HK1036624B - 用立体化学受控制造异构体纯的高度取代的氮杂环化合物的方法 - Google Patents

Description

用立体化学法受控制造异构体纯的高度取代的氮杂环化合物的方法

本发明涉及用立体化学法受控制地制造新的和已知的、高度取代的氮杂环化合物的新方法以及此方法的新中间产物。此外本发明涉及新的高度取代的氮杂环化合物，此化合物可形成异构体纯的和具有对许多领域可利用的性能。

氮杂环化合物的高度取代的立体异构体，特别是高度取代的吡咯烷或哌啶衍生物对许多应用提供有用的原料和例如在不对称合成中作为手性的催化剂的成分得到应用(见kobayashi等人，化学通讯(1991)1341-1344)，用作生物活性的生物碱的成分(见Williams等人，有机化学期刊(＝JOC) 57(1992)6527-6532和其中引用的参考文献；Jger等人，应用化学 102(1990)1180-1182)以及作为药理学上令人感兴趣的化合物的成分(见Laschat等人，合成 4(1997)475-497)。此外，按本发明方法可制造的或结构上紧密相关的十氢喹啉和吡咯烷具有引人注目的生理作用(例如见Kuzmitskii等人，Vestsi Akad.Navuk BSSR，Ser.Khim.Navuk  3(1979)82-85/化学文摘号91：117158c；Lash等人，杂环化学期刊 28(1991)1671-1676)。在此文献里，对上述一些吡咯烷用于制造卟啉-环体系的用途进行了讨论。从其中所给出的文献中也部分地已知了制造这种氮杂环化合物的方法。这些化合物某些对映异构体可按文献上给定的方法、通常借助常规的外消旋分离法得到。但也陈述了非按本发明方法的制造方法，用这些方法可制造所挑选出的异构体纯的取代氮杂环单个化合物。异构体纯的高度取代的氮杂环化合物立体受控合成的一般方法在上面提到的文献中未见有报道。

此外已知一些四氢呋喃衍生物按下述步骤进行立体控制的合成：通过2-烯基-硫酰亚胺(2-Alkenyl-Sulfoximiden)与2-叔丁基二甲基-甲硅烷氧基-丙醛(＝TBS-Lactaldehyd)反应，且随后进行氟化物诱导环化(见Reggelin等人，JACS  118(1996)4765-4777；Reggelin等人，Liebigs化学年刊/RECUEI L(1997)1881-1886)。但按上述文献描述的方法不能制造高度取代的氮杂环化合物。

从网址为“ www.incr.ac.uk”互连网公开发表的文献(M.Bolte，结晶学报部分C，电子化公开的文献QA0017[＝(IUCr)Acta C Paper QA0017])已知化合物(2S，3S，4S，5S)-(N-叔丁基氧基羰基)-2-苄基-4，5-二甲基-3-羟基-吡咯烷。此化合物的制造在上述公开发表的文献中未描述。

本发明的任务是，提供新的和已知为高度取代的氮杂环化合物的立体化学受控的制造方法，用该方法可广泛地变换在此化合物上取代基的种类和数目，这些化合物可形成异构体纯的。此外本发明的任务是，将新的、特别是异构体纯的高度取代的氮杂环化合物提供给许多应用领域。

令人惊异地发现，如果按本发明的一种方法将金属化的2-烯基-硫酰亚胺化合物与N-保护的α-或β-氨基醛进行反应，该氨基醛在α-和/或β-位置具有在说明书中所指出的取代类型，则可以良好的收率，尤其以异构体纯的形式制得高度取代的氮杂环化合物，其中取代基的种类和数目是可广泛变化的。

本发明的对象因此是通式I的化合物和其酸加成盐的立体化学受控制造的方法，必要时式I化合物中存在的反应性基团可通过适宜的保护基封闭，

其中

n表示0或1，

R¹表示氢，C_1-6-烷基或必要时在苯环中一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基-C_1-6-烷基，和

R²表示氢，或

R¹和R²共同表示一个双键连接的甲撑基，它可被C_1-5-烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基-C_1-5-烷基所取代，

R³表示氢，和

R⁴表示氢，低级烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，或

R³和R⁴共同表示一个C₂-烷撑链或必要时含1至3个双键的C_3-6-烷撑链，它可通过必要时一次或两次被低级烷基取代的C_1-2-烷撑基桥接，

R⁵表示氢，低级烷基、羟基，低级烷氧基或各在苯环上必要时一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基或苯基低级烷氧基，和

R⁶表示氢，和

R⁷表示氢，和

R⁸表示氢、氰基、必要时酯化了的羧基、必要时在氮上一次或二次取代的羰基氨基、一个必要时一重或多重不饱和的带有3-10个环碳原子的单环或双环的环体系，它的环碳原子能一次或多次被氮、氧和/或硫置换，且该环体系能一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，羟基，卤素或被一个低级烷撑链取代，此烷撑链与在环体系的相邻碳原子上结合的二个氧原子相连接，或

表示必要时含一个或多个双键的直链或支链C_1-12-烷基，该烷基一次或多次被卤原子，羟基，低级烷氧基，必要时酯化了的羧基、氰基，硫醇基，低级烷硫基，氨基，低级烷基氨基，必要时在氮上有一次或二次取代的羰基氨基，一个必要时一重或多重不饱和的带有3-10个环碳原子的单环或双环的环体系，它的环碳原子可一次或多次被氮、氧和/或硫置换，且该环体系可一次或多次被低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、羟基、卤素或一个低级烷撑链取代，此烷撑链连接在两个与环体系的相邻碳原子结合的氧原子上，或

R⁵和R⁸也可共同与它们所连接的碳原子形成一个必要时含有1至3个双键的带有5至10个环碳原子的单环或双环的环体系，该环体系上不带有取代基R⁵或R⁸的碳原子可一次或多次被硫、氧和/或氮置换，且它必要时可一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羟基，卤素或被低级烷撑链取代，此烷撑链连接在2个与环体系的相邻碳原子相连的氧原子上，或

R⁶和R⁷也是共同形成一个键，和

R⁵和R⁸也可共同与它们所结合的碳原子相连，形成一个芳族的C₆-环体系，该体系与2-4个另外的碳原子稠合，形成一个总共含8-10个环碳原子的、带有总共3-5个双键的双环体系，其中不带有取代基R⁵和R⁸的此C₆-C₁₀-环体系的碳原子可一次或多次被硫、氧和/或氮置换，且其中此C₆-C₁₀-环体系必要时可一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羟基，卤素取代，或可被低级烷撑链取代，此烷撑链连接在2个与环体系的相邻碳原子相连的氧原子上，

R⁹表示氢、低级烷基，必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基或一个氨基保护基团，或

R⁸和R⁹也可共同形成一个C₃-C₄-烷撑链，和

Y表示氧或NH，

其特征在于，

a)使通式II的化合物

其中R³和R⁴与上述意义相同，R¹⁰¹与上述R¹有相同意义，但必要时取代的甲撑基除外，

Ar为一个必要时一次或多次被低级烷基取代的苯基，

R¹⁰表示低级烷基或必要时在苯基环上一次被低级烷基或被一个用适当的保护基团保护的羟基取代的苯基或必要时在苯环上一次被低级烷基取代的苯基低级烷基，和

R¹¹⁰¹是甲硅烷基-保护基团，

相继地与一个适用于脱质子的碱，一个通式为VII的金属有机试剂

            XM²(OR¹²)₃                    VII

其中X是卤素，M²是四价的过渡金属，R¹²是低级烷基，苯基或苯基低级烷基，和一个通式为VIII的化合物的立体异构体反应，生成通式为IX的化合物的立体异构体：

其中R⁵，R⁶，R⁷和n与上述意义相同，R⁸⁰¹与R⁸意义相同，其中可能存在的活性基团必要时用碱稳定的保护基团封闭，R⁹⁰¹是氢或与R⁸⁰¹共同成为一个C_3-4-烷撑链，R¹³是一个氨基保护基，它在其分解中留下一个氮亲核体，通式IX如下

其中R¹⁰¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸⁰¹，R⁹⁰¹，R¹⁰，R¹¹⁰¹，R¹²，R¹³，n，Ar和M²有上述意义，

b)将得到的通式为IX的化合物通过用适用于除去R¹³基的试剂处理，转化成通式为Xa的化合物，

其中R¹⁰¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸⁰¹，R⁹⁰¹，R¹⁰，n和Ar有上述意义，R¹¹是氢或甲硅烷基保护基团，若R⁹⁰¹是氢，则在形式的通式为Xa的化合物的环骨架中的氮原子用碱稳定的保护基团封闭，且必要时将还存在的甲硅烷基保护基R¹¹裂解，和

c)为了制造通式为Ia化合物，

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸¹和n的意义同上述，R⁹⁰²是碱稳定的保护基团或与R⁸⁰¹共同表示C₃-C₄-烷撑链，

ca)使得到的一个通式为Xa的化合物或通过甲硅烷基保护基R¹¹的裂解生成的化合物与一种适用于磺酰亚氨基-烷基键(Sulfonimidoyl-Alkyl-Bindung)作还原性裂解的试剂反应，以获得通式为Ib的化合物，

其中R¹⁰¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸⁰¹，R⁹⁰²和n有上述意义，或

cb)在得到的通式为Xa的化合物，其中R¹⁰¹不表示氢，磺酰亚氨基-烷基键在碱诱导消去的条件下、在磺酰亚氨基单元的亲电子活化后裂解，以得到通式为Ic的化合物，

其中R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸⁰¹，R⁹⁰²和n的意义同上，R¹⁰²代表C_1-5-烷基或为必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，它的低级烷撑链可含1至5个碳原子，

