FR3110080A1 - Utilisations de biflavonoïdes pour prevenir ou traiter les lesions hyperpigmentees - Google Patents
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Abstract
UTILISATIONS DE BIFLAVONOÏDES POUR PREVENIR OU TRAITER LES LESIONS HYPERPIGMENTEES La présente invention appartient au domaine de la médecine réparatrice. L'invention concerne plus particulièrement l'isoginkgetine et des biflavonoïdes dérivés de cette molécule, les compositions comprenant de telles molécules, et leur utilisation pour prévenir ou traiter les lésions hyperpigmentées.
Description
La présente invention appartient au domaine de la médecine réparatrice. L'invention concerne plus particulièrement l'isoginkgetine et des biflavonoïdes dérivés de cette molécule, les compositions comprenant de telles molécules, et leur utilisation pour prévenir ou traiter les lésions hyperpigmentées.
ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE
La pigmentation de la peau est le résultat d’une interaction entre les mélanocytes, les cellules productrices de pigments, qui représentent 5% des cellules de l'épiderme, et les kératinocytes, qui représentent 90% des cellules de l'épiderme. Dans une peau normale, chaque mélanocyte est en contact avec environ 40 kératinocytes et définit ainsi une unité de mélanine épidermique. La synthèse de la mélanine se produit dans les organites spécifiques des mélanocytes appelés mélanosomes qui sont ensuite transférés au kératinocyte environnant pour donner une couleur de peau uniforme. Toute modification de la densité des mélanocytes peut entraîner un trouble de l'hyperpigmentation.
La couleur basale de la peau n'est pas seulement due aux mélanines mais aussi, dans une moindre mesure, aux pigments sanguins et aux caroténoïdes. Ce sont deux types de mélanine synthétisés par les mélanocytes de l'épiderme : les phéomélanines, qui vont de l'orange au rouge et les eumélanines qui vont du brun au noir (Linet al., 2007). Parmi ces deux pigments, seule l'eumélanine offre une protection efficace contre l'effet délétère des UV. Les deux pigments partagent une voie de synthèse commune consistant en la conversion par oxydation de la tyrosine en Dopa et ensuite en Dopaquinone par la tyrosinase. En catalysant cette première étape, la tyrosinase est considérée comme l'enzyme limitante de la synthèse des mélanines. La Dopaquinone est ensuite utilisée par deux voies différentes afin de produire de la phéomélanine et des eumélanines. Le rapport basal de ces deux types de mélanine est perturbé en faveur de l'eumélanine après exposition de la peau aux UV afin de renforcer la protection de la peau. La stimulation de la pigmentation est obtenue par la liaison de MC1R, exprimé à la surface des mélanocytes, avec son ligand. Ce récepteur couplé à la protéine G, lié positivement à l'adénylate cyclase, stimule le taux intracellulaire d'AMPc qui, à son tour, induit la transcription du facteur de transcription associé à la microphtalmie (MITF) (Levyet al., 2006). En régulant la plupart des enzymes connues impliquées dans la production de pigments, le MITF est le facteur clé de la mélanogénèse.
La plupart des traitements actuels basés sur les corticostéroïdes et les inhibiteurs de la tyrosinase sont cliniquement efficaces, mais sont associés à des effets toxiques. Il existe donc un réel besoin d'identifier de nouveaux composés modulateurs de pigments non toxiques pour prévenir ou traiter les lésions hyperpigmentées.
Les inventeurs décrivent, dans le contexte de la présente description et pour la première fois, des composés efficaces dans la prévention et le traitement des lésions hyperpigmentées, de préférence d’une lésion hyperpigmentée sélectionnée parmi le mélasma (chloasma), un lentigo, une hyperpigmentation toximédicamenteuse, une hyperpigmentation inflammatoire et une hyperpigmentation endocrinienne, et l’éclaircissement des peaux souffrant de telles lésions.
La présente description vise ainsi notamment un composé sélectionné en particulier parmi la 5,7-dihydroxy-8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Ginkgetine”), la 8-(5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Bilobetine”), ou un dérivé de l’isoginkgetine sélectionné parmi la 5-hydroxy-8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me2”), la 8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me3.1”), la 8-(5-(5,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me3.2”), la sodium 7-methoxy-8-(2-methoxy-5-(7-methoxy-4-oxo-5-(phosphonatooxy)-4H-chromen-2-yl)phenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-5-yl phosphate (“Isogink-7-me2-5-pe2”), et la sodium 5-hydroxy-8-(5-(5-hydroxy-4-oxo-7-(phosphonatooxy)-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl phosphate (“Isogink-7-pe2”) pour une utilisation pour prévenir ou traiter des lésions hyperpigmentées chez un sujet. Selon un mode de réalisation particulier, les inventeurs décrivent la 8-(5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isoginkgetine”) pour une utilisation pour prévenir ou traiter des lésions hyperpigmentées chez un sujet.
La description vise également une composition comprenant i) la 8-(5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isoginkgetine”) ou l’isogink-7-me2-5-pe2, ii) un ou plusieurs composé(s) sélectionné(s) parmi la ginkgetine, la bilobetine, l’isogink-7-me2, l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 et l’isogink-7-pe2, et iii) un support acceptable sur le plan pharmaceutique, éventuellement en combinaison avec un agent distinct inhibiteur de la tyrosinase à utiliser simultanément, séparément ou de manière séquentielle, ainsi que son utilisation pour prévenir ou traiter des lésions hyperpigmentées chez un sujet.
Elle vise en outre un kit comprenant un ou plusieurs composés sélectionnés parmi les composés décrits ci-dessus, et au moins un agent distinct inhibiteur de la tyrosinase, dans différents contenants, ainsi que l’utilisation d’un tel kit pour préparer une composition décrite dans le présent texte par les inventeurs.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
Lorsqu’elles sont exposées à la lumière du soleil, des cellules spécialisées de la peau appelées mélanocytes produisent une quantité plus importante de mélanine (hyperpigmentation), ce qui entraîne un brunissement de la peau, ou bronzage. En réaction au soleil chez certaines personnes à peau claire, certains mélanocytes produisent davantage de mélanine que d’autres. Cette production inégale de mélanine entraîne l’apparition de taches de pigmentation, appelées « taches de rousseur » (ou « éphélides »). La tendance à les développer à un caractère familial. Outre la lumière du soleil, d’autres facteurs peuvent entraîner un surplus de mélanine sur des taches ou des plaques (localisées), ou sur des zones de peau plus étendues.
On distingue l’hyperpigmentation focale (localisée) de l’hyperpigmentation diffuse (étendue).
L’hyperpigmentation focale (localisée) est essentiellement causée par une lésion cutanée, une inflammation de la peau, une réaction à la lumière du soleil ou une excroissance cutanée anormale.
