GR1010807B - Σφραγισμενος μονοδοσικος περιεκτης υδατικου διαλυματος λεβοθυροξινης καταλληλος για απο του στοματος χορηγηση - Google Patents
Σφραγισμενος μονοδοσικος περιεκτης υδατικου διαλυματος λεβοθυροξινης καταλληλος για απο του στοματος χορηγηση Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010807B GR1010807B GR20230100740A GR20230100740A GR1010807B GR 1010807 B GR1010807 B GR 1010807B GR 20230100740 A GR20230100740 A GR 20230100740A GR 20230100740 A GR20230100740 A GR 20230100740A GR 1010807 B GR1010807 B GR 1010807B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- sealed single
- dose container
- levothyroxine
- container according
- sealed
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
- A61J1/14—Details; Accessories therefor
- A61J1/1468—Containers characterised by specific material properties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε σφραγισμένους μονοδοσικούς περιέκτες κατάλληλους να γεμίζουν με φυσητήρα (Blow-fill-seal (BFS)) οι οποίοι περιέχουν φαρμακευτική σύνθεση υδατικού διαλύματος για χρήση σε από του στόματος χορήγηση, η οποία σύνθεση περιέχει λεβοθυροξίνη ή λιοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτών, κατά προτίμηση νατριούχο λεβοθυροξίνη, νερό και ένα ή περισσότερους συνδιαλύτες και είναι ελεύθερη από αλκοόλη, έχει pΗ μεταξύ 8,1 και 8,7, έχει μέση πυκνότητα από 1,18 έως 1,23 γραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο (g/mL) και ιξώδες από 20 έως 60 cps.
Description
Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης υδατικού διαλύματος λεβοθυροξίνης κατάλληλος για από του στόματος χορήγηση
Περιγραφή της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε σφραγισμένους μονοδοσικούς περιέκτες κατάλληλους να γεμίζουν με φυσητήρα (Blow-fill-seal (BFS)) οι οποίοι περιέχουν φαρμακευτική σύνθεση υδατικού διαλύματος για χρήση σε από του στόματος χορήγηση, η οποία σύνθεση περιέχει λεβοθυροξίνη ή λιοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτών, κατά προτίμηση νατριούχο λεβοθυροξίνη, νερό και ένα ή περισσότερους συνδιαλύτες και είναι ελεύθερη από αλκοόλη, έχει pH μεταξύ 8,1 και 8,7, έχει μέση πυκνότητα από 1,18 έως 1,23 γραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο (g/mL) και ιξώδες από 20 έως 60 cps.
Ο θυρεοειδής αδένας είναι από τους πιο σημαντικούς ενδοκρινείς αδένες του ανθρώπινου σώματος καθώς ρυθμίζει τις διάφορες μεταβολικές λειτουργίες του. Ο θυρεοειδής αδένας εκκρίνει τις ορμόνες λιοθυρονίνη (Τ3) και λεβοθυροξίνη (Τ4) οι οποίες είναι ζωτικής σημασίας για το μεταβολισμό και τη φυσιολογική σωματική και νοητική ανάπτυξη του ανθρώπου υπό τον έλεγχο της υποφυσιακής ορμόνης θυρεοτροπίνης (TSH). Ειδικά στο έμβρυο και στο νεογνό, οι θυρεοειδικές ορμόνες έχουν καθοριστικό ρόλο στη φυσιολογική ανάπτυξη του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η υπολειτουργία του θυρεοειδούς αναφέρεται ως υποθυρεοειδισμός. Στον υποθυρεοειδισμό παρστηρείται ανεπάρκεια Τ3 και Τ4 και αύξηση των επιπέδων της TSH. Η συχνότητα εμφάνισης υποθυρεοειδισμού εκ γενετής, που ονομάζεται συγγενής υποθυρεοειδισμός, φθάνει έως 1:4000 νεογνά, με μεγαλύτερη συχνότητα στα κορίτσια όπου εμφανίζεται σε αναλογία 2: 1 σε σχέση με τα αγόρια. Η μη έγκαιρη ανίχνευση του συγγενούς υποθυρεοειδισμού είναι δυνατόν να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμες βλάβες στο νευρικό σύστημα του νεογνού και σε μόνιμη νοητική καθυστέρηση. Στην παιδική ηλικία, οι επιπτώσεις της υπολειτουργίας του θυρεοειδούς αδένα (π.χ. λόγω υποθεραπείας του ασθενούς) είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε διαταραχές της ψυχοκινητικής εξέλιξης, διαταραχές της ανάπτυξης και της απόδοσης του παιδιού, αναιμία κλπ. Αλλά ακόμα και στους ενήλικες όλο και συχνότερα συναντώνται διαταραχές στη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα, οι οποίες έχουν άμεση συνέπεια τόσο στην καθημερινότητα του ανθρώπου (κόπωση, αδυναμία, υπνηλία, αυξομειώσεις σωματικού βάρους, κ.α.) όσο και μακροχρόνια αφού μπορεί να επιφέρουν αύξηση καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας.
