FR3049104A1 - Procede de diagnostic de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin - Google Patents

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Abstract

La présente invention se rapporte à un procédé de quantification des modifications de la muqueuse intestinale induite par une maladie inflammatoire chronique de l'intestin chez un individu, un procédé ex vivo pour le diagnostic d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin chez un individu ainsi qu'à un procédé ex vivo pour le diagnostic différentiel de la maladie de Crohn par rapport à la rectocolite hémorragique chez un individu.

Description

PROCÉDÉ DE DIAGNOSTIC DE MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES DE L’INTESTIN
Domaine technique
La présente invention se rapporte à un procédé de quantification des modifications de la muqueuse intestinale induite par une maladie inflammatoire chronique de f intestin chez un individu, un procédé ex vivo pour le diagnostic d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin chez un individu ainsi qu’à un procédé ex vivo pour le diagnostic différentiel de la maladie de Crohn par rapport à la rectocolite hémorragique chez un individu.
La présente invention trouve notamment une application dans le domaine médical, notamment du diagnostic.
Dans la description ci-dessous, les références entre crochets ([ ]) renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. État de la technique
La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire chronique pouvant atteindre n’importe quel segment du tube digestif, mais plus particulièrement le grêle terminal (iléon) et le côlon, et peut s’accompagner de manifestations extra-intestinales (articulaires, cutanées, oculaires...). En France, son incidence est de l’ordre de 5 pour 100 000 habitants par an. Même si la maladie de Crohn peut survenir à tout âge, elle est le plus souvent diagnostiquée à un âge entre 20 et 30 ans. Il s’agit d’une maladie cryptogénétique, où différents facteurs sont retrouvés et discutés (prédisposition génétique, facteurs immunologiques et environnementaux). Elle est pacailleura fià/orisée par le tabagisme et le mode de vie dans les pays industrialisés.
Le diagnostic de maladie de Crohn repose sur un faisceau d’arguments, cliniques et paracliniques. Le diagnostic est habituellement établi en période de poussée. Les manifestations cliniques dépendent de la localisation de la maladie : douleurs abdominales, diarrhée et/ou syndrome dysentérique, le plus souvent muco-hémorragique, atteinte de la région ano-périnéale, avec parfois signes généraux et/ou manifestations systémiques. S’y associent volontiers des anomalies biologiques (syndrome inflammatoire, carences...). Ainsi, le diagnostic de maladie de Crohn peut être difficile et nécessiter d’écarter les autres causes d’atteintes organiques intestinales (infectieuses, ischémiques, médicamenteuse?, radiques voire néoplasiques). De plus, la distinction entre maladie de Crohn, notamment colique, et rectocolite hémorragique peut être délicate.
Avec la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn (MC) fait partie des maladies dénommées MICI maladies inflammatoires chroniques intestinales. La rectocolite hémorragique (ou "RCH") est une inflammation persistante de la muqueuse intestinale. Elle atteint toujours le rectum et, de manière plus ou moins étendue, le colon. La RCH est une affection qui se caractérise par une alternance de phases d'activité (ou '^poussées"), d'intensité variable, et de phases sans symptôme. Plus courante dans les pays industrialisés, cette affection serait favorisée par des prédispositions génétiques et un dysfonctionnement du système immunitaire *
Il existe à ce jour peu de critères cliniques ou biologiques permettant de différencier la MC, en particulier colique (Tontini et al., World J. Gastroenterol., 2016 Jan 21, Tontini et al., World J. Gastroenterol., 2016 Jan 21, 2016 Jan 21 ;22(3): 1246-59 ([1])), de la RCH, ni de prédire l'évolution de la maladie, c’est-à-dire la rechute ou la réponse à des traitements.
De nombreuses maladies gastro-intestinales inflammatoires sont caractérisées par des changements structurels de la muqueuse. Ces modifications sont en corrélation avec la gravité de la maladie, et peuvent être un facteur prédictif d'évolution ou de réponse au traitement.
