FR3111917A1 - Signature moléculaire d’un état alopécique commun, associée aux jonctions cellulaires - Google Patents
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Abstract
Signature moléculaire d’un état alopécique commun, associée au aux jonctions cellulaires La présente invention concerne une méthode de pronostic et/ou de diagnostic in vitro d’un état alopécique commun du cuir chevelu chez un sujet, notamment l’alopécie androgénétique, comprenant au moins une étape a) de mesure du niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2. L’invention concerne également une méthode in vitro d’évaluation de l’efficacité d’un traitement d’un état alopécique commun, une méthode de traitement cosmétique, l’utilisation de modulateur dudit ou desdits gènes précités, ainsi qu’une méthode d’identification d’un composé permettant la prévention et/ou le traitement d’un état alopécique commun.
Description
La présente invention concerne une méthode de pronostic et/ou de diagnostic d’un état alopécique commun du cuir chevelu.
La chevelure humaine représente un ensemble d’environ 150 000 cheveux. Chacun d’entre eux est généré par une annexe spécialisée de la peau, véritable organe autonome, le follicule pileux. La croissance du cheveu et son renouvellement n’est pas un processus continu, et est déterminé par l’activité des follicules pileux et leur environnement périfolliculaire matriciel. L’activité de tels follicules est cyclique et comporte essentiellement quatre phases. En effet, le follicule passe successivement d’une phase de pousse avec production de tige pilaire (phase anagène), à une rapide phase d’involution (phase catagène), puis à une phase de repos avec chute de cheveu (phase télogène) qui précède une phase de régénération (phase néogène) pour aboutir de nouveau à la phase anagène. La phase anagène, phase active ou de croissance au cours de laquelle les cheveux s’allongent, dure plusieurs années. La phase catagène très courte dure quelques semaines. La phase télogène ou phase de repos dure quelques mois. A la fin de cette période de repos, les cheveux tombent et un autre cycle recommence. La chevelure se renouvelle donc en permanence et sur les 150 000 cheveux environ que comporte une chevelure, 10% environ sont au repos et seront remplacés dans les mois qui suivront.
La chute ou perte naturelle des cheveux peut être estimée, en moyenne, à quelques cent cheveux par jour pour un état physiologique normal. Ce processus de renouvellement physique permanent subit une évolution naturelle au cours du vieillissement, les cheveux deviennent plus fins et leurs cycles plus courts.
Différentes causes peuvent toutefois entraîner une perte importante, temporaire ou définitive, des cheveux. La chute des cheveux, en particulier l'alopécie commune, comme par exemple l’alopécie androgénétique, l’alopécie de traction, l’alopécie diffuse chez la femme (female pattern hair loss), l’alopécie cicatricielle, l’alopécie induite par la chimiothérapie ou la radiothérapie, le télogène effluvium, l’alopécie liée au stress, l’alopécie saisonnière, l’alopécie liée au vieillissement et l’alopécie micro-inflammatoire, est essentiellement due à des perturbations du cycle capillaire, par opposition aux alopécies immunes telles que l’alopécie areata encore appelée pelade, l’alopécie universalis et l’alopécie totalis. Ces perturbations entraînent dans un premier temps un raccourcissement de la phase anagène et un affinement progressif du cheveu, puis une diminution de leur quantité. Il se produit une miniaturisation progressive des bulbes, avec conjointement, un isolement de ceux-ci par épaississement progressif de la matrice collagénique de la gaine conjonctive externe. La revascularisation autour du follicule pileux est donc rendue plus difficile cycle après cycle. Les cheveux régressent, se miniaturisant jusqu’à n’être plus qu'un duvet non pigmenté et ce phénomène entraîne un appauvrissement progressif de la chevelure.
Des zones sont touchées préférentiellement, notamment les golfes temporaux ou frontaux chez l'homme, et chez les femmes, on constate plutôt une alopécie diffuse du vertex.
Le terme alopécie recouvre aussi toute une famille d'atteintes du follicule pileux ayant pour conséquence finale la perte définitive, partielle ou générale des cheveux. Il s'agit plus particulièrement de l'alopécie androgénique. Dans un nombre important de cas, la chute précoce des cheveux survient chez des sujets prédisposés génétiquement, il s’agit alors d’alopécie androgénétique ; cette forme d’alopécie concerne le plus souvent les hommes.
Il est connu, par ailleurs, que certains facteurs tels qu'un déséquilibre hormonal, un stress physiologique, la malnutrition, peuvent accentuer le phénomène. En outre, la chute ou l'altération des cheveux peut être en relation avec des phénomènes saisonniers.
De façon générale, tout facteur influençant ces processus, à savoir l’accélération de la fréquence des cycles, la miniaturisation progressive des bulbes, l'épaississement progressif de la matrice collagénique péri-folliculaire, l'épaississement de la gaine conjonctive externe, et la diminution de la vascularisation, aura un effet sur la croissance des follicules pileux.
De ce qui précède, on comprend l'importance de trouver de nouvelles voies biologiques et de nouveaux biomarqueurs permettant de détecter un état alopécique du cuir chevelu, et en particulier lorsque celui-ci n’est pas encore visible, afin de pouvoir réduire et/ou ralentir la chute de cheveux. Plus particulièrement, il existe un besoin important de biomarqueurs spécifiques de l’alopécie commune, en particulier l’alopécie androgénétique, qui soient différentiellement exprimés dans la zone de croissance du cheveu par rapport à la zone de progression de l’alopécie, afin de la cibler de manière adaptée chez un sujet donné. La présente invention a pour objet de satisfaire à ce besoin.
La Demanderesse a découvert de manière surprenante que l’expression des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement CTNNB1 et CTNND2, impliqués dans les jonctions intercellulaires des cellules du cuir chevelu et/ou du follicule pileux, tels que les kératinocytes et fibroblastes est diminuée dans la zone de progression de l’alopécie chez un sujet présentant une alopécie commune.
Ainsi, la présente invention a pour premier objet une méthode de pronostic et/ou de diagnostic in vitro d’un état alopécique commun du cuir chevelu chez un sujet, notamment l’alopécie androgénétique, comprenant au moins une étape a) de mesure du niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2.
La présente invention se rapporte également à une méthode in vitro d’évaluation de l’efficacité d’un traitement d’un état alopécique commun comprenant au moins une étape a) de mesure du niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 avant et après traitement.
Un autre objet de la présente invention est une méthode de traitement cosmétique de prévention et/ou traitement d’un état alopécique commun du cuir chevelu, notamment l’alopécie androgénétique, comprenant au moins les étapes suivantes :
a) mesurer le niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 ;
b) déduire de l’étape a) si le cuir chevelu dudit sujet présente un état alopécique commun ;
c) si le cuir chevelu est identifié comme présentant un état alopécique commun à l’étape b) traiter ledit cuir chevelu avec une composition cosmétique permettant d’induire et/ou stimuler la croissance des cheveux et/ou freiner leur chute.
a) mesurer le niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 ;
b) déduire de l’étape a) si le cuir chevelu dudit sujet présente un état alopécique commun ;
c) si le cuir chevelu est identifié comme présentant un état alopécique commun à l’étape b) traiter ledit cuir chevelu avec une composition cosmétique permettant d’induire et/ou stimuler la croissance des cheveux et/ou freiner leur chute.
