FR3080002A1 - Procede de suivi de la viabilite d'un greffon - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé de suivi de l'oxygénation d'un greffon, comprenant : a) le mélange d'une solution de préservation d'organe de préférence avec au moins une molécule choisie parmi l'hémoglobine extracellulaire d'Annélides, ses globines et ses protomères de globine, afin d'obtenir une composition, dans un récipient étanche ; b) l'immersion du greffon dans la composition obtenue en a) ; c) l'introduction d'une sonde à oxygène dans la composition obtenue en a), ou dans la composition de l'étape b) ; et d) la fermeture du récipient étanche, les étapes c) et d) étant effectuées simultanément ou dans un ordre indifférent. Elle a également pour objet un procédé de détermination de la viabilité d'un greffon.
Description
© PROCEDE DE SUIVI DE LA VIABILITE D'UN GREFFON. ©) La présente invention a pour objet un procédé de suivi de l'oxygénation d'un greffon, comprenant:
a) le mélange d'une solution de préservation d'organe de préférence avec au moins une molécule choisie parmi l'hémoglobine extracellulaire d'Annélides, ses globines et ses protomères de globine, afin d'obtenir une composition, dans un récipient étanche;
b) l'immersion du greffon dans la composition obtenue en a);
c) l'introduction d'une sonde à oxygène dans la composition obtenue en a), ou dans la composition de l'étape b) ; et
d) la fermeture du récipient étanche, les étapes c) et d) étant effectuées simultanément ou dans un ordre indifférent.
Elle a également pour objet un procédé de détermination de la viabilité d'un greffon.
Illllllllllllllllllllllllllllllllllllllllllll
Procédé de suivi de la viabilité d’un greffon
La présente invention concerne un procédé de suivi (monitoring) de l’oxygénation d’un greffon, en attente de sa transplantation.
L'acheminement des greffons exige des conditions d'hygiène et de température particulièrement strictes afin de maintenir le greffon en état d'être implanté. La procédure classique d'acheminement d'un greffon comprend une première étape d'explantation au cours de laquelle le greffon est prélevé sur un donneur dans des conditions aseptiques, généralement au bloc opératoire. Le greffon est alors disposé dans un pot étanche qui est placé dans un premier sachet plastique hermétiquement clos par une fermeture à pince. Cet ensemble est ensuite disposé dans un second sachet plastique de même type et fermé de la même façon. Le tout est disposé dans une glacière de transport isolante remplie d'une substance réfrigérante (par exemple de la glace et/ou des gels eutectiques) qui permet de maintenir le greffon à une température légèrement supérieure à 0°C. Les sachets recouvrant le pot étanche préservent le greffon de tout contact avec la substance réfrigérante et avec l'air ambiant potentiellement porteur de germes. Arrivé à destination, l'ensemble constitué par les deux sachets et le pot contenant le greffon est retiré de la glacière de transport isolante et introduit dans la salle d'implantation, elle aussi aseptique.
Cette procédure est par conséquent délicate : l’emballage doit être stérile, adapté à l’organe, et le transport doit être effectué rapidement.
Malgré cela, le greffon a une durée de vie limitée, qui varie selon les organes (par exemple 4 heures pour un cœur, 10 heures pour un foie et poumons ; 36 heures pour un rein).
Il existe donc un besoin pour une méthode permettant d’augmenter la viabilité du greffon, et ce, y compris pendant son transport. Cette méthode doit être simple à mettre en œuvre, et doit être compatible avec toute voie de transport (routier mais aussi aérien).
La Demanderesse a maintenant trouvé un procédé répondant à ce problème. Ce procédé est simple à réaliser, et permet de prolonger la durée de vie du greffon. En particulier, le procédé selon l’invention permet d’évaluer l’oxygénation du greffon.
L’invention a donc pour objet un procédé de suivi (ou monitoring) de l’oxygénation d’un greffon, comprenant :
a) la fourniture d’une solution de préservation d’organe dans un récipient étanche. De préférence, la solution de préservation d’organe est mélangée avec au moins une molécule choisie parmi l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses globines et ses protomères de globine, afin d’obtenir une composition, dans le récipient étanche ;
b) l’immersion du greffon dans la solution ou la composition obtenue en a) ;
c) l’introduction d’une sonde à oxygène dans la solution ou la composition obtenue en a), ou dans la composition de l’étape b) ; et
d) la fermeture du récipient étanche, les étapes c) et d) étant effectuées simultanément ou dans un ordre indifférent.
Le procédé selon l’invention s’intéresse ainsi à un paramètre physiologique, i.e. la quantité de dioxygène dissous présent dans le milieu entourant le greffon. Il reflète ainsi précisément la viabilité du greffon.
Le procédé selon l’invention peut comprendre une étape e) de transport du récipient étanche, notamment jusqu’au lieu de transplantation du greffon à un receveur.
Le receveur est de préférence un mammifère. De préférence, le receveur est un humain, notamment en attente d’un greffe, ou bien un mammifère non humain, par exemple un porc.
Le procédé selon l’invention comprend une étape a) de fourniture d’une solution de préservation d’organe dans un récipient étanche. Une telle solution de préservation d’organes est notamment telle que décrite ci-après.