Parmi les principales caractéristiques structurelles utilisées pour le diagnostic des lésions coliques de la muqueuse, l’étude du profil des puits de cryptes (PPC) est largement reconnue. Les méthodes de détection du PPC restent essentiellement descriptives, bien que des études récentes aient montré qu’une approche quantitative et informatisée de l’analyse d'image augmentait la sensibilité de la classification et diminuait les variations d’analyses entre opérateurs.
Parmi les méthodes utilisées pour imager la muqueuse intestinale, l’endomicroscopie confocale (EMC) est une technique innovante et en temps réel. L’EMC est une technique d'imagerie endoscopique permettant l'examen de la muqueuse digestive à un niveau cellulaire.
Toutefois, à ce jour, bien qu’il y ait des études ayant établies des classifications qualitatives par l’EMC des MICI, peu d'études ont effectué une analyse quantitative de ces modifications.
Les seules études réalisées ont porté sur l’analyse de la sévérité de l’inflammation dans la MC ou la RCH.
Kiesslich et al. proposent une classification de la sévérité de l’inflammation de la rectocolite hémorragique en trois grades (Aucune, Moyenne à modérée, Sévère). Cette classification repose : ► 1-sur des modifications de l’architecture de la crypte intestinale, de la distribution des cryptes dans la muqueuse, 2- sur la présence d’infiltrat cellulaire dans la muqueuse, 3- sur les modifications de l'architecture des vaisseaux sanguins de la muqueuse.
Ces critères sont évalués de façon qualitative par l’opérateur (Gastroenterology 2007, 132 :874-882 ([2])).
Li et al. proposent une classification de la rectocolite hémorragique en quatre grades (de A à D) suivant des critères morphologiques de la crypte colique eUi’arrangement des cryptes dans la muqueuse appréciés de façon qualitative par l’opérateur (Am J Gastroenterol 2010; 105:1391— 1396 ([3])). Cette analyse est corrélée significativement avec l’analyse histologique.
Neumann et al. démontrent également l’utilité de l’endomicroscopie confocale pour l’évaluation de la maladie de Crohn et proposent un score d’activité endomicroscopique de la maladie de Crohn basé sur une évaluation des modifications architecturales des cryptes, des vaisseaux et de la lamina propria (Inflamm Bowel Dis. 2012 Dec; 18(12):2261-9 ([4])).
Liu et al. ont quantifié la densité de «trous épithéliaux» chez des patients atteints de la maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique. Ils ont démontré une augmentation significative de la densité de ces « trous » dans la population malade par rapport à la population saine (Gastrointest. Endosc. 2011, 73 :1174-1180 ([5]).
Musquer et al. ont quantifié le rapport des axes d’ouverture de la lumière des cryptes coliques chez des patients atteints de la maladie de Crohn et ont établi un lien entre une augmentation de ce rapport et la présence de la maladie et son stade (rémission/inflammation) (Dig Liver Dis 2013, 45 :487-492 ([6])).
Il existe donc un réel besoin de nouveau outils diagnostiques palliant ces défauts, inconvénients et obstacles de l’art antérieur, en particulier d’un procédé permettant de maîtriser le diagnostic des MICI, et notamment de faire la distinction entre la MG et la RCH. »
Description de l’invention
La présente invention permet précisément de résoudre et de surmonter les obstacles et inconvénients de l’art antérieur précités en fournissant d’une part une méthode d’analyse ainsi qua des paramètres caractéristiques des MICI, d’autre part l’application de cette méthode pour discriminer des patients sains, des patients MICI.
La présente invention fournit également des biomarqueurs d’imagerie des MICI. , Le Demandeur a réussi à mettre au point, aux termes d’importantes recherches, un procédé basé sur l’analyse d’images, notamment endomicroscopiques, et a ainsi défini un score issu de l’analyse quantitative de ces images, données permettant de répondre aux besoins définis précédemment.
Le Demandeur a en particulier développé une méthode de diagnostic différentiel basé sur l’analyse des images d’endomicroscopie confocale (EMC). Le Demandeur utilise de manière surprenante l'EMC pour évaluer les changements structurels de la muqueuse dans les maladies inflammatoires de l’intestin et réaliser un diagnostique des MICI, ainsi qu’un diagnostic différentiel de la MC vs. la RCH.