La présente invention a également pour objet, l’utilisation d’au moins un modulateur du niveau d’expression d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2, ou d’une composition cosmétique le ou les comprenant, pour la prévention et/ou le traitement d’un état alopécique commun, notamment l’alopécie androgénétique.
Un autre objet de la présente invention concerne une méthode d’identification d’un composé permettant la prévention et/ou le traitement d’un état alopécique commun, notamment l’alopécie androgénétique, comprenant les étapes suivantes :
a) mettre un composé à tester en contact avec un échantillon biologique ;
b) mesurer le niveau d’expression, dans ledit échantillon biologique, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 ;
c) sélectionner un composé pour lequel le niveau d’expression dudit au moins un gène mesuré à l’étape b) est augmenté par rapport à son niveau d’expression en l’absence dudit composé.
a) mettre un composé à tester en contact avec un échantillon biologique ;
b) mesurer le niveau d’expression, dans ledit échantillon biologique, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 ;
c) sélectionner un composé pour lequel le niveau d’expression dudit au moins un gène mesuré à l’étape b) est augmenté par rapport à son niveau d’expression en l’absence dudit composé.
Définitions
Les gènes impliqués dans les jonctions intercellulaires des cellules du cuir chevelu précités peuvent être classés dans des sous familles, comme présenté dans le Tableau 1 ci-dessous.
| Gènes impliqués dans les jonctions intercellulaires | ||
| CDH1 | cadhérine 1 | Gènes impliqués dans les jonctions adhérentes (Simpson C L et al. (2011) Nat Rev Mol Cell Biol 12: 565-80). |
| ACTB | béta-actine | |
| ACTBL2 | actine beta like 2 | |
| TUBB | tubuline béta, classe I | |
| TUBB2A | tubuline béta 2A | |
| GSN | gelsoline | |
| MYO3B | myosine-IIIb | |
| MYO5B | myosine-Vb | |
| MYO6 | myosine-VI | |
| DSG2 | desmogléine 2 | Gènes impliqués dans les desmosomes (Simpson C L et al. (2011) Nat Rev Mol Cell Biol 12: 565-80). |
| DSG3 | desmogléine 3 | |
| DSG4 | desmogléine 4 | |
| DSC2 | desmocolline 2 | |
| GJB2 | gap junction protein beta 2 | Gènes impliqués dans les « gap junctions » ou jonctions canaux (Simpson C L et al. (2011) Nat Rev Mol Cell Biol 12: 565-80). |
| GJA1 | gap junction protein alpha 1 | |
| GJB6 | gap junction protein beta 6 | |
| GJA3 | gap junction protein alpha 3 | |
| TJP2 | tight junction protein | Gènes impliqués dans les « tight junctions » ou jonctions serrées (Simpson C L et al. (2011) Nat Rev Mol Cell Biol 12: 565-80). |
| CLDN8 | claudine 8 | |
| CLDN10 | claudine 10 | |
| CLDN19 | claudine 19 | |
| CTNNB1 | caténine béta 1 | Gènes impliqués dans l’interaction avec CDH1 (Simpson C L et al. (2011) Nat Rev Mol Cell Biol 12: 565-80). |
| CTNND2 | caténine delta 2 |
On entend par « état alopécique commun » toutes formes d’alopécie à l’exclusion des alopécies immunes. De préférence l’état alopécique commun est choisi parmi l’alopécie androgénétique, l’alopécie de traction, l’alopécie diffuse chez la femme (female pattern hair loss), l’alopécie cicatricielle, l’alopécie induite par la chimiothérapie ou la radiothérapie, le télogène effluvium, l’alopécie liée au stress, l’alopécie saisonnière, l’alopécie liée au vieillissement et alopécie micro-inflammatoire.
On entend par « alopécie immune » une alopécie d’origine auto-immune choisis parmi l’alopécie areata, l’alopécie universalis et l’alopécie totalis.
Par « gène CDH1 » on entend ici le gène codant la protéine cadhérine 1. La protéine cadhérine 1 est aussi connue sous le nom de cadhérine épithéliale (E-cadhérine) ou encore ovomoruline. Cette protéine se trouve dans la membrane qui entoure les cellules épithéliales, qui sont les cellules qui tapissent les surfaces et les cavités du corps. La E-cadhérine appartient à une famille de protéines appelées cadhérines dont la fonction est d'aider les cellules voisines à adhérer les unes aux autres (adhésion cellulaire) pour former des tissus organisés. Elle est typiquement décrite dans Indra et al. (2018) Spatial and temporal organization of cadherin in punctate adherence junctions, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 115(19):E4406-E4415. La séquence du gène CDH1 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 999 (NCBI). La séquence de la protéine CDH1 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt P12830.
Par « gène ACTB » on entend ici le gène codant la protéine béta-actine. Elle représente l’une des six isoformes d’actines identifiées chez l’homme. Elle est exprimée dans les tissus non musculaire et est un composant du cytosquelette. Elle est impliquée dans la motilité, la structure et l’intégrité des cellules. Elle est typiquement décrite dans Erba HP et al. (1988), Molecular and Cellular Biology, Structure, chromosome location, and expression of the human gamma-actin gene: differential evolution, location, and expression of the cytoskeletal beta- and gamma-actin genes, 8(4):1775-1789. La séquence du gène ACTB humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 60 (NCBI). La séquence de la protéine ACTB humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt P60709.
Par « gène ACTBL2 » on entend ici le gène codant la protéine « actine beta like 2 ». Elle est également connue sous le nom de kappa actine. Elle est exprimée dans les tissus non musculaire et est un composant du cytosquelette. Elle est impliquée dans la motilité, la structure et l’intégrité des cellules. Elle est typiquement décrite dans Saba Ghazanfar et al. (2017), Journal of Proteomics, volume 152, p33-40. La séquence du gène ACTBL2 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 345651 (NCBI). La séquence de la protéine ACTBL2 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q562R1.
Par « gène TUBB » on entend ici le gène codant la protéine tubuline béta, classe I. Le gène est également connu sous le nom TUBB5 et la protéine sous le nom de tubuline béta 5. Cette protéine forme un dimère avec l’alpha tubuline et agit comme composant structurel des microtubules. Elle est typiquement décrite dans Romina Romaniello et al., European Journal of Medical Genetics, volume 61, p744-754. La séquence du gène TUBB humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 203068 (NCBI). La séquence de la protéine TUBB humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt P07437.
