GR1008965B - Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει δαρουναβιρη και μεθοδος παρασκευης αυτου - Google Patents
Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει δαρουναβιρη και μεθοδος παρασκευης αυτου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1008965B GR1008965B GR20150100526A GR20150100526A GR1008965B GR 1008965 B GR1008965 B GR 1008965B GR 20150100526 A GR20150100526 A GR 20150100526A GR 20150100526 A GR20150100526 A GR 20150100526A GR 1008965 B GR1008965 B GR 1008965B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- weight
- spray
- formulation
- darunavir
- release tablet
- Prior art date
Links
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 23
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 15
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 10
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002925 chemical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUJQWGJSJATKQK-UHFFFAOYSA-N octyl 3-hydroxy-2-[[4-oxo-4-(4-sulfamoylanilino)butanoyl]amino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(C(=O)OCCCCCCCC)NC(=O)CCC(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 BUJQWGJSJATKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- -1 polyoxamer Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920005614 potassium polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτικό σκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης περιέχον Δαρουναβίρη. Η εφεύρεση αφορά επίσης τη μέθοδο παρασκευής του ως άνω σκευάσματος.
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΕΡΙΕΧΟΝ ΔΑΡΟΥΝΑΒΙΡΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΑΥΤΟΥ
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακοτεχνικές μορφές άμεσης αποδέσμευσης Δαρουναβίρης ή φαρμακευτικά αποδεκτών αλάτων ή συστατικών ενυδάτωσης αυτής για χορήγηση δια στόματος καθώς και τη μέθοδο παρασκευής των παραπάνω σκευασμάτων.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) είναι ένας λεντιϊός με δύο κύριους τύπους, τον τύπο HIV-1 που προκαλεί την πλειονότητα των λοιμώξεων, και τον τύπο HIV-2, συγγενή με τον προηγούμενο τύπο, ο οποίος συναντάται κυρίως στη δυτική Αφρική. Το 1985, ο HIV αναγνωρίστηκε ως αιτιολογικός παράγοντας του συνδρόμου επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS) και το πλήρες γονιδίωμά του κατέστη άμεσα διαθέσιμο. Η γνώση αυτή προετοίμασε το έδαφος για την ανάπτυξη επιλεκτικών αναστολέων.
Ύστερα από την ανακάλυψη της πρωτεάσης του HIV, χρειάστηκαν μόνο 10 έτη για να διατεθεί στην αγορά ο πρώτος αναστολέας της. Οι πρώτες αναφορές υψηλά επιλεκτικών ανταγωνιστών της πρωτεάσης του HIV δημοσιεύτηκαν το 1987. Το 1989 ξεκίνησε η πρώτη φάση των δοκιμών Σακουιναβίρης, η οποία ήταν ο πρώτος αναστολέας της πρωτεάσης του HIV που εγκρίθηκε για συνταγογράφηση το 1995. Οι αναστολείς της πρωτεάσης (Pls) είναι μία κατηγορία αντιικών φαρμάκων που χρησιμοποιούνται σε ευρεία κλίμακα για την αντιμετώπιση του HIV/AIDS και της ηπατίτιδας που προκαλείται από τον ιό της ηπατίτιδας C. Οι αναστολείς της πρωτεάσης προλαβαίνουν την αντιγραφή του ιού μέσω της επιλεκτικής δέσμευσής τους στην πρωτεάση του ιού, αλλά και εμποδίζοντας την πρωτεολυτική αυλάκωση πρόδρομων μορφών πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για την παραγωγή λοιμωδών σωματιδίων του ιού.
Μία δεύτερη γενιά αναστολέων της πρωτεάσης παρουσιάστηκε αργότερα για να αντιμετωπίσει σοβαρές παρενέργειες, την τοξικότητα του φαρμάκου, καθώς και την προδιάθεση της πρώτης γενιάς αναστολέων της πρωτεάσης να δημιουργούν ανθεκτικές στο φάρμακο μεταλλάξεις. Η Δαρουναβίρη είναι δεύτερης γενιάς αναστολέας της πρωτεάσης που τράβηξε την προσοχή πολλών όταν κυκλοφόρησε, καθώς αποτελεί σημαντική μέθοδο θεραπείας για ασθενείς που πάσχουν από ανθεκτικές μορφές HIV.