Le score quantitatif créé par le Demandeur permet avantageusement de différencier la MC de la RCH avec un facteur prédictif positif d’environ 83,3 % pour la MC et d’environ 100 % pour la RCH. Avantageusement, la sensibilité de diagnostic de la MC est d’environ 100 % avec une spécificité d’environ 87,5 %. La sensibilité de diagnostic de la RCH est avantageusement d’environ 81,8 % avec une spécificité d’environ 100 %.
Le score proposé se base sur un examen simple réalisé par un gastroentérologue, sans anesthésie, sans biopsies ou techniques nécessitant de coproculture.
De manière avantageuse le score proposé permet un diagnostic direct, c’est-à-dire sans temps de traitement par un autre service.
De manière avantageuse, la méthode proposée peut être mise en œuvre avec d’autres techniques d’imagerie fournissant des images dynamiques de l’architecture microscopique de la muquegse digestive, comme les images obtenues au moyen d’endocytoscopes et/ou d’endoscopes à fort grossisssement.
Ainsi, un premier objet de l’invention se rapporte à un procédé ex vivo de quantification des modifications de la muqueuse intestinale possiblement induite par une maladie inflammatoire chronique de l’intestin chez un individu, ledit procédé comprenant les étapes de : 1) mesure, sur une image endomicroscopique confocale de la muqueuse digestive d’un individu, des paramètres des profils des puits de cryptes (PPC) suivants : a) Fuite de fluorescence de la muqueuse (FF), b) Périmètre d’ouverture du puits de crypte (PO), c) Rotondité du puits de crypte (Roto), d) Rondeur du puits de crypte (Rond), e) Diamètre de Feret du puits de crypte (Feret), f) Facteur d’élongation du puits de crypte (FE), g) Rapport des axes d’ouverture du puits de crypte (Ma/ma), h) Densité de crypte par champs (Dens) ; 2) quantification des modifications des paramètres a) à h) par rapport aux paramètres correspondants cTuh individu sain.
On entend par « modifications de la muqueuse intestinale possiblement induite par une maladie inflammatoire chronique de l’intestin », au sens de la présente invention, toute modification microscopique, notamment cellulaire, de la muqueuse intestinale provoquée par l’inflammation due à la MICI. Il peut s’agir par exemple de modifications de la structure des puits de cryptes de la muqueuse colique et/ou des cellules formant les puits. La modification peut être architecterale et/ou dynamique. Par exemple, la modification peut se rapporter à l’un au moins des paramètres suivants: Fuite de fluorescence de la muqueuse (FF), Périmètre d’ouverture du puits de crypte (PO), Rotondité du puits de crypte (Roto), Rondeur du puits de crypte (Rond), Diamètre de Feret du puits de crypte (Feret), Facteur d’élongation du puits de crypte (FE), Rapport des axes d’ouverture du puits de crypte (Ma/ma), Densité de crypte par champs (Dens).
On entend par « muqueuse digestive », au sens de la présente invention, tout ou partie de la couche de cellules épithéliales la plus superficielle de la paroi du tube digestif.
Pour la mise en œuvre de l’invention, la muqueuse digestive désigner tout ou partie de la muqueuse intestinale. Il peut s’agir par exemple de tout ou partie de la muqueuse colique.
Le procédé de l’invention permet, sur une image médicale de tout ou partie de la muqueuse digestice d’un individu, de mesurer/calculer des paramètres choisis par le Demandeur aux termes d’importantes recherches, afin de quantifier des modifications de la muqueuse intestinale possiblement induite par une maladie inflammatoire chronique de l’intestin chez un individu.
La technique d’imagerie utilisée est de préférence endomicroscopique confocale. Toutefois, les procédés de l’invention peuvent être transposés à des techniques d’imagerie médicale équivalentes, comme l’endocytoscopie (Neumann étal., Aliment Pharmacol Ther. 2011 Jun ; 33(11):1183-93 ([7])) ou l’endoscopie à fort grossisssement (Kanesaka et al., Dig Endosc. 2014 Jan;26(1 ):57-62 ([8])).