Une hyperpigmentation peut ainsi survenir après des lésions/blessures, telles que des coupures ou des brûlures, ou une inflammation générée par des troubles comme l’acné et le lupus. Certaines personnes développent une hyperpigmentation sur des zones de peau qui ont été exposées à la lumière du soleil ou à certaines plantes (notamment le citron vert, le céleri et le persil) qui contiennent des composés nommés furocoumarines, qui sensibilisent (photosensibilité chimique) la peau des personnes aux effets de la lumière ultraviolette. Cette réaction est appelée « phytophotodermatite ». L’hyperpigmentation peut également apparaître avec le mélasma, les taches de rousseur, les lentigines, les taches café au lait (taches brunes et planes), ou résulter d’un processus néoplasique, par exemple d’un lentigo ou d’un cancer (par exemple d’un mélanome ou cancer du poumon).
Le mélasma (chloasma) correspond à des taches hyperpigmentées brunes, très bien délimitées et grossièrement symétriques sur le visage (habituellement sur le front, les tempes, les joues, la lèvre supérieure ou le nez). Il se manifeste surtout chez la femme enceinte (mélasma [chloasma] gravidique, masque de grossesse) et chez la femme qui prend des contraceptifs oraux. Dix pour cent des cas se produisent chez la femme non enceinte et l'homme à la peau foncée. Le mélasma est plus fréquent et durable chez les sujets à peau foncée. Le risque de chloasma augmentant avec l'exposition solaire, le mécanisme implique probablement une surproduction de mélanine par des mélanocytes hyperfonctionnels. Les facteurs d'aggravation autres que l'exposition solaire comprennent les maladies thyroïdiennes auto-immunes et les médicaments photosensibilisants. Chez la femme, le mélasma se résorbe lentement et incomplètement après un accouchement ou l'arrêt d'une prise d'hormones. Chez l'homme, le mélasma disparaît rarement.
Les personnes atteintes d’un trouble appelé acanthosis nigricans développent une peau plus épaisse et plus foncée au niveau des aisselles, de la nuque et des plis cutanés. L’acanthosis nigricans peut être un symptôme du diabète.
Les lentigines séniles (communément appelées lentigos séniles ou taches de vieillesse) sont des taches cutanées planes, brun clair ou foncé, de forme ovale. On utilise également le terme de lentigo. Deux types existent : solaire ou non solaire.
Les lentigines solaires sont causées par l’exposition au soleil et constituent le type le plus fréquent de lentigo. Elles surviennent le plus souvent dans des zones exposées au soleil, comme le visage et le dos des mains. Elles apparaissent généralement pour la première fois à l’âge moyen, et leur nombre augmente avec l’âge. Les lentigines ne sont pas cancéreuses (bénignes), mais les personnes qui présentent des lentigines ont un risque supérieur de mélanome.
Les lentigines non solaires ne sont pas causées par l’exposition au soleil. Les lentigines non solaires apparaissent parfois chez des personnes présentant certains troubles héréditaires rares, comme le syndrome de Peutz-Jeghers (caractérisé par des lentigines sur les lèvres et des polypes dans l’estomac et l’intestin), le xeroderma pigmentosum et le syndrome des lentigines multiples (syndrome LEOPARD). Si elles sont peu nombreuses, les médecins peuvent les retirer avec des thérapies par le froid (cryothérapie) ou des traitements au laser. Les agents blanchissants comme l’hydroquinone ne sont pas efficaces.
L’hyperpigmentation diffuse (étendue) est essentiellement causée par un changement hormonal, une maladie interne, l’exposition à un médicament, à un produit chimique ou à des métaux lourds.
Les changements hormonaux peuvent faire augmenter la production de mélanine et entraîner un brunissement de la peau, notamment dans la maladie d’Addison, pendant la grossesse ou avec l’utilisation d’une contraception hormonale. Une maladie hépatique appelée cholangite biliaire primitive (anciennement appelée cirrhose biliaire primitive) peut également entraîner une augmentation de la production de mélanine.
L’hyperpigmentation diffuse peut avoir une cause néoplasique (en particulier cancers du poumon et mélanome avec atteinte systémique).
Certains cas d’hyperpigmentation ne sont pas causés par la mélanine, mais par d’autres substances pigmentées qui ne sont normalement pas présentes dans la peau. Des maladies comme l’hémochromatose ou l’hémosidérose, causées par un excès de fer dans l’organisme, peuvent entraîner une hyperpigmentation.
Certains médicaments, produits chimiques et métaux qui sont appliqués sur la peau, ingérés ou injectés peuvent également entraîner une hyperpigmentation. Les médicaments, produits chimiques et métaux lourds qui peuvent entraîner une hyperpigmentation comprennent en particulier l’amiodarone, l’hydroquinone, un antipaludéen, la tétracycline, la phénothiazine, certains médicaments de chimiothérapie anticancéreux, certains anti-dépresseurs tricycliques, l’argent, l’or et le mercure.
Les zones hyperpigmentées sont généralement étendues, mais certains médicaments peuvent affecter plus particulièrement certaines parties du corps. Par exemple, certaines personnes développent des réactions médicamenteuses fixes, c’est-à-dire que certains médicaments (par exemple, certains antibiotiques, les AINS et les barbituriques) provoquent des éruptions cutanées localisées, au même endroit après chaque prise du médicament. Cela finit par provoquer une hyperpigmentation au niveau de la peau affectée.
La présente description vise des composés efficaces, chacun seul ou en combinaison, dans la prévention et le traitement, en particulier le traitement, de l’une quelconque des lésions hyperpigmentées (également identifiées comme des « hypermélanoses ») focales ou diffuses décrites ci-dessus. Ils permettent en particulier, chacun seul ou en combinaison, l’éclaircissement des peaux souffrant de telles lésions, et de préférence préviennent leur regigmentation.
Les composés décrits dans la présente invention sont en particulier efficaces pour prévenir ou traiter une lésion hyperpigmentée sélectionnée parmi le mélasma (chloasma), un lentigo, une hyperpigmentation toximédicamenteuse, une hyperpigmentation inflammatoire et une hyperpigmentation endocrinienne.
Le mélasma (chloasma) est dans un mode de réalisation particulier un mélasma insensible aux agents de décoloration locaux tels que l’acide azélaïque, l’hydroquinone, la trétinoïne et/ou un corticostéroïde topique de classe V à VII.
Dans des modes de réalisation particuliers les composés décrits dans la présente invention sont efficaces pour prévenir ou traiter une hyperpigmentation focale (localisée) causée par une lésion/blessure telle qu’une coupure ou une brûlure (par exemple une brûlure résultant d’un traitement par radiothérapie), une hyperpigmentation focale causée par une inflammation générée par des troubles comme l’acné et le lupus, ou une hyperpigmentation focale résultant d’un processus néoplasique, typiquement d’un lentigo (lentigo sénile, lentigo solaris, lentigo simplex ou lentigo actinique) ou d’un cancer (par exemple d’un mélanome ou cancer du poumon).