Η χημική ονομασία της Δαρουναβίρης, και συγκεκριμένα του συστατικού ενυδάτωσης προπυλενικής γλυκόλης, είναι [(1S,2R)-3-[[(4-αμινοφαινυλο) σουλφονυλο] (2- μεθυλο- προπυλο) αμινο]-2-υδροξυ-1-(φαινυλο μεθυλο)- προπυλο] καρβαμικό οξύ (3R,3aS,6aR)-εξαϋδρο-φουρο[2,3-b]φουράν-3-υλεστερο. 1 ,2-προπανοδιόλη άμορφου διαλύτη. Ο μοριακός της τύπος είναι C27H37N3O7S.C3H8O2που αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 623,73. Είναι λευκή έως υπόλευκη κόνις, ελάχιστα υγροσκοπική, μερικώς διαλυτή σε μεθανόλη και πρακτικά αδιάλυτη σε ύδωρ.
Η ευρεσιτεχνία WO-A-2009/0 13356 αναφέρεται σε μορφή δισκίου, το οποίο αποτελείται από έναν πυρήνα που περιέχει τα εξής: 0,1 έως 1,5% κατά βάρος (β/κ.β.) κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, κάποιο λιπαντικό σε συγκέντρωση 0,4 έως 0,9% κατά βάρος (β/κ.β.), Δαρουναβίρη, ένα μέσο καταθρυμματισμού και ένα αποξηραμένο με ψεκασμό μείγμα από μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου ως υλικό πλήρωσης.
Η ευρεσιτεχνία WO-A-20 13/0048 16 αναφέρεται σε μία μορφή κοκκώδους μείγματος Δαρουναβίρης που αποτελείται από τη φαρμακολογικά δραστική ουσία, από Υπρομελλόζη και από τυχόν υπολειπόμενο ύδωρ ως αποτέλεσμα της κοκκοποίησης.
Παρά το γεγονός ότι εκάστη εκ των παραπάνω ευρεσιτεχνιών αποτελεί προσπάθεια παροχής φαρμακοτεχνικών μορφών δισκίων που περιέχουν Δαρουναβίρη, συνεχίζει να υφίσταται ανάγκη εύρεσης εναλλακτικών φαρμακευτικών σκευασμάτων.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Συνεπώς, στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παροχή μία σταθερής και στέρεας φαρμακοτεχνικής μορφής άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση διά στόματος, η οποία να περιέχει προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης ως δραστική ουσία.
Ένα ακόμα αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος για χορήγηση δια στόματος που να περιέχει προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης, η οποία να είναι βιοδιαθέσιμη, με επαρκή χρόνο ζωής και καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι επίσης η παροχή μιας στερεάς φαρμακοτεχνικής μορφής για χορήγηση δια στόματος, η οποία να περιέχει προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης και να μπορεί να παρασκευαστεί σε φαρμακοτεχνικές μορφές με διαφορετική ισχύ, προσαρμόζοντας τόσο την αναλογία των ποσοτήτων των φαρμακευτικά αποδεκτών εκδοχών και όσο και αυτήν της δραστικής ουσίας. Οι φαρμακοτεχνικές μορφές της παρούσας εφεύρεσης χαρακτηρίζονται από φαρμακοτεχνική γραμμικότητα, η οποία δεν επηρεάζει το προφίλ διάλυσης και τη βιοδιαθεσιμότητα του περιγραφόμενου φαρμάκου.
Μια ακόμα πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας φαρμακοτεχνικής μορφής άμεσης αποδέσμευσης, η οποία να περιέχει προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης και να παρασκευάζεται μέσω μιας γρήγορης και απλής διαδικασίας με καλή σχέση απόδοσης-κόστους.
Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται δισκίο άμεσης αποδέσμευσης περιέχον προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης για χορήγηση διά στόματος, το οποίο αποτελείται από ένα αποξηραμένο με ψεκασμό μείγμα από λακτόζη και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη καθώς και από ποβιδόνη ως συνδετική ουσία.
Βάσει μιας άλλης προσέγγισης της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή φαρμακευτικού σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση διά στόματος, το οποίο περιέχει προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης, και περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:
- ανάμειξη της προπυλενικής γλυκόλης Δαρουναβίρης με ένα αποξηραμένο με ψεκασμό μείγμα από λακτόζη και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μαζί με ένα μέσο καταθρυμματισμού και ένα διολισθητικό,
- μάλαξη με ένα υδατικό διάλυμα συνδετικής ουσίας,
- αποξήρανση του κοκκώδους μείγματος,
- λίπανση του κοκκώδους μείγματος,
- συμπίεση του κοκκώδους μείγματος σε δισκία;
- προαιρετική εφαρμογή επικάλυψης των δισκίων με υμένιο.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης θεωρείται ότι ένα φαρμακευτικό σκεύασμα αποτελούμενο από μια δραστική ουσία είναι «σταθερό» εάν η παραπάνω ουσία αποδομείται λιγότερο ή πιο αργά από ό,τι μόνη της ή/και στα γνωστά της φαρμακευτικά σκευάσματα.