On entend par « Fuite de fluorescence de la muqueuse », au sens de la présente invention, l’augmentation de la quantité de fluorescence de la muqueuse intestinale, par rapport à un niveau de fluorescence à un instant t et mesurée dans les dix minutes suite à une injection intraveineuse d’une molécule fluorescente chez un individu. La molécule fluorescente peut être toute molécule connue de l’homme du métier, par exemple la fluorescéine.
Toute méthode de mesure de la quantité de fluoresence de la muqueuse > intestinale connue de l’homme du métier peut être utilisée. Par exemple, la quantité de fluorescence peut être mesurée image par image (12 images / seconde) à partir des séquences d’endomicroscopie enregistrées,. La fuite de fluorescence est dans ce cas le résultat de la pente obtenue par la régression linéaire de la quantité de fluorescence au cours du temps. L’augmentation peut être une augmentation d’au moins 5%, ou au moins 10%, ou au moins 20^ ou au moins 50%, ou au moins 60%, ou au moins 80%, ou au moins 90%, ou 100%, de la fluorescence par rapport au niveau de fluorescence à l’instant 4. Avantageusement, ce paramètre est un paramètre dynamique, dont la valeur peut évoluer au cours du temps.
Dans le cadre de l’invention, la mesure des paramètres b) à h) s’effectue après définition du contour de l’ouverture de la crypte par la méthode mettant en œuvre un contour actif suivant la méthode de segmentation utilisant des splines exponentielles (Delgado-Gonzalo et al. "Snakes on a Plane: A Perfect Snap for Bioimage Analysis," IEEE Signal Processing Magazine, vol. 32, no. 1, pp. 41-48 ([9])).
On entend par « Périmètre d’ouverture du puits de crypte », au sens de la présente invention, la longueur du contour de l’ouverture de la crypte. La longueur du contour de l’ouverture de la crypte peut être mesurée par toute méthode connue et appropriée, par exemple par la méthode de Delgado-Gonzalo et al. ([9]).
On entend par « Rotondité du puits de crypte », le paramètre donné par la formule 4 x π x Area / Périmètre d’ouverture du puits de crypte2 (Wadell, H., 1932, Volume, shape, and roundness of rock particles. Journal ofGeology 40:443-51 ([10])).
On entend par « Rondeur du puits de crypte », au sens de la présente invention, le paramètre suivant la définition de la norme ISO 1101 (ISO 1101:2012(E)).
On entend par « Diamètre de Feret du puits de crypte », au sens de la présente invention, la distance maximale entre 2 points de la surface de l’ouverture de crypte (M. R. Walter. Stromatolites. Elsevier. pp. 47-. ISBN 978-0-444-41376-5 ([11])).
On entend par « Facteur d’élongation du puits~de~erypte », au sens de la présente invention, un facteur d’échelle donné par le ratio entre le diamètre de l’élipse du grand axe ayant une forme la plus proche de l’ouverture de la crypte (Dgrand axe) et le diamètre de l’élipse du petit axe de l’élipse ayant une forme la plus proche*ete l’ouverture de la crypte (Dpetit axe). Le facteur d’élongation étant donnée par Dgrand axe/ Dpetitaxe-
On entend par « Rapport des axes d’ouverture du puits de crypte », au sens de la présente invention, le ratio entre le grand axe et le petit axe du rectangle contenant l’ouverture de crypte.
On entend par «Densité de crypte par champs », au sens de la présente invention, un ratio entre l’aire occupée par les ouvertures de puit de crypte dans un champ de vue et l’aire totale du champ de vue.
On entend par « procédé de quantification », au sens de la présente invention, un procédé permettant d’évaluer quantitativement des modifications de la muqueuse intestinale, par rapport à ùn individu sain, c’est-à-dire ne souffrant pas d’une pathologie digestive inflammatoire.