和一种得到的Ia式化合物需要时一次或多次通式转化(每次在式Ia化合物的3-位的环碳原子构型发生转换)而与一种适用于在第3-位重新产生OH-基或产生NH₂-基的亲核试剂反应，和/或需要时将可能存在于Ia式化合物上的保护基重新裂解，和需要时将必要时在环骨架的第1-位游离出来的亚氨基(NH-基)与能使N-烷基化或能使酰胺形成的试剂反应或用一种氨基保护基团进行封闭，以得到I式化合物，和必要时使游离的I式化合物转化成酸加成的盐，或将I式化合物的酸加成盐转化成游离化合物。此外本发明的对象是新的氮杂环化合物。

若在I式化合物中或在本发明范围描述的其它化合物中取代基表示低级烷基或包含低级烷基，此烷基可以是分支的或不分支的，并通常包含1至4个碳原子。

若在I式或X式化合物的取代基的定义中可包含一个或多个取代基成分，例如在苯环上结合的基团，则可包括一个至3个这种取代基成分。若在本发明化合物中一个或多个碳原子能被杂原子如氧、硫或氮置换，则通常可被杂原子置换1-3个碳原子。优选一个碳原子可被一个杂原子置换。若取代基可含有一个或多个双键，则环状取代基，按环的大小，一般可含1-4个双键和可优选形成芳族体系。脂肪族取代基按键的长短例如可含1至3个双键。

优选可制造Ia式化合物，其中取代基R¹和R²各代表氢。特别优选可制造通式为Ib的化合物，特别是当取代基R¹⁰¹表示氢的那些。

取代基R³可优选代表氢或可与R⁴共同形成一个任选桥接的C_3-6-烷撑链。这样的I式化合物优选制成异构体纯的，其中R⁴不是氢，而是例如为低级烷基。若R⁴具有与H不同的其它意义，在方法步骤b)中生成式Xa化合物的闭环反应以特别高的选择性进行，且其Xa式化合物得到的Ia式和I式化合物可只带有特别少份额的副产物。若R³和R⁴共同代表任选桥接的C_3-6-烷撑链，此烷撑链优选可含3至4个碳原子。若该烷撑链是桥接的，则桥接链优选具有1个碳原子，此碳原子优选可被双低级烷基(Diniederalkyl)取代。特别是R³和R⁴可与它们相连的碳原子共同形成7，7-二甲基双环[3.1.1]庚烷体系。

若取代基R⁸表示或含有必要时酯化的羧基，则羧基可与普通的、无立体位阻的醇酯化，例如与任选含1个或多个双键的脂环族的或者直链或支链脂肪族的C₁-C₆-醇酯化，这种醇必要时可1次或多次被卤素或低级烷氧基取代，或也可用必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基醇酯化。若R⁸表示或包含必要时在氮上一次或二次取代的羰基氨基，则其中含的氨基例如可一次被C₃-C₈-环烷基低级烷酰基或被直链的或支链的脂肪族C₁-C₆-烷酰基取代，这样的烷酰基必要时可各一次或多次被卤素或低级烷氧基取代；或氨基可一次被必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷酰基取代；或氨基例如也可一次或二次被各必要时可一次或多次被卤素或低级烷氧基取代的C₃-C₈-环烷基低级烷基或直链的或支链的脂肪族C₁-C₆-烷基取代，或被必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基取代，或氨基例如可用适当的氨基保护基保护。若R⁸表示或含有一个带3至10个环碳原子的必要时取代的单环或双环的环体系，则该环体系代表环丙基，环戊基，环己基，苯基，对溴代苯基或3-吲哚基。

按本发明方法可无问题地制备的本发明式I，Ia，Ib和/或Ic化合物的实例其取代基R⁸或R⁸⁰¹为氢，低级烷基，苯基，低级烷基苯基或低级烷氧基低级烷基或还具有例如由R⁸或R⁸⁰¹，R⁵，R⁶和R⁷形成的稠合的芳族6-环。同样其中R⁸⁰¹和R⁹⁰¹共同形成C₃-C₄-烷撑链的式I，Ia，Ib和/或Ic化合物可无问题地制备。

可应用于本发明的范围里指明的化合物的适当的保护基，例如在McOmie，“有机化学中的保护基团”，Plenum出版社或在Green，Wuts，“有机合成中的保护基团”，Wiiey Interscience出版公司中有报道。

在方法步骤a)中，II式化合物用适当的碱脱质子化，和脱质子的II式化合物与式VII的金属有机试剂反应和紧接着与式VIII的氨基醛反应，从而生成式IX的化合物，可在一种在反应条件下呈惰性的极性或弱极性的非质子溶剂中，例如在环状或开链的低级烷基醚如二乙基醚(＝乙醚)或四氢呋喃(＝THF)中、在低分子聚乙二醇醚如二乙撑二甲醚(＝二甘醇二甲醚(Diglyme))中或在取代的苯如甲苯或二甲苯中进行。可优选采用弱极性溶剂如取代的苯，特别是甲苯。若采用甲苯作溶剂，可得到特别好收率的IX式产品，或由该产品得到的Xa式产品。此反应以单釜反应实施为好，在其中优选异构体纯的II式2-烯基硫酰亚胺在所述适当的溶剂中，在低温例如-100℃和-50℃之间、优选在-78℃下，用一种适当的碱脱质子约5-30分钟，脱质子型的II式化合物在稍微升高的温度下，例如在-20℃和10℃之间，优选在0℃下用式VII的有机金属试剂进行转金属化，接着又在低温例如-100℃和-50℃之间、优选在-78℃下，使得到的中间产物与N-保护的VIII式氨基醛反应。用作式II化合物的脱质子化适用的碱优选是锂化的低级烷基化合物如正丁基锂。通常碱可采用少许过量，例如摩尔比约为1∶1.05至约1∶1.20，基于加入的式II化合物的量计。在VII式的有机金属试剂中X可代表卤素，优选代表氯。作为四价过渡金属M²例如可用锆，但优选用钛。作为取代基R¹²，适用的例如有分支的和无分支的低级烷基，优选异丙基。特别优选的作为VII式的化合物可采用氯化三(异丙氧基)钛。金属有机试剂采用稍微过量为好，例如摩尔比在约1.1∶1至1.3∶1之间，基于II式化合物的加入量计。

VIII式化合物表示被保护的手性α-或β-氨基醛，它们可优选采用异构体纯的。作为在其裂解中能产生一个在式VIII化合物中的亲核的氮原子的保护基团R¹³，它优选碱稳定的保护基。可特别优选芴-9-基甲氧基羰基保护基(＝FMOC)作为基团R¹³。保护基R¹³的裂解和闭环反应可优选在单一的反应步骤中进行，若FMOC用作保护基的话。

在式VIII的原料化合物中，取代基R⁸⁰¹的意义与R⁸相同，但其中必要时在取代基R⁸中含有的活性基团例如羟基，氨基，硫醇基或羧基各用原本已知的碱稳定的保护基例如对于非亲核或弱亲核的碱如吡啶稳定的保护基封闭，以避免不希望有的副反应。异构体纯的式VIII氨基醛是已知的，或可用原本已知的方法由已知的化合物制备。例如式VIII的醛可通过原本已知的温和的氧化方法由与醛相应的伯醇得到。这样的方法适合作为温和的氧化方法，即该方法在式VIII化合物中不会造成手性中心的外消旋化，例如用活性的草酰氯(＝Swern氧化)进行氧化，或也用1，1，1-三醋酸基-1，1-二氢-1，2-苯并磺酰醇(benziodoxol)-3(1H)-酮(＝Periodinan；Dess-Martin-氧化，例如见J.C.Martin等人，JACS 113(1991)7277-7287；D.B.Dess，J.C.Martin，有机化学期刊 48(1983)4155-4156)。若氧化反应按上述的Dess-Martin方法实行，则式VIII氨基醛可按上述文献中说明的方法或按与此类似的方法制备。例如，考虑作为式VIII醛的前体的伯醇可在偶极非质子溶剂中，例如在卤代的低级烷烃如二氯甲烷中，用稍微过量的三乙酰氧基-Periodinan，例如在摩尔比为1.2∶1至约1.4∶1基于加入的VIII式化合物的量计下进行反应。反应可在-20℃至室温，优选在0℃进行。

与VIII式的醛相对应的伯醇是已知的或可通过原本已知的方法从已知的前体化合物制备。例如伯醇可用原本已知的还原方法，例如通过用络合的碱金属氢化物如氢化铝锂从相应的游离氨基羧酸前体化合物的还原来制备。这样的氨基羧酸是特别适用的，即它已经以异构体纯的形式例如以对映异构体钝的形式存在，如原本已知的自然界存在的20种蛋白质源性α-氨基酸。同样可以用在商业上可得到的，例如从剑桥ChiroTech公司(目录“The Chirochem^TM Collection，Series1，FMOC unnatural amino acids for medicinal and combinatorialchemists”，SCRI P号2311/20.02.1998，15页)可得到的非天然异构体纯的α-氨基酸。为制备其中n＝1的式I化合物，可以适当的原本已知的异构体纯的β-氨基酸作原料(例如从Nohira等人，日本化学协会公报 43(1970)2230页往后获知的)。此外本发明适用的异构体纯的β-氨基酸也可从异构体纯的α-氨基酸通过同系化，例如通过按照D，seebach等人的方法的Arndt-Eistert同系化制备(D.Seebach等人，Helvetica Chimica Acta(＝HCA) 79(1996)913-941；2043页往后，和合成通讯(1997)437页往后)。其中R⁵具有与氢不同的其它意义的α-手性的β-氨基酸，可用原本已知的方法例如按D.Seebach的方法(见D.Seebach等人，合成通讯(1997)437页往后)用氯代甲基酰胺通过手性的噁唑烷酮的不对称烷基化得到，或也可用其它已知方法得到。