Par « gène TUBB2A » on entend ici le gène codant pour la protéine tubuline béta 2A, classe IIa. La protéine est également connue sous le nom de tubuline béta 2. Cette protéine forme un dimère avec l’alpha tubuline et agit comme composant structurel des microtubules. Elle est typiquement décrite dans décrite dans Romina Romaniello et al., European Journal of Medical Genetics, volume 61, p744-754. La séquence du gène TUBB2A humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 7280 (NCBI). La séquence de la protéine TUBB2A humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q13885.
Par « gène GSN » on entend ici le gène codant pour la protéine gelsoline. Cette protéine cytosolique est capable de se fixer aux filaments d’actines et de créer une dislocation locale de ceux-ci. Elle favorise notamment l’exocytose de vésicule par dissolution locale du cytosquelette sous-membranaire des cellules. Elle est typiquement décrite dans Eke Gungor H et al. (2016), Allergologia & Immunopathologia, 44(3):221-5. La séquence du gène GSN humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 2934 (NCBI). La séquence de la protéine GSN humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt P06396.
Par « gène MYO3B » on entend ici le gène codant pour la protéine myosine-IIIb. Elle appartient à la famille des myosines. Les myosines sont des ATPases, activées par l’actine, se déplaçant le long des filaments d’actine dans la cellule. Elle est typiquement décrite dans Andréa C.Dosé and Beth Burnside (2002), Genomics, 79(5):621-4. La séquence du gène MYO3B humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 140469 (NCBI). La séquence de la protéine MYO3B humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q8WXR4.
Par « gène MYO5B », on entend ici le gène codant pour la protéine myosine-Vb. Elle appartient à la famille des myosines. Les myosines sont des ATPases, activées par l’actine, se déplaçant le long des filaments d’actine dans la cellule. La myosine Vb aide à déterminer la position de divers composants au sein des cellules (polarité cellulaire). La myosine Vb joue également un rôle dans le déplacement des composants de la membrane cellulaire vers l'intérieur de la cellule pour recyclage. Elle est typiquement décrite dans Sonal et al. (2014), PLoS Genet. Sep 18;10(9):e1004614. La séquence du gène MYO5B humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 4645 (NCBI). La séquence de la protéine MYO5B humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q9ULV0.
Par « gène MYO6 », on entend ici le gène codant pour la protéine myosine-VI. Elle appartient à la famille des myosines. Les myosines sont des ATPases, activées par l’actine, se déplaçant le long des filaments d’actine dans la cellule. La myosine VI joue un rôle dans le transport des vésicules intracellulaires et des organites. Elle est typiquement décrite dans Lister Ida et al. (2004), EMBO J. Apr 21;23(8):1729-38. La séquence du gène MYO6 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 4646 (NCBI). La séquence de la protéine MYO6 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q9UM54.
Par « gène DSG2 », « gène DSG3 » et « gène DSG4 » on entend ici les gènes codant respectivement pour les protéines desmogléine 2, desmogléine 3, desmogléine 4. Elles appartiennent à la famille des molécules d’adhésion cellulaire des cadhérines, en particulier la sous-famille des desmogléines. Les desmogléines sont des composants de glycoprotéines transmembranaires se liant au calcium des desmosomes, des jonctions cellule-cellule entre les types de cellules épithéliales, myocardiques et autres. Elles sont typiquement décrites dans Wu Hong et al. (2003), J Invest Dermatol. Jun;120(6):1052-7 et Masayuki Amagai et al. (2012), J Invest Dermatol. Mar;132(3 Pt 2):776-84. doi: 10.1038/jid.2011.390. La séquence du gène DSG2 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 1829 (NCBI). La séquence de la protéine DSG2 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q14126. La séquence du gène DSG3 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 1830 (NCBI). La séquence de la protéine DSG3 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt P32926. La séquence du gène DSG4 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 147409 (NCBI). La séquence de la protéine DSG4 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q86SJ6.
Par gène « DSC2 », on entend ici le gène codant pour la protéine desmocolline 2. La desmocolline 2. Cette protéine se trouve dans de nombreux tissus, bien qu'elle semble être particulièrement importante dans le muscle cardiaque et la peau. La desmocolline-2 est un composant majeur des structures spécialisées appelées desmosomes. Ces structures aident à maintenir les cellules voisines ensemble, ce qui confère force et stabilité aux tissus. Elle est typiquement décrite dans King Ian et al. (1995), J Invest Dermatol. Sep;105(3):314-21. La séquence du gène DSC2 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 1824 (NCBI). La séquence de la protéine DSC2 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q02487.
Par « gène GJB2 » on entend ici le gène codant pour la protéine « gap junction protein beta 2 ». Cette protéine est plus communément appelée connexine 26. La connexine 26 est un membre de la famille des protéines de la connexine. Les protéines de connexine forment des canaux appelés « gap junctions » qui permettent le transport des nutriments, des atomes chargés (ions) et des molécules de signalisation entre les cellules adjacentes. La taille de la « gap junctions » et les types de particules qui la traversent sont déterminés par les protéines de connexine particulières qui composent le canal. Les « gap junctions » faites avec la connexine 26 transportent des ions potassium et certaines petites molécules. Elle est typiquement décrite dans Iguchi et al. (2003), Experimental dermatology;12(3):283-8. La séquence du gène GJB2 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 2706 (NCBI). La séquence de la protéine GJB2 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt P29033.
Par « gène GJA1 » on entend ici le gène codant pour la protéine « gap junction protein alpha 1 ». Cette protéine est plus communément appelée connexine 43. La connexine 43 est l'une des 21 protéines de connexine. Les connexines jouent un rôle dans la communication de cellule à cellule en formant des canaux, ou « gap junctions », entre les cellules. Les « gap junctions » permettent le transport des nutriments, des particules chargées (ions) et d'autres petites molécules qui transportent les signaux de communication nécessaires entre les cellules. De plus, la connexine 43 attache (lie) plusieurs molécules de signalisation qui peuvent relayer les signaux de communication à l'intérieur de la cellule. La connexine 43 se trouve dans de nombreux tissus tels que les yeux, la peau, les os, les oreilles, le cœur et le cerveau, et elle joue un rôle dans leur développement et leur fonction. Elle est typiquement décrite dans Salomon D et al. (1994), The Journal of investigative dermatology;103(2):240-7. La séquence du gène GJA1 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 2697 (NCBI). La séquence de la protéine GJA1 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt P17302.
Par « gène GJB6 » on entend ici le gène codant pour la protéine « gap junction protein béta 6 ». Cette protéine est plus communément appelée connexine 30. La connexine 30 est un membre de la famille des protéines de connexine. Les protéines de connexine forment des canaux appelés « gap junctions » qui permettent le transport des nutriments, des atomes chargés (ions) et des molécules de signalisation entre les cellules adjacentes. La taille de la « gap junctions » et les types de particules qui la traversent sont déterminés par les protéines de connexine particulières qui composent le canal. Les « gap junctions » faites avec la connexine 30 transportent des ions potassium et certaines petites molécules. La connexine 30 se trouve dans plusieurs tissus différents du corps, notamment le cerveau, l'oreille interne, la peau (en particulier la paume des mains et la plante des pieds), les follicules pileux et les ongles. Elle est typiquement décrite dans Salomon D et al. (1994), The Journal of investigative dermatology;103(2):240-7. La séquence du gène GJB6 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 10804 (NCBI). La séquence de la protéine GJB6 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt O95452.