On entend par «image endomicroscopique confocale », au sens de la présente invention, une image, une série d’images, ou la reconstitution d’une seule image à partir d’une série d’image résultant de la mise en œuvre d’une endomicroscopie confocale. La série d’image peut par exemple représenter une visualisation dynamique, notamment en temps réel, de l’objet étudié. Il peut par exemple s’agir d’une vidéo.
La microendoscopie confocale permet l’acquisition d’images chez un patient, sans biopsies, suite à l’injection d’un agent de contraste fluorescent, par exemple la fluorescéine, au cours d’une endoscopie.
Un autre objet de l’invention se rapporte à un procédé ex vivo pour le diagnostic d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin chez un individu, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : * 1) mesure, sur une image endomicroscopique confocale de la muqueuse digestive d’un individu, des paramètres suivants : a) Fuite de fluorescence de la muqueuse (FF), b) Périmètre d’ouverture du puits de crypte (PO), c) Rotondité du puits de crypte (Roto), d) Rondeur du puits de crypte (Rond), e) Diamètre de Feret du puits de crypte (Feret), f) Facteur d’élongation du puits de crypte (FE), g) Rapport des axes d’ouverture du puits de crypte (Ma/ma), h) Densité de crypte par champs (Dens) ; 2) sélection des valeurs qualifiées « extrêmes supérieures », supérieures aux seuils définis ci-dessous pour chaque paramètre : - PO > 474,62 ± 103,10 pm, - Roto > 98,96 ± 0,56 %, - Rond >68,43 ± 14,41 %, - Feret >169,88 ± 51,08 pm, - FE >1,745 ±0,266, -Ma/ma >1,653 ± 0,247, - Dens >0,2837 ± 0,0505 ; 3) comparaison, pour chaque paramètre, de la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » et de la valeur moyenne de FF à un seuil pathologique , le seuil pathologique étant défini, pour chaque paramètre, de la manière suivante : - FF>10,0 ± 3,6 LUT.sec"1, -PO>666,40± 103,10 pm, - Roto>99,32 ± 0,56 %, - Rond>73,00 ± 14,41 %, - Feret>186,11 ±51,08 pm, -FE>1,87 ±0,266, - Ma/ma>1,90 ± 0,247, - Dens>0,39 ± 0,0505; 4) attribution des notes suivantes : - si la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma ou Dens, ou la valeur moyenne de FF est inférieure au seuil, la note de 0 est attribuée au paramètre correspondant, - si la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, ,Ma/ma ou Dens, ou la valeur moyenne de FF est supérieure au seuil, la note de 1 est attribuée pour FF, PO, Rpnd, Feret, Dens et la note de 2 est attribuée pour Roto, FE et Ma/ma, 5) multiplication de la somme des notes par la somme du nombre de valeurs de chaque paramètre, dans lequel un total supérieur à 204 ±110 définit l’individu comme atteint d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin.
Les paramètres a) à h) mesurés dans l’étape 1) ont été spécifiquement sélectionnés par le Demandeur, au terme d’un processus de recherche rigoureux, comme biomarqueurs d’imagerie d’intérêt, parmi de nombreux autres paramètres architecturaux et dynamiques susceptibles de subir des modifications dans les MICI. La combinaison de ces biomarqueurs résulte également d’une sélection rigoureuse et innovante. Ce groupe de biomarqueurs sélectionnés constitue ainsi un groupe de paramètres à partir duquel les procédés de diagnostic de l’invention sont mis en oeuvre.
Le Demandeur est également parvenu à définir un seuil, pour chacun de ces paramètres, permettant de sélectionner, pour chaque paramètre, les valeurs d’intérêt à considérer dans le processus de diagnostic des MICI.
Ainsi, à l’issue de l’étape 1) de mesure des paramètres a) à h), l’étape 2) permet la sélection des valeurs d’intérêt, qualifiées de valeurs « extrêmes supérieures », pour chacun des paramètres. Dans l’étape 2), les seuils représentent, pour chaque paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma et Dens, le 90eme centile, soit la valeur la plus faible des 10% des valeurs les plus fortes, obtenu à partir d’une population saine. Le seuil est exclu des valeurs d’intérêt.