Η σύγχρονη θεραπευτική αγωγή του υποθυρεοειδισμού συνίστσται στην από του στόματος χορήγηση συνθετικής λεβοθυροξίνης, συνήθως το μετά νατρίου άλας αυτής, υπό μορφή δισκίου. Η αποτελεσματική δόση καθορίζεται μετά τη διενέργεια τακτικών κλινικών εξετάσεων και ισοδυναμεί με περίπου 1.7 μg/kg ημερησίως, που για ένα μέσο άνθρωπο αντιστοιχεί σε περίπου 80-150 μg την ημέρα. Το δισκίο διαλύεται στο όξινο pH του γαστρικού υγρού και η λεβοθυροξίνη μεταφέρεται στο έντερο όπου και απορροφάται από το εντερικό επιθήλιο τις τρεις πρώτες ώρες μετά τη λήψη σε ποσοστό περίπου 70 %, είτε στο ανώτερο τμήμα της νήστιδας, είτε στο κατώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου, στον ειλεό [Hays ΜΤ. Localization of human thyroxine absorption. Thyroid 1991, 1, 241-248]. Διαταραχές της εντερικής απορρόφησης σε σύνδρομα δυσαπορρόφησης (π.χ. κοιλιοκάκη), τροφές πλούσιες σε φυτικές ίνες όπως και η συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών σκευασμάτων (π.χ. σιδήρου, ασβεστίου) μπορεί να μειώσουν την απορρόφηση της λεβοθυροξίνης ενώ αντίθετα η νηστεία την αυξάνει. Για τους λόγους αυτούς συνιστάται η λήψη της λεβοθυροξίνης να πραγματοποιείται με άδειο στομάχι και σε διαφορετικούς χρόνους από άλλα φάρμακα.
Η θεραπεία υποκατάστασης του συγγενούς υποθυρεοειδισμού σε βρέφη, νήπια και παιδιά μικρών ηλικιών πραγματοποιείται με δισκία λεβοθυροξίνης τα οποία διαλύονται σε νερό και δίδονται είτε μέσω σύριγγας (βρέφη) είτε με κουταλάκι προς κατάποση (μεγαλύτερες ηλικίες). Ωστόσο, οι ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες (consensus guidelines) για τον συγγενή υποθυρεοειδισμό απαγορεύουν τη δημιουργία εναιωρημάτων πολλαπλής χρήσης από τα δισκία λόγω της ευαισθησίας της λεβοθυροξίνης στην υγρασία και το φως και της τάσης αυτής να αποσυντίθενται προς άλλες ενώσεις όπως λιοθυρονίνη (Τ3), 2-(4-(4-υδροξυ-3,5-διιωδοφαινοξυ)-3,5-διιωδοφαινυλ) οξικό οξύ (TETRAC), (4-(4-υδροξυ-3,5-διιωδοφαινοξυ)-3,5-διιωδοβενζοϊκό οξύ (TETRAFA) και άλλες.