Par « gène GJA3 » on entend ici le gène codant pour la protéine « gap junction protein alpha 3 ». Cette protéine est plus communément appelée connexine 46. La connexine 46 est un membre de la famille des protéines de connexine. Les protéines de connexine forment des canaux appelés « gap junctions » qui permettent le transport des nutriments, des atomes chargés (ions) et des molécules de signalisation entre les cellules adjacentes. La taille de la « gap junctions » et les types de particules qui la traversent sont déterminés par les protéines de connexine particulières qui composent le canal. Elle est typiquement décrite dans Salomon D et al. (1994), The Journal of investigative dermatology;103(2):240-7. La séquence du gène GJA3 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 2700 (NCBI). La séquence de la protéine GJA3 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q9Y6H8.
Par « gène TJP2 » on entend ici le gène codant pour la protéine « tight junction protein ». Cette protéine est plus communément appelée zonula occluden 2 qui est un membre de la famille des homologues de guanylate kinase associée à la membrane. La protéine codée fonctionne comme un composant de la barrière de jonction serrée dans les cellules épithéliales et endothéliales et est nécessaire pour un assemblage correct des jonctions serrées. Elle est typiquement décrite dans Brandner Johanna et al. (2003), Archives of dermatological research;295(5):211-21. La séquence du gène TJP2 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 9414 (NCBI). La séquence de la protéine TJP2 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q9UDY2.
Par « gène CLDN8 », « gène CLDN10 », et « gène CLDN19 » on entend ici les gènes codant respectivement pour les protéines claudine 8, claudine 10 et claudine 19. Les claudines sont des protéines membranaires intégrales et des composants de brins de jonction serrés. Des brins de jonction serrés servent de barrière physique pour empêcher les solutés et l'eau de passer librement à travers l'espace paracellulaire entre les feuilles de cellules épithéliales ou endothéliales, et jouent également des rôles essentiels dans le maintien de la polarité cellulaire et des transductions de signaux. Elles sont typiquement décrites dans Ashikari Daisaku et al. (2017), Cancer Science Jul;108(7):1386-1393, Günzel Dorothee et al. (2009), J Cell Science. May 15;122(Pt 10):1507-17, Konrad Martin et al. (2006), Am J Hum Genet. Nov;79(5):949-57. La séquence du gène CLDN8 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 9073 (NCBI). La séquence de la protéine CLDN8 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt P56748. La séquence du gène CLDN10 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 9071 (NCBI). La séquence de la protéine CLDN10 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt P78369. La séquence du gène CLDN19 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 149461 (NCBI). La séquence de la protéine CLDN19 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q8N6F1.
Par « gène CTNNB1 » on entend ici le gène codant pour la protéine caténine béta 1.
Cette protéine est présente dans de nombreux types de cellules et de tissus, où elle se trouve principalement aux jonctions reliant les cellules voisines (jonctions adhérentes). La bêta-caténine joue un rôle important dans l’adhésion cellulaire et dans la communication intercellulaire. Elle est typiquement décrite dans Hamburg Emily et al. (2012), J Invest Dermatol. Oct;132(10):2469-2472. La séquence du gène CTNNB1 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 1499 (NCBI). La séquence de la protéine CTNNB1 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt P35222.
Par « gène CTNND2 » on entend ici le gène codant pour la protéine caténine delta 2. Cette protéine est active dans le système nerveux, où elle participe à l’adhésion cellulaire et joue un rôle dans le mouvement cellulaire. Elle est typiquement décrite dans Lu Qun et al. (1999), J Cell Biol. Feb 8;144(3):519-32. La séquence du gène DSG4 humain est typiquement référencée sous le numéro gène ID 1501 (NCBI). La séquence de la protéine CTNND2 humaine est typiquement référencée sous le numéro UniProt Q9UQB3.
Dans le contexte de l’invention, les références les références Gène ID (NCBI) et UniProt citées ci-dessus sont celles qui étaient disponibles au 27 février 2020.
Par "niveau d'expression du gène X", on entend ici l'ARNm codé par ledit gène X ou la protéine codée par ledit gène X. Le niveau d'expression du gène X peut donc être mesuré en quantifiant l'ARNm ou la protéine correspondant(e). Dans un mode de réalisation particulier, ledit niveau d'expression du gène X est l'ARNm codé par ledit gène X.
De préférence, le niveau d'expression correspond à la concentration ou la quantité du produit d'expression (ARNm et/ou protéine).
Le niveau du produit d'expression d'un gène X peut être mesuré par toute technique bien connue de l'homme du métier. En particulier, lorsque le produit d'expression est une protéine, le niveau du produit d'expression peut être mesuré au moyens de dosages immunologiques tels que des dosages ELISA, des dosages immuno-fluorescents (IFA), des dosages radio-immunologiques (RIA), des tests de liaison compétitive ou des Western Blot. Lorsque le produit d'expression est un ARNm, le niveau du produit d'expression peut être mesuré par RT-PCR, qRT-PCR, ddPCR (Droplet Digital PCR), par séquençage, par exemple par séquençage de type NGS (Next generation sequencing) ou par séquençage par ddSEQTM single cell isolator.
Par « méthode de diagnostic de in vitro d’un état alopécique commun » on désigne ici une méthode permettant de déterminer si un sujet est atteint d’un état alopécique commun.
Par « méthode de pronostic de in vitro d’un état alopécique commun » on désigne ici une méthode permettant de déterminer si un sujet risque d’être atteint d’un état alopécique commun.
Par l’expression « prévention d’un état alopécique commun » on désigne ici un traitement prophylactique ou préventif d’un état alopécique commun, qui consiste à prévenir ou retarder l’apparition d’un état alopécique commun, en particulier la chute de cheveux dans le cadre d’une alopécie androgénétique.
Par l’expression « traitement d’un état alopécique commun » on désigne ici un traitement qui consiste à réduire, inhiber, éliminer un état alopécique commun, en particulier à réduire, inhiber, éliminer la chute de cheveux et/ou à favoriser la croissance des cheveux dans le cadre d’une alopécie androgénétique.
Au sens de la présente invention, par « zone suspectée d’être une zone alopécique », on désigne par exemple une zone du cuir chevelu d’un sujet présentant une perte de densité en follicules pileux, en particulier perçue ou mesurée, par exemple : une chevelure clairsemée, une chute de cheveux anormale, un affinement des cheveux.
Au sens de la présente invention, par « zone suspectée de devenir une zone alopécique », on désigne par exemple une zone du cuir chevelu d’un sujet ayant été une zone alopécique.