De préférence, la solution de préservation d’organe comprend au moins un transporteur d’oxygène. Un tel transporteur d’oxygène est avantageusement choisi parmi les molécules liant l’oxygène de façon réversible. De préférence un tel transporteur est choisi parmi l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses globines et ses protomères de globine.
De préférence, le procédé selon l’invention comprend ainsi une étape a) de mélange d’une solution de préservation d’organe avec au moins une molécule choisie parmi l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses globines et ses protomères de globine, afin d’obtenir une composition, dans un récipient étanche.
La composition de l’étape a) comprend ainsi :
au moins une globine, un protomère de globine ou une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, et
- une solution de préservation d’organes.
L’hémoglobine extracellulaire d’Annélides est présente chez les trois classes d’Annélides : les Polychètes, les Oligochètes et les Achètes. On parle d’hémoglobine extracellulaire car elle est naturellement non contenue dans une cellule, et peut donc circuler librement dans le système sanguin sans modification chimique pour la stabiliser ou la rendre fonctionnelle.
L’hémoglobine extracellulaire d’Annélides est un biopolymère géant de poids moléculaire compris entre 2000 et 4000 kDa, constitué d'environ 200 chaînes polypeptidiques comprises entre 4 et 12 types différents que l'on regroupe généralement en deux catégories.
La première catégorie, comptant 144 à 192 éléments, regroupe les chaînes polypeptidiques dites fonctionnelles qui portent un site actif de type hème, et sont capables de lier réversiblement l'oxygène ; ce sont des chaînes de type globine dont les masses sont comprises entre 15 et 18 kDa et qui sont très similaires aux chaînes de type a et β de vertébrés.
La deuxième catégorie, comptant 36 à 42 éléments, regroupe les chaînes polypeptidiques dites de structure ou « linkers >> possédant peu ou pas de site actif mais permettant l'assemblage des sous-unités appelées douzièmes ou protomères.
Chaque molécule d'hémoglobine est constituée de deux hexagones superposés que l'on a nommés bicouche hexagonale (hexagonal-bilayer) et chaque hexagone est luimême formé par l'assemblage de six sous-unités (ou douzièmes ou « protomères >>) en forme de goutte d'eau. La molécule native est formée de douze de ces sous-unités (dodécamère ou protomère). Chaque sous-unité a une masse moléculaire comprise entre 200 et 250 kDa, et constitue l'unité fonctionnelle de la molécule native.
De préférence, l'hémoglobine extracellulaire d’Annélides est choisie parmi les hémoglobines extracellulaires d’Annélides Polychètes, de préférence parmi les hémoglobines extracellulaires de la famille des Arenicolidae et les hémoglobines extracellulaires de la famille des Nereididae. Encore plus préférentiellement, l'hémoglobine extracellulaire d’Annélides est choisie parmi l’hémoglobine extracellulaire d’Arenicola marina et l’hémoglobine extracellulaire de Nereis, plus préférentiellement l’hémoglobine extracellulaire d’Arenicola marina.
Selon l’invention, la composition peut également comprendre au moins un protomère de globine de l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides. Ledit protomère constitue l’unité fonctionnelle de l’hémoglobine native, comme indiqué ci-dessus.
Enfin, la composition peut également comprendre au moins une chaîne de globine de l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides. Une telle chaîne de globine peut notamment être choisie parmi les chaînes de globine de type Ax et/ou Bx d’hémoglobine extracellulaire d’Annélides.
L’hémoglobine extracellulaire d’Annélides et ses protomères de globine ont une activité superoxide dismutase (SOD) intrinsèque, et ne nécessitent, par conséquent, aucun antioxydant pour fonctionner, contrairement à l'utilisation d'une hémoglobine de mammifère, pour laquelle les molécules antioxydantes sont contenues à l'intérieur du globule rouge et ne sont pas liées à l'hémoglobine. D'autre part, l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses protomères de globine et/ou ses globines ne nécessitent pas de cofacteur pour fonctionner, contrairement à l'hémoglobine de mammifère, notamment humaine. Enfin, l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses protomères de globine et/ou ses globines ne possédant pas de typage sanguin, ils permettent d'éviter tout problème de réaction immunologique.
La solution de préservation d’organes permet de maintenir le métabolisme de base des cellules constitutives du greffon. Elle répond à un triple objectif : assurer le lavage du sang artériel du greffon, amener de façon homogène le greffon à la température de conservation désirée, et protéger et prévenir des lésions provoquées par l’ischémie et la reperfusion et optimiser la reprise de fonction. La solution de préservation d’organes est donc cliniquement acceptable.