La présente description vise ainsi notamment un composé sélectionné en particulier parmi la 8-(5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isoginkgetine”), la 5,7-dihydroxy-8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Ginkgetine”), la 8-(5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Bilobetine”), ou un dérivé de l’isoginkgetine sélectionné parmi la 5-hydroxy-8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me2”), la 8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me3.1”), la 8-(5-(5,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me3.2”), la sodium 7-methoxy-8-(2-methoxy-5-(7-methoxy-4-oxo-5-(phosphonatooxy)-4H-chromen-2-yl)phenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-5-yl phosphate (“Isogink-7-me2-5-pe2”), la sodium 5-hydroxy-8-(5-(5-hydroxy-4-oxo-7-(phosphonatooxy)-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl phosphate (“Isogink-7-pe2”) et un stéréoisomère ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de l’un de ceux-ci, en particulier parmi la ginkgetine, la bilobetine, ou un dérivé de l’isoginkgetine sélectionné parmi l’isogink-7-me2, l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2, l’isogink-7-me2-5-pe2”, et l’isogink-7-pe2, et un stéréoisomère ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de l’un de ceux-ci, pour une utilisation pour prévenir ou traiter (une ou) des lésions hyperpigmentées chez un sujet.
Selon un mode de réalisation particulier, les inventeurs décrivent l’isoginkgetine pour une utilisation pour prévenir ou traiter (une ou) des lésions hyperpigmentées chez un sujet.
Dans un mode de réalisation préféré, les inventeurs décrivent l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 ou l’isogink-7-me2-5-pe2, de manière encore plus préférée l’isogink-7-me3.1, pour prévenir ou traiter (une ou) des lésions hyperpigmentées chez un sujet.
Les composés de l'invention peuvent être obtenus par des méthodes bien connues de l'homme du métier telles que l'hémi-synthèse ou la synthèse totale. Un exemple d'un procédé de production des composés décrits dans le présent texte apparaît dans la partie expérimentale et est illustré plus en détails sur la . Les composés isogink-7-pe2, isogink-7-me3.1, isogink-7-me3.2 et isogink-7-me2-5-pe2 sont des produits artificiels qui ne peuvent être trouvés tels quels dans la nature. Ils peuvent être typiquement préparés à partir du biflavonoïde isoginkgetine qui est généralement extrait des feuilles de l'arbre aux cheveux de jeune fille, le Ginkgo biloba.. Les méthodes d'extraction de l'isoginkgetine sont décrites, entre autres, dans Kang et al. (1990) et dans Lee et al. (1995), dont la divulgation est incorporée ici par référence.
Les composé isogink-7-pe2, isogink-7-me3.1, isogink-7-me3.2 et isogink-7-me2-5-pe2 peuvent également être préparés par synthèse chimique en utilisant des réactions chimiques conventionnelles.
Les inventeurs décrivent aussi un composé selon l’invention, pour une utilisation pour prévenir ou traiter (une ou) des lésions hyperpigmentées, en particulier pour éclaircir une peau souffrant d’une telle lésion, chez un sujet, en combinaison avec un inhibiteur de la tyrosinase, typiquement un inhibiteur de la tyrosinase inefficace lorsqu’utilisé seul pour traiter une lésion hyperpigmentée, notamment pour éclaircir la peau atteinte par une telle lésion, de préférence un inhibiteur de la tyrosinase sélectionné parmi un corticostéroïde (typiquement un corticostéroïde topique de classe V à VII, par exemple), de manière préférée la bethamétasone ou la triamcilone) à 0,50% au plus, de préférence moins de 0,1% ; l’acide azélaïque à 20% au plus, de préférence moins de 15% ; l’acide ascorbique de 0,25 à 20% au plus, de préférence moins de 10% ; le 4-isopropylcatéchol (4-IPC) de 1 à 3% au plus ; le trioxopimélate d’éthyle à moins de 20% ; le 4-n-butylrésorcinol de 0,1 à 0,3% au plus ; la diacétyl-boldine à 0,1% au plus ; l’acide kojique de 0,1 à 1% au plus, de préférence moins de 0,2%, ou un dérivé de celui-ci (par exemple le dipalmitate de Kojique, l’isopalmitate de Kojique ou l’acide chlorokojique) ; l’hydroquinone ou un dérivé de celui-ci (par exemple le Méquinol) à 5 à 8% au plus, de préférence moins de 8% ; l’acide rétinoïque ou un dérivé de celui-ci (par exemple latrétinoïne) de 0,1 à 1% au plus, de préférence moins de 0,3% ; en particulier un corticostéroïde, l’acide azélaïque, l’acide ascorbique, le 4-isopropylcatéchol (4-IPC), le trioxopimélate d’éthyle, le 4-n-butylrésorcinol, la diacétyl-boldine, l’acide kojique ou un dérivé de celui-ci (par exemple le dipalmitate de Kojique, l’isopalmitate de Kojique ou l’acide chlorokojique), et l’acide rétinoïque.
Les inventeurs décrivent aussi une composition comprenant i) la 8-(5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isoginkgetine”) ou la sodium 7-methoxy-8-(2-methoxy-5-(7-methoxy-4-oxo-5-(phosphonatooxy)-4H-chromen-2-yl)phenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-5-yl phosphate (“Isogink-7-me2-5-pe2”), ii) un ou plusieurs, par exemple deux, trois, quatre ou cinq, composé(s) sélectionné(s) parmi la ginkgetine, la bilobetine, l’isogink-7-me2, l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 et l’isogink-7-pe2, de préférence l’isogink-7-me3.1 ou l’isogink-7-me3.2, et iii) un support acceptable sur le plan pharmaceutique ou cosmétique, éventuellement en combinaison avec un agent distinct inhibiteur de la tyrosinase à utiliser simultanément, séparément ou de manière séquentielle.
L’agent distinct inhibiteur de la tyrosinase à utiliser simultanément, séparément ou de manière séquentielle peut être choisi parmi les corticostéroïdes, l’acide azélaïque, l’acide ascorbique, le 4-isopropylcatéchol (4-IPC), le trioxopimélate d’éthyle, le 4-n-butylrésorcinol, la diacétyl-boldine, l’acide kojique, l’acide rétinoïque. Il est de préférence sélectionné parmi les corticostéroïdes, l’acide rétinoïque et l’acide ascorbique.