Ως εκ τούτου, κρίνεται αναγκαία η ανάπτυξη σταθερών υγρών σκευασμάτων λεβοθυροξίνης των οποίων η χρήση αφενός θα αντιμετωπίσει τα πρακτικά και τεχνικά προβλήματα τα οποία προέρχονται από την ανάγκη για καθημερινή διάλυση των δισκίων και αφετέρου θα διευκολύνει τη χορήγηση στα νεογνά, βρέφη και παιδιά. Επίσης, είναι αναγκαίο να εξασφαλιστεί η ακρίβεια της χορηγούμενης δόσης καθώς στις πολύ μικρές ηλικίες υπάρχει πάντοτε η ανησυχία ότι η μορφή δισκίου μπορεί να μην διαλυθεί επαρκώς και ισομερώς σε νερό και συνεπώς να μην λαμβάνεται πάντοτε η κατάλληλη δόση.
Στη στάθμη της τεχνικής έχουν αναφερθεί διάφορα διαλύματα λεβοθυροξίνης.
Το έγγραφο WO2013072304 αναφέρεται σε μονοδοσικές συνθέσεις θυρεοειδικών ορμονών σε αλκοολικά-υδατικά διαλύματα. Οι συνθέσεις αυτές φυλάσσονται σε περιέκτες από χαμηλής πυκνότητα πολυαιθυλένιο οι οποίοι στη συνέχεια κλείνονται δευτερογενώς σε φάκελο από πολυστρωματικό υλικό που αποτελείται από πολυαιθυλένιο, αλουμίνιο και τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο ή εναλλακτικά σε πολυστρωμστικούς περιέκτες. Οι συγκεκριμένοι περιέκτες εμποδίζουν την εξάτμιση της αιθανόλης και κατ' επέκταση την αλλοίωση της σύστασης του διαλύματος. Ωστόσο, οι συγκεκριμένες συνθέσεις δεν ενδείκνυται για παιδιατρικούς ασθενείς λόγω της παρουσίας της αιθανόλης.
Το έγγραφο WO2018073209 αναφέρεται σε μονοδοσικές συνθέσεις θυρεοειδικών ορμονών σε διαλύματα γλυκερίνης-νερού τα οποία φυλάσσονται σε περιέκτες από χαμηλής πυκνότητα πολυαιθυλένιο οι οποίοι στη συνέχεια κλείνονται δευτερογενώς σε φάκελο από πολυστρωματικό υλικό που αποτελείται από πολυαιθυλένιο, αλουμίνιο και τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο, ώστε να εξασφαλίζεται η σταθερότητα του διαλύματος.
Το έγγραφο GR20100100508 αναφέρεται σε διαλύματα λεβοθυροξίνης στο συνδυασμό αιθανόλης, προπυλενογλυκόλης και νερού. Τα διαλύματα αυτά μπορούν να μορφοποιηθούν σε σταγόνες και παραμένουν σταθερά για τρεις μήνες σε συνθήκες κανονικής φύλαξης δηλαδή σε θερμοκρασία 25 oC και υγρασία 60 %. Οι συγκεκριμένες συνθέσεις περιέχουν επίσης αιθανόλη σε ποσοστό 15 - 30 % και αντενδείκνυνται για χορήγηση σε παιδιατρικούς και γηριατρικούς ασθενείς.
Το έγγραφο WO2016137969 αναφέρεται σε διαλύματα λεβοθυροξίνης σε γλυκερίνη και νερό όπου το ποσοστό της γλυκερίνης είναι τουλάχιστον 70%. Επιπλέον τα διαλύματα αυτά περιέχουν, ως αντιοξειδωτικό παράγοντα, αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ (EDTA) σε ποσοστό έως 1.5 % ώστε να επιτευχθεί η απαιτούμενη σταθερότητα του διαλύματος.