Par « sujet » on comprend un être humain, de préférence âgé de 17 à 80 ans, préférentiellement de 20 à 70 ans, de 23 à 66 ans. De préférence, le sujet est un homme.
Description détaillée de l’invention
Méthode de diagnostic
La présente invention a pour objet une méthode de pronostic et/ou de diagnostic in vitro d’un état alopécique commun du cuir chevelu chez un sujet, notamment l’alopécie androgénétique, comprenant au moins une étape a) de mesure du niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2.
Avantageusement, l’échantillon biologique à l’étape a) peut être une biopsie de cuir chevelu et/ou une biopsie d’un ou plusieurs follicule(s) pileux, encore mieux une biopsie d’un ou plusieurs follicule(s) pileux telle qu’au moins une unité folliculaire de transplantation, en particulier de diamètre d’environ 1mm.
De préférence, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1 et CTNND2.
Dans un autre mode de réalisation préféré, ledit au moins gène est choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJA3, TJP2, CLDN8 et éventuellement choisi parmi CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19.
Dans ce mode, ledit au moins un gène est de préférence choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19.
Dans un autre mode de réalisation ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6 et éventuellement le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Selon un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Dans un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Selon un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, CTNNB1 et CTNND2.
Quelque soit le mode de réalisation, ladite méthode de pronostic et/ou de diagnostic peut comprendre au moins une étape a) de mesure du niveau d’expression, d’au moins deux, trois, quatre ou cinq des gènes précités.
La méthode selon l’invention peut comprendre en outre les étapes suivantes :
b) comparer le niveau dudit au moins un gène mesuré à l’étape a) avec un contrôle ;
c) sur la base de la comparaison de l’étape b), déterminer si le cuir chevelu dudit sujet présente un état alopécique commun.
b) comparer le niveau dudit au moins un gène mesuré à l’étape a) avec un contrôle ;
c) sur la base de la comparaison de l’étape b), déterminer si le cuir chevelu dudit sujet présente un état alopécique commun.
Le terme « comparer » fait référence au fait de déterminer si le niveau d’expression dudit au moins un gène est essentiellement identique à un contrôle ou diffère de celui ci. De préférence, le niveau d’expression dudit au moins un gène est considéré comme différent d’un contrôle si la différence observée est statistiquement significative. Si la différence n’est pas statistiquement significative, le niveau d’expression dudit au moins un gène et le contrôle sont essentiellement identiques.
Sur la base de cette comparaison, on peut déterminer si le cuir chevelu d’un sujet présente un état alopécique commun.
Ainsi, ledit cuir chevelu est confirmé comme présentant un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2, est diminué par rapport à un niveau contrôle.
De préférence, ledit cuir chevelu est confirmé comme présentant un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1 et CTNND2, est diminué par rapport à un niveau contrôle.
Dans un autre mode de réalisation préféré, ledit cuir chevelu est confirmé comme présentant un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJA3, TJP2, CLDN8 et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19, est diminué par rapport à un niveau contrôle.
Dans ce mode, ledit cuir chevelu est confirmé comme présentant un état alopécique commun lorsque de préférence le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19, est diminué par rapport à un niveau contrôle.
Dans un autre mode de réalisation, ledit cuir chevelu est confirmé comme présentant un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, et éventuellement le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2, est diminué par rapport à un niveau contrôle.
Selon un autre mode de réalisation, ledit cuir chevelu est confirmé comme présentant un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2, est diminué par rapport à un niveau contrôle.
Dans un autre mode de réalisation, ledit cuir chevelu est confirmé comme présentant un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes GJB2, GJA1, GJA3, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2, est diminué par rapport à un niveau contrôle.
Selon un autre mode de réalisation, ledit cuir chevelu est confirmé comme présentant un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, CTNNB1 et CTNND2, est diminué par rapport à un niveau contrôle.
Par "niveau diminué", on entend ici un niveau statistiquement significativement diminué par rapport au contrôle.
Dans un premier mode de réalisation, le « contrôle » ou « niveau contrôle » est une valeur moyenne déterminée par la mesure du niveau d’expression d’au moins un desdits gènes dans un échantillon biologique issu d’une zone non alopécique chez une population de sujets, par exemple une population de sujets présentant une alopécie commune, notamment une alopécie androgénétique.
Dans un second mode de réalisation, le « contrôle » ou « niveau contrôle » est déterminé par la mesure du niveau d’expression d’au moins un desdits gènes dans un échantillon biologique issu d’une zone non alopécique du même sujet que celui de l’étape a).
Méthode in vitro d’évaluation de l’efficacité d’un traitement
La présente invention a également pour objet une méthode in vitro d’évaluation de l’efficacité d’un traitement d’un état alopécique commun comprenant au moins une étape a) de mesure du niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 avant et après traitement.
De préférence, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1 et CTNND2.
Dans un autre mode de réalisation préféré, ledit au moins gène est choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJA3, TJP2, CLDN8 et éventuellement choisi parmi CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19.
Dans ce mode, ledit au moins un gène est choisi de préférence dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19.
Dans un autre mode de réalisation ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6 et éventuellement le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Selon un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Dans un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Selon un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, CTNNB1 et CTNND2.
Quelque soit le mode de réalisation, ladite méthode in vitro d’évaluation de l’efficacité d’un traitement peut comprendre au moins une étape a) de mesure du niveau d’expression, d’au moins deux, trois, quatre ou cinq des gènes précités.
Par la méthode d’évaluation telle que décrite, un traitement donné sera considéré comme efficace pour le traitement d’un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2, est augmenté après traitement par rapport au niveau d’expression dudit au moins un gène avant traitement.
Par "niveau augmenté", on entend ici un niveau statistiquement significativement augmenté par rapport au niveau d’expression dudit au moins un gène avant traitement.
De préférence, un traitement donné sera considéré comme efficace pour le traitement d’un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1 et CTNND2, est augmenté par rapport à un niveau contrôle.
Dans un autre mode de réalisation préféré, un traitement donné sera considéré comme efficace pour le traitement d’un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJA3, TJP2, CLDN8 et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19, est augmenté par rapport à un niveau contrôle.
Dans ce mode, un traitement donné sera considéré comme efficace pour le traitement d’un état alopécique commun lorsque de préférence le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8,, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19, est augmenté par rapport à un niveau contrôle.
Dans un autre mode de réalisation, un traitement donné sera considéré comme efficace pour le traitement d’un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, et éventuellement le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2, est augmenté par rapport à un niveau contrôle.
Selon un autre mode de réalisation, un traitement donné sera considéré comme efficace pour le traitement d’un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2, est augmenté par rapport à un niveau contrôle.
Dans un autre mode de réalisation, un traitement donné sera considéré comme efficace pour le traitement d’un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes GJB2, GJA1, GJA3, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2, est augmenté par rapport à un niveau contrôle.
Selon un autre mode de réalisation, un traitement donné sera considéré comme efficace pour le traitement d’un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi dans le groupe constitué des gènes TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, CTNNB1 et CTNND2, est augmenté par rapport à un niveau contrôle.