Le Demandeur est également parvenu à définir un « seuil pathologique», permettant de discriminer les valeurs susceptibles d’indiquer la présence d’une MICI.
On entend par « seuil pathologique », au sens de la présente invention, une valeur pour et/ou au-delà de laquelle le paramètre est considéré comme possiblement indicateur d’une MICI. Dans l’étape 3), le seuil pathologique représente, pour chaque paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma et Dens, la valeur permettant d’inclure au moins 60% de la population MICI étudiée et d’exclure au moins 80% de la population saine étudiée , ces valeurs étant calculées par exemple sur des échantillons comprenant une dizaine de patients sains et une vingtaine de patients atteints de MICI, notamment comme illustré dans l’exemple 1 ci-après.
Dans le cadre de l’invention, le Demandeur enseigne la comparaison de ce seuil pathologique avec d’une part la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » de chacun des paramètres b) à h) et d’autre part de la valeur moyenne de FF.
On entend par «somme du nombre de valeurs de chaque paramètre », au sens de la présente invention, la somme de toutes les occurrences de chaque paramètre présentes sur l’image.
Selon l’invention, la multiplication de la somme des notes par la somme du nombre de valeurs de chaque paramètre permet d’obtenir un « total », ou score, ou valeur de prédiction d’une MICI.
Un total·-supérieur 204 ±110 définit l’individu comme atteint d’une MICI. A l’inverse, un score inférieur à 204 permet de classer l’individu . comme non atteint d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin. Le nombre 204 ± 110 est notamment défini par le score maximal observé dans une population saine comprenant une dizaine de patients sains, notamment comme illustré dans l’exemple 1 ci-après.
Un autre objet de l’invention se rapporte à un procédé ex vivo pour le diagnostic différentiel de la maladie de Crohn par rapport à la rectocolite hémorragique chez un individu, ledit procédé comprenant les étapes définies précédemment pour le diagnostic d’une MICI, suivie, chez l’individu définit comme atteint d’une MICI, d’une comparaison de la valeur moyenne de FF et de la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO et Feret à un seuil différentiel défini de la manière suivante : - FF>19,86 ± 5,70 LUT.sec'1, - PO>618,32 ± 98,95 pm et - Feret>204,68 ± 29,65 μιη, dans lequel l’individu est défini comme atteint d’une rectocolite hémorragique si, pour chacun des paramètres FF, PO et Feret, une valeur supérieure au seuil différentiel correspondant est atteinte, ou l’individu est défini comme atteint d’une maladie de Crohn dans le cas contraire.
Le Demandeur est parvenu, au terme de recherches importantes, à définir un « seuil différentiel » pour chacun des paramètres FF, PO et Feret, ce seuil permettant un diagnostic, chez les individus définis comme atteints de MICI, soit de la MC, soit de la RCH. Ces trois paramètres FF, PO et Feret ont en effet été sélectionnés à ce stade par le Demandeur car il a, de manière surprenante, observé une différence significative entre les individus atteints de MC et ceux atteints de RCH.
Le « seuil différentiel » est défini, pour chaque paramètre FF, PO et Feret, comme étant la valeur permettant qu’au moins une des populations MICI, en d’autres termes au moins une population choisie parmi la population MC et la population RCH, soit représentée à 100 % et que la seconde, c’est-à-dire celle qui n’est pas représentée à 100%, le cas échéant, soit représentée à au moins 80 %.
Quel que soit le procédé de l’invention utilisé, le nombre total de cryptes analysées dans les images endomicroscopiques de la muqueuse colique peut être au minimum de 32 ± 10 cryptes pour un niveau de confiance a de 0,05 et au minimun de 53 ± 10 cryptes pour un niveau de confiance a de 0,01. Il peut s’agir par exemple au minimum d’environ 20 crytpes, ou 40 cryptes, ou environ 80 cryptes, ou environ 90 cryptes, ou environ 100 cryptes, ou environ 120 cryptes, analysées sur des zones coliques distinctes choisies aléatoirement.