La solution de préservation d’organes est une solution aqueuse ayant un pH compris entre 6.5 et 7.5, comprenant des sels, de préférence des ions chlorure, sulfate, sodium, calcium, magnésium et potassium ; des sucres, de préférence le mannitol, le raffinose, le saccharose, le glucose, le fructose, le lactobionate (qui est un imperméant), ou le gluconate ; des antioxydants, de préférence le glutathion ; des agents actifs, de préférence des inhibiteurs de xanthine oxydase tel que l’allopurinol, des lactates, des acides aminés tel que l’histidine, l’acide glutamique (ou glutamate), le tryptophane ; et éventuellement des colloïdes tels que de l'hydroxyéthyl amidon, du polyéthylène glycol ou du dextran.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la solution de préservation d'organes est choisie parmi :
- la solution de l'Université du Wisconsin (UW ou Viaspan®), qui a une osmolalité de
320 mOsmol/kg et un pH de 7.4, de formulation suivante pour un litre, dans l’eau : Lactobionate de potassium: 100 mM
KOH: 100 mM
NaOH: 27 mM
KH2PO4: 25 mM
MgSO4: 5 mM
Raffinose: 30 mM
Adénosine: 5 mM
Glutathion: 3 mM
Allopurinol: 1 mM
Hydroxyéthyl amidon: 50 g/L,
IGL-1®, ayant une osmolalité de 320 mOsm/kg et un pH de 7.4, de formulation suivante, pour un litre dans l’eau :
NaCI : 125 mM
KH2PO4: 25 mM
MgSO4: 5 mM
Raffinose: 30 mM
Lactobionate de potassium: 100 mM
Glutathion: 3 mM
Allopurinol: 1 mM
Adénosine: 5 mM
Polyéthylène glycol (poids moléculaire: 35 kDa): 1 g/L,
- Celsior®, ayant une osmolalité de 320 mOsm/kg et un pH de 7.3, de formulation suivante pour un litre dans l’eau :
Glutathion: 3 mM
Mannitol : 60 mM
Acide lactobionique: 80 mM
Acide glutamique : 20 mM
NaOH: 100 mM
Chlorure de calcium dihydraté: 0.25 mM
MgSO4: 1.2 mM
KCI: 15 mM
Chlorure de magnésium hexahydraté: 13 mM
Histidine : 30 mM,
- SCOT 15 Multi Organes Abdominaux® et SCOT 30 Greffons Vasculaires® de Macopharma, comprenant notamment tous deux du polyéthylène glycol de haut poids moléculaire (20 kDa),
BMPS Belzer®, ou Belzer machine perfusion solution, ou KPS1, comprenant notamment 100 mEq/L de sodium, 25 mEq/L de potassium, un pH de 7.4 à température ambiante, et ayant une osmolarité de 300 mOsm/L,
- Custodiol® HTK Solution, de formulation suivante pour un litre dans l’eau, le pH étant de 7.20 à température ambiante, et l’osmolalité étant de 310 mOsm/kg:
NaCI : 18.0 mM KCI : 15.0 mM KH2PO4 : 9 mM
2-cétoglutarate de potassium hydrogéné : 1.0 mM Chlorure de magnésium hexahydraté: 4.0 mM
Histidine,HCl,H2O : 18.0 mM
Histidine: 198.0 mM
Tryptophane: 2.0 mM
Mannitol: 30.0 mM
Chlorure de calcium dihydraté: 0.015 mM,
- Euro-Collins®, ayant une osmolalité de 355 mOsm/kg et un pH de 7.0, et de formulation suivantepour un litre dans l’eau:
Sodium : 10 mM
Potassium: 115 mM
Chlorure: 15 mM
H2PO4· : 15 mM
HPO4 2' : 42.5 mM
HCO3· : 10 mM
Glucose: 194 mM,
- Soltran®, ayant une osmolalité de 486 mOsm/kg et un pH de 7.1, et de formulation suivante pour un litre dans l’eau:
Sodium : 84 mM
Potassium: 80 mM
Magnésium: 41 mM
Sulfate' : 41 mM
Mannitol: 33,8 g/l
Citrate : 54 mM
Glucose: 194 mM,
- Perfadex®, ayant une osmolarité de 295 mOsmol/L et de formulation suivante dans l’eau :
50g/L de dextran 40 (poids moléculaire : 40.000),
Na+ : 138 mM,
K+ : 6 mM,
Mg2+ : 0.8 mM,
Cl- : 142 mM,
SO4 2' : 0.8 mM, (H2PO4'+ HPO4 2') : 0.8 mM et
Glucose : 5 mM,
- Ringer lactate®, de formulation suivante, dans l’eau, le pH étant compris entre 6.0 et 7.5 à température ambiante, et ayant une osmolarité de 276.8 mOsmol/L :
Na+ : 130 mM,
K+ : 5.4 mM,
Ca2+ : 1.8 mM,
Cl- : 111 mM,
Lactates : 27.7 mM,
- Plegisol®, de formulation suivante, dans l’eau :
KCI : 1.193 g/L,
MgCI2, 6 H2O : 3.253 g/L,
NaCI: 6.43 g/L,
CaCI2: 0.176 g/L,
- Solution de l’Hôpital Edouard Henriot, de formulation suivante dans l’eau, le pH étant égal à 7.4 à température ambiante, et ayant une osmolarité de 320 mOsmol/L :
KOH : 25mM,
NaOH : 125mM,
KH2PO4 : 25mM,
MgCI2 : 5mM,
MgSO4 : 5mM,
Raffinose : 30mM,
Lactobionate: 100mM,
Glutathion: 3mM,
Allopurinol: 1mM,
Adenosine: 5mM,
Hydroxyéthyl amidon 50g/L,
- et la solution Steen®, comprenant de la sérum albumine humaine, du dextran et des électrolytes extracellulaires avec une faible concentration de potassium.
Toutes ces solutions de préservation d'organes sont des produits commerciaux.