Το έγγραφο ΕΡ2683361 αναφέρεται σε μία μέθοδο παρασκευής διαλυμάτων λεβοθυροξίνης σε γλυκερίνη και νερό τα οποία έχουν ένα τελικό pH μεταξύ 5-6 και τα οποία οφείλουν τη σταθερότητά τους στην παρουσία συντηρητικών ουσιών μεταξύ των οποίων το μετά νατρίου άλας του p-υδροξυβενζοϊκού μεθυλεστέρα.
Όλες οι παραπάνω συνθέσεις που αναφέρονται σε διαλύματα λεβοθυροξίνης είτε χρησιμοποιούν διαλύτες μη συμβατούς για χρήση σε παιδιατρικούς και γηριατρικούς πληθυσμούς (π.χ. αιθανόλη σε υψηλά ποσοστά), είτε χρησιμοποιούν συντηρητικές (π.χ. p-υδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας) και αντιοξειδωτικές (π.χ. αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ) ουσίες, είτε δεν είναι μονοδοσικά, είτε δεν έχουν pH μεταξύ 8,1 και 8,7, μέση πυκνότητα από 1,18 έως 1,23 γραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο (g/mL) και ιξώδες από 20 έως 60 cps, έτσι ώστε να επιτύχουν τη μακροχρόνια συντήρηση αυτών.
Παρά τα επιτεύγματα που αναφέρονται στη στάθμη της τεχνικής, λόγω της αύξησης των απαιτήσεων ποιότητας και ασφάλειας, υπάρχει μια συνεχής ανάγκη για περαιτέρω βελτίωση της σταθερότητας και της ακρίβειας της δόσης του υδατικού διαλύματος λεβοθυροξίνης.
Ωστόσο στη στάθμη της τεχνικής δεν έχουν αναφερθεί έως σήμερα σφραγισμένοι μονοδοσικοί περιέκτες κατάλληλοι να γεμίζουν με φυσητήρα (Blow-fill-seal (BFS)) οι οποίοι περιέχουν φαρμακευτική σύνθεση υδατικού διαλύματος για χρήση σε από του στόματος χορήγηση, η οποία σύνθεση περιέχει λεβοθυροξίνη ή λιοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτών, κατά προτίμηση νατριούχο λεβοθυροξίνη, νερό και ένα ή περισσότερους συνδιαλύτες και είναι ελεύθερη από αλκοόλη, έχει pH μεταξύ 8,1 και 8,7, έχει μέση πυκνότητα από 1,18 έως 1,23 γραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο (g/mL) και ιξώδες από 20 έως 60 cps.
Αυτός ο νέος προτεινόμενος συνδυασμός περιέκτη και σύνθεσης με τα συγκεκριμένα αυτά χαρακτηριστικά όπως παρουσιάζονται στην παρούσα εφεύρεση έχει όλα τα πλεονεκτήματα της στάθμης της τεχνικής και μάλιστα με απρόσμενα βελτιωμένη σταθερότητα σε βάθος χρόνου.
Πιο συγκεκριμένα η παρούσα εφεύρεση καθορίζεται από τα κάτωθι σημεία:
Σημείο 1. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης κατάλληλος να γεμίζει με φυσητήρα (Blow-fill-seal (BFS)) ο οποίος περιέχει φαρμακευτική σύνθεση υδατικού διαλύματος για χρήση σε από του στόματος χορήγηση, η οποία σύνθεση περιέχει λεβοθυροξίνη ή λιοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτών, κατά προτίμηση νστριούχο λεβοθυροξίνη, νερό και ένα ή περισσότερους συνδιαλύτες και είναι ελεύθερη από αλκοόλη, έχει pH μεταξύ 8,1 και 8,7, έχει μέση πυκνότητα από 1,18 έως 1,23 γραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο (g/mL) και ιξώδες από 20 έως 60 cps.