Tel qu'utilisé ici, le terme « acceptable sur le plan pharmaceutique » se réfère à des compositions, des composés, des sels et similaires qui sont, dans le cadre d'un bon jugement médical, appropriés pour un contact avec les tissus, en particulier de la peau, du sujet, ou qui peuvent être administrés au sujet, sans toxicité excessive ni autres complications proportionnées à un rapport bénéfice / risque raisonnable. Par exemple, les sels acceptables sur le plan pharmaceutique englobent les sels de sodium, de potassium, de chlorure, d'ammonium, d'acétate et sels similaires.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition décrite par les inventeurs est une composition pharmaceutique, de nature thérapeutique ou prophylactique.
Dans un autre mode de réalisation particulier, la composition décrite par les inventeurs est une composition cosmétique, en particulier destinée à un sujet ayant été exposé à un traitement thérapeutique responsable de l’apparition d’une lésion hyperpigmentée telle que décrite dans le présent texte.
La composition pharmaceutique ou cosmétique peut être de tout type. De préférence, il s’agit d’une composition ayant une forme adaptée à l’administration topique, en particulier adaptée à une application sur la peau.
Il peut s’agir d’une composition choisie parmi le groupe constitué par les solutions aqueuses, les solutions hydroalcooliques, les émulsions huile-dans-eau (H/E) ou eau-dans huile (E/H) ou multiple (triple : E/H/E ou H/E/H), les nanoémulsions, en particulier des nanoémulsions H/E, dont la taille des gouttes est inférieure à 100nm, les gels aqueux, ou les dispersions d’une phase grasse dans une phase aqueuse à l’aide de sphérules, les suspensions, de préférence en milieux aqueux ou hydroalcoolique, les suspensions de liposomes, les poudres, les lotions, laits, les crèmes, les onguents, les gels, les mousses, les solutions et les pommades.
En particulier, la composition pharmaceutique peut être choisie parmi le groupe constitué par un sérum, une lotion, un gel aqueux ou huileux, une émulsion, une mousse, un lait, une crème, un soin des yeux, un gel-crème, une pommade, un baume, un masque, et un spray notamment pour le buste, le visage ou le corps.
En particulier, la composition cosmétique peut être choisie parmi le groupe constitué par un sérum, une lotion, un gel aqueux ou huileux, une émulsion, une mousse, un lait, une crème, par exemple une crème de jour ou une crème de nuit, un soin des yeux, un gel-crème, une pommade, un gel douche, un baume, un masque, un fond de teint, et un spray notamment pour le buste, le visage ou le corps.
Le ou les agents, supports ou véhicules qui peuvent être utilisés dans les formulations (liquides et / ou injectables et / ou solides) pharmaceutiques ou cosmétiques sont des excipients ou des véhicules inertes, c'est-à-dire des véhicules inactifs sur le plan pharmaceutique et non toxiques. On peut citer par exemple les solutions salines, physiologiques, isotoniques et / ou tamponnées, compatibles avec une utilisation pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc.
Le ou les excipients ou supports acceptables sur le plan pharmaceutique ou cosmétique présents dans la composition peuvent être choisis par exemple parmi les agents diluants, les agents dispersants, les agents gélifiants, les émollients, les agents de vectorisation comme les polymères polycationiques ou les phospholipides, les gommes, les résines, les solvants en particulier les alcools inférieurs notamment l’éthanol, l’isopropanol, le dipropylène glycol, le butylène glycol, le propanediol, la glycérine, le sorbitol, et le propylène glycol, les charges telles que les amidons modifiés et polymérisés, le dioxyde de titane, ou un stéarate métallique, les conservateurs, les huiles essentielles, les agents nacrés, les colorants, les absorbeurs d’odeur, les agents régulateurs du pH ou les agents neutralisants, les agents lubrifiants, les agents épaississants, les tensio-actifs dont les tensio-actifs anioniques, cationiques, amphotères ou non ioniques, les humectants, les agents mouillants, les agents dispersants, les parfums, les pigments organiques ou encore minéraux comme les oxydes de fer, les agents huileux comme les huiles ou des graisses d’origine végétale, les graisses d’origine animale, les huiles de synthèse comme la vaseline, les huiles de silicone (cyclométhicone), les esters d’alcool gras, des huiles fluorées, des cires, des argiles modifiées, des bentones, des sels métalliques d’acide gras, la silice, les polyéthylènes, du mica, les agents conservateurs, les agents antimicrobiens, des véhicules tels qu’une eau minérale, thermale ou florale, et/ou d’autres substances utilisées couramment en formulation dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique.
La description vise aussi l’utilisation d’une telle composition pour prévenir ou traiter (une ou) des lésions hyperpigmentées, en particulier pour éclaircir une peau souffrant d’une telle lésion, chez un sujet.
Dans un mode de réalisation préférée l’isoginkgetine ou l’isogink-7-me2-5-pe2 et la ginkgetine, la bilobetine, l’isogink-7-me2, l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 ou l’isogink-7-pe2, de préférence l’isogink-7-me3.1 ou l’isogink-7-me3.2 sont utilisée dans la même composition et cette combinaison de molécule est utilisée en combinaison avec un agent distinct inhibiteur de la tyrosinase utilisé simultanément.
La description vise également une méthode de prévention ou traitement d’une de plusieurs lésions pigmentées, permettant en particulier d’éclaircir une peau souffrant d’une telle lésion, chez un sujet, comprenant une étape d’administration d’un composé, d’une combinaison de composés, ou d’une composition, selon l’invention, à un sujet.
Tel qu'utilisé ici, le terme « traitement » fait référence à une intervention thérapeutique dans le but de modifier le cours naturel de la maladie dont souffre le sujet traité, et peut être effectué à des fins préventives (prophylactiques) ou curatives. Les effets souhaitables du traitement comprennent, mais sans s'y limiter, la prévention de l'apparition ou de la récurrence de la maladie, typiquement de la lésion hyperpigmentée, l'atténuation des symptômes, en particulier l’hypermigmentation de la peau atteinte de la lésion, et la diminution de toutes les conséquences pathologiques directes ou indirectes de la maladie, la diminution du taux de progression de la maladie, l'amélioration ou la palliation de l'état pathologique, et la rémission ou l’amélioration du pronostic.
L’efficacité de la méthode de traitement peut être évaluée/mesurée via l’éclaircissement obtenu de la peau du sujet traité affectée par la lésion avant ledit traitement.