可按原本已知的方法将所需的保护基R¹³引入VIII式的化合物或其上述的前体化合物。

在方法步骤a)中，通过式VIII的手性氨基醛与由式II的2-烯基硫酰亚胺(2-Alkenylsulfoximid)的反应，经脱质子化和转金属化形成的手性中间产物在IX式的乙烯基硫酰亚胺中生成二个新的立体碳原子。这样的立体碳原子是IX式化合物中的C-3和C-4原子。在C-4上的取代基R⁴和在C-3上的取代基OM²(OR¹²)₃在按本发明方法的式IX的乙烯基硫酰亚胺的形成中一般从至少95％的高选择性相互采取“反取向”。在新生成的手性中心C-3和C-4上的绝对空间构型当反应时各通过在式II化合物的硫原子上的绝对空间构型按照区域和非立体受控的反应进行控制。若硫原子在II式化合物中具有R-空间构型，则在式VIII的醛的前手性羰基从Si一侧被攻击。若与此相反，在式II化合物中的硫原子具有S-空间构型，则在式VIII醛中的前手性羰基从Re一侧被攻击。通过这种方法确定的式IX化合物的绝对空间构型也确定了式Ia，Ib和Ic化合物在相应的手性中心上作为“顺式”-取向的立体化学特性。在式VIII氨基醛中的手性碳原子上的绝对空间构型对在式IX化合物的碳原子C-3和C-4上的立体化学几乎没有影响。

将式IX化合物用一种对于保护基R¹³的裂解适用的试剂在方法步骤b)中进行处理，以获得Xa式化合物，这可直接在方法步骤a)结束后、在原位用原本已知的方法实行，而不必要将式IX化合物分离。反应因此可在上面指明的溶剂中和上面指明的温度即在-100℃和-50℃之间、优选-78℃下进行。碱稳定的保护基例如可用原本已知的、在反应混合物中可溶解的非亲核或弱亲核的有机碱裂解。若FMOC-基团用作氨基保护基R¹³，则哌啶优选作为碱用于它的裂解。通常碱是以超化学计量的量加入，例如摩尔比约为5∶1至约15∶1，优选约10∶1，基于从式II化合物生成的式IX化合物的加入量计。在完成碱的加料后，开始在0℃、以后在室温下融化，反应混合物可用一般方法处理，其中必要时将生成的副产物用原本已知的方法例如可通过结晶和/或色谱法予以分离。

通过IX式化合物的氨基保护基R¹³的裂解，优选通过它的碱诱导裂解，可引起闭环反应而生成式Xa化合物。特别是对其中R⁴不代表氢的式I X化合物，成环反应是以这种方式进行，即在生成的式Xa化合物第5-位的磺酰亚氨基优选对于在生成的环骨架的第3-位上的羟基是占据“反式”位置。

在生成的含一个仲环氮原子的氮杂环中，接着此氮原子可用原本已知的方法与含有与仲胺反应适当的基团的化合物继续反应。例如氮原子与原本已知的羧酸进行反应，形成肽键。同样，上述氮原子也可用原本已知的方法例如通过与烷基卤化物如苯基低级烷基卤化物例如苄基氯进行烷基化。按此上述的方法或用其它原本已知的方法，氮原子也可用常规的氨基保护基、优选用一个碱稳定的保护基进行封闭。特别具有优点的是，在式Xa化合物中的环氮原子用碱稳定的保护基封闭，如要制备Ib式化合物的话。能形成氨基甲酸酯的保护基优选用作碱稳定的保护基，特别是叔丁氧基羰基-保护基(＝BOC)。

从式Xa的化合物中，需要时也可用原本已知的方法有选择地再裂解掉可能存在的保护基。特别有利的是，由式Xa化合物将必要时在方法步骤b)之后还存在的甲硅烷基保护基R¹¹，在方法步骤ca)中与一个适用于磺酰亚氨基烷基键的还原性裂解的试剂反应之前，用原本已知的方法裂解，若在方法步骤b)中甲硅烷基保护基的裂解不是自发发生的。作为在方法步骤b)中通常是自发地裂解而无需作附加处理的甲硅烷基保护基的例子，可提及三甲基甲硅烷基(＝TMS)。

式Xa化合物或由Xa式化合物通过保护基的裂解得到的化合物是可能具有有用性能的新化合物和例如可作为制备式I化合物的中间产物用。(2S，3R，4R，5R，Ss)-2-苄基-3-羟基-5-{N-[(S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基]-4-甲基苯基磺酰亚氨基甲基}-4-甲基-1-(4-甲基苯基磺基)吡咯烷在互联网公开发表中已获知，网址为 www.incr.ac.uk，见M.Bolte，结晶学报部分C，电子化公开的文献QA0019[＝(IUCr)ActaC Paper QA0019]。但在上面指明的公开发表中没有陈述此化合物的制备方法。

在制备式Ib化合物的方法步骤ca)中，在得到的式Xa化合物中的磺酰亚氨基-烷基键的还原性裂解，或在一种由式Xa化合物通过上述在环氮原子上反应得到的化合物中的磺酰亚氨基-烷基键的还原性裂解，可在前面对式II化合物与式VII化合物的反应给定的极性或弱极性溶剂中或在这些溶剂的混合物中进行。优选采用四氢呋喃。该反应可在-20℃至室温之间，优选在0℃进行。例如还原剂阮内镍、萘化锂(Lithiumnaphthalenid)或碘化钐(II)适用作磺酰亚氨基-烷基键裂解的试剂。优选可采用碘化钐(II)。

若用碘化钐(II)进行脱硫，可用原本已知的方法就地由钐和二碘甲烷产生碘化钐(II)。通常碘化钐(II)采用超化学计量的量，例如摩尔比约为3∶1至约7∶1，基于加入的式Xa化合物的量计。为反应的进行，在由式Xa化合物和碘化钐(II)组成的混合物中加入适量的质子源，如在采用的溶剂中可溶的质子性化合物。作为质子源例如可采用低级醇如甲醇。优选采用无水甲醇。适量的质子源例如总计在2和5当量之间，基于在式Xa化合物中含的硫当量计。尤其具有优点的是，在此可采用这样的式Xa化合物，即其中仲环氮原子被氨基甲酸酯-保护基(优选BOC-保护基)封闭。

在为制备Ic式化合物的方法步骤ca)中，在碱性诱导的还原性消除的条件下，在得到的式Xa化合物(其中R¹⁰¹不是氢)中的磺酰亚氨基-烷基键的裂解，或在一种由式Xa化合物通过上述的在环氮原子上的反应得到的化合物中的磺酰亚氨基-烷基键的裂解，可在上面为式II化合物与式VII化合物的反应指定的极性或弱极性溶剂中进行，或也可在一种部分卤代的低级烷基溶剂如二氯甲烷中进行。优选采用二氯甲烷。非亲核有机碱如双环脒，例如1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯(＝DBN)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(＝DBU)适用作为通过β-消除来使磺酰亚氨基-烷基键裂解的碱。优选可用DBU。反应可这样进行，即以上指定的式Xa化合物的磺酰亚氨基基团用原本已知的方法进行亲电子活化。为此式Xa化合物可在温度-25℃至-15℃之间与适用于由磺酰基形成好的离去基团的化合物或与一种低级烷基氧鎓盐-四氟硼酸盐如以“Meerwein-盐”名称为大家所知的三甲基氧鎓-四氟硼酸盐反应。通过攻击磺酰基可形成好的离去基团的试剂例如是酯或磺酸的卤化物如甲烷磺酰氯，三氟甲烷磺酰氯，三氟甲烷磺酸甲酯(＝Methyl-Triflat)或三氟甲烷磺酰-三甲基甲硅烷基酯(＝TMS-Trif1at)。优选可采用Methyl-Triflat。通常将生成的反应混合物在反应以后、在室温融化，并随后得到上面提到的碱。

在得到的Ia式化合物中，将在通过闭环生成式Xa化合物的处理步骤b)中出现的、在第5-位的磺酰亚氨基取代基和在第3-位的羟基的相对定位确定为相互“反式”-定位。其中在第3-位的取代基YH可以表示羟基或氨基和/或其中在第3-位的取代基YH和在第5-位的取代基R¹-CHR²-也可相互处于“顺式”-定位的式I化合物需要时可从式Ia化合物在第3-位环碳原子上通过一次或多次进行的、反向实施的亲核取代反应而得到。这种亲核取代反应原本是已知的和例如可在Mitsunobu-反应的条件下进行(例如见Mitsunobu，合成1(1981)1-28)。

若例如这样的式I化合物是所需的，即其中YH代表羟基和其中在第3-位的取代基OH和在第5-位的取代基R¹-CHR²-是相互处于“顺式”-定位，可以这样的方式适当地进行Mitsunobu-反应，即将式Ia化合物(其中将也许还存在的羟基用保护基进行封闭)和三苯膦在一种于反应条件下呈惰性的有机溶剂如环状的或开链的低级烷基醚例如二乙醚或四氢呋喃的溶液加入到二乙基偶氮二羧酸酯(＝DEAD)和一种酸例如磷酸或羧酸如苯甲酸的溶液的预加物中。反应可优选在室温下进行。用此方法得到的所需的式I化合物的酯必要时随后还用原本已知的方法进行裂解，以得到在第3-位游离的羟基。