Όπως αναφέρθηκε ήδη, ο κύριος στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή ενός σκευάσματος άμεσης αποδέσμευσης, το οποίο να περιέχει προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης, να είναι απλό στην παρασκευή, βιοδιαθέσιμο, με καλή σχέση απόδοσης-κόστους, σταθερό και με καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες.
Η Δαρουναβίρη υπάρχει σε διάφορους ψευδοπολυμορφικούς τύπους αλλά και σε άμορφο τύπο. Το προϊόν που κυκλοφορεί στην αγορά περιέχει Δαρουναβίρη στον μονοαιθανολικό της τύπο, ο οποίος αλληλομετατρέπεται είτε σε άμορφο είτε σε ένυδρο τύπο κατά την έκθεση σε θερμότητα και χαμηλά ή υψηλά επίπεδα υγρασίας αντίστοιχα.
Στα πλαίσια της παρούσας εφεύρεσης επιλέχθηκε η προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης ως φαρμακευτικά δραστική ουσία, ενώ έκπληξη προκάλεσε η διαπίστωση ότι ένα αποξηραμένο με ψεκασμό μείγμα από λακτόζη και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη εξασφαλίζει τόσο χημική όσο και φυσική σταθερότητα της τελικής φαρμακοτεχνικής μορφής. Επιπλέον, η χρήση Ποβιδόνης ως συνδετικής ουσίας σε ποσοστό 1% έως 5% κατά βάρος βελτιώνει τις ιδιότητες συμπίεσης καθώς και τις ιδιότητες διάλυσης των δισκίων της παρούσας εφεύρεσης.
Το αποξηραμένο με ψεκασμό μείγμα αποτελείται από λακτόζη σε ποσοστό 75% κατά βάρος και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη σε ποσοστό 25%. Αντιμετωπίζοντας αυτά τα δύο έκδοχα με την εν λόγω τεχνική δημιουργείται ένα μονοσωματιδιακό σύστημα με δύο μηχανισμούς συμπίεσης, ψαθυρή θραύση και πλαστική παραμόρφωση. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα οι κόκκοι να παρουσιάζουν ενισχυμένες ιδιότητες συμπίεσης και ροής σε σύγκριση με μία μεμονωμένη ανάμειξη των δύο εκδόχων.
Το ποσοστό του αποξηραμένου με ψεκασμό μείγματος από λακτόζη και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη στο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης είναι μεταξύ 10% και 20% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
Τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης προπυλενικής γλυκόλης Δαρουναβίρης περιέχουν επίσης και Κροσποβιδόνη. Πρόκειται για ένα υπερμέσο καταθρυμματισμού, η δράση του οποίου βασίζεται στο συνδυασμό διόγκωσης και διείσδυσης υγρού στο δισκίο προκαλώντας έτσι ταχεία διάσπαση. Τα σωματίδια Κροσποβιδόνης είναι κοκκώδη και πορώδη σε σχέση με τα άλλα υπερμέσα καταθρυμματισμού και, σε συνδυασμό με το μικρό τους μέγεθος, παρέχουν μεγάλη ενεργή επιφάνεια. Η μεγάλη ενεργή επιφάνεια συνδυάζεται με μοναδικά χημικά αποτελέσματα σε υψηλή διεπιφανειακή δράση και βελτιώνει τη διάλυση φαρμάκων που δεν διαλύονται εύκολα, με τρόπο που δεν είναι εφικτός με χρήση άλλων τεχνολογιών καταθρυμματισμού.
Το ποσοστό Κροσποβιδόνης στο σκεύασμα της παρούσας εφεύρεσης κυμαίνεται μεταξύ 5% και 15% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
Επιπλέον, τα φαρμακευτικά σκευάσματα της παρούσας εφεύρεσης είναι πιθανό να περιέχουν ένα ή και περισσότερα έκδοχα της φαρμακοτεχνικής μορφής, όπως αραιωτικά μέσα, μέσα καταθρυμματισμού, συνδετικές ουσίες, λιπαντικά και διολισθητικά, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία του σκευάσματος ώστε να μην αλληλεπιδρούν με τη δραστική ουσία στο σκεύασμα αλλά να αυξάνουν τη σταθερότητα του φαρμάκου και τη διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος.