Quel que soit le procédé de l’invention utilisé, les étapes de mesure, de sélection des valeurs, de comparaison et d’attribution des notes peuvent être automatisées au moyen d’un programme informatique pour une analyse a posteriori des images d’endomicroscopie, par exemple avec IC-viewer (IronCAD), ou au moyen d’une solution intégrée au logiciel existant d’endomicroscopie pour une analyse en temps réel, par exemple avec Cellvizio (Mauna Kea Technologies).
Un autre objet de l’invention se rapporte à un produit programme d’ordinateur téléchargeable depuis un réseau de communication et/ou enregistré sur un support lisible par ordinateur et/ou exécutable par un processeur, comprenant des instructions de code de programme pour la mise en œuvre d’un des procédés de l’invention.
Un autre objet de l’invention se rapporte à un système comprenant un endomicroscope, des moyens de visualisation et des moyens de calcul, pour la mise en œuvre d’un procédé défini précédemment.
Un autre objet de l’invention se rapporte à un système comprenant un endomicroscope confocal connecté à des moyens de visualisation et un calculateur comprenant des moyens d’analyse d'image pour mesurer sur une image endomicroscopique confocale de la muqueuse digestive d’un individu, au moins un des paramètres des profils des puits de cryptes (PPC) choisi parmi FF, PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma et Dens, et un comparateur adapté pour comparer les mesures réalisées avec les valeurs correspondantes d’un individu sain.
Les moyens d’analyse de ce système peuvent être adaptés pour sélectionner des valeurs qualifiées « extrêmes supérieures », supérieures aux seuils définis ci-dessous pour chaque paramètre : - PO > 474,62 ± 103,10 pm, - Roto > 98,96 ± 0,56 %, - Rond >68,43 ± 14,41 %, - Feret >169,88 ± 51,08 pm, -FE >1,745 ±0,266, - Ma/ma >1,653 ± 0,247, - Dens >0,2837 ± 0,0505; et le comparateur est adapté pour comparer, pour chaque paramètre, la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » et la valeur moyenne de FF à un seuil pathologique défini, pour chaque paramètre, de la manière suivante : - FF>10,0 ± 3,6 LUT.sec'1, -PO>666,40± 103,1.0 Jjm, - Roto>99,32 ± 0,56 %, - Rond>73,00 ± 14,41 %, - Feret>186,11 ±51,08 pm, - FE>1,87 ±0,266, - Ma/ma>1,90 ± 0,247, - Dens>0,39 ± 0,0505; le calculateur comprenant en outre un générateur de notes connecté au comparateur et adapté pour attribuer des notes suivantes : - si la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma ou Dens, ou la valeur moyenne de FF est inférieure au seuil, la note de 0 est attribuée au paramètre correspondant, - si la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma ou Dens, ou la valeur moyenne de FF est supérieure au seuil, la note de 1 est attFfouée pour FF, PO, Rond, Feret, Dens et la note de 2< est attribuée pour Rote,-FE; et Ma/ma, et le calculateur comprenant en outre un multiplicateur adapter pour multiplier de la somme des notes par la somme du nombre de valeurs de chaque paramètre.
Le comparateur du système peut en outre être adapté à comparer la valeur moyenne de FF et la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO et Feret à un seuil différentiel défini de la manière suivante : -FF>19,86± 5,70 LUT.sec'1, - PO>618,32 ± 98,95 pm et - Feret>204,68 ± 29,65 μιη.