若需要这样的式I化合物，即其中Y代表NH和其中在第3-位的取代基氨基和在第5-位的取代基，R¹-CHR²-是相互处于“顺式”-定位，可适当地用以下方法进行Mitsunobu-反应，即将在上述惰性溶剂中的DEAD溶液加入一种由三苯膦、式Ia化合物(其中也许还存在用保护基封闭的羟基)和对于在脂族基上由氨基来进行羟基的亲核取代适用的试剂如邻苯二甲酰亚胺组成的溶液的预加物中。生成的中间产物，例如N-取代的邻苯二甲酰亚胺，然后可在质子溶剂如低级醇例如乙醇中、用一种对于使形成的式I胺游离出来适用的试剂如肼进行处理。

若例如这样的式I化合物是所需的，即其中Y代表NH和其中在第3-位的取代基YH和在第5-位的取代基R¹-CHR²-相互处于“反式”-定位，可在前面指明的式Ia化合物中、在得到羟基取代基的情况下首先进行上述的在第3-位的环碳原子的反转，且在此式I的中间产物上还可在在第3-位的环碳原子的重新反转的情况下，使上述的羟基通过一个氨基进行取代。

得到的式I化合物可用原本已知的方法从反应混合物中分离出来。可能的保护基必要时可用原本已知的方法，任选具有选择性地再进行裂解，且YH基团需要时可用原本已知的保护基封闭。在环骨架的第1-位游离出的NH-基需要时可用上述的、能用于N-烷基化或能形成酰胺的试剂反应，或用氨基保护基封闭。需要时含碱性氨基的式I化合物也可用已知方法转化成酸加成盐。作为酸适用的有例如无机酸如盐酸或硫酸，或者有机酸如磺酸例如甲基磺酸或对甲苯磺酸，或羧酸如醋酸、三氟醋酸、酒石酸或柠檬酸。

通式Ia，Ib和Ic的化合物是新的化合物，此化合物例如为制造用于不对称合成的手性催化剂、为制备具有生物活性的生物碱或卟啉类化合物以及为制备药理学上重要的化合物提供了有价值的原料。

式II的原料化合物可用原本已知的方法制备。

例如通式IIa的化合物(其中R¹⁰¹，R⁴，R¹⁰，R¹¹⁰¹，和Ar意义同上)

可如此制造，即将通式III化合物的立体异构体

其中Ar和R¹⁰意义同上，与通式IV的化合物进行反应，

其中R¹⁰¹和R⁴意义同上，M¹代表一价的含一个碱金属或碱土金属和一个卤原子的基团，且将在此反应中可能会游离出的羟基用甲硅烷基保护基R¹¹⁰¹封闭。

式III的环状磺酰亚胺盐(Sulfonimidat)的立体异构体与金属化的式IV烯烃生成异构体纯的式II的2-烯基硫酰亚胺的反应可在上面为式II化合物与式VII化合物反应指定的极性或弱极性非质子溶剂中进行。可优选应用四氢呋喃。反应可如下实施，即反应物在-100℃至-50℃的温度优选-78℃下、在上面指定的溶剂中混合，使生成的反应混合物在短时间例如2至10分钟内在指定的温度下反应，接着使其在低于室温的较高温度例如-20℃至0℃下加热。必要时为使反应完全，在-20℃至0℃再继续搅拌一些时间。有利的是，式IV化合物可采用超化学计量的数量。例如1.5至2.5摩尔的式IV化合物可与1摩尔的式III化合物反应。

在式III的环状磺酰亚胺盐中，Ar优选表示4-甲基苯基(＝对甲苯基)。R²⁰特别表示甲基，异丙基，异丁基或苯基，优选代表异丙基。

为达到所需I式化合物的立体化学上受控的制备，应采用异构体纯形式的式III磺酰亚胺盐。在本发明范围内，异构体纯应理解为基本上是至少为95％的纯异构体的异构体过量(ee对映异构体过量，或de非立体异构体过量)。在本发明范围内指明的化学式中，“*”(小星)各符号表明一个手性中心，它一般形成异构体纯的，或一般来源于以异构体纯采用的原料。若采用非异构体纯例如外消旋的、制备式I化合物的原料化合物，可根据按本发明的制备方法当然也可得到式I化合物的异构体混合物。若采用这样的式III的磺酰亚胺盐，即其中手性的硫原子和带有取代基R¹⁰的手性碳原子具有不同的绝对构型(即如果硫原子例如具有R-构型，则带有取代基R¹⁰的碳原子具有S-构型)，则能达到具有特别好的立体化学纯度的式I产品。特别优选应用(R_s)-4(R)-异丙基-2-对甲苯基-4，5-二氢-[1，2λ⁶，3]氧杂噻唑-2-氧化物和(S_s)-(4R)-异丙基-2-对甲苯基-4，5-二氢-[1，2λ⁶，3]-氧杂噻唑-2-氧化物作为式III化合物。标记R_s和S_s各表示在手性的硫原子上的绝对构型。式III的磺酰亚胺盐例如从Reggelin等人，四面体通讯，(＝TL) 33(1992)6959-6962或从Reggelin等人，TL 36(1995)5885-5886中已知，且可按这些文献中各自指明的或与此类似的方法制造异构体纯的这种磺酰亚胺盐。

在式IV金属化的化合物中，一价基团M¹表示碱金属优选锂，或含有碱土金属和附加卤原子的基团。镁优选作为碱土金属。作为卤素可采用氯，溴或碘。作为式IV的金属化的化合物，可用原本已知的锂化的烯烃基化合物或原本已知的有机镁的烯烃基化合物如烯烃基-格氏(Grignard)试剂。

通常，在生成式IIa化合物的式III化合物与IV化合物的反应中可游离出的羟基用适当的甲硅烷基-保护基R¹¹⁰¹封闭，以阻止所不希望的继续反应。作为在式IIa化合物中的甲硅烷基保护基R¹¹⁰¹，可优选采用三甲基甲硅烷基(＝TMS)。

通式IIb的化合物，

其中R¹⁰¹，R¹⁰，R¹¹⁰¹和Ar与上述意义相同且a表示一个亚甲基或表示一个C₂-C₅-烷撑链，它可通过必要时一次或二次被低级烷基取代的C₁-C₂-烷撑基桥接，通式IIb的化合物可以如此制造，即将通式V化合物的一种立体异构体，

其中R¹⁰，R¹¹⁰¹和Ar意义同上，与一种对它的脱质子适用的碱进行脱质子化，脱质子化的式V化合物与通式VI化合物反应，其中a的意义同上，

将得到的中间产物依次用使得能够裂解源于式VI化合物的羰基的氧原子的试剂和用上述的、对式V化合物脱质子化适用的碱进行处理。

通过式V化合物与式VI化合物反应制备式IIb环烯基甲基-硫酰亚胺化合物的反应次序可以单釜反应顺序进行。V式甲基硫酰亚胺的立体异构体与一种为其脱质子适用的碱的反应以及后续的反应步骤是已知的并可按在Reggelin等人，JACS 118(1996)4765-4777中给定的或与此类似的方法进行，这些后续的反应步骤为：脱质子的式V化合物与式VI化合物的反应；得到的中间产物用使得能够裂解来源于式VI化合物的羰基的氧原子的试剂处理；用前面指定的碱再进行处理。Ar基以及在式V化合物中的取代基R¹⁰可具有前面为式III化合物优选指定的意义。在式V化合物中的甲硅烷基保护基R¹¹⁰¹可优选采用叔丁基二甲基甲硅烷基(＝TBS)。与前面对式III化合物指定的优选的立体化学条件相似，作为式V化合物可优选采用[S_s，N(1S)]-N-[1-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]-2-甲基丙基]-S-甲基-S-(4-甲基苯基)硫酰亚胺和[R_s，N(1R)]-N-[1-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]-2-甲基丙基]-S-甲基-S-(4-甲基苯基)硫酰亚胺。例如锂化的低级烷基化合物如正丁基锂适合作为用于式V化合物脱质子的碱。作为使得能够裂解来源于式VI化合物中羰基的氧原子的试剂，前面对于通过攻击在式Xa化合物上的磺酰基中的氧原子而形成好的离去基团所提到的化合物是适用的，可优选采用TMS-Triflat。

式VI脂环酮是已知的，例如可采用环戊酮、环己酮或诺蒎酮作为式VI化合物。若采用桥接的环状酮作为式VI化合物，则当桥接性烷撑链至少是连在两个对羰基处于α-位的碳原子之一上时，是有利的。用此方法，反应产物总是在受控制的区域选择性下生成。

另一个获得式IIb化合物的可能性是，使通式为XII的化合物，

其中a和Ph意义同上，各与一种适用于其锂化性脱硒的试剂反应，且使各自生成的脱硒且锂化的中间产物与式III化合物的立体异构体进行后续反应。

式XII的硒化的化合物可用原本已知的方法由相应的烯丙基醇通过卤代和后续的还原性硒化得到。例如式XII化合物可按Reggelin等人在JACS 118(1996)4765-4777中指定的或与此类似的方法得到。作为适合于制备硒化的式XII化合物的烯丙基醇的实例，可提及桃金娘烯醇(Myrtenol)。

可用原本已知的方法，通过式XII化合物与式III化合物反应，制备式IIb化合物，例如按Reggelin等人公开发表在JACS 118(1996)4765-4777中的制备环烯基-硫酰亚胺化合物的方法，此处提及并入本文作为参考。

用本发明的变通方法可制备式II化合物，其中R¹⁰¹不表示氢。在该方法中，其中R¹⁰¹代表氢的式II化合物用适当的碱进行一次脱质子，接着通过与通式XI的化合物反应，进行烷基化，