Ως αραιωτικά μέσα για παράδειγμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν δεξτράτες, δεξτρόζη, φρουκτόζη, μαννιτόλη, σορβιτόλη, άμυλο, προζελατοποιημένο άμυλο, σακχαρόζη, ξυλιτόλη, μαλτόζη, μαλτοδεξτρίνη, μαλτιτόλη.
Τα μέσα καταθρυμματισμού μπορούν να επιλεγούν μεταξύ αλγινικού οξέος, διοξειδίου του άνθρακος, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικού ασβεστίου, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικού νατρίου, νατριούχου κροσκαρμελλόζης, κόμμεος γκουάρ, μεθυλοκυτταρίνης, πολυακρυλικού καλίου, πολυοξαμερούς, αλγινικού νατρίου.
Ως συνδετικές ουσίες για παράδειγμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν αλγινικό οξύ, καρβομερή, αιθυλοκυτταρίνη, ζελατίνη, υγρή γλυκόζη, κόμμι γκουάρ, υδροξυαιθυλοκυτταρίνη, ποβιδόνη, μεθυλοκυτταρίνη, πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου.
Επιπλέον, τουλάχιστον ένα λιπαντικό ενσωματώνεται στη φαρμακοτεχνική μορφή εμποδίζοντας τη σκόνη να προσκολληθεί στα έμβολα συμπίεσης των δισκίων κατά τη διαδικασία συμπίεσης. Ως λιπαντικά για παράδειγμα μπορούν να χρησιμοποιηθούν τάλκη, στεατικό μαγνήσιο, στεατικό ασβέστιο, βεχενική γλυκερίνη, υδρογονωμένο καστορέλαιο, στεατικό οξύ, λαουρυλοθειϊκό νάτριο.
Τα διολισθητικά χρησιμοποιούνται για να ενισχύσουν τη ροή της σκόνης μειώνοντας την τριβή και τη συνεκτικότητα μεταξύ των σωματιδίων. Χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με λιπαντικά, δεδομένου ότι από μόνα τους δεν έχουν δυνατότητα να μειώσουν την τριβή στα τοιχία. Ως διολισθητικά μπορούν για παράδειγμα να χρησιμοποιηθούν κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου, πυριτικό ασβέστιο, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο.
Πολύ σημαντική παράμετρος για τη φαρμακοβιομηχανία είναι η επίτευξη γραμμικότητας μεταξύ της δόσης του δραστικού και του βάρους της φαρμακοτεχνικής μορφής. Η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια στερεά φαρμακοτεχνική μορφή που παρουσιάζει γραμμικότητα μεταξύ της δόσης της δραστικής ουσίας του φαρμακευτικού σκευάσματος και του συνολικού βάρους του σκευάσματος μέσω αναλογικής αύξησης της ποσότητας και των εκδόχων του σκευάσματος.
Μια ακόμη πτυχή της παρούσας εφεύρεσης είναι η χρήση μιας οικονομικά αποδοτικής μεθόδου για την παρασκευή των στερεών φαρμακοτεχνικών μορφών, όπως δισκίων, που περιέχουν προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης.
Συνεπώς, βάσει της παρούσας εφεύρεσης χρησιμοποιείται μέθοδος υγρής κοκκοποίησης για την παρασκευή στερεών φαρμακοτεχνικών μορφών, όπως δισκίων, που περιέχουν προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης, καθώς χρησιμοποιείται μόνο τυποποιημένος εξοπλισμός, και τα δισκία που παράγονται κατά αυτόν τον τρόπο χαρακτηρίζονται επίσης από ικανοποιητική φυσική ανθεκτικότητα και δεν χρήζουν ειδικής συσκευασίας.
Τα δισκία της παρούσας εφεύρεσης μπορούν επίσης να δεχθούν επικάλυψη του πυρήνα με υμένιο, κάτι που βελτιώνει την εμφάνιση αλλά και την κατάποση της φαρμακοτεχνικής μορφής.
Τα παρακάτω παραδείγματα καταδεικνύουν τις προτιμώμενες αποδόσεις σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζουν το εύρος ή το πνεύμα της εφεύρεσης.