Σημείο 2. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με το σημείο 1, όπου η περιεκτικότητα της λεβοθυροξίνης ή της λιοθυρονίνης ή του άλατος αυτών είναι σε ποσοστό από 0,01 % έως 0,2 % βάρος κατ' όγκο (w/ν) τελικού διαλύματος.
Σημείο 3. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 2, ο οποίος αποτελείται από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο και τοποθετείται σε φακελίσκους από αλουμίνιο.
Σημείο 4. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 3, όπου οι συνδιαλύτες επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από πολυόλες, όπως αλκανοτριόλες, αλκανοδιόλες και πολυαιθυλενογλυκόλη, ακετόνη, βενζοϊκό βενζύλιο, φθαλικές ενώσεις, όπως φθαλικός διβουτυλεστέρας, φθαλικός διαιθυλεστέρας, φθαλικός διμεθυλεστέρας, διμεθυλοσουλφοξείδιο, διμεθυλακεταμίδιο, γλυκοφουρόλη, μυριστικός ισοπροπυλεστέρας, παλμιτικός ισοπροπυλεστέρας, ανθρακικό προπυλένιο, πυρρολιδίνη, τριοξική γλυκερίνη, κιτρικός τριαιθυλεστέρας, τριλεΐνη, ή συνδυασμός δύο ή περισσότερων αυτών, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ο συνδιαλύτης να περιέχει γλυκερίνη και ακόμα πιο ιδιαίτερη προτίμηση να είναι μόνο γλυκερίνη.
Σημείο 5. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 4, όπου το ποσοστό της γλυκερίνης στη σύνθεση κυμαίνεται από 85 % έως 95% βάρος κατ' όγκο (w/ν) της συνολικής ποσότητας του διαλύματος.
Σημείο 6. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 5, όπου η σύνθεση είναι ελεύθερη συντηρητικά, για παράδειγμα ρυδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα ή/και p-υδροξυβενζοϊκό προπυλεστέρα, ή/και αντιοξειδωτικά, για παράδειγμα αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ.
Σημείο 7. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 6, όπου η σύνθεση περιέχει ρυθμιστές pH, οι οποίοι επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδροξείδια μετάλλων ή/και κιτρικό οξύ ή/και άλατα αυτού.
Σημείο 8. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 7, όπου η σύνθεση περιέχει ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άρωμα επιλεγμένο κατά προτίμηση ανάμεσα από φράουλα, μπανάνα, βερίκοκο, κεράσι, πορτοκάλι, λεμόνι, καραμέλα ή/και καφέ.
Σημείο 9. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τα σημεία 1 έως 8, ο οποίος είναι κατάλληλος για χρήση στην αντιμετώπιση, θεραπεία ή πρόληψη του υποθυρεοειδισμού σε νεογνά, παιδιατρικούς, ενήλικες και γηριατρικούς ασθενείς, της βρογχοκήλης, της οζώδους θυρεοειδούς νόσου, του καρκίνου του θυρεοειδούς, του υποκλινικού υποθυρεοειδισμού και του μυξοιδημστικού κώματος.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι ο σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης κατάλληλος να γεμίζει με φυσητήρα (Blow-fill -seal (BFS)) που περικλείει υδατικό διάλυμα για χρήση σε από του στόματος χορήγηση, το οποίο διάλυμα περιέχει λεβοθυροξίνη ή λιοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτών, κατά προτίμηση νστριούχο λεβοθυροξίνη, νερό και ένα ή περισσότερους συνδιαλύτες και είναι ελεύθερη από αλκοόλη παρουσιάζει αυξημένη σταθερότητα σε βάθος χρόνου, ειδικά όταν έχει pH μεταξύ 8,1 και 8,7, μέση πυκνότητα από 1,18 έως 1,23 γραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο (g/mL) και ιξώδες από 20 έως 60 cps και πιο συγκεκριμένα τουλάχιστον ένα χρόνο μεγαλύτερο χρόνο ζωής από υδατικά διαλύματα λεβοθυροξίνης σε άλλους είδους περιέκτες π.χ. πολυδοσικούς.