De préférence, la composition de l’étape a) a un pH compris entre 6,5 et 7,6, et comprend :
- au moins une globine, un protomère de globine ou une hémoglobine extracellulaire d’Annélides, de préférence d’Arenicolidae,
- des ions calcium, de préférence en quantité comprise entre 0 et 0.5 mM ;
- du KOH, de préférence en quantité comprise entre 20 et 100 mM ;
- du NaOH, de préférence en quantité comprise entre 20 et 125 mM ;
- du KH2PO4, de préférence en quantité comprise entre 20 et 25 mM ;
- du MgCI2, de préférence en quantité comprise entre 3 et 5 mM ;
- au moins un sucre choisi parmi le raffinose et le glucose, de préférence en quantité comprise entre 5 et 200 mM ;
- de l’adénosine, de préférence en quantité comprise entre 3 et 5 mM ;
- du glutathion, de préférence en quantité comprise entre 2 et 4 mM ;
- de l’allopurinol, de préférence en quantité comprise entre 0 et 1 mM ; et
- au moins un composé choisi parmi l’hydroxyéthyl amidon, les polyéthylène glycols de différents poids moléculaires et la sérum albumine humaine, de préférence en quantité comprise entre 1 et 50 g/L.
Typiquement, l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses protomères de globine et/ou ses globines, est présente à une concentration, par rapport au volume final de composition, comprise entre 0,001 mg/ml et 100 mg/ml, préférentiellement entre 0,005 mg/ml et 20 mg/ml, plus préférentiellement entre 0,5 mg/ml et 5 mg/ml, en particulier 1 mg/ml.
Typiquement, la composition de l’étape a) a une osmolarité comprise entre 250 et 350 mOsm/L, de préférence comprise entre 275 et 310 mOsm/L, de préférence d’environ 302 mOsm/L.
Le récipient étanche utilisé dans le procédé selon l’invention, notamment à l’étape
a), est tout récipient convenant pour le transport de greffon. De tels récipients sont connus de l’art antérieur. En particulier, le récipient est tel que décrit dans la demande FR2994163. De préférence, le récipient étanche correspond au kit Biotainer 2.8L. Il peut être inclus dans une sacoche de transport, telle que celle commercialisée sous la dénomination Vitalpack® EVO™ par E3 Cortex.
De préférence, le récipient étanche est un pot (ou emballage primaire rigide) - de taille suffisante pour contenir le greffon et la composition de l’étape a) - fermé par un couvercle muni d’une poignée. De préférence, le couvercle comprend une ouverture, de préférence circulaire, permettant le passage de la sonde à oxygène. Cette ouverture est étanche : les bords de l’ouverture sont de préférence revêtus d’un joint étanche et permettent la fixation de la sonde à oxygène.
De préférence, le récipient étanche est placé dans un conteneur en matière plastique souple tel que défini ci-après, définissant un premier volume intérieur hermétique appelé volume utile et un deuxième volume hermétique appelé volume de réserve adjacent au premier volume, un élément d'étanchéité s'étendant entre les deux volumes pour définir une frontière hermétique entre les deux volumes. En particulier le récipient étanche est placé dans le volume utile. Enfin, le récipient étanche, placé dans le volume utile du conteneur, peut être placé dans une sacoche de transport. Une substance réfrigérante, notamment utilisée pendant le transport, peut être placée dans le conteneur.
De préférence, le conteneur en matière plastique souple définit un premier volume intérieur hermétique (volume utile) et un deuxième volume hermétique (volume de réserve) adjacent au premier volume, un élément d'étanchéité s'étendant entre les deux volumes pour définir une frontière hermétique entre les deux volumes. Le premier volume comporte en son extrémité opposée au second volume un dispositif d'ouverture et de fermeture hermétique d'un premier accès au premier volume, le deuxième volume étant conformé de manière à ce qu'une découpe à travers le deuxième volume, libère deux portions préhensibles du conteneur dont l'écartement supprime la frontière hermétique entre les deux volumes pour former un deuxième accès au premier volume distinct du premier accès. Ainsi, la découpe du volume de réserve protège l'élément d'étanchéité de toute rétention de liquide notamment issu de la substance réfrigérante utilisée pendant le transport. En particulier, les éventuelles traces de liquide restent sur la paroi externe du conteneur, l'intérieur des portions préhensibles (et donc l'élément d'étanchéité) étant préservées de toute pollution. L'écartement des portions préhensibles assure qu'aucune pollution ne peut migrer vers l'élément d'étanchéité.
L'introduction du récipient étanche par un premier accès et son extraction par un deuxième accès préserve le récipient étanche, en empêchant que celui-ci puisse être exposé à une éventuelle contamination du premier accès qui aurait eu lieu lors des opérations d'emballage.
Avantageusement, un tel conteneur est réalisé par superposition de deux feuilles de matière plastique souples ayant des bords libres solidarisés entre eux. De cette manière, le conteneur peut être aisément réalisé aux dimensions du contenu (récipient étanche). Les bords solidarisés des feuilles de matière plastique peuvent être solidarisés à l'aide de liaisons pelables. Ceci permet alors, par simple traction, une ouverture en corolle du sachet sur toute sa longueur et dégage le contenu sans qu'il soit nécessaire de retrousser l'emballage autour du récipient étanche. Avantageusement, l'élément d'étanchéité comprend une liaison pelable entre deux surfaces de plastique.