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ
Παράδειγμα 1:
Η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη χρησιμοποιήθηκε στο σκεύασμα του παραδείγματος 1 ως αραιωτικό μέσο ώστε να παρέχει συμπιεστότητα και να βελτιώσει τις ικανότητες ροής του μείγματος κόνεως. Τόσο η άμεση συμπίεση όσο και η υγρή κοκκοποίηση χρησιμοποιήθηκαν ως μέθοδοι παρασκευής και τα σκευάσματα δοκιμάστηκαν ως προς τα φυσικά τους χαρακτηριστικά.
Πίνακας 1 : Σκεύασμα του Παραδείγματος 1
Μέθοδος παρασκευής 1Α (άμεση συμπίεση):
1. Ανάμειξη της δραστικής ουσίας (API) με μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), Κροσποβιδόνη και Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου.
2. Προσθήκη Στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά.
3. Συμπίεση σε δισκία.
4. Επικάλυψη των δισκίων με υμένιο.
Μέθοδος παρασκευής 1Β (υγρή κοκκοποίηση):
1. Ανάμειξη της δραστικής ουσίας (API) με μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (MCC), Κροσποβιδόνη και Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου.
2. Μάλαξη με ύδωρ και κατόπιν ξήρανση στους 40°C.
3. Προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά.
4. Συμπίεση σε δισκία.
5. Επικάλυψη των δισκίων με υμένιο.
Πίνακας 2: Φυσικές ιδιότητες των δισκίων του παραδείγματος 1
Παράδειγμα 2:
Για τα δισκία του παραδείγματος 2 η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη αντικαταστάθηκε με αποξηραμένη με ψεκασμό λακτόζη ώστε να μειωθεί η σκληρότητα και ο χρόνος καταθρυμματισμού. Όπως παρουσιάζεται παραπάνω εφαρμόστηκαν μέθοδοι ξηρής ανάμειξης (2Α) και υγρής κοκκοποίησης (2Β) και εξετάστηκαν οι φυσικές ιδιότητες των δισκίων.
Πίνακας 3: Σκεύασμα του Παραδείγματος 2
Πίνακας 4: Φυσικές ιδιότητες των δισκίων του παραδείγματος 2
Παράδειγμα 3:
Για τα δισκία του παραδείγματος 3 εξετάστηκε ένα φυσικό μείγμα από μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και λακτόζη με αναλογία 1 προς 3 ώστε να συνδυαστούν οι ευεργετικές ιδιότητες των δύο εκδοχών όπως παρουσιάστηκε στα προηγούμενα παραδείγματα. Εφαρμόστηκαν εκ νέου μέθοδοι ξηρής ανάμειξης (3Α) και υγρής κοκκοποίησης (3Β) ως άνω και εξετάστηκαν οι φυσικές ιδιότητες των δισκίων.
Πίνακας 5: Σκεύασμα του Παραδείγματος 3
Πίνακας 6: Φυσικές ιδιότητες των δισκίων του παραδείγματος 3
Παράδειγμα 4:
Το αποξηραμένο και με ψεκασμό μείγμα από μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και λακτόζη, με εμπορική ονομασία Microcelac® 100, εξετάστηκε κατόπιν ως αραιωτικό μέσο. Όπως και στα προηγούμενα παραδείγματα εξετάστηκαν δύο μέθοδοι παρασκευής και μετρήθηκαν οι φυσικές ιδιότητες των δισκίων.
Πίνακας 7: Σκεύασμα του Παραδείγματος 4
Πίνακας 8: Φυσικές ιδιότητες των δισκίων του παραδείγματος 4
Παράδειγμα 5:
Είναι εμφανές από τα παραπάνω παραδείγματα ότι η μέθοδος υγρής κοκκοποίησης οδηγεί στις πλέον επιθυμητές φυσικές ιδιότητες σε σύγκριση με όλα τα δισκία που παρασκευάστηκαν. Ωστόσο, χρησιμοποιήθηκε Ποβιδόνη ως συνδετική ουσία σε ποσότητες της τάξεως του 1%, 2%, 5% & 7% ώστε να αυξηθεί περαιτέρω η σκληρότητα και να βελτιωθούν οι ιδιότητες συμπίεσης του μείγματος. Επιπλέον, η ποσότητα Κροσποβιδόνης μειώθηκε στο 8% και στο 6%, καθώς η διαδικασία καταθρυμματισμού ήταν εξαιρετικά ταχεία.