Dans le contexte de la présente invention, le sujet est un animal, en particulier un animal domestique (par exemple une vache, un mouton, un chat, un chien et un cheval), typiquement un mammifère, par exemple un primate non humain (tel que le singe), un rongeur (par exemple une souris ou un rat). Le sujet est de préférence un être humain quel que soit son âge ou son sexe. Il s’agit typiquement d’un homme, d’une femme, d’un enfant et/ou d’un patient. Le sujet est par exemple sélectionné parmi un sujet diagnostiqué comme souffrant d’une lésion hyperpigmentée telle que décrite dans le présent texte, en particulier d’un mélasma (chloasma), d’un lentigo, d’une hyperpigmentation toximédicamenteuse, d’une hyperpigmentation inflammatoire et d’une hyperpigmentation endocrinienne ; un être humain ayant été, ou devant être, exposé à un traitement impliquant l’administration d’un antibiotique choisi parmi la tétracycline, l’amoxicilline, le trimethoprime-Sulfamétoxazole, l’isoniaside, la rifampicine, la gentamycine les béta-lactamines, les pénicillines, céphalosporines, sulfamides, les cyclines, la cotrimoxazole, la pristinamycine, la clofazimine, un AINS tel que le Felden ((8E)-8-[hydroxy-(pyridin-2-ylamino)méthylidène]-9-méthyl-10,10-dioxo-10λ6-thia-9 azabicyclo[4.4.0]déca-1,3,5-trién-7-one) , un anticonvulsivant tel que le phénytoïne par exemple ou un barbiturique ; un être humain ayant été, ou devant être, exposé à un traitement thérapeutique responsable de l’hyperpigmentation, en particulier un traitement du cancer par radiothérapie et/ou comprenant l’administration d’une molécule choisie parmi le busulfan, le cyclophosphamide, la bleomycine et l’adriamycine.
Le ou les composés, utilisés seul ou en combinaison, typiquement au sein d’une composition selon l’invention, sont utilisés en quantité ou dose efficace sur le plan thérapeutique.
Tel qu'utilisé ici, les termes « une quantité ou dose efficace sur le plan thérapeutique » se réfèrent à une quantité du/des composés de l'invention qui prévient, élimine, ralentit la lésion hyperpigmentée ou réduit ou retarde un ou plusieurs symptômes ou troubles causés par ou associée à ladite lésion hyperpigmentée chez le sujet, ou qui induit un éclaircissement mesurable de la peau affectée par la lésion chez le sujet, qui est de préférence un être humain. La quantité efficace, et plus généralement le schéma posologique, du/des composés de l'invention et des compositions pharmaceutiques le/les comprenant peuvent être déterminés et adaptés par l'homme du métier. Une dose efficace peut être déterminée en utilisant des techniques conventionnelles et en observant les résultats obtenus dans des circonstances analogues. La dose thérapeutiquement efficace du/des composés de l'invention variera en fonction de la nature ou cause de la lésion hyperpigmentée à traiter ou à prévenir, de sa gravité, de la voie d'administration, de toute co-thérapie impliquée, de l'âge du patient, de son poids, de son état de santé général, de ses antécédents médicaux, etc..
Le ou les composés, utilisés seul ou en combinaison, typiquement au sein d’une composition selon l’invention, sont utilisés en quantité ou dose efficace sur le plan cosmétique, en particulier chez un sujet ayant été dans le passé exposé à un traitement thérapeutique responsable de l’hyperpigmentation, ou étant encore exposé à un tel traitement. Tel qu'utilisés ici, les termes « une quantité ou dose efficace sur le plan cosmétique » se réfèrent à une quantité du/des composés de l'invention qui permet de réduire/d’atténuer l’hyperpigmentation de, ou en d’autres termes d’éclaircir, la peau atteinte d’une lésion hyperpigmentée telle que décrite dans le présent texte.
Typiquement, la quantité efficace du composé à administrer à un sujet représente environ 0.1% à 10% en poids du poids total de la composition pharmaceutique pour un patient humain.
La quantité cosmétique du composé à administrer à un sujet représente typiquement environ 0.5% à 2% en poids du poids total de la composition, et la quantité thérapeutique représente typiquement plus de 2% à 10% en poids du poids total de la composition pharmaceutique, pour un sujet humain.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend environ 0.5% à 1% en poids de composé selon l'invention, par exemple 0.6%, 0.7%, 0.8% ou 0.9% en poids.
Le ou les composés, utilisés seul ou en combinaison, typiquement au sein d’une composition selon l’invention, sont de préférence administrés par voie topique, typiquement en application directe sur la lésion hyperpigmentée à traiter sur le plan thérapeutique ou cosmétique.
Le traitement de première intention du mélasma comprend une association d'hydroquinone à 2 à 4%, de trétinoïne à 0,05 à 1%, et de corticostéroïdes topiques de classe V à VII, par exemple la bethametasone, ou la triamcilone, à 0,10% au plus, de préférence à moins de 0,10%. Dans un mode de réalisation particulier, les inventeurs décrivent l’utilisation d’un composé selon l’invention, par exemple l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 ou l’isogink-7-me2-5-pe2, de manière préférée l’isogink-7-me3.1, ou la combinaison d’isoginkgetine ou d’isogink-7-me2-5-pe2 et de plusieurs, par exemple deux, trois, quatre ou cinq, composé(s) sélectionné(s) parmi la ginkgetine, la bilobetine, l’isogink-7-me2, l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 et l’isogink-7-pe2, de préférence l’isogink-7-me3.1 ou l’isogink-7-me3.2, pour prévenir ou traiter le mélasma chez un sujet, en association avec les molécules citées ci-dessus utilisés en première intention dans le traitement du mélasma.
Dans un autre mode de réalisation particulier, les inventeurs décrivent l’utilisation d’un composé selon l’invention, par exemple l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 ou l’isogink-7-me2-5-pe2, de manière préférée l’isogink-7-me3.1, ou la combinaison d’isoginkgetine ou d’isogink-7-me2-5-pe2 et de plusieurs, par exemple deux, trois, quatre ou cinq, composé(s) sélectionné(s) parmi la ginkgetine, la bilobetine, l’isogink-7-me2, l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 et l’isogink-7-pe2, de préférence l’isogink-7-me3.1 ou l’isogink-7-me3.2, pour prévenir ou traiter un lentigo chez un sujet, selon un mode particulier préféré en association avec au moins un agent distinct inhibiteur de la tyrosinase utilisés dans le traitement du lentigo. Dans un mode de réalisation particulier, ce/ces composés ne sont pas utilisés en combinaison avec l’hydroquinone. Dans un autre mode de réalisation particulier, ce/ces composés sont utilisés en combinaison avec l’hydroquinone.
Dans un autre mode de réalisation particulier, les inventeurs décrivent l’utilisation d’un composé selon l’invention, par exemple l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 ou l’isogink-7-me2-5-pe2, de manière préférée l’isogink-7-me3.1, ou la combinaison d’isoginkgetine ou d’isogink-7-me2-5-pe2 et de plusieurs, par exemple deux, trois, quatre ou cinq, composé(s) sélectionné(s) parmi la ginkgetine, la bilobetine, l’isogink-7-me2, l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 et l’isogink-7-pe2, de préférence l’isogink-7-me3.1 ou l’isogink-7-me3.2, pour prévenir ou traiter une hyperpigmentation toximédicamenteuse chez un sujet, selon un mode particulier préféré en association avec au moins un agent distinct inhibiteur de la tyrosinase utilisé dans le traitement d’une hyperpigmentation toximédicamenteuse.