Μάλιστα εκτός από την σταθερότητα το γεγονός ότι είναι μονοδοσικό έχει το πλεονέκτημα της ακρίβειας της δόσης που λαμβάνει ο ασθενής.
Μάλιστα το γεγονός ότι στο εν λόγω διάλυμα δεν περιέχεται αλκοόλη βελτιώνει την ανεκτικότητα από τον ασθενή, καθώς δεν προκαλεί το παραμικρό ερεθισμό, ούτε τοξικότητα ακόμα και σε παιδιατρικούς ασθενείς.
Τέλος, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι όσο πιο εξειδικευμένο είναι το αντικείμενο των παραπάνω σημείων, τόσο πιο έντονα είναι τα πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης.
Οι συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορούν να παρασκευαστούν με μεθόδους γνωστές στην στάθμη της τεχνικής.
Η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται από το παρακάτω ενδεικτικό, μη περιοριστικό, παράδειγμα.
Παράδειγμα 1: Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιέχει τα εξής ανά mL
Η παραπάνω σύνθεση έχει μέση πυκνότητα από 1,18 έως 1,23 γραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο (g/mL) και ιξώδες από 20 έως 60 cps.
Η σύνθεση του παρόντος Παραδείγματος 1 παρουσιάζει όλα τα πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης.
Claims (9)
1. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης κατάλληλος να γεμίζει με φυσητήρα (Blowfill-seal (BFS)) ο οποίος περιέχει φαρμακευτική σύνθεση υδατικού διαλύματος για χρήση σε από του στόματος χορήγηση, η οποία σύνθεση περιέχει λεβοθυροξίνη ή λιοθυρονίνη ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτών, κατά προτίμηση νατριούχο λεβοθυροξίνη, νερό και ένα ή περισσότερους συνδιαλύτες και είναι ελεύθερη από αλκοόλη, έχει pH μεταξύ 8,1 και 8,7, έχει μέση πυκνότητα από 1,18 έως 1,23 γραμμάρια ανά χιλιοστόλιτρο (g/mL) και ιξώδες από 20 έως 60 cps.
2. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου η περιεκτικότητα της λεβοθυροξίνης ή της λιοθυρονίνης ή του άλατος αυτών είναι σε ποσοστό από 0,01 % έως 0,2 % βάρος κατ' όγκο (w/v) τελικού διαλύματος.
3. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 2, ο οποίος αποτελείται από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο και τοποθετείται σε φακελίσκους από αλουμίνιο.
4. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου οι συνδιαλύτες επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από πολυόλες, όπως αλκανοτριόλες, αλκανοδιόλες και πολυαιθυλενογλυκόλη, ακετόνη, βενζοϊκό βενζύλιο, φθαλικές ενώσεις, όπως φθαλικός διβουτυλεστέρας, φθαλικός διαιθυλεστέρας, φθαλικός διμεθυλεστέρας, διμεθυλοσουλφοξείδιο, διμεθυλακεταμίδιο, γλυκοφουρόλη, μυριστικός ισοπροπυλεστέρας, παλμιτικός ισοπροπυλεστέρας, ανθρακικό προπυλένιο, πυρρολιδίνη, τριοξική γλυκερίνη, κιτρικός τριαιθυλεστέρας, τριλεΐνη, ή συνδυασμός δύο ή περισσότερων αυτών, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ο συνδιαλύτης να περιέχει γλυκερίνη και ακόμα πιο ιδιαίτερη προτίμηση να είναι μόνο γλυκερίνη.
5. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέκτης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου το ποσοστό της γλυκερίνης στη σύνθεση κυμαίνεται από 85% έως 95% βάρος κατ' όγκο (w/v) της συνολικής ποσότητας του διαλύματος.
6. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέιαης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 5, όπου η σύνθεση είναι ελεύθερη συντηρητικά, για παράδειγμα pυδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα ή/και p-υδροξυβενζοϊκό προπυλεστέρα, ή/και αντιοξειδωτικά, για παράδειγμα αιθυλενοδιαμινοτετραοξικό οξύ.
7. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέιαης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, όπου η σύνθεση περιέχει ρυθμιστές pH, οι οποίοι επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδροξείδια μετάλλων ή/και κιτρικό οξύ ή/και άλατα αυτού.
8. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέιαης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 7, όπου η σύνθεση περιέχει ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άρωμα επιλεγμένο κατά προτίμηση ανάμεσα από φράουλα, μπανάνα, βερίκοκο, κεράσι, πορτοκάλι, λεμόνι, καραμέλα ή/και καφέ.
9. Σφραγισμένος μονοδοσικός περιέιαης σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, ο οποίος είναι κατάλληλος για χρήση στην αντιμετώπιση, θεραπεία ή πρόληψη του υποθυρεοειδισμού σε νεογνά, παιδιατρικούς, ενήλικες και γηριατρικούς ασθενείς, της βρογχοκήλης, της οζώδους θυρεοειδούς νόσου, του καρκίνου του θυρεοειδούς, του υποκλινικού υποθυρεοειδισμού και του μυξοιδηματικού κώματος.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20230100740A GR1010807B (el) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | Σφραγισμενος μονοδοσικος περιεκτης υδατικου διαλυματος λεβοθυροξινης καταλληλος για απο του στοματος χορηγηση |
| PCT/GR2024/000027 WO2025056929A1 (en) | 2023-09-15 | 2024-09-13 | Sealed single-dose container of levothyroxine aqueous solution suitable for oral administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20230100740A GR1010807B (el) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | Σφραγισμενος μονοδοσικος περιεκτης υδατικου διαλυματος λεβοθυροξινης καταλληλος για απο του στοματος χορηγηση |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010807B true GR1010807B (el) | 2024-10-24 |
Family
ID=93014176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20230100740A GR1010807B (el) | 2023-09-15 | 2023-09-15 | Σφραγισμενος μονοδοσικος περιεκτης υδατικου διαλυματος λεβοθυροξινης καταλληλος για απο του στοματος χορηγηση |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010807B (el) |
| WO (1) | WO2025056929A1 (el) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018073209A1 (en) * | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Altergon Sa | High-stability packaged solutions of t4 thyroid hormone |
| US20200276112A1 (en) * | 2019-03-01 | 2020-09-03 | Altergon Sa | Administration regimen of compositions of t4 thyroid hormone with high oral absorption |
| GR1009815B (el) * | 2019-07-25 | 2020-09-15 | Ιουλια Κλεωνος Τσετη | Μη αλκοολουχο ελευθερο απο συντηρητικα και καταλληλο για απο του στοματος χορηγηση πολυδοσικο διαλυμα λεβοθυροξινης για την αντιμετωπιση του υποθυρεοειδισμου |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR20100100508A (el) | 2010-09-10 | 2012-04-30 | Alapis Α.Β.Ε.Ε., | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα για τη θεραπεια του υποθυρεοειδισμου |
| DK2683361T3 (da) * | 2011-03-10 | 2016-02-01 | Emp Pharma Gmbh | Fremgangsmåde til fremstilling af en levothyroxinopløsning |