Πίνακας 9: Σκεύασμα του Παραδείγματος 5
Μέθοδος παρασκευής
1. Ανάμειξη της δραστικής ουσίας (API) με Microcelac® 100, Κροσποβιδόνη και Κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου.
2. Διάλυση Ποβιδόνης σε ύδωρ.
3. Μάλαξη με Ποβιδόνη και κατόπιν ξήρανση στους 40°C.
4. Προσθήκη στεατικού μαγνησίου και ανάμειξη για 3 λεπτά.
5. Συμπίεση και επικάλυψη των δισκίων με υμένιο.
Πίνακας 10: Φυσικές ιδιότητες των δισκίων του παραδείγματος 5
Επιπλέον εξετάστηκε το προφίλ διάλυσης των δισκίων του παραδείγματος 5 σε συσκευή με πτερύγια (paddle), με 900 ml ρυθμιστικού διαλύματος με pH 3 και 2% Tween® 20 σε ταχύτητα περιστροφής 75 στροφές ανά λεπτό. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 11 παρακάτω.
Πίνακας 11 : Προφίλ διάλυσης των δισκίων του παραδείγματος 5
Συνεπώς, η χρήση Ποβιδόνης σε ποσότητες έως 5% παρέχει αποδεκτές φυσικές ιδιότητες. Τα δισκία της δοκιμής 7 παρουσίασαν το καλύτερο προφίλ διάλυσης εκ των τριών σκευασμάτων του παρόντος παραδείγματος. Συνεπώς, αποθηκεύτηκαν σε συνθήκες μακροπρόθεσμης, μέσης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης και εξετάστηκαν ως προς τις ακάθαρτες προσμείξεις τους σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα ώστε να ελεγχθεί η σταθερότητά τους.
Πίνακας 12: Αποτελέσματα σταθερότητας των δισκίων της δοκιμής 7.
Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται παραπάνω επιβεβαιώνουν το γεγονός ότι τα δισκία της δοκιμής 7 είναι σταθερά ύστερα από 6 μήνες αποθήκευσης σε συνθήκες μακροπρόθεσμης, μέσης και επιταχυνθείσας αποθήκευσης.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τις συγκεκριμένες προσεγγίσεις της, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων.
Claims (11)
1. Δισκίο άμεσης αποδέσμευσης προπυλενικής γλυκόλης Δαρουναβίρης περιέχον μία δραστική ποσότητα αποξηραμένου με ψεκασμό μείγματος λακτόζης και μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης καθώς και Ποβιδόνη.
2. Δισκίο άμεσης αποδέσμευσης βάσει της αξίωσης 1, όπου το αποξηραμένο και με ψεκασμό μείγμα αποτελείται από 75% κατά βάρος λακτόζη και 25% κατά βάρος μικροκρυσταλλική κυτταρίνη.
3. Δισκίο άμεσης αποδέσμευσης βάσει της αξίωσης 1, όπου το αποξηραμένο και με ψεκασμό μείγμα εμπεριέχεται σε ποσοστό μεταξύ 10% και 20% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
4. Δισκίο άμεσης αποδέσμευσης βάσει της αξίωσης 1 , όπου η Ποβιδόνη εμπεριέχεται σε ποσοστό μεταξύ 1% και 5% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
5. Δισκίο άμεσης αποδέσμευσης βάσει της αξίωσης 1, το οποίο περιέχει επίσης ένα μέσο καταθρυμματισμού που εμπεριέχεται σε ποσοστό μεταξύ 5% και 15% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
6. Δισκίο άμεσης αποδέσμευσης βάσει της αξίωσης 4, το οποίο περιέχει επίσης ένα διολισθητικό και ένα λιπαντικό.
7. Δισκίο άμεσης αποδέσμευσης βάσει των αξιώσεων 5 και 6, το οποίο περιέχει Κροσποβιδόνη ως μέσο καταθρυμματισμού, κολλοειδές διοξείδιο πυριτίου ως διολισθητικό και στεατικό μαγνήσιο ως λιπαντικό.