               R¹⁰³-Z            XI

其中R¹⁰³具有对于R¹⁰¹给定的意义，但氢为例外，Z代表可裂解的逸去基团(Flucht gruppe)。例如锂化的低级烷基化合物如正丁基锂可适用作上面指定的脱质子所需的碱。例如卤素，优选溴或氯可用作在式XI化合物中的可裂解的逸去基团Z。反应可在对此反应类型常规的反应条件下进行。

下列实施例进一步解释本发明，但不用于限制其范围。

在实施例化合物中的环原子特别是手性的碳原子的编号与在通式I中指定的环原子的编号是相关的。

实施例1

(+)-(2S，3S，4S，5S)-2-异丁基-3-羟基-4，5-二甲基-N-叔丁氧基羰基-吡咯烷

A)将6.0g的FMOC-氨基-保护的S-2-氨基-4-甲基戊醇(通过亮氨酸的氢化铝锂-还原得到)在氮气氛中和隔绝水的条件下悬浮在100ml二氯甲烷中并在0℃冷却。向此预加物中一次加入10.0g固体的1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并磺酰醇-3(1H)-酮(＝Periodinan)和在室温下将形成的反应混合物搅拌2小时。随后将此反应混合物倒入一种用100ml乙醚覆盖的由130ml 10％的硫代硫酸钠水溶液和360ml饱和的碳酸氢钠水溶液组成的溶液中。将水相用100ml乙醚萃取一次，将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在减压下蒸发去溶剂，用此方法得到的粗FMOC-保护的S-2-氨基-4-甲基戊醛无需进一步提纯，即可用于以下的反应。

为测定光学纯度，将一部分得到的醛在乙醚/己烷中结晶以分离。在加入手性的席夫试剂三-[3-(七氟丙基-羟基甲撑基)-d-樟脑酸根合(camphorato)-镨(III)[＝Pr(hfc)₃]的条件下通过NMR光谱学测定对映异构体过量。通过对醛质子的偏离基线的信号进行积分，可算出对映异构体过量(ee)为至多95％。

B)将1.82g镁屑用约10ml二乙醚覆盖和通过加入500mg新蒸馏的巴豆基溴进行活化。在此预加物中滴入10.0g巴豆基溴(＝顺式/反式-1-溴-2-丁烯)在100ml二乙醚中的溶液(在0℃于氩气保护和隔潮下缓慢滴加)。在添加完后形成的混合物还要加热30分钟至沸。这样生成的溴化巴豆基镁的乙醚溶液从未反应的镁中分离出来，不必进一步处理而在溶液中直接继续反应。

为测定上面制备的格氏(Grignard)-溶液的含量，将180mg(-)-薄荷醇与一刮勺尖的菲咯啉在3.0ml的四氢呋喃中的溶液冷却到0℃。通过将格氏-溶液加入此预制物而滴定至颜色改变成红色，和用称重差(Differenzwagung)计算下面反应所需的格氏-溶液的量。由称量的、以mmol表示的薄荷醇的量和滴定至颜色改变所需的、以g表示的格氏-溶液的质量之商，得到格氏-溶液的含量，以mmol/g表示。

C)在氩气保护下和在隔潮下，将46g前面得到的溴化巴豆基镁溶解在100ml二乙醚中的溶液滴加入冷却至-40℃的2.3g的(+)-(R_s)-4(R)-异丙基-2-对甲苯基-4，5-二氢[1，2λ⁶，3]噁噻唑-2-氧化物在40ml四氢呋喃中的溶液中。在加完以后，在将反应混合物升温至0℃之前，在给定的温度下再搅拌5分钟。在此温度继续搅拌45分钟，然后将50ml饱和氯化铵水溶液加入。将有机相分离，水相用乙醚萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥。随后将溶剂在减压下蒸发，残渣用硅胶进行色谱法操作(移动相：开始是醋酸乙酯/正己烷1∶3v/v，其组成连续改变至3∶1)。得到1.4g(R_s，1R)-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-S-(2-丁烯基)-对甲苯硫酰亚胺，呈无色油，IR(薄膜)＝3440，1220，1115cm^-1，旋光值[α]_D ²⁰＝+3.3°(c＝0.5，在二氯甲烷中)。D)向冷却至0℃的1.4g上面得到的硫酰亚胺和0.7ml乙基二甲基胺在13ml二氯甲烷中的溶液中、在氩气保护下和隔潮下，滴入0.6ml氯代三甲基硅烷。在加完后，在0℃再继续搅拌15分钟。随后在室温使其融化，在反应完全后将其反应混合物倒入由25ml乙醚和25g冰组成的混合物中。各用10ml乙醚萃取水相三次，将有机相收集起来和用硫酸镁进行干燥。在减压下将溶剂蒸发，留下的残渣通过在硅胶上的色谱法(移动相∶乙醚/正己烷1∶1v/v)提纯。可得到1.75g(+)-(R_s，1R)-N-[1-(三甲基-甲硅氧基甲基丙基)-2-甲基]-S-(2-丁烯基)-对甲苯-硫酰亚胺，呈无色油，IR(薄膜)＝1240，1080，840cm^-1，旋光值[α]_D ²⁰＝+15.5°(c＝1.0在二氯甲烷中)。

E)将1.47g上面得到的TMS-保护的2-烯烃基硫酰亚胺在8ml甲苯中的溶液在-78℃冷却，和在氩气保护和隔水下与2.75ml 1.6摩尔的正丁基锂在正己烷中的溶液混合。将反应混合物在指定的温度搅拌15分钟，随后在其中加入4.8ml 1摩尔的氯代三(异丙氧基)钛在正己烷中的溶液。在-78℃再继续搅拌5分钟，在0℃融化和在0℃再搅拌30分钟。随后将反应混合物再冷却到-78℃。在此预制物中加入2.8g在前面于A)中得到的氨基醛在8ml四氢呋喃中的溶液。在-78℃再继续搅拌60分钟，加入4ml哌啶和使其升温至0℃。10小时后将此反应混合物倒入120ml的一种用12ml醋酸乙酯(＝EE)覆盖的、强烈搅拌的饱和碳酸铵溶液中。将此混合物搅拌30分钟，随后进行相分离。有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤，合并的水相用醋酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，并在减压下蒸发去溶剂。留下的残渣用0.6g碳酸钾在10ml甲醇中的悬浮液吸收和将其搅拌60分钟。然后将未溶解的碳酸钾从中过滤掉，并将滤液冷却到4℃。将沉淀出的固体物进行过滤，用少量4℃的冷甲醇洗涤和在减压下蒸发滤液。将得到的残渣吸收在5ml的甲苯中并经硅胶过滤(移动相∶开始是乙醚/己烷1∶3v/v，然后是醋酸乙酯)。极性的含吡咯烷的部分进行浓缩并吸收在4ml二噁烷中。在此预制物中加入1.0g二叔丁基二碳酸酯(＝(BOC)₂O)和0.7g碳酸氢钠在8ml水中的溶液。将此混合物搅拌10小时，在减压下蒸发去溶剂，将此留下的残渣分配在5ml水和10ml乙醚之间。水相用乙醚萃取3次，合并的有机相用硫酸钠干燥。在减压下重新蒸发去溶剂后，将得到的残渣在硅胶上用色谱法提纯(移动相∶乙醚/已烷3∶1v/v)。得到1.0g(R_s，1′R，2S，3S，4S，5R)-N′-[(1-羟基甲基)-2-(甲基-丙基)]-S-4-羟基-3-甲基-2-(4-甲基苯基磺酰亚氨基甲基)-5-异丁基-N-叔丁氧基羰基-吡咯烷，为无色泡沫，旋光值[α]_D ²⁰＝-4°(c＝0.1在二氯甲烷中)，IR(薄膜)＝3419，1674，1256，1097cm^-1。F)向冷却到0℃的1.67g钐在40ml四氢呋喃中的悬浮液中滴入总共2.4g二碘代甲烷。反应混合物在室温下融化之前，加完后在0℃搅拌15分钟。在室温再继续搅拌60分钟，然后将1.0g前面得到的2-磺酰亚氨基甲基化合物在1.2ml甲醇和2.5ml四氢呋喃组成的混合物中的溶液加入其中。将反应混合物搅拌4小时，随后掺入110ml饱和的氯化铵水溶液。在第一次相分离后，用0.5N的盐酸水溶液滴入水相，直至水相变清晰为止。将水相用乙醚萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，在减压下将溶剂蒸发出去。留下的残渣在硅胶上的色谱法(移动相∶乙醚/正己烷3∶1v/v)提供0.5g标题化合物，呈无色固体，熔点＝97℃，旋光值[α]_D ²⁰+66°(c＝1.0在二氯甲烷中)。

实施例2：

(+)-(2S，3S，4S，5R)-3-羟基-5-甲基-2-苯基-(1-氮杂-N-叔丁氧基羰基)-二环[3.3.0]-辛烷

A)向冷却至-78℃的3.98g(+)-R_s-4R-异丙基-2-对甲苯基-4，5-二氢[1，2λ⁶，3]噁噻唑-2-氧化物在40ml四氢呋喃中的溶液中、在氩气保护和隔潮下滴入16.6ml 1.6摩尔的甲基锂在己烷中的溶液。在反应混合物升温至0℃之前，在加完以后在指定的温度再搅拌5分钟。在此温度下再继续搅拌45分钟，然后加入160ml氯化铵。在分离出有机相后，将水相用20ml乙醚萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥。然后在减压下蒸发溶剂。留下的残渣在室温溶解于80ml二氯甲烷中，并加入3.8g叔丁基-二甲基甲硅烷基氯、0.6g N，N-二甲基氨基吡啶和2.4g乙基-二甲基胺，并搅拌18个小时。然后将此混合物倒在40ml冰水中，将有机相分离出来，水相各用20ml二氯甲烷萃取三次。在合并的有机相用硫酸钠干燥后，在减压下蒸发出溶剂。用硅胶提纯残渣(移动相∶乙醚/正己烷＝1∶1v/v)，得到6.0g(-)-R_s-N(1R)-N-[1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-甲基-2-甲基丙基]-S-甲基-S-(4-甲基苯基)硫酰亚胺，呈无色油，旋光值[α]_D ²⁰＝-43.2°(c＝0.8，在二氯甲烷中)；IR(薄膜)＝1230，1130cm^-1。