| ITMI20112066A1 (it) | 2011-11-14 | 2013-05-15 | Altergon Sa | Preparazione farmaceutica orale monodose di ormoni tiroidei t3 e t4 |
| US9345772B1 (en) | 2015-02-27 | 2016-05-24 | Nilesh Parikh | Liquid levothyroxine formulations |
| GB2558498B (en) * | 2015-11-04 | 2020-10-14 | Leiutis Pharm Pvt Ltd | Novel levothyroxine formulations for oral use |
-
2023
- 2023-09-15 GR GR20230100740A patent/GR1010807B/el active IP Right Grant
-
2024
- 2024-09-13 WO PCT/GR2024/000027 patent/WO2025056929A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018073209A1 (en) * | 2016-10-18 | 2018-04-26 | Altergon Sa | High-stability packaged solutions of t4 thyroid hormone |
| US20200276112A1 (en) * | 2019-03-01 | 2020-09-03 | Altergon Sa | Administration regimen of compositions of t4 thyroid hormone with high oral absorption |
| GR1009815B (el) * | 2019-07-25 | 2020-09-15 | Ιουλια Κλεωνος Τσετη | Μη αλκοολουχο ελευθερο απο συντηρητικα και καταλληλο για απο του στοματος χορηγηση πολυδοσικο διαλυμα λεβοθυροξινης για την αντιμετωπιση του υποθυρεοειδισμου |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2025056929A1 (en) | 2025-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2211192T3 (es) | Jarabe antihistaminico estabilizado que contiene acido aminopolicarboxilico como estabilizante. | |
| ES2294197T3 (es) | Formulacion de capsula oral con estabilidad fisica aumentada. | |
| NO169155B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av ibuprofenholdige kapsler av myk gelatin | |
| US6472431B2 (en) | Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy | |
| US9050307B2 (en) | Method for the preparation of a levothyroxine solution | |
| PT1998762E (pt) | Forma farmacêutica sólida contendo um agente activo de sabor mascarado | |
| BRPI0710483B1 (pt) | Dispositivo compreendendo composições com fenilefrina, cloridrato de fenilefrina, bromidrato de fenilefrina, e misturas das mesmas e Kits úteis para o tratamento de doenças respiratórias | |
| US20120208887A1 (en) | Stable, liquid, ready-to-use ketoprofen formulations | |
| BRPI0822206B1 (pt) | Formulação líquida para deferiprona com um sabor agradável. | |
| CA3002493A1 (en) | Methotrexate formulation | |
| US20220047509A1 (en) | Stabilized liquid formulation of levothyroxine | |
| WO2022123074A1 (en) | Liquid apixaban formulation in small dose volume | |
| BRPI0713054A2 (pt) | cápsulas sólidas enchidas com lìquido contendo ibuprofeno | |
| ES2334777T3 (es) | Formulas farmaceuticas para hormonas tiroideas y procedimientos para su obtencion. | |
| US11364196B2 (en) | Levothyroxine formulations for oral use | |
| US20240207278A1 (en) | Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration | |
| ITMI20122002A1 (it) | Preparazioni farmaceutiche liquide stabilizzate | |
| GR1010807B (el) | Σφραγισμενος μονοδοσικος περιεκτης υδατικου διαλυματος λεβοθυροξινης καταλληλος για απο του στοματος χορηγηση | |
| US5411993A (en) | Anti-inflammatory, stable aqueous preparation comprising azulene sodium sulfonate and polyhydric alcohol | |
| GR1009815B (el) | Μη αλκοολουχο ελευθερο απο συντηρητικα και καταλληλο για απο του στοματος χορηγηση πολυδοσικο διαλυμα λεβοθυροξινης για την αντιμετωπιση του υποθυρεοειδισμου | |
| CN110693820A (zh) | 普瑞巴林口服溶液及其制备方法 | |
| ITMI20082201A1 (it) | Composizione immuno-nutrizionale | |
| US3109773A (en) | Bronchodilator expectorant composition containing theophylline and a guaiacol | |
| USRE29359E (en) | Bronchodilator expectorant composition containing theophylline and a guaiacol | |
| CN114159387B (zh) | 一种氢溴酸右美沙芬口服溶液 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20241111 |