8. Μέθοδος για την παρασκευή ενός δισκίου άμεσης αποδέσμευσης που να περιέχει ως δραστική ουσία προπυλενική γλυκόλη Δαρουναβίρης, δραστική ποσότητα ενός αποξηραμένου και με ψεκασμό μείγματος λακτόζης και μικροκρυσταλλικής κυτταρίνης καθώς και Ποβιδόνη, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα παρακάτω στάδια: - Ανάμειξη της προπυλενικής γλυκόλης Δαρουναβίρης με το αποξηραμένο και με ψεκασμό μείγμα από λακτόζη και μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μαζί με ένα διολισθητικό και ένα μέσο καταθρυμματισμόυ;
-διάλυση ποβιδόνης σε ύδωρ,
- μάλαξη του μείγματος του πρώτου σταδίου με το διάλυμα ποβιδόνης και κατόπιν ξήρανση στους 40°C,
-προσθήκη λιπαντικού και ανάμειξη για 3 λεπτά,
- συμπίεση των κόκκων σε δισκία και προαιρετικά επικάλυψη με υμένιο.
9. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 8, όπου το αποξηραμένο και με ψεκασμό μείγμα αποτελείται από 75% κατά βάρος λακτόζη και 25% κατά βάρος μικροκρυσταλλική κυτταρίνη.
10. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 8, όπου το αποξηραμένο και με ψεκασμό μείγμα κυμαίνεται μεταξύ 10% και 20% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
11. Μέθοδος σύμφωνα με την αξίωση 8, όπου η Ποβιδόνη κυμαίνεται μεταξύ 1% και 5% κατά βάρος του συνολικού βάρους του σκευάσματος.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20150100526A GR1008965B (el) | 2015-12-02 | 2015-12-02 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει δαρουναβιρη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
| RS20210721A RS61955B1 (sr) | 2015-12-02 | 2016-11-30 | Farmaceutska kompozicija koja sadrži darunavir i postupak za njegovo dobijanje |
| ES16808570T ES2875405T3 (es) | 2015-12-02 | 2016-11-30 | Composición farmacéutica que comprende darunavir y método para su preparación |
| EP16808570.2A EP3383402B1 (en) | 2015-12-02 | 2016-11-30 | Pharmaceutical composition comprising darunavir and method for the preparation thereof |
| SI201631226T SI3383402T1 (sl) | 2015-12-02 | 2016-11-30 | Farmacevtski sestavek, ki obsega darunavir in postopek za njegovo pripravo |
| PL16808570T PL3383402T3 (pl) | 2015-12-02 | 2016-11-30 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca darunawir i sposób jej wytwarzania |
| PT168085702T PT3383402T (pt) | 2015-12-02 | 2016-11-30 | Composição farmacêutica compreendendo darunavir e método para a sua preparação |
| LTEP16808570.2T LT3383402T (lt) | 2015-12-02 | 2016-11-30 | Farmacinė kompozicija, apimanti darunavirą, ir jos gamybos būdas |
| PCT/EP2016/025158 WO2017092874A1 (en) | 2015-12-02 | 2016-11-30 | Pharmaceutical composition comprising darunavir and method for the preparation thereof |
| HUE16808570A HUE054502T2 (hu) | 2015-12-02 | 2016-11-30 | Darunavirt tartalmazó gyógyászati készítmény és eljárás annak elõállítására |
| DK16808570.2T DK3383402T3 (da) | 2015-12-02 | 2016-11-30 | Farmaceutisk sammensætning, der omfatter darunavir, og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| HRP20210969TT HRP20210969T1 (hr) | 2015-12-02 | 2021-06-18 | Farmaceutski sastav koji sadrži darunavir i metoda za njegovu pripremu |
| CY20211100557T CY1124253T1 (el) | 2015-12-02 | 2021-06-23 | Φαρμακευτικη συνθεση που περιεχει δαρουναβιρη και μεθοδος για την παρασκευη αυτης |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20150100526A GR1008965B (el) | 2015-12-02 | 2015-12-02 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει δαρουναβιρη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1008965B true GR1008965B (el) | 2017-02-28 |
Family
ID=57517848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20150100526A GR1008965B (el) | 2015-12-02 | 2015-12-02 | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει δαρουναβιρη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3383402B1 (el) |
| CY (1) | CY1124253T1 (el) |
| DK (1) | DK3383402T3 (el) |
| ES (1) | ES2875405T3 (el) |
| GR (1) | GR1008965B (el) |
| HR (1) | HRP20210969T1 (el) |
| HU (1) | HUE054502T2 (el) |
| LT (1) | LT3383402T (el) |
| PL (1) | PL3383402T3 (el) |
| PT (1) | PT3383402T (el) |
| RS (1) | RS61955B1 (el) |