B)向冷却到-78℃的6.5g前面得到的甲基硫酰亚胺在45ml甲苯中的溶液中、在氩气保护和隔潮下滴入12.45ml 1.6摩尔的正丁基锂在正己烷中的溶液。在指定的温度下搅拌15分钟，随后滴加入未稀释的2.2g环戊酮。在10分钟后，将此反应混合物升温到室温。在此温度继续搅拌30分钟，然后再将此反应物冷却到-78℃，并滴入9.2g三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯。在5分钟后，升温到室温，继续搅拌3小时。之后重新冷却到-78℃，滴加入24.9ml 1.6摩尔的正丁基锂在正己烷中的溶液。在给定的温度下搅拌3分钟后，使其在室温融化，并再搅拌18小时。将此反应混合物倒在160ml饱和的氯化铵水溶液中，用醋酸酯萃取两次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥。在减压下蒸发出溶剂，遗留的残渣用硅胶提纯(移动相∶乙醚/正己烷1∶6v/v)。得到5.5g(-)-R_s-N(1R)-N-[1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基-2-甲基丙基]-S-环戊-1-烯-1-基甲基)-S-(4-甲基-苯基)硫酰亚胺，呈无色油，旋光值[α]_D ²⁰＝2.5°(c＝1.6在二氯甲烷中)，IR(薄膜)＝1240，1120cm^-1。

C)用在前面于1E)中描述的方法，将2.95g前面得到的环戊烯基硫酰亚胺在21ml甲苯中的溶液与4.8ml 1.6摩尔的正丁基锂在正己烷中的溶液、8.3ml 1摩尔的氯代三(异丙氧基)钛在正己烷中的溶液、5.0g FMOC-保护的S-α-氨基苯基乙烷在40ml四氢呋喃中的溶液和7ml哌啶反应。在硅胶上作色谱分离(移动相∶乙醚/正己烷＝1∶3v/v)，得到3.9g(2S，3S，4S，5R)-R_s-N(1R)-N-[1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基-2-甲基丙基]-3-羟基-2-苯基-5-(4-甲基苯基磺酰亚氨基甲基-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷。旋光值[α]_D ²⁰+2.8°，(c＝0.6，在二氯甲烷中)；IR(薄膜)＝3443，1251，1103，835cm^-1。

D)向3.9g前面得到的双环物质(Bricyclus)在20ml二氯甲烷和40ml水中的溶液中加入0.45g碳酸氢钠和3.0g二叔丁基-二碳酸酯，并搅拌12小时。在减压下蒸发去溶剂后，将得到的残渣分配在5ml水和10ml乙醚中。将有机相分离出来，水相用乙醚萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，在减压下蒸发去溶剂，留下的残渣在硅胶上进行色谱法提纯(移动相∶乙醚/正己烷＝1∶1v/v)，得到4.39g(-)-(2S，3S，4S，5S)-(-R_s-N(1R)-N-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基-2-甲基丙基)-3-羟基-2-苯基-5-(4-甲基苯基硫酰亚氨基甲基-2-氮杂-(N-叔丁氧基羰基)-二环[3.3.0]辛烷。旋光值[α]_D ²⁰＝-6.2°(c＝0.9，在二氯甲烷中)；IR(薄膜)＝3473，1682，1253，837cm^-1。

E)将0.42g前面得到的用氮气保护的双环物质在6ml THF中的溶液冷却到0℃，然后与0.25g氟化四丁基铵混合，15分钟后升温至室温，然后再搅拌12个小时。此反应混合物倒在用5ml乙醚覆盖的10ml的水中。在分离出有机相后，水相用乙醚萃取三次，合并的有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下蒸发出去。在硅胶上进行色谱分离(移动相∶醋酸酯/正己烷＝1∶1v/v)，得到0.35g(-)-(2S，3S，4S，5S)-R_s-N(1R)-N-[1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]-3-羟基-2-苯基-5-(4-甲基苯基磺酰亚氨基甲基-2-氮杂-(N-叔丁氧基羰基)-二环[3.3.0]辛烷。[α]_D ²⁰＝-14.1°(c＝2.7，在二氯甲烷中)；IR(薄膜)＝3473，1681，1252cm^-1。

F)向冷却到0℃的0.56g钐在13ml四氢呋喃中的悬浮液中一滴一滴地加入总共0.84g二碘甲烷。加完后，在反应混合物在室温融化之前，在给定的温度搅拌15分钟。再继续搅拌60分钟，然后加入0.28g上面得到的N-BOC-5-磺酰亚氨基-化合物在由1ml甲醇和2ml四氢呋喃组成的混合物的溶液。将此反应混合物搅拌4小时，随后倒在110ml饱和氯化铵溶液中。在分离出有机相后，在水相中加入0.5N盐酸溶液，直至悬浮液清晰。清晰的水相用乙醚萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥，溶剂在减压下蒸发出去。留下的残渣在硅胶上作色谱分离(移动相∶乙醚/正己烷＝1∶4v/v)，得到0.11g标题化合物，呈无色固体，熔点＝176.8℃[α]_D ²⁰＝+50.7°(c＝0.56，在二氯甲烷中)；IR(薄膜)＝3439，1661cm^-1。

实施例3

(+)-(2S，3R，4R，5S)-3-羟基-5-甲基-2-苯基-1-氮杂-(N-叔丁氧基羰基)-二环[3.3.0]辛烷

A)6.3g(-)-S_s-4R-异丙基-2-对甲苯基-4，5-二氢[1，2λ⁶，3]噁噻唑-2-氧化物与6.03g叔丁基二甲基甲硅烷基氯用相当于在实施例2A)中描述的方法进行反应。得到8.7g(+)-S_s-N(1R)-N-[1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基-2-甲基丙基]-S-甲基-S-(4-甲基苯基)硫酰亚胺，呈无色油，旋光值[α]_D ^2D＝+89.9°(c＝1.0，在二氯甲烷中)，IR(薄膜)∶1251，1134cm^-1。

B)用在前面于2B)中描述的方法，将8.04g前面得到的甲基硫酰亚胺在65ml四氢呋喃中的溶液与16.3ml 1.6摩尔的正丁基锂在正己烷中的溶液、3.1ml环戊酮、9.83ml三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯和另外27.19ml 1.6摩尔的正丁基锂在正己烷中的溶液反应。在硅胶上作色谱分离(移动相∶乙醚/正己烷＝1∶6v/v)，得到7.057g(+)S_s-N(1R)-N-[1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-甲基-2-甲基丙基]-S-环戊-1-烯-1-基甲基)-S-(4-甲基苯基)硫酰亚胺，呈无色油，旋光值[α]_D ²⁰＝+54.7°(c＝1.35，在二氯甲烷中)，IR(薄膜)＝1251，1131cm^-1。

C)用前面于1E)中描述的方法，将3.17g前面得到的环戊烯基硫酰亚胺在22ml甲苯中的溶液与5.6ml 1.6摩尔的正丁基锂在正己烷中的溶液、11.2ml1摩尔的氯代三(异丙氧基)钛在正己烷中的溶液、4.0gFMOC-保护的S-α-氨基苯基乙醇在20ml四氢呋喃中的溶液和7.4m l哌啶反应。在硅胶上作色谱分离(移动相∶乙醚/正己烷＝1∶1v/v)，得到2.4g(2S，3R，4R，5S)-S_s-N(1R)-N-[1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基-2-甲基丙基]-3-羟基-2-苯基-5(4-甲基-苯基磺酰亚氨基甲基-2-氮杂二环[3.3.0]辛烷。

D)向1.58g前面得到的双环物质在17ml二噁烷和4ml水中的溶液中加入0.35g碳酸氢钠和1.21g二叔丁基二碳酸酯，搅拌12小时。在减压下蒸发出溶剂后，将得到的残渣分配在5ml水和10ml乙醚之间。将有机相分离出来，水相用乙醚萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在减压下蒸发出溶剂，将留下的残渣用硅胶进行色谱分离(移动相∶乙醚/正己烷＝1∶1 v/v)得到1.52g(+)-(2S，3R，4R，5S)-S_s-N(1R)-N-[1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基-2-甲基丙基]-3-羟基-2-苯基-5-(4-甲基苯基磺酰亚氨基甲基-(2-氮杂-N-叔丁氧基羰基)-二环[3.3.0]辛烷，旋光值[α]_D ²⁰＝+63.2°(c＝1.0，在二氯甲烷中)；IR(薄膜)＝3473，1694，1254，836cm^-1。

E)将冷却到0℃的1.52g前面得到的、用氮气保护的双环物质在14ml四氢呋喃中的溶液与1.43g氟化四丁基铵混合，在15分钟后升温到室温，然后继续搅拌12小时。将反应混合物倒在用20ml乙醚覆盖的30ml水中。在分离出有机相后，水相用乙醚萃取三次，有机相用硫酸钠干燥，在减压下蒸发出溶剂。在硅胶上进行色谱分离(移动相∶醋酸酯/正己烷＝1∶3v/v)，得到0.96g(+)-(2S，3R，4R，5S)-S_s-N(1R)-N-[1-羟基甲基-2-甲基丙基]-3-羟基-2-苯基-5(4-甲基苯基磺酰亚氨基甲基-(2-氮杂-N-叔丁氧基羰基)-二环[3.3.0]辛烷，旋光值[α]_D ²⁰＝+54.3°(c＝1.03，在二氯甲烷中)；IR(薄膜)＝3446，1690，1239cm^-1。