Un traitement sera considéré comme sans effet si les niveaux d’expression du gène choisi, avant et après traitement, sont sensiblement identiques, ou bien si les différences observées ne sont pas significatives.
Quand il est comparé les niveaux d’expression de plus d’un gène, le traitement est considéré comme efficace pour le traitement d’un état alopécique commun, notamment l’alopécie androgénétique si, pour la majorité des gènes testés, et de préférence pour l’ensemble des gènes testés, pris individuellement, le traitement est considéré comme efficace. Pour les autres gènes choisis, le traitement doit de préférence être sans effet, mais non avoir l’effet inverse.
Selon une autre mise en œuvre, la méthode d’évaluation de l’efficacité d’un traitement d’un état alopécique commun comprend le diagnostic d’un état alopécique commun selon la méthode de l’invention, avant et après traitement, et la comparaison des différences de niveaux d’expression observées entre un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique et un échantillon biologique issu d’une zone non alopécique.
Selon cette mise en œuvre de l’évaluation de l’efficacité d’un traitement, le traitement est considéré comme efficace si la différence entre les niveaux d’expression du ou des gènes choisi(s) dans ledit échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique et ledit échantillon biologique issu d’une zone non alopécique est moindre après traitement par rapport à ce qu’elle était avant le traitement.
Quand il est comparé les niveaux d’expression de plus d’un gène, il est de préférence conclu à l’efficacité du traitement quand pour la majorité des gènes choisis, et de préférence pour l’ensemble des gènes choisis, pris individuellement, on peut conclure à un traitement efficace.
Préférentiellement, la comparaison des niveaux d’expression du ou des gènes choisi(s) est réalisée sur un échantillon biologique choisi parmi une biopsie de cuir chevelu et/ou une biopsie d’un ou plusieurs follicule(s) pileux, encore mieux une biopsie d’un ou plusieurs follicule(s) pileux telle qu’au moins une unité folliculaire de transplantation, en particulier de diamètre d’environ 1mm.
Le traitement considéré, évalué par la méthode de l’invention, n’est pas limité à un type particulier de traitement. Il peut s’agit d’un traitement par un ou plusieurs composés d’origine naturelle et/ou synthétique, un extrait naturel, notamment une huile essentielle, un acide nucléique, un complexe protéique ou tout autre molécule ou combinaison de molécules. Il peut également s’agir d’un traitement par un moyen physique tel que des ondes, notamment électromagnétiques. Il s’agit de préférence d’un traitement topique, mais il est également envisagé d’évaluer l’efficacité de traitements administrés par voie orale, par injection, ou par tout autre moyen d’administration.
Le traitement testé peut viser à atténuer ou inhiber la chute des cheveux liée à un état alopécique commun, en particulier liée à l’alopécie androgénétique et/ou à favoriser la croissance des cheveux.
Des traitements particulièrement préfères dans le cadre de cette invention sont des traitements cosmétiques, plus particulièrement des traitements topiques cosmétiques.
Par les méthodes de l’invention, il est également possible d’évaluer l’efficacité de la combinaison de plusieurs traitements. Il est en effet possible d’évaluer des combinaisons permettant au mieux de restaurer les niveaux d’expression d’un, de plusieurs ou de tous les gènes de l’invention, tels qu’ils sont exprimés au sein d’un échantillon biologique issu d’une zone non alopécique.
Par les méthodes d’évaluation décrites ci-dessus, il est possible d’évaluer l’efficacité d’un nouveau traitement envisagé, ou bien également de quantifier ou qualifier l’efficacité de traitements déjà existants contre l’alopécie commune, en particulier l’alopécie androgénétique.
Par ce biais, il peut aussi être envisagé des combinaisons de traitements susceptibles d’être particulièrement efficaces, synergiques ou complémentaires.
Méthode de traitement cosmétique
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement cosmétique d’un état alopécique commun du cuir chevelu, notamment l’alopécie androgénétique, comprenant au moins les étapes suivantes :
a) mesurer le niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 ;
b) déduire de l’étape a) si le cuir chevelu dudit sujet présente un état alopécique commun;
c) si le cuir chevelu est identifié comme présentant un état alopécique commun à l’étape b) traiter ledit cuir chevelu avec une composition cosmétique permettant d’induire et/ou stimuler la croissance des cheveux et/ou freiner leur chute.
a) mesurer le niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 ;
b) déduire de l’étape a) si le cuir chevelu dudit sujet présente un état alopécique commun;
c) si le cuir chevelu est identifié comme présentant un état alopécique commun à l’étape b) traiter ledit cuir chevelu avec une composition cosmétique permettant d’induire et/ou stimuler la croissance des cheveux et/ou freiner leur chute.
De préférence, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1 et CTNND2.
Dans un autre mode de réalisation préféré, ledit au moins gène est choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJA3, TJP2, CLDN8 et éventuellement choisi parmi CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19.
Dans ce mode, ledit au moins un gène est de préférence choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19.
Dans un autre mode de réalisation ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6 et éventuellement le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Selon un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Dans un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Selon un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, CTNNB1 et CTNND2.
Quelque soit le mode de réalisation, ladite méthode de traitement cosmétique peut comprendre au moins une étape a) de mesure du niveau d’expression, d’au moins deux, trois, quatre ou cinq des gènes précités.
Utilisation de modulateur
La présente invention concerne également l’utilisation d’au moins un modulateur du niveau d’expression d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2, ou d’une composition cosmétique le ou les comprenant, pour la prévention et/ou le traitement d’un état alopécique commun, notamment l’alopécie androgénétique.
De préférence, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1 et CTNND2.
Dans un autre mode de réalisation préféré, ledit au moins gène est choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJA3, TJP2, CLDN8 et éventuellement choisi parmi CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19.
Dans ce mode, ledit au moins un gène est de préférence choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19.
Dans un autre mode de réalisation ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6 et éventuellement le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Selon un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Dans un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Selon un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, CTNNB1 et CTNND2.
Quelque soit le mode de réalisation, ledit modulateur peut moduler le niveau d’expression, d’au moins deux, trois, quatre ou cinq des gènes précités.
On entend par « composition cosmétique » une composition comprenant un milieu physiologiquement acceptable, c’est-à-dire un milieu compatible avec la peau, en particulier la peau du cuir chevelu. Selon un mode de réalisation particulier le pH de la composition cosmétique est compris entre 4 et 7,5 notamment entre 4,5 et 7, et en particulier entre 4,7 et 6,5.
Plus particulièrement, ledit milieu physiologiquement acceptable peut comprendre de l'eau et/ou un ou plusieurs solvants organiques miscibles à l’eau qui peuvent être choisis parmi les monoalcools, linéaires ou ramifiés, en C1-C6 tels que l'éthanol, l'isopropanol, le tertio-butanol ou le n-butanol; les polyols tels que le glycérol, le propylèneglycol, l’hexylène glycol (ou 2-méthyl-2,4-pentanediol), et les polyéthylèneglycols; les éthers de polyols comme le monométhyléther de dipropylèneglycol; et leurs mélanges.