Dans un autre mode de réalisation particulier, les inventeurs décrivent l’utilisation d’un composé selon l’invention, par exemple l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 ou l’isogink-7-me2-5-pe2, de manière préférée l’isogink-7-me3.1, ou la combinaison d’isoginkgetine ou d’isogink-7-me2-5-pe2 et de plusieurs, par exemple deux, trois, quatre ou cinq, composé(s) sélectionné(s) parmi la ginkgetine, la bilobetine, l’isogink-7-me2, l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 et l’isogink-7-pe2, de préférence l’isogink-7-me3.1 ou l’isogink-7-me3.2, pour prévenir ou traiter une hyperpigmentation inflammatoire chez un sujet, selon un mode particulier préféré en association avec au moins un agent distinct inhibiteur de la tyrosinase utilisé dans le traitement d’une hyperpigmentation inflammatoire.
Dans encore un autre mode de réalisation particulier, les inventeurs décrivent l’utilisation d’un composé selon l’invention, par exemple l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 ou l’isogink-7-me2-5-pe2, de manière préférée l’isogink-7-me3.1, ou la combinaison d’isoginkgetine ou d’isogink-7-me2-5-pe2 et de plusieurs, par exemple deux, trois, quatre ou cinq, composé(s) sélectionné(s) parmi la ginkgetine, la bilobetine, l’isogink-7-me2, l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 et l’isogink-7-pe2, de préférence l’isogink-7-me3.1 ou l’isogink-7-me3.2, pour prévenir ou traiter une hyperpigmentation endocrinienne chez un sujet, selon un mode particulier préféré en association avec au moins un agent distinct inhibiteur de la tyrosinase utilisé dans le traitement d’une hyperpigmentation endocrinienne.
Le traitement peut être administré au sujet quotidiennement (1 fois par jour) pendant plusieurs jours consécutifs, par exemple pendant 7 à 30 jours consécutifs, de préférence de 7 à 15 jours consécutifs. Ce traitement peut être répété pendant 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 semaines, ou un, deux, trois ou quatre mois. Alternativement, plusieurs cycles de traitement peuvent être effectués, éventuellement avec une période de pause entre deux cycles de traitement, par exemple de 1, 2, 3, 4 ou 5 jours ou 1 ou 2 semaines. Le/les composés de l'invention peuvent par exemple être administrés en dose unique une fois par jour ou semaine, une fois toutes les deux semaines ou une fois par mois. Le traitement peut être répété une ou plusieurs fois par an.
Les doses sont administrées à des intervalles appropriés qui peuvent être déterminés par l'homme du métier. La quantité choisie dépendra de plusieurs facteurs, notamment la voie d'administration, la durée d'administration, le moment de l'administration, le taux d'élimination du composé utilisé sélectionné, ou des divers composés utilisés en combinaison, l'âge, le poids et l'état physique du patient et ses antécédents médicaux, ainsi que toute autre information connue en médecine.
La description vise aussi un kit comprenant un ou deux composés sélectionnés par exemple parmi la 8-(5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isoginkgetine”), la 5,7-dihydroxy-8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Ginkgetine”), la 8-(5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Bilobetine”), ou un dérivé de l’isoginkgetine sélectionné parmi la 5-hydroxy-8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me2”), la 8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me3.1”), la 8-(5-(5,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me3.2”), la sodium 7-methoxy-8-(2-methoxy-5-(7-methoxy-4-oxo-5-(phosphonatooxy)-4H-chromen-2-yl)phenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-5-yl phosphate (“Isogink-7-me2-5-pe2”), et la sodium 5-hydroxy-8-(5-(5-hydroxy-4-oxo-7-(phosphonatooxy)-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl phosphate (“Isogink-7-pe2”), et au moins un agent distinct inhibiteur de la tyrosinase, typiquement dans différents contenants.
Le kit peut en outre comprendre un médicament, en quantité active sur le plan thérapeutique, connu pour provoquer ou sensibiliser le sujet auquel il est destiné à être administré à l’apparition de lésions hyperpigmentées, par exemple un antibiotique choisi parmi tétracycline, amoxicilline, trimethoprime-Sulfamétoxazole, isoniaside, rifampicine, gentamycine, béta-lactamine, pénicilline, céphalosporine, sulfamide, cycline, cotrimoxazole, pristinamycine, clofazimine, un AINS tel que le Felden ((8E)-8-[hydroxy-(pyridin-2-ylamino)méthylidène]-9-méthyl-10,10-dioxo-10λ6-thia-9 azabicyclo[4.4.0]déca-1,3,5-trién-7-one) , un anticonvulsivant tel que le phénytoïne par exemple, ou un barbiturique.
Il peut aussi en outre comprendre des instructions pour préparer une composition selon l'invention, pour mettre en œuvre l'une quelconque des méthodes décrites par les inventeurs, par exemple pour prévenir ou traiter la lésion hyperpigmentée, et/ou pour prévenir toute repigmentation de la peau affectée par ladite lésion.
La description vise ainsi également l’utilisation d’un tel kit pour préparer une composition décrite et/ou mettre en œuvre une méthode décrite, dans le présent texte par les inventeurs.
Les exemples et figures ci-après ont pour but d’illustrer plus pleinement l’invention sans pour autant en limiter la portée.
FIGURES
Quantification de la concentration de mélanine dans MNT1 traité avec le composé indiqué à une concentration de 10µM. l’acide Kojic est utilisé comme contrôle positif. Les données sont fournies en moyenne ± SEM.
Expression des protéines tyrosinase et actine après incubation de MNT1 avec les composés indiqués pendant 2 semaines.
Réactifs et conditions :(a)3.5 equiv MeI, K2CO3, DMF, rt, 20 h.(b)MeI, K2CO3, DMF, rt.(c)KOH, H2O, Bu4NBr, (EtO)2POCl, CH2Cl2, rt, 2 h.(d)TMSI, CH2Cl2, rt.(e)NaOH, H2O.(f)KOH, H2O, Bu4NBr, (EtO)2POCl, CH2Cl2, rt, 2 h.(g)TMSI, CH2Cl2, rt.(h)6 equiv NaOH, H2O.
EXEMPLES
Matériels et méthodes
La culture cellulaire
La lignée cellulaire de mélanome humain MNT1 a été cultivée à 37°C sous 5% de CO2dans un milieu DMEM (Life Technologies) en présence de 1% de glutamine, 1% de pénicilline/streptomycine et 10% de FBS (Life Technologies) dans des conditions standards.