A la fin de l’étape a), on obtient ainsi une solution de préservation d’organes contenue dans un récipient étanche.
A la fin de l’étape a), on obtient de préférence une composition, à base d’hémoglobine, de globine, ou de protomère de globine d’Annélides et d’une solution de préservation d’organes, contenue dans un récipient étanche.
L’étape b) comprend alors l’immersion du greffon dans cette composition. Le greffon peut être n’importe quel organe que l’on peut transplanter. De préférence, le greffon est un rein, un cœur, un pancréas, un poumon, un foie ou bien un ensemble cœur-poumons.
On obtient alors à la fin de l’étape b) un greffon immergé dans la solution obtenue à l’étape a) ou dans la composition obtenue à l’étape a). De préférence, le greffon est totalement immergé dans la solution ou la composition.
Ainsi, la quantité de solution ou composition utilisée varie selon le volume du greffon. Par exemple, le ratio pondéral composition (en millilitre) : greffon (en gramme) est compris entre 2:1 et 4 :1.
Ensuite, le procédé selon l’invention comprend l’introduction d’une sonde à oxygène dans la solution ou composition obtenue en a), ou dans la composition de l’étape
b) : c’est l’étape c).
Il est important de noter que la sonde à oxygène est directement introduite dans la composition, et non sur le greffon. En effet, le suivi classique d’oxygénation du greffon comprend typiquement l’évaluation du taux de consommation d’oxygène de l’organe total (WOOCR pour whole organ oxygen consumption rate), et utilise une sonde à oxygène qui est placée directement sur les systèmes d’irrigation du greffon, par exemple sur l’artère et la veine (donc en amont et en aval) du greffon. Une telle manipulation n’est pas forcément aisée à mettre en œuvre, prend un certain temps (au moins quelques minutes), et peut être dommageable pour le greffon.
Au contraire, selon le procédé de la présente invention, la sonde à oxygène est directement introduite dans la composition ou la solution dans laquelle baigne le greffon. Cela évite toute étape invasive dans le greffon.
La sonde à oxygène, ou oxymètre, utilisée permet de mesurer la concentration en oxygène moléculaire dans le mélange liquide obtenu en a) ou b), donc de mesurer la quantité d’oxygène dissout présent dans la solution ou composition de l’étape a) ou dans la composition de l’étape b).
De préférence, la sonde à oxygène est une électrode de Clark. Elle comprend une tête de sonde revêtue d’une membrane, la tête de sonde étant constituée par une électrode composée d’une cathode en platine et d’une anode en argent plongeant dans un électrolyte (notamment une solution alcaline de phosphate de sodium Na3PO4, par exemple à 50 g/L). L'ensemble électrodes - électrolyte est séparé du milieu liquide par la membrane, qui est perméable au dioxygène mais imperméable à l'eau et aux ions.
Le principe de fonctionnement est le suivant : on établit une différence de potentiel (par exemple 800 mV) entre anode et cathode, l’oxygène présent entre les électrodes est réduit. L’intensité du courant résultant est proportionnelle à la concentration en oxygène dans l’électrolyte.
De préférence, selon un autre mode de réalisation, la sonde à oxygène est un capteur de mesure d’oxygène dissous par mesure optique, notamment par luminescence. Dans ce cas, elle ne comprend ni membrane ni électrolyte. Une telle sonde est disponible commercialement, notamment sous la référence Optod (gamme Digisens) par Ponsel.
De préférence, la sonde à oxygène est un modèle portatif, de préférence un modèle de poche. De préférence, il s’agit du modèle ProfiLine Oxi 3205 de WTW.
De préférence, la sonde est étanche. De préférence, elle est fixée sur le couvercle du récipient étanche.
Selon la présente invention, dans l’étape c), la sonde à oxygène est placée directement dans la composition, donc dans le milieu dans lequel le greffon est immergé. Cela est beaucoup plus simple et pratique, et plus rapide. En outre, cette étape n’est pas dommageable pour le greffon, car strictement non invasive.
Selon un mode de réalisation, la sonde à oxygène peut être directement introduite dans la ou solution ou composition obtenue à l’étape a), puis le greffon est ajouté dans ladite composition.
Selon un autre mode de réalisation, le greffon est d’abord ajouté dans la solution ou composition de l’étape a), puis la sonde à oxygène est introduite dans le mélange résultant. En effet, puisque la sonde est notamment fixée sur le couvercle du récipient étanche, elle peut être introduite dans le mélange en même temps que l’étape de fixation du couvercle sur le récipient étanche, donc en même temps que l’étape d).
Le procédé selon l’invention comprend une étape d) de fermeture du récipient étanche. Selon l’invention, les étapes c) et d) peuvent être effectuées simultanément ou dans un ordre indifférent.
Comme indiqué précédemment, dans le cas où la sonde est fixée sur le couvercle du récipient étanche, elle peut être introduite dans le mélange en même temps que l’étape de fixation du couvercle sur le récipient étanche ; dans ce cas les étapes c) et d) sont simultanées.