Préférentiellement, la composition présente une teneur en eau allant de 20% à 95% en poids, encore mieux de 40% à 90% en poids par rapport au poids total de la composition.
Avantageusement, la composition comprend un ou plusieurs solvants organiques miscibles à l’eau en une teneur allant de 0.5% à 25% en poids, de préférence, de 5% à 20% en poids, encore mieux de 10% à 15% en poids par rapport au poids total de la composition.
Une composition contenant ledit modulateur peut être de préférence administrée par voie topique.
La composition peut en outre comprendre d’autres composés différents des modulateurs des génes précités mais connus pour leur activité antichute/repousse.
Le support peut être de nature diverse selon le type de composition considérée.
En ce qui concerne plus particulièrement les compositions destinées à une administration par voie topique externe, il peut s’agir de solutions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de solutions ou dispersions du type lotion ou sérum, d’émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d’une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions, de consistance molle, semi-solide ou solide, du type crème, de gel aqueux ou anhydre, de microémulsions, de microcapsules, de microparticules, ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.
Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
Ces compositions peuvent notamment constituer des crèmes de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin, des lotions, gels ou mousses pour le soin du cuir chevelu.
Elles peuvent être utilisées pour le cuir chevelu sous forme de solutions, de crèmes, de gels, d’émulsions, de mousses ou encore sous forme de compositions pour aérosol contenant également un agent propulseur sous pression.
Une composition par voie topique selon l’invention peut avantageusement être formulée sous toute forme galénique convenant au soin capillaire, notamment sous forme d’une lotion capillaire, de gel capillaire, d’un shampoing, d’un après-shampoing, , d’un démêlant, d’une crème ou d’un gel capillaire, d’une laque coiffante, d’une lotion de mise en plis, d’une lotion traitante, d’une composition de teinture (notamment d'oxydation) éventuellement sous forme de shampooing colorant, d’une lotion restructurante pour cheveux, d’une composition de permanente, , d’un shampoing antiparasitaire, ou d’un shampoing traitant, notamment anti-séborrhéique, d’un produit de soin du scalp notamment anti-irritant, anti-âge, restructurant.
Lorsqu’une composition de l’invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 10 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d’émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine cosmétique et/ou dermatologique. L’émulsionnant et le coémulsionnant peuvent être présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Lorsque la composition de l’invention est une solution ou un gel huileux, la phase grasse peut représenter plus de 90 % du poids total de la composition.
De façon connue, les formes galéniques dédiées à une administration topique peuvent contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, pharmaceutique et/ou dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les absorbeurs d’odeur, les actifs antichute ou repousse additionnels différents des modulateurs de l’expression des gènes précités et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse et/ou dans la phase aqueuse.
Méthode d’identification d’un composé actif
La présente invention se rapporte en outre à une méthode d’identification d’un composé permettant la prévention et/ou le traitement d’un état alopécique commun, notamment l’alopécie androgénétique, comprenant les étapes suivantes :
a) mettre un composé à tester en contact avec un échantillon biologique ;
b) mesurer le niveau d’expression, dans ledit échantillon biologique, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 ;
c) sélectionner un composé pour lequel le niveau d’expression dudit au moins un gène mesuré à l’étape b) est augmenté par rapport à son niveau d’expression en l’absence dudit composé.
a) mettre un composé à tester en contact avec un échantillon biologique ;
b) mesurer le niveau d’expression, dans ledit échantillon biologique, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 ;
c) sélectionner un composé pour lequel le niveau d’expression dudit au moins un gène mesuré à l’étape b) est augmenté par rapport à son niveau d’expression en l’absence dudit composé.
Par "niveau augmenté", on entend ici un niveau statistiquement significativement augmenté par rapport au niveau d’expression dudit au moins un gène en l’absence dudit composé.
De préférence, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1 et CTNND2.
Dans un autre mode de réalisation préféré, ledit au moins un gène est choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJA3, TJP2, CLDN8 et éventuellement choisi parmi CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19.
Dans ce mode, ledit au moins un gène est de préférence choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CTNNB1, CTNND2, MYO6, GJB6, CLDN10, et CLDN19.
Dans un autre mode de réalisation ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6 et éventuellement le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Selon un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Dans un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, CTNNB1 et CTNND2.
Selon un autre mode de réalisation, ledit au moins un gène est choisi dans le groupe constitué des gènes TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement le groupe constitué des gènes CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, CTNNB1 et CTNND2.
Quelque soit le mode de réalisation, ladite méthode d’identification d’un composé peut comprendre au moins une étape b) de mesure du niveau d’expression, d’au moins deux, trois, quatre ou cinq des gènes précités.
Avantageusement, l’échantillon biologique est choisi parmi une biopsie de cuir chevelu, un modèle in vitro de cuir chevelu reconstruit, une biopsie d’un ou plusieurs follicule(s) pileux, un modèle in vitro de follicule pileux reconstruit, encore mieux une biopsie d’un ou plusieurs follicule(s) pileux telle qu’au moins une unité folliculaire de transplantation, en particulier de diamètre d’environ 1mm.
L’expression « au moins un » est équivalente à « un ou plusieurs ».
Les expressions « compris entre … et … » et « allant de … à … », « au moins de.. » ou « au plus de » doivent se comprendre bornes incluses, sauf si le contraire est spécifié.
Les exemples et figures qui suivent sont proposés à titre illustratif et non limitatif du domaine de l’invention.
Figures
Exemples
A – Caractérisation d’un état alopécique commun
Une étude transcriptomiques par séquençage haut-débit (RNA-sequencing) a été réalisée sur une catégorie de 10 volontaires atteints d’alopécie androgénétique de grade 4 selon l’échelle d’Hamilton (tranche d’âge 23-66 ans) en disséquant des unités folliculaires en phase anagène à partir de biopsies réalisées sur les deux zones de leur scalp : la zone alopécique au niveau du vertex et la zone non-alopécique au niveau occipital (Figures 1, 2 et 3). Dix unités folliculaires par zone et par individu ont été isolées. Un total de 20 échantillons de 10 unités folliculaires chacun a été ainsi obtenu.
L'ARN total a été isolé à partir de ces échantillons avec le kit RNeasy (Qiagen, Germantown, MD, Etats-Unis). La pureté et l'intégrité de l'ARN ont été évaluées sur le bioanalyseur Agilent 2100 avec le kit RNA 6000 NanoLabChip (Agilent, Palo Alto, Californie, États-Unis) et le spectrophotomètre Nanodrop. Tous les échantillons avaient des valeurs de RIN > 7.