Quantification de la concentration en mélanine
Des cellules de mélanome MNT1 sont ensemencées à 20 000 cellules par puits dans une boîte de six puits et cultivées avec le composé indiqué pendant deux semaines. Les cellules ont ensuite été solubilisées avec un tampon contenant 0,1% de triton X100 et la mélanine recueillie par centrifugation avant d'être solubilisée dans 1N de NaOH à 96°C pendant une heure. La densité optique des lysats avec une concentration connue de mélanine diluée dans 1N de NaOH est ensuite mesurée à 355 nm. La concentration calculée est ensuite normalisée par la concentration de protéines pour chaque échantillon et les résultats sont exprimés en µg de mélanine par µg de protéines.
Croissance cellulaire
Les MNT1 ont été ensemencés dans une plaque de 24 puits à une densité de 20 000 cellules par puits. 24 heures après l'ensemencement, les cellules ont été exposées aux composés désignés pendant un maximum de 5 jours consécutifs. Pour chaque point de temps sur 2 jours, le milieu et les composés ont été remplacés toutes les 48h. À la fin de chaque point de temps, le milieu a été jeté et les cellules ont été lavées deux fois avec du PBS pour être fixées avec une solution contenant 10% de méthanol et 10% d'acide acétique pendant 20 min. Les cellules ont ensuite été colorées avec une solution contenant 20% d'éthanol et 0,4% de violet cristallin pendant 20 min avant d'être lavées avec un léger courant d'eau pour éliminer tout excès de colorant. Les plaques sont laissées à sécher à température ambiante pendant 24 heures avant d'ajouter 110 µl de solution fixatrice pendant 15 minutes pour dissoudre le colorant. Ensuite, 100 µl d'échantillon sont chargés dans une boîte transparente à 96 puits et l'absorbance est mesurée à 595 nm.
Explant de peau humaine
L'explant de peau humaine obtenu lors d'une chirurgie de réduction mammaire a été nettoyé en deux fois avec du PBS contenant 1% de pénicilline/streptomycine. L'hypoderme a été enlevé et la peau a été découpée en un carré d'environ 2 cm sur 2 cm et placée sur un gel préparé avec du gel d'agarose à 0,5% et du DMEM. Le composé indiqué a ensuite été ajouté sur la peau et la coloration a été mesurée toutes les 12 heures. Les mesures de colorimétrie par réflexion sur la peau ont été évaluées avec un colorimètre CR-400 (Minolta Corporation), calibré sur le fond blanc standard fourni par le fabricant avant utilisation. Le degré de mélanisation (obscurité) est décrit comme la mesure colorimétrique sur l'axe*L (axe blanc-noir) du système de couleur L*a*b* du Centre International d'Eclairage (CIE). La mesure est basée sur la capacité des couleurs à réfléchir la lumière. L'instrument émet des flashs et mesure quantitativement la lumière réfléchie. Les résultats vont de 0 à 100, où 0 représente l'absence de lumière réfléchie (noir) et 100 représente la lumière réfléchie maximale (blanc).
Électrophorèse sur gel et immunoblotting
Les MNT1 ont été cultivées dans des boîtes à six puits et exposées à différents composés pendant deux semaines (cf. légende de la ). Par la suite, les cellules ont été lysées dans un tampon contenant 50 mM de Tris (pH 7,4), 150 mM de NaCl, 1% de Triton X-100, 10 mM de leupeptine, 1 mM d'AEBSF, 100 U/ ml d'aprotinine, 10 mM de NaF et 1 mM de Na3VO4. Les échantillons (30 mg) ont été résolus par SDS-PAGE à 10%, transférés sur des membranes de nitrocellulose, puis exposés aux anticorps appropriés : Tyrosinase (abcam) et a-actine (sigma Aldrich). Les protéines ont été visualisées avec le système ECL de Perkin Elmer Life Sciences en utilisant un anticorps secondaire anti-lapin ou anti-souris conjugué à de la peroxydase de raifort. Les tests Western blot sont représentatifs d'au moins trois expériences.
Composés dérivés du produit naturel d’Isoginkgetine : schéma de synthèse.
Afin de rendre l'isoginkgetine disponible pour une validationin vivoplus large sans l'utilisation de supports ou de cosolvants toxiques (DMSO), il a été jugé nécessaire de trouver une stratégie pour améliorer sa solubilité. Les composés de cette invention ont été préparés à partir de l'isoginkgetine, une petite molécule polyphénolique plus communément appelée biflavonoïde, extraite des feuilles du Ginko biloba. Compte tenu du fait que les produits naturels dissous dans le DMSO pourraient ne pas être bien assimilés par la peau humaine, les inventeurs ont décidé de générer des composés dérivés qui ont conservé leurs fonctions, c'est-à-dire l’inhibition de la synthèse des pigments de mélanine, et qui présentent une meilleure pharmacocinétique que le composé naturel dissous dans un cosolvant.
Le traitement d’isoginkgentine avec 3,5 équivalents d’iodométhane conduit à la synthèse d’un mélange d’isogink-7-me3.1 et d’isogink-7-me3.2 qui ont ensuite été séparées par chromatographie. Le traitement d’isoginkgentine avec 2,5 équivalents d’iodométhane a permis la synthèse d’isogink-7-me2.
La synthèse de l’isogink-7-pe2 a été réalisée à partir de l'isoginkgetine par phosphorylation en utilisant la formationin situde diéthylchlorophosphite pour fournir la molécule noté 1 dans le schéma de la . Un clivage supplémentaire des groupes protecteurs de l'ester éthylique avec l'iodotriméthylsilane a permis d'obtenir l'acide phosphorique intermédiaire, qui a été immédiatement traité avec de l'hydroxyde de sodium pour compléter la synthèse du promédicament phosphate disodique : isogink-7-pe2. Les inventeurs ont pu constater que la solubilité dans l'eau de l’isogink-7-pe2 est considérablement plus élevée que celle de l'isoginkgetine, le composé d'origine.
Le promédicament isogink-7-me2-5-pe2 a été synthétisé en trois étapes à partir d’Isogink-7-me2 par phosphorylation des groupes phénol en position C4, suivie du clivage des groupes éthyle de la molécule noté 2 dans le schéma de la avec de l'iodure de triméthylsilyle, et de la réaction dans de l'eau de l'acide phosphorique avec de l'hydroxyde de sodium produit pour donner le promédicament phosphate de sodium : isogink-7-me2-5-pe2. Les inventeurs ont constaté que ce composé présente également une solubilité supérieure à l’isoginkgetine.
Le promédicament Bilo-pe3 a été réalisé à partir de bilobetine en utilisant la méthode décrite pour la production d’isogink-7-me2-5-pe2.