Dans le cas où la sonde n’est pas encore fixée au couvercle, elle peut être introduite :
soit avant la fermeture du récipient : dans ce cas, l’étape c) a lieu avant l’étape d) ; soit après la fermeture du récipient : dans ce cas, l’étape d) a lieu avant l’étape c).
Une fois le récipient fermé, le greffon peut ainsi être transporté dans de bonnes conditions jusqu’à sa destination.
Notamment, grâce à la présence de la sonde à oxygène dans la composition, le suivi de l’oxygénation du greffon est effectué en temps réel.
En outre, par la présence d’une globine, d’un protomère de globine ou d’une hémoglobine extracellulaire d’Annélides dans la composition, le transport peut être effectué par n’importe quel biais (transport terrestre ou aérien), et ne nécessite pas de condition particulière. Cela est donc avantageux comparé à l’utilisation d’oxygène gazeux, qui est présent dans des conteneurs spécifiques (bouteilles en général) maintenus à une pression donnée, donc moins faciles à transporter (notamment par voie aérienne).
L’étape e) de transport peut être réalisée en plaçant le récipient étanche dans un conteneur adéquat. Un tel conteneur est connu de l’art antérieur, et convient pour le transport de greffon. De préférence, ce conteneur est une sacoche de transport, par exemple telle que décrite dans la demande EP1688124. Il s’agit plus particulièrement d’une sacoche pour le transport d’un greffon en vue d’une transplantation comportant au moins une paroi interne délimitant au moins deux compartiments ayant chacun une partie ouvrable, un premier compartiment étant destiné à recevoir un ou plusieurs flacons et/ou pots d’échantillons biologiques du donneur (par exemple sang) protégé par un bloc de matière souple et élastique, tandis qu'un deuxième compartiment contient une cuve isotherme destinée à recevoir le récipient étanche selon l’invention. La cuve isotherme peut comprendre de la glace pilée ou bien des blocs de matériau eutectique.
En particulier, le transport s’effectue en plaçant le récipient étanche dans une sacoche commercialisée sous la dénomination Vitalpack® EVO™ par E3 Cortex.
Selon la présente invention, le greffon peut être conservé en perfusion dynamique.
Le procédé selon l’invention peut également comprendre, après l’étape d) et/ou e), une étape e’) d’établissement d’une courbe d’étalonnage représentant la pO2 de la composition obtenue en a) dans laquelle le greffon est immergé, optionnellement normalisée par rapport au poids du greffon, en fonction du temps.
La pO2 est notamment exprimée en mmhHg ou en bar ou en %.
L’obtention de cette courbe d’étalonnage permet de déduire, pour un greffon donné, la durée optimale d’oxygénation. Par exemple, pour un rein, l’obtention d’une courbe d’étalonnage permet de déduire la durée maximale d’oxygénation, si l’on souhaite une pO2 d’au moins 50%.
Ainsi, la présente invention concerne également un procédé de détermination de la viabilité d’un greffon, comprenant l’utilisation de la courbe d’étalonnage décrite cidessus. Cette courbe est notamment obtenue selon le procédé décrit ci-dessus.
Un tel procédé de détermination de la viabilité d’un greffon comprend notamment les étapes suivantes :
(i) la fourniture d’une solution de préservation d’organe dans un récipient étanche. De préférence l’étape (i) comprend le mélange d’une solution de préservation d’organe avec au moins une molécule choisie parmi l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses globines et ses protomères de globine, afin d’obtenir une composition, dans un récipient étanche ;
(ii) l’immersion du greffon dans la solution ou la composition obtenue en (i) ;
(iii) l’introduction d’une sonde à oxygène dans la solution ou la composition obtenue en (i), ou dans la composition de l’étape (ii) ;
(iv) la fermeture du récipient étanche, les étapes (iii) et (iv) étant effectuées simultanément ou dans un ordre indifférent ; puis (v) le transport du récipient étanche, notamment jusqu’au lieu de transplantation du greffon à un receveur, et dans lequel la durée maximale s’écoulant entre l’étape (ii) et la fin de l’étape (v) est déterminée selon la courbe d’étalonnage décrite ci-dessus, en conservant ladite pO2 à une valeur physiologiquement acceptable.
Par « valeur de pO2 physiologiquement acceptable >>, on entend une valeur qui permet la viabilité du greffon.
Il est à noter que toutes les conditions opératoires et modes de réalisation des étapes (i) à (v) sont telles que décrites pour les étapes a) à e) ci-dessus.
L’invention est maintenant illustrée à l’aide des exemples qui suivent.
Exemple 1 : Etude de conservation d’un rein de porc dans une solution de préservation additionnée ou non d’hémoglobine d’Annélides
Le but de cette étude est d'établir un lien entre les effets de l'hémoglobine extracellulaire d'Arenicola marina (M101) sur la réduction des lésions d'ischémie / reperfusion dans la préservation statique au froid et le mécanisme d'action de la molécule. Afin d'établir ce lien, des mesures séquentielles sont effectuées à la fois au niveau fonctionnel et au niveau cellulaire.
MÉTHODES
1. HEMO2life®
L'hémoglobine extracellulaire d'Arenicola marina a été utilisée pour formuler un produit commercial, HEMO2life® (Hemarina SA), un additif aux solutions de conservation. HEMO2life® est fabriqué conformément aux bonnes pratiques de fabrication de l'UE en matière de médicaments.