| SI (1) | SI3383402T1 (el) |
| WO (1) | WO2017092874A1 (el) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1632232A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-Cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-Pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| WO2013056992A1 (en) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US20150141382A1 (en) * | 2012-01-18 | 2015-05-21 | Anand Gopalkrishna Kamat | Novel solvates of darunavir |
-
2015
- 2015-12-02 GR GR20150100526A patent/GR1008965B/el active IP Right Grant
-
2016
- 2016-11-30 RS RS20210721A patent/RS61955B1/sr unknown
- 2016-11-30 ES ES16808570T patent/ES2875405T3/es active Active
- 2016-11-30 WO PCT/EP2016/025158 patent/WO2017092874A1/en active Application Filing
- 2016-11-30 SI SI201631226T patent/SI3383402T1/sl unknown
- 2016-11-30 DK DK16808570.2T patent/DK3383402T3/da active
- 2016-11-30 HU HUE16808570A patent/HUE054502T2/hu unknown
- 2016-11-30 LT LTEP16808570.2T patent/LT3383402T/lt unknown
- 2016-11-30 EP EP16808570.2A patent/EP3383402B1/en active Active
- 2016-11-30 PT PT168085702T patent/PT3383402T/pt unknown
- 2016-11-30 PL PL16808570T patent/PL3383402T3/pl unknown
-
2021
- 2021-06-18 HR HRP20210969TT patent/HRP20210969T1/hr unknown
- 2021-06-23 CY CY20211100557T patent/CY1124253T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1632232A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-Cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-Pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| WO2013056992A1 (en) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US20150141382A1 (en) * | 2012-01-18 | 2015-05-21 | Anand Gopalkrishna Kamat | Novel solvates of darunavir |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3383402A1 (en) | 2018-10-10 |
| HUE054502T2 (hu) | 2021-09-28 |
| CY1124253T1 (el) | 2022-07-22 |
| HRP20210969T1 (hr) | 2021-09-17 |
| LT3383402T (lt) | 2021-06-25 |
| EP3383402B1 (en) | 2021-03-24 |
| SI3383402T1 (sl) | 2021-08-31 |
| PL3383402T3 (pl) | 2021-10-18 |
| WO2017092874A1 (en) | 2017-06-08 |
| DK3383402T3 (da) | 2021-06-28 |
| PT3383402T (pt) | 2021-06-04 |
| RS61955B1 (sr) | 2021-07-30 |
| ES2875405T3 (es) | 2021-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11654150B2 (en) | Darunavir combination formulations | |
| TWI745349B (zh) | 一種含有ｊａｋ激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物 | |
| US7749536B2 (en) | Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture | |
| JP5417662B2 (ja) | ネビラピンの徐放性製剤 | |
| JP2015521191A (ja) | エンテカビルの医薬組成物および製造方法 | |
| ES2719815T3 (es) | Composición farmacéutica oral de mesilato de imatinib y proceso para la preparación de la misma | |
| WO2016175230A1 (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| Kumar et al. | Development and characterization of melt-in-mouth tablets of haloperidol by sublimation technique | |
| WO2011161689A1 (en) | Imatinib mesilate pharmaceutical tablet | |
| KR101721831B1 (ko) | 로베글리타존을 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물 | |
| GR1008965B (el) | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει δαρουναβιρη και μεθοδος παρασκευης αυτου | |
| KR101910707B1 (ko) | 복용순응도가 향상된 메트포르민 서방성 정제 및 이의 제조방법 | |
| PT2065035E (pt) | Formulações farmacêuticas contendo irbesartan | |
| JP2019089758A (ja) | セレコキシブ含有錠剤における溶出性の改善方法 | |
| JP6823913B2 (ja) | 固形製剤 | |
| WO2014082651A1 (en) | Novel method for improving the bioavailability of low aqueous solubility drugs | |
| ES2313578T3 (es) | Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de preparacion de la misma. | |
| KR102002906B1 (ko) | 셀레콕시브를 포함하는 정제 | |
| TWI595871B (zh) | 含有兒茶酚－ｏ－甲基轉移酶抑制劑之口服醫藥組成物及其製造方法 | |
| JP2018002699A (ja) | アムロジピン含有配合錠の溶出性改善方法 | |
| WO2020240505A1 (en) | Immediate release fixed-dose combination of memantine and donepezil | |
| KR100591786B1 (ko) | 프란루카스트를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| JP6283314B2 (ja) | アナグリプチン含有固形製剤 | |
| CN104000788A (zh) | 一种含恩曲他滨的片剂及其制备方法 | |
| WO2013137441A1 (ja) | 経口医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20170410 |