Résultats
Les extraits naturels sont une source importante de molécules bioactives et on a signalé que certains d'entre eux sont capables de réprimer la synthèse des pigments de mélanine avec différents degrés d'efficacité (Leeet al., 2014). Les inventeurs montrent ici que les composés purifiés des feuilles de Ginko Biloba, à savoir l'isoginkgetine, la Ginkgetine, la Bilobetine ainsi que les dérivés suivants générés : Isogink-7-pe2, Isogink-7-me2-5-pe2, Isogink-7-me3.1 et Isogink-7-me3.2 peuvent être utilisés pour le traitement des lésions hyperpigmentées. En effet, la culture de mélanome humain fortement pigmenté MNT1 avec les médicaments cités, empêche la synthèse de pigments d'eumélanine ( ), sans cytotoxicité significative observée sauf pour le bilo-3pe. En outre, les inventeurs ont testé l'effet des composés suivants : isoginkgetine, Ginkgetine, Bilo-pe3, isogink-7-me2-5-pe2, isogink-7-pe2, isogink-7-me3.1 et isogink-7-me3.2 sur l'expression de la tyrosinase. Ils ont observé que 10 µM d'isoginkgetine ou de isogink-7-me2-5-pe2 inhibent modestement l'expression de la protéine bien qu'elles empêchent efficacement la synthèse des pigments. Cela indique que ces deux composés affectent la production de mélanine indépendamment de l'expression de la tyrosinase et que les composés testés peuvent agir différemment sur la synthèse des pigments. Les inventeurs ont également observé que Bilo-pe3, induit une grande cytotoxicité. Enfin, le traitement de l'explant de peau humaine avec l'isoginkgetine s’est révélé puissant pour induire l'éclaircissement de l'explant de peau humaine ( ).
Au total, les résultats des inventeurs démontrent l'efficacité de l’Isoginkgetine, la Ginkgetine, la Bilobetine, l’isogink-7-me2-5-pe2, l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 pour le traitement des lésions hyperpigmentées et pour l'éclaircissement des peaux souffrant de lésions hyperpigmentées. Ces composés agissant sur des régulateurs de la pigmentation différents, les inventeurs concluent qu’ils peuvent être utilisés en combinaison afin d'accroître leur efficacité. Les dérivés des produits naturels obtenus présentent une excellente solubilité dans l’eau ainsi qu’une bonne stabilité chimique qui les rend efficaces en particulier en application topique sur la peau à traiter.
REFERENCES
- Kang SS,et al. Flavonoids from the leaves of Ginkgo biloba, Korea.J Pharmacogn. 1990;21:111–20.
- Lee, J. H.et al.Criblage à haut débit et à haut contenu de nouveaux régulateurs de la pigmentation à l'aide d'un système de co-culture de kératinocytes/mélanocytes. Exp Dermatol 23, 125-129, doi:10.1111/exd.12322 (2014).
- Lee S.J.,et al. Suppression of mouse lymphocyte proliferation in vitro by naturally-occurring bioflavonoids.Life Sc. 57, 551-558 (1995).
- Levy, C., Khaled, M. & Fisher, D. E. MITF: master regulator of melanocyte development and melanoma oncogene. Tendances Mol Med 12, 406-414, doi:S1471-4914(06)00169-9 [pii]10.1016/j.molmed.2006.07.008 (2006).
- Lin, J. Y. & Fisher, D. E. Biologie des mélanocytes et pigmentation de la peau. Nature 445, 843-850, doi:10.1038/nature05660 (2007).
Claims (6)
- Composé pour une utilisation pour prévenir ou traiter des lésions hyperpigmentées chez un sujet, caractérisé en ce que le composé est sélectionné parmi la 5,7-dihydroxy-8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Ginkgetine”), la 8-(5-(5,7-dihydroxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Bilobetine”), ou un dérivé de l’isoginkgetine sélectionné parmi la 5-hydroxy-8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me2”), la 8-(5-(5-hydroxy-7-methoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5,7-dimethoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me3.1”), la 8-(5-(5,7-dimethoxy-4-oxo-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one (“Isogink-7-me3.2”), la sodium 7-methoxy-8-(2-methoxy-5-(7-methoxy-4-oxo-5-(phosphonatooxy)-4H-chromen-2-yl)phenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-5-yl phosphate (“Isogink-7-me2-5-pe2”), et la sodium 5-hydroxy-8-(5-(5-hydroxy-4-oxo-7-(phosphonatooxy)-4H-chromen-2-yl)-2-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl phosphate (“Isogink-7-pe2”).
- Composé pour une utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé est l’isogink-7-me3.1, l’isogink-7-me3.2 ou l’isogink-7-me2-5-pe2.
- Composé tel que décrit dans la revendication 1 ou 2 en combinaison avec un inhibiteur de la tyrosinase sélectionné parmi un corticostéroïde, l’acide azélaïque, l’acide ascorbique, le 4-isopropylcatéchol (4-IPC), le trioxopimélate d’éthyle, le 4-n-butylrésorcinol, la diacétyl-boldine, l’acide kojique ou un dérivé de celui-ci et l’acide rétinoïque, de préférence parmi un corticostéroïde, l’acide ascorbique et l’acide rétinoïque, pour une utilisation pour prévenir ou traiter des lésions hyperpigmentées.
- Composé en combinaison avec un inhibiteur de la tyrosinase pour une utilisation selon la revendication 3, caractérisé en ce que le corticostéroïde est la bethamétasone ou la triamcilone.
- Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, où la lésion hyperpigmentée est sélectionnée parmi le mélasma (chloasma), un lentigo, une hyperpigmentation toximédicamenteuse, une hyperpigmentation inflammatoire et une hyperpigmentation endocrinienne.
- Composé pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, où le sujet est un mammifère, de préférence un être humain.
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| Country | Link |
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| FR (1) | FR3110080A1 (fr) |
Citations (5)
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| FR2890314A1 (fr) * | 2005-09-02 | 2007-03-09 | Galderma Res & Dev | Compositiondepigmentante de la peau comprenant de l'adapalene au moins un agent depigmentant et au moins un agent anti-inflammatoire |
| FR2895678A1 (fr) * | 2006-01-05 | 2007-07-06 | Oreal | Utilisation cosmetique d'un extrait de menthe |
| CN105997766A (zh) * | 2016-07-31 | 2016-10-12 | 刘德金 | 一种银杏黄酮祛斑液及其制备方法 |
| CN106109551A (zh) * | 2016-06-30 | 2016-11-16 | 济南星懿医药技术有限公司 | 一种防治黄褐斑的药物组合物 |
| WO2018189210A1 (fr) * | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Institut Gustave Roussy | Composés, composition et leurs utilisations dans le traitement du cancer |
-
2020
- 2020-05-15 FR FR2004836A patent/FR3110080A1/fr active Pending
Patent Citations (5)
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