F)在室温中将3.4g二碘甲烷加入2.04g钐在95ml四氢呋喃中的溶液中，使其搅拌60分钟。然后加入0.955g前面得到的5-磺酰亚氨基-化合物在由1.7ml甲醇和3.4ml四氢呋喃组成的混合物中的溶液。将反应混合物搅拌16个小时，随后倒入100ml水中。在此混合物中加入0.5N盐酸溶液，直至悬浮液变清晰为止。作相分离，水相用乙醚萃取两次，合并的有机相用硫酸钠干燥和在减压下将溶剂蒸发出。留下的残渣在硅胶上作色谱分离(移动相∶乙醚/正己烷＝1∶3v/v)，得到0.43g标题化合物，呈无色凝固油(泡沫)，旋光值[α]_D ²⁰＝+34.5°(c＝1.01，在二氯甲烷中)；IR(薄膜)＝3447，1669cm^-1。

实施例4

(-)-(2S，3R，4R，5S)-3-羟基-5-甲基-2-苯基-1-氮杂二环[3.3.0]辛烷

将205mg(+)-(2S，3R，4R，5S)-3-羟基-5-甲基-2-苯基-1-氮杂-(N-叔丁氧基羰基)-二环(3.3.0)辛烷(制备见实施例3)在氩气保护下和隔潮下溶解在如下组成的混合物中，即1.61ml的4.0M氯代三甲基硅烷在二氯甲烷中的溶液和4.84ml的4.0M苯酚在二氯甲烷中的溶液，将该添加后的混合物在室温下搅拌20分钟。随后倒在10ml 10％苛性钠水溶液中，分离出有机相，水相各用5ml二氯甲烷洗两次和用5ml乙醚萃取一次，合并的有机相用硫酸镁干燥。在减压下蒸发去溶剂，残渣用硅胶提纯(移动相∶醋酸酯/正己烷10∶1v/v)，得到113mg结晶的标题化合物，熔点＝84.5℃，旋光值[α]_D ²⁰＝-46.4°(c＝1.04，在二氯甲烷中)。

实施例5

(+)-(2S，3S，4R，5S)-3-氨基-5-甲基-2-苯基-1-氮杂-(N-叔丁氧基羰基)-二环[3.3.0]辛烷

A)向200mg(-)-(2S，3R，4R，5S)-3-羟基-5-甲基-2-苯基-1-氮杂二环[3.3.0]辛烷在1.5ml四氢呋喃的溶液中、在室温下、在氩气氛和隔潮下加入241mg三苯基膦和135mg邻苯二甲酰亚胺。随后在2分钟内加入0.14ml DEAD。在10小时反应时间后、在减压下将溶剂蒸发出来，并将残渣吸收在15ml的乙醚中。在过滤掉不溶解的残渣和将溶剂在减压下蒸发出后，得到(2S，3S，4R，5S)-5-甲基-2-苯基-3-邻苯二甲酰亚氨基-1-氮杂二环[3.3.0]辛烷的粗产品，它不必进一步提纯而用于以下反应。

B)将174mg前面得到的粗产品溶解在3ml二噁烷中。在此预加物中加入220mg二叔丁基二碳酸酯和63mg碳酸氢钠和0.5ml水，在室温将此形成的混合物搅拌16小时。在减压下蒸发出溶剂，留下的残渣吸收在水和乙醚中。将两相分离，水相各用5ml乙醚萃取两次。在减压下将溶剂蒸发出之前，将合并的有机相用硫酸镁干燥。留下的残渣用硅胶进行色谱法提纯(移动相∶乙醚/正己烷1∶3v/v)得到115mg油状的(2S，3S，4R，5S)-5-甲基-2-苯基-3-邻苯二甲酰亚氨基-1-氮杂-(N-叔丁氧基羰基)二环[3.3.0]辛烷。

C)将115mg上面得到的邻苯二甲酰亚氨基-二环[3.3.0]-辛烷在2ml乙醇中的溶液与400mg水合肼(24％)混合，这样形成的混合物加热回流8小时。在减压下蒸发去溶剂，将留下的残渣吸收在10ml乙醚中，有机相用10ml 10％的苛性钠水溶液萃取。水相各用10ml乙醚萃取两次，合并的有机相用硫酸镁干燥。在减压下蒸发去溶剂，得到74mg结晶的标题化合物，熔点＝92.1℃，[α]_D ²⁰+24.1°(c＝1.0，在二氯甲烷中)。

按上述方法也可制备下列表中指明的I式化合物。

在表中采用下列缩写：

i-Bu＝异丁基

Bn＝苄基

BOC＝叔丁氧基羰基

TBOM＝叔丁氧基甲基

Ph＝苯基

z＝在加热中分解

N.N.＝空白(或无)

实施例号										在C-原子上的绝对构型					Y	n	熔点[℃]
																			2	2a	3	4	5
										6	N.N.
7	H	H	H	H	-	-	H	Bn	BOC						S	-	R	-	R	O	0	108.5	-37.7
										8	H	H	H	H										-	-	H	i-Bu	BOC	S	-	R	-	R	O	0	油	+28.2
9	H	H	H	H	-	-	H	TBOM	BOC						S	-	R	-	R	O	0	115.7	+24.5
										10	H	H	H											-	-	H	Bn	BOC	S	-	R	R	R	O	0	127.8	-37.3
11	H	H	H		-	-	H	TBOM	BOC						S	-	R	R	R	O	0	油	+14.8
										12	H	H	H	H										-	-	H	Bn	BOC	S	-	S	-	S	O	0	107.7	+6.5
13	H	H	H	H	-	-	H	i-Bu	BOC						S	-	S	-	S	O	0	油	-37.3
										14	H	H	H	H										-	-	H	TBOM	BOC	S	-	S	-	S	O	0	93.1	+1.8
15	H	H	H		-	-	H	Bn	BOC						S	-	S	S	S	O	0	91.0	+26.7
										16	H	H	H											-	-	H	i-Bu	BOC	S	-	R	R	R	O	0	97.0	-20.0
17	H	H	H		-	-	H	TBOM	BOC						S	-	S	R	S	O	0	187.2	-20.8
										18	H	H												-	-	H	Bn	BOC	S	-	R	R	S	O	0	136.7	+8.2
19	H	H			-	-	H	Bn	H						S	-	R	R	S	O	0	117.2	-60.7
										20	H	H												H	H	H	H	H	-	-	S	R	S	O	1
21	H	H			H	H	H	H	H						-	-	S	R	S	O	1
										22	H	H												＝CH-CH＝CH-CH＝				H	-	-	R	R	S	O	1
23	H	H			-	-	H	Bn	BOC						S	-	S	S	S	NH	0	94.6	+48.9
										24	H	H												-	-	H	Bn	H	S	-	S	S	S	NH	0	HCl-盐(Z.)
25	H	H			H	H	H	H	BOC						-	-	S	R	S	O	1	油	-17.7
										26	H	H												H	H	H	H	BOC	-	-	S	R	S	O	1	油	-19.8

Claims (16)

1.用立体化学法受控制备通式I的化合物及其酸加成盐的方法

其中在环状骨架第5-位的R¹R²CH-基和在环状骨架第3-位的羟基各相互处于反位，且其中在环状骨架第4-位的取代基R⁴和在环状骨架第3-位的羟基各互相处于顺位，

且其中

n表示0或1，

R¹表示氢，C₁-C₆-烷基或必要时在苯环上一次至三次被低级烷基、低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基-C_1-6-烷基，

R²表示氢，或

R¹和R²共同表示一个双键连接的甲撑基，它可被C_1-5-烷基或必要时在苯环上一次至三次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基-C_1-5-烷基取代，

R³表示氢，和

R⁴表示氢，低级烷基或必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，或

R³和R⁴共同表示一个C₂-烷撑链或必要时含1至3个双键的C_3-6-烷撑链，它必要时可一次或两次被低级烷基取代的C_1-2-烷撑基桥接，

R₅表示氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基或各在苯环上必要时一次至三次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，或表示苯基低级烷氧基，和

R⁶表示氢，和

R⁷表示氢，和

R⁸表示氢；氰基；必要时用以下物质酯化的羧基：必要时含一至三个双键的环脂族的或直链或支链型脂族C₁-C₆-烷醇，它必要时一至三次被卤素或低级烷氧基取代，或必要时在苯环上一至三次被低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷醇；必要时在氮原子上一次被各必要时一次至三次被卤素或低级烷氧基取代的C₃-C₈-环烷基低级烷酰基或直链的或支链的脂肪族C₁-C₆-烷酰基，或被必要时在苯环上一次至三次被低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷酰基取代的羰基氨基，或者在氮原子上一次或二次被各必要时一次至三次被卤素或低级烷氧基取代的C₃-C₈-环烷基低级烷基或直链的或支链的脂族C₁-C₆-烷基，或被必要时在苯环上一次至三次被低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基取代的羰基氨基，或者在氮原子上用一个合适的氨基保护基团取代的羰基氨基；必要时一重或四重不饱和的、带有3-10个环碳原子的单环或双环的环体系，它的环碳原子能一次至三次被氮、氧和/或硫置换，且该环体系能一次至三次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，羟基，卤素或被低级烷撑链取代，此烷撑链与在环体系中相邻碳原子相连的二个氧原子相连接，或