2. La préservation du rein
Les deux reins ont été explantés du même animal (cochon), 18 minutes après l’arrêt circulatoire.
Les reins ont été lavés avec 200 ml de solution de préservation d'organes UW (Bridge to Life) ou 200 ml d’UW + 1 g/L HEMO2life®. Les reins ont été pesés après le serrage. Les reins ont été immergés immédiatement dans un réservoir d'organe hermétiquement fermé et rempli de 800 ml de leurs solutions respectives (solution standard: UW et UW + HEMO2life® 1 g/L) à 6°C.
Ensuite, les réservoirs ont été transportés au laboratoire dans des conditions hypothermiques à 4°C et les mesures successives poir la PO2 et les biomarqueurs commencent à 1 heure.
Deux autres réservoirs (témoins) sont utilisés pour mesurer les mêmes paramètres sans rein à l'intérieur, et servent de témoins à la fois pour UW et UW + HEMO2life® 1 g/L. Les réservoirs ont été placés sur une table d'agitation sous agitation lente.
3. Analyses
Analyses fonctionnelles de M101
La mesure séquentielle a été réalisée à 1 h, 4h, 6h, 24h, 30h, 48h, 55h: analyses fonctionnelles HEMO2life®.
Liaison à l'oxygène: la fonctionnalité de M101 est suivie d'une spectrophotométrie permettant la caractérisation de l'oxyhémoglobine (HbO2) et de la désoxyhémoglobine (désoxy-Hb). Les spectres d'absorption sont enregistrés sur la gamme 370-640 nm (UVmc2, SAFAS, Monaco) selon la méthode décrite par Thuiller et al. 2011, Supplémentation With a New Therapeutic Oxygen Carrier Reduces Chronic Fibrosis and Organ Dysfunction in Kidney Static Préservation: A New 02 Therapeutic Molécule Improves Static Kidney Préservation. Am J Transplant. 2011 Sep;11(9):1845-60.
Surveillance de pO2 et de pH
Des mesures séquentielles ont été prises à chaque heure de 1h à 12h; 24h à 36h et 48 à 55h pour le pH et ΓΟ2 dissous de la solution de préservation.
L'O2 dissous (dO2) et le pH sont mesurés à l'aide d'un capteur d’O2 (WTW Oxi 3205) et d'un capteur de pH (WTW pH3110) directement dans le réservoir fermé (hermétique).
RESULTATS
Les résultats sont en figures 1 et 2.
Analyses fonctionnelles de M101
Les analyses fonctionnelles montrent que la signature spectrale de M101 de tO à 52h révèle la présence d'hémoglobine sous forme oxyHb. La molécule reste sous forme oxyHb depuis le début jusqu'à 52h, ce qui signifie qu'il y a de l'oxygène disponible dans la solution de préservation.
La signature spectrale de M101 de 52h à 55h est caractéristique de la désoxyHb et montre que la molécule a transféré tout son oxygène à la solution.
Surveillance de pO2 et de pH
Pour les témoins, la pO2 a été mesurée à 100% d’O2 dissous dans les deux réservoirs à tO et ne diminue pas pendant 55h à 6°G
Cela signifie qu’il n’y a pas de consommation d’O2 dans ces conditions sans rein.
Pour les reins, leur poids respectif est de 273.4g (UW + HEMO2life® 1 g/L) et 268.0g (UW). La température de la pièce pendant l’expérience est maintenue à 6°C.
La pO2 est indexée sur 100% d'O2 dissous à 6°C au cébut de l’expérience. La première heure, la pO2 diminue rapidement à 50% dans les deux solutions.
Les résultats sur la pO2 sont en figure 1. Elle continue à diminuer fortement dans la solution qui ne contient pas HEMO2life® pour atteindre 0% après 24h. L'évolution de la pO2 dans la solution de préservation contenant HEMO2life® est ralentie puis stabilisée pendant 1 à 30 heures à environ 50% d'oxygène dissous. Ce n'est qu'après 30h que l'oxygène dissous redescend lentement pour atteindre 0% à 52h.
Ces résultats, couplés avec les résultats fonctionnels, montrent que HEMO2life® est un bon transporteur d'oxygène et est capable de le distribuer au fur et à mesure de la conservation, de tO jusqu'à 52 heures. A 52h, les mesures parallèles de pO2 et l'analyse fonctionnelle montrent qu'à ce moment-là, ΓΟ2 dissous est à 0% dans la solution de préservation, ce qui signifie que HEMO2life® a livré tout son oxygène transporté. HEMO2life® est un très bon donneur d'oxygène à un fluide. La molécule distribue l'oxygène pour maintenir 50% d'O2 dissous de 1h à 30h, puis jusqu'à l'épuisement de l'oxygène transporté de 30h à 52h. Un recul est observable à 30h et ΓΟ2 dissous diminue lentement pour atteindre 0% à 52h. Sans HEMO2life®, 50% de la pO2 sont atteints après 1 h, et la pO2 atteint déjà 0% après 24h.
Les résultats sur le pH sont en figure 2. Dans le réservoir ne contenant pas de rein, le pH a été mesuré. Il est très stable dans les deux réservoirs contenant UW (pH de 7.4), et UW + HEMO2life® 1 g/L (pH de 7.5).