Pour la préparation des librairies et le séquençage de l'ARN, 75 ng d'ARN total ont été soumis à une transcription reverse en ADN complémentaire (ADNc) du premier brin d’ARN en utilisant un mélange d'amorces aléatoires et poly-dT, et en omettant l'étape de traitement par la DNase. La synthèse du second brin, à l'aide d'un analogue de nucléotide permettant sa rétention, a permis de générer l’ADNc double brin. Ce dernier a été fragmenté en morceaux de 200 à 500 bases. Ensuite, une réparation finale a été réalisée pour générer un ADNc double brin à extrémités franches, suivie par la ligature des adaptateurs d'indexation, une sélection de brin via une dégradation ciblée par un analogue de nucléotide et une réduction du contenu en ARN ribosomal. Enfin, des banques d’ADNc ont été créées par enrichissement PCR en 18 cycles. Des quantités équimolaires de chaque librairie ont été séquencées sur un NextSeq 500, pour un séquençage en ‘paired-end’ à 75 bases de nucléotides.
Les résultats sont présentés dans le Tableau 2 suivant :
| Gènes | Noms des gènes | p-value ajustée | Fold change (FC) | Log2-FC | % de sujets avec un FC ≤ -1.25 |
| Jonctions adhérentes | |||||
| CDH1 | cadhérine 1 | 3,90E-03 | -1,30 | -0,36 | 70 |
| ACTB | béta-actine | 1,18E-03 | -1,28 | -0,36 | 70 |
| ACTBL2 | actine beta like 2 | 1,26E-03 | -4,91 | -2,30 | 100 |
| TUBB | tubuline béta, classe I | 1,36E-02 | -1,24 | -0,31 | 70 |
| TUBB2A | tubuline béta 2A, classe IIa | 8,23E-03 | -1,47 | -0,55 | 80 |
| GSN | gelsoline | 7,75E-03 | -1,34 | -0,42 | 80 |
| MYO3B | myosine-IIIb | 2,86E-03 | -1,65 | -1,65 | 90 |
| MYO5B | myosine-Vb | 5,36E-03 | -1,39 | -0,47 | 70 |
| MYO6 | myosine-VI | 6,24E-03 | -1,26 | -0,33 | 70 |
| Desmosomes | |||||
| DSG2 | desmogléine 2 | 4,89E-02 | -1,40 | -0,48 | 60 |
| DSG3 | desmogléine 3 | 1,56E-03 | -1,37 | -0,45 | 70 |
| DSG4 | desmogléine 4 | 4,66E-04 | -4,68 | -2,23 | 100 |
| DSC2 | desmocolline 2 | 2,98E-05 | -1,72 | -0,78 | 100 |
| Gap junctions | |||||
| GJB2 | gap junction protein beta 2 | 7,09E-04 | -1,86 | -0,89 | 90 |
| GJA1 | gap junction protein alpha 1 | 1,97E-05 | -1,78 | -0,83 | 100 |
| GJB6 | gap junction protein beta 6 | 2,59E-05 | -2,54 | -1,34 | 100 |
| GJA3 | gap junction protein alpha 3 | 6,24E-05 | -2,86 | -1,51 | 100 |
| Tight junctions | |||||
| TJP2 | tight junction protein | 1,41E-03 | -1,33 | -0,41 | 100 |
| CLDN8 | claudine 8 | 1,66E-02 | -1,54 | -0,62 | 90 |
| CLDN10 | claudine 10 | 4,09E-02 | -1,53 | -0,62 | 70 |
| CLDN19 | claudine 19 | 2,80E-03 | -3,66 | -1,87 | 90 |
| Gènes d’interaction avec CDH1 | |||||
| CTNNB1 | caténine béta 1 | 1,63E-05 | -1,65 | -0,73 | 100 |
| CTNND2 | caténine delta 2 | 2,10E-03 | -2,05 | -1,03 | 90 |
Les résultats ci-dessus montrent qu’au moins 60% des volontaires alopéciques sélectionnés présentent les critères d’expression différenciants permettant de mettre en évidence un déséquilibre important de transcrits codants pour des jonctions intercellulaires qui composent le follicule pileux (Tableau 2). L’ensemble de ces transcrits ou gènes sont spécifiquement surexprimés dans les follicules pileux en croissance, et par conséquent spécifiquement sous-exprimés dans les follicules pileux alopéciques.
Claims (9)
- Méthode de pronostic et/ou de diagnostic in vitro d’un état alopécique commun du cuir chevelu chez un sujet, notamment l’alopécie androgénétique, comprenant au moins une étape a) de mesure du niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2.
- Méthode selon la revendication 1, comprenant en outre les étapes suivantes :
b) comparer le niveau dudit au moins un gène mesuré à l’étape a) avec un contrôle ;
c) sur la base de la comparaison de l’étape b), déterminer si le cuir chevelu dudit sujet présente un état alopécique commun. - Méthode selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit cuir chevelu est confirmé comme présentant un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2, mesuré à l’étape a) comme est diminué par rapport à un niveau contrôle.
- Méthode in vitro d’évaluation de l’efficacité d’un traitement d’un état alopécique commun comprenant au moins une étape a) de mesure du niveau d’expression, dans un échantillon biologique issu d’une zone suspectée d’être une zone alopécique ou de devenir une zone alopécique chez ledit sujet, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 avant et après traitement.
- Méthode selon la revendication 4, dans laquelle le traitement est considéré comme efficace pour le traitement d’un état alopécique commun lorsque le niveau d’expression d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2, mesuré à l’étape a) est augmenté après traitement par rapport au niveau d’expression dudit au moins un gène avant traitement.
- Modulateur du niveau d’expression d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’un état alopécique commun, notamment l’alopécie androgénétique.
- Composition cosmétique comprenant un ou plusieurs modulateur(s) du niveau d’expression d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement d’un état alopécique commun, notamment l’alopécie androgénétique.
- Méthode d’identification d’un composé permettant la prévention et/ou le traitement d’un état alopécique commun, notamment l’alopécie androgénétique, comprenant les étapes suivantes :
a) mettre un composé à tester en contact avec un échantillon biologique ;
b) mesurer le niveau d’expression, dans ledit échantillon biologique, d’au moins un gène choisi parmi CDH1, ACTB, ACTBL2, TUBB, TUBB2A, GSN, MYO3B, MYO5B, MYO6, DSG2, DSG3, DSG4, DSC2, GJB2, GJA1, GJB6, GJA3, TJP2, CLDN8, CLDN10, CLDN19, et éventuellement d’au moins un gène choisi parmi CTNNB1 et CTNND2 ;
c) sélectionner un composé pour lequel le niveau d’expression dudit au moins un gène mesuré à l’étape b) est augmenté par rapport à son niveau d’expression en l’absence dudit composé. - Méthode selon la revendication 8, dans laquelle l’échantillon biologique est choisi parmi une biopsie de cuir chevelu, un modèle in vitro de cuir chevelu reconstruit, une biopsie d’un ou plusieurs follicule(s) pileux, un modèle in vitro de follicule pileux reconstruit.
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