表示必要时含一个至三个双键的直链或支链C_1-12烷基，该烷基一次至三次被下列基团取代，即卤素；羟基；低级烷氧基；必要时用以下物质酯化的羧基：必要时含一至三个双键的环脂族的或直链或支链型脂族的C₁-C₆-烷醇，它必要时一至三次被卤素或低级烷氧基取代，或必要时在苯环上一至三次被低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷醇；氰基；硫醇基；低级烷硫基；氨基；低级烷基氨基；必要时在氮原子上一次被各必要时一次至三次被卤素或低级烷氧基取代的C₃-C₈-环烷基低级烷酰基或者直链或支链的脂肪族C₁-C₆-烷酰基，或被必要时在苯环上一次至三次被低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷酰基取代的羰基氨基，或者在氮原子上一次或二次被各必要时一次至三次被卤素或低级烷氧基取代的C₃-C₈-环烷基低级烷酰基或者直链或支链的脂肪族C₁-C₆-烷酰基，或被必要时在苯环上一次至三次被低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷酰基取代的羰基氨基，或者在氮原子上用一个合适的氨基保护基团取代的羰基氨基；一个必要时一重或多重不饱和的、带有3-10个环碳原子的单环或双环环体系，它的环碳原子可一次至三次被氮、氧和/或硫置换，且该环体系可一次至三次被低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、羟基、卤素取代或被连接在两个与环体系的相邻碳原子结合的氧原子上的低级烷撑链取代，或

R⁵和R⁸也可共同与它们所结合其上的碳原子相连，形成一个必要时含有1至3个双键的、带有5至10个环碳原子的单环或双环的环体系，该环体系未带有取代基R⁵或R⁸的碳原子可一次至三次被硫，氧和/或氮置换，该环体系必要时可一次至三次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羟基，卤素取代，或被低级烷撑链取代，此烷撑链连接在两个与环体系相邻的碳原子相连的氧原子上，或

R⁶和R⁷也可共同形成一个键，和

R⁵和R⁸也可与它们结合其上的碳原子共同形成一个芳族的C₆-环体系，该体系与2-4个另外的碳原子稠合(anellieren)成一个总共含8-10个环碳原子的、带有总共3-5个双键的双环体系，其中未带有取代基R⁵或R⁸的此C_6-10-环体系的碳原子可一次至三次被硫、氧和/或氮置换，且其中此C_6-10-环体系必要时一次至三次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，羟基，卤素取代或被低级烷撑链取代，此链连接在2个与环体系的相邻碳原子相连的氧原子上，

R⁹表示氢，低级烷基，必要时在苯环上一次至三次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基或低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基或氨基保护基团，或

R⁸和R⁹也可共同形成一个C_3-4-烷撑链，和

Y表示氧，

其中必要时使在式I化合物中存在的活性基团用适当的保护基封闭，其特征在于，

a)使通式II的化合物

其中

R³和R⁴有上述意义，

R¹⁰¹与上述R¹有相同意义，但必要时取代的甲撑基为例外，

Ar表示必要时一次或多次被低级烷基取代的苯基，

R¹⁰表示低级烷基，或必要时在苯环上一次被低级烷基或被由适当的保护基保护的羟基取代的苯基，或必要时在苯环上一次被低级烷基取代的苯基低级烷基，和

R¹¹⁰¹是甲硅烷基-保护基团，

相继用适用于脱质子的碱，通式VII的金属有机试剂

                    XM²(OR¹²)₃  VII

其中X是卤素，M²是四价的过渡金属和R¹²是低级烷基、苯基或苯基低级烷基，和一种通式VIII化合物的立体异构体进行反应，生成通式IX化合物的立体异构体，

VIII通式如下：

其中R⁵，R⁶，R⁷和n与上述意义相同，R⁸⁰¹与R⁸意义相同，其中可能存在的活性基团必要时用碱稳定的保护基封闭，R⁹⁰¹是氢或与R⁸⁰¹共同成为C_3-4-烷撑链，和R₁₃是一个氨基保护基，在该氨基保护基分解中留下一个氮亲核体，

式IX如下：

其中R¹⁰¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸⁰¹、R⁹⁰¹，R¹⁰，R¹¹⁰¹，R¹²，R¹³，n，Ar和M²意义如上述，

b)将得到的通式为IX的化合物通过用适用于除去R¹³基团的试剂处理，转化成通式为Xa的化合物，

其中R¹⁰¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸⁰¹，R⁹⁰¹，R¹⁰，n和Ar与上述意义同样，R¹¹是氢或甲硅烷基保护基团，若R⁹⁰¹是氢，则在形成的通式Xa化合物的环骨架中的氮原子用对碱稳定的保护基团封闭，必要时将仍存在的甲硅烷基-保护基R¹¹裂解，和

c)为制备通式Ia化合物

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸⁰¹和n的意义同上，R⁹⁰²是碱稳定的保护基团或与R⁸⁰¹共同表示一个C_3-4-烷撑链，

ca)使得到的通式Xa化合物或通过甲硅烷基保护基R¹¹的裂解生成的化合物与一种适用于磺酰亚氨基-烷基键还原性裂解的试剂反应，以获得通式Ib化合物，

其中R¹⁰¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸⁰¹，R⁹⁰²和n的意义与上述相同，

cb)在得到的其中R¹⁰¹不代表氢的式Xa的化合物中，使磺酰亚氨基-烷基键在进行碱诱导的消去的条件下、在磺酰亚氨基单元的亲电子活化后裂解，以得到通式Ic化合物，

其中R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸⁰¹，R⁹⁰²和n意义同上，R¹⁰²代表C_1-5-烷基或代表必要时在苯环上一次或多次被低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基和低级卤代烷氧基取代的苯基低级烷基，它的低级烷撑链可含1至5个碳原子，

和将可能存在于式Ia化合物的保护基重新裂解，和当R9不为氢时，使在环骨架的第1-位游离出来的NH-基团与能进行N-烷基化或能形成酰胺键的试剂反应，或用一种氨基保护基团进行封闭，以得到式I化合物，

其中所述低级烷基表示分支的或不分支的具有1-4个碳原子的烷基。

2.按权利要求1的制备按权利要求1的通式Ib化合物及下述化合物的方法，所说下述化合物是由式Ib化合物出发通过裂解可能存在的保护基，和通过使在环骨架的1-位可能游离的NH-基团与一个能进行N-烷基化或能形成酰胺键的试剂反应，或通过用一种氨基保护基封闭前述的、可能游离的NH-基团而得到的化合物。

3.按权利要求1的方法，其中作为在式VIII化合物中的氨基保护基R¹³，采用一种碱稳定的保护基，且其中作为在方法步骤b)中去除保护基R¹³的试剂，采用一种碱。

4.按权利要求3的方法，其中碱稳定的保护基是芴-9-基-甲氧基羰基。

5.按权利要求4的方法，其中用哌啶作为碱。

6.按权利要求1的方法，其中至少在方法步骤a)中用甲苯作溶剂。

7.按权利要求1的方法，其中在方法步骤ca)中用碘化钐(II)作为使通式Xa化合物中的磺酰亚氨基-烷基键作还原性裂解的试剂。

8.按权利要求1的方法，其中通式I，Ia，Ib，Ic，II，IX和Xa化合物中的R⁴不是氢。

9.按权利要求1的方法，其中用叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基作为甲硅烷基保护基R¹¹⁰¹。

10.按权利要求1的制备通式I化合物的方法，其中R⁸为氢、低级烷基、苯基、苯基低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或R⁶和R⁷共同形成一个键，且R⁵和R⁸与它们结合其上的碳原子共同形成一个芳族C₆-环系，或其中R⁸与R⁹共同形成一个C₃-C₄烷撑链。

11.按权利要求1中定义的通式Xa化合物以及通过从式Xa化合物中除去必要时存在的保护基后得到的化合物和式Xa的游离胺的酸加成盐，其中在环骨架第5-位的含硫取代基和在环骨架第3-位的羟基各相互处于反位，且其中在环骨架第4-位的取代基R⁴和在环骨架第3-位的羟基各互相处于顺位。

12.按权利要求11的通式Xa化合物，它在环骨架上含有一个仲氮原子，此仲氮原子是用叔丁氧基羰基-保护基保护的。

13.按权利要求12的通式Xa化合物，其中R⁹⁰¹表示氢或与R⁸⁰¹共同形成一个C_3-4-烷撑链。

14.碘化钐(II)在使来自权利要求1的通式Xa烷基-磺酰亚氨基-化合物的还原性脱硫中的应用。

15.(Rs)-4(S)-异丙基-2-对-甲苯基-4，5-二氢[1，2λ⁶，3]噁噻唑-2-氧化物、(Ss)-4(S)-异丙基-2-对-甲苯基-4，5-二氢[1，2λ⁶，3]噁噻唑-2-氧化物、(Rs)-4(R)-异丙基-2-对-甲苯基-4，5-二氢[1，2λ⁶，3]噁噻唑-2-氧化物和(Ss)-4(R)-异丙基-2-对-甲苯基-4，5-二氢[1，2λ⁶，3]噁噻唑-2-氧化物在按权利要求1定义的立体化学法受控制制备氮杂环化合物的方法中的应用。

16.[Ss，N(1S)-N-[1-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]氧基]甲基-2-甲基丙基]-S-甲基-S-[4-甲基苯基]-硫酰亚胺和[Rs，N(1R)]-N-[1-[[叔丁基二甲基甲硅烷基]-氧基]甲基]-2-甲基丙基]-S-甲基-S-(4-甲基苯基)-硫酰亚胺在按权利要求1定义的立体化学法受控制备氮杂环化合物的方法中的应用。