Dans les réservoirs avec rein, le pH est très stable dans la solution additionnée de
HEMO2life® 1 g/L, aux alentours de 7.4, du début jusqu’à 55 heures. Le pH dans la solution de préservation UW sans HEMO2life® 1 g/L diminue de 7.4 à 7.1 en 55 heures. La différence est probablement expliquée par l’acidose du réservoir contenant le rein sans HEMO2life® 1 g/L.
Ces résultats démontrent clairement l'utilisation bénéfique de HEMO2life® à 1 g/L en plus de la solution de préservation à basse température. L'évolution de la pO2 montre que HEMO2life® transfère l'oxygène 28 heures de plus que la solution de préservation seule. De plus, HEMO2life® maintient l'oxygène dissous dans la solution à 50% pendant 15 30 heures, i.e. à un niveau constant permettant une bien meilleure préservation de l'organe. Les analyses biochimiques confirment ces résultats.
Claims (10)
1. Procédé de suivi de l’oxygénation d’un greffon, comprenant :
a) la fourniture d’une solution de préservation d’organe dans un récipient étanche ;
b) l’immersion du greffon dans la solution obtenue en a) pour obtenir une composition ;
c) l’introduction d’une sonde à oxygène dans la solution obtenue en a), ou dans la composition de l’étape b) ; et
d) la fermeture du récipient étanche, les étapes c) et d) étant effectuées simultanément ou dans un ordre indifférent.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel :
l’étape a) comprend le mélange de la solution de préservation d’organe avec au moins une molécule choisie parmi l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses globines et ses protomères de globine, afin d’obtenir une composition, dans le récipient étanche ; et l’étape b) comprend l’immersion du greffon dans la composition obtenue en a).
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, comprenant une étape e) de transport du récipient étanche, notamment jusqu’au lieu de transplantation du greffon à un receveur.
4. Procédé selon l’une des revendications 1 à 3, dans lequel la sonde à oxygène de l’étape c) est une électrode de Clark ou capteur de mesure d’oxygène dissous par mesure optique, notamment par luminescence.
5. Procédé selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel la sonde à oxygène de l’étape c) comprend une tête de sonde revêtue d’une membrane, la tête de sonde étant constituée par une électrode composée d’une cathode en platine et d’une anode en argent plongeant dans un électrolyte, ladite membrane étant perméable au dioxygène mais imperméable à l'eau et aux ions.
6. Procédé selon l’une des revendications 1 à 5, comprenant une étape e’) d’établissement d’une courbe d’étalonnage représentant la pO2 de la composition obtenue en a) dans laquelle le greffon est immergé, optionnellement normalisée par rapport au poids du greffon, en fonction du temps.
7. Procédé de détermination de la viabilité d’un greffon, comprenant l’utilisation de la courbe d’étalonnage obtenue selon le procédé de la revendication 6.
8. Procédé selon la revendication 7, comprenant:
(i) la fourniture d’une solution de préservation d’organe, de préférence en mélange avec au moins une molécule choisie parmi l’hémoglobine extracellulaire d’Annélides, ses globines et ses protomères de globine, afin d’obtenir une composition, dans un récipient étanche ;
(ii) l’immersion du greffon dans la composition obtenue en (i) ;
(iii) l’introduction d’une sonde à oxygène dans la composition obtenue en (i), ou dans la composition de l’étape (ii) ;
(iv) la fermeture du récipient étanche, les étapes (iii) et (iv) étant effectuées simultanément ou dans un ordre indifférent ; puis (v) le transport du récipient étanche, notamment jusqu’au lieu de transplantation du greffon à un receveur, et dans lequel la durée maximale s’écoulant entre l’étape (ii) et la fin de l’étape (v) est déterminée selon la courbe d’étalonnage obtenue selon le procédé de la revendication 3, en conservant ladite pO2 à une valeur physiologiquement acceptable.
9. Procédé selon l’une des revendications 1 à 8, dans lequel l'hémoglobine extracellulaire d’Annélides est choisie parmi les hémoglobines extracellulaires d’Annélides Polychètes, de préférence parmi les hémoglobines extracellulaires de la famille des Arenicolidae et les hémoglobines extracellulaires de la famille des Nereididae, plus préférentiellement, parmi l’hémoglobine extracellulaire d’Arenicola marina et l’hémoglobine extracellulaire de Nereis, plus préférentiellement l’hémoglobine extracellulaire d’Arenicola marina.
10. Procédé selon l’une des revendications 1 à 9, dans lequel la solution de préservation d’organes est une solution aqueuse ayant un pH compris entre 6.5 et 7.5, comprenant des sels, de préférence des ions chlorure, sulfate, sodium, calcium, magnésium et potassium ; des sucres, de préférence le mannitol, le raffinose, le saccharose, le glucose, le fructose, le lactobionate (qui est un imperméant), ou le gluconate ; des antioxydants, de préférence le glutathion ; des agents actifs, de préférence des inhibiteurs de xanthine oxydase tel que l’allopurinol, des lactates, des acides aminés tel que l’histidine, l’acide glutamique (ou glutamate), le tryptophane ; et éventuellement des colloïdes tels que de l'hydroxyéthyl amidon, du polyéthylène glycol ou du dextran.
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2019
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Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
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Also Published As
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