En d’autres termes, le système peut comprendre un endomicroscope confocal, des moyens de visualisation et des moyens de calcul, dans lequel lesdits moyens de calcul comprennent : A) lorsque le système se rapporte à la mise en oeuvre du procédé ex vivo de quantification des modifications de la muqueuse intestinale induite par une maladie inflammatoire chronique de l’intestin chez un individu, des moyens de mesure d’au moins un paramètre choisi *parmi FF, PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma et Dens, B) lorsque le système se rapporte à la mise en oeuvre du procédé ex vivo pour le diagnostic d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin chez un individu: B1) des moyens de mesure des paramètres FF, PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma et Dens, B2) des moyens de sélection des valeurs qualifiées « extrêmes supérieures », supérieures aux seuils définis dans ce procédé, B3) des moyens de comparaison tels que définis dans ce procédé, B4) des moyens d’attribution de notes tels que définis dans ce procédé, et B5) des moyens de multiplication notes tels que définis dans ce procédé ; C) lorsque le système se rapporte à la mise en oeuvre du procédé ex vivo pour le diagnostic différentiel de la maladie de Crohn par rapport à la rectocolite hémorragique chez un individu: C1) les moyens B1) à B5), et C2) des moyens de comparaison tels que définis dans ce procédé. D’autres avantages pourront encore apparaître à l’homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif.
Brève description des figures
La figure 1 représente le schéma du principe de l’endomicroscopie confocale laser. Le rectangle vertical en haut représente la source de lumière laser et le détecteur du système confocal. Le rectangle horizontal représente le sténopé à travers lequel passent des rayons lumineux. L’ovale horizontal représente une lentille de focalisation. Le rayonnement laser passe par le centre de la lentille et atteint le tissu. La molécule fluorescente présente dans le tissu émet alors de la lumière vers le haut. Les rayons lumineux en dehors du plan focal sont divergés par la lentille et ne passent pas par le sténopé. Les rayons lumineux émis par le plan focal sont convergés par la lentille vers le sténopé et le détecteur.
La figure 2 représente les paramètres architecturaux considérés des cryptes. La figure 2A représente le Périmètre d’ouverture de la crypte. La figure 2B représente le Facteur d’élongation. La figure 2C représente la Rotondité. La figure 2D représente le Ratio Ma/ma de l’ouverture de la crypte. La figure 2E représente la Rondeur. La figure 2F représente le Diamètre de Feret. La figure 2G représente la densité de cryptes par champ. *
La figure 3 représente la comparaison de la moyenne des valeurs supérieures au 90e percentile du groupe sain pour les paramètres suivants: A: Périmètre d’ouverture de la crypte (exprimé en pm), B : Rotondité (exprimée en %), C : Rondeur (exprimée en %), D : Diamètre de Feret (exprimé en pm), E : Facteur d’élongation, F : Ma/ma et G : Densité. Chacun de ces paramètres est évalué chez 5 individus sains (« S »), 10 individus atteints de la maladie de Crohn (« CD ») et 11 individus atteints de rectocolite hémorragique (« UC »). — La figure 4 représente la comparaison de la moyenne des valeurs de fuite de fluorescence (FF), exprimée en LUT.sec'1, chez 5 individus sains («S»), 10 individus atteints de la maladie de Crohn (« CD ») et 11 individus atteints de rectocolite hémorragique (« UC »).
EXEMPLES
Exemple 1 : Validation de biomarqueurs d’imagerie diagnostiques des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin par endomicroscopie confocale
Matériel et Méthodes 5 patients sains, 10 patients atteints de la maladie de Crohn (MC) en phase de rémission inflammatoire clinique (CDAI < 150) et 11 patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) en phase de rémission inflammatoire clinique (Score de Mayo <1) ont été inclus dans cette étude rétrospective.
La fuite de fluorescence (FF) dans la muqueuse colique, le périmètre d’ouverture (PO), la rondeur (Rond), la rotondité (Roto), le facteur d’élongation (FE), le diamètre de Feret (Feret), le rapport grand axe sur petit axe (Ma/ma) et la densité (Dens) des puits de crypte ont été quantifiés par mesure ou calcul de ces paramètres au moyen des images * d’endomicroscopie confocale (ColoFlex UHD, Cellvizio, Mauna Kea Technologies).
Seules les valeurs supérieures au 90e centile des patients sains ont été considérées pour l’analyse (valeurs qualifiées de « extrêmes supéreures »). Résultats L'analyse quantitative a été réalisée sur 91±8 cryptes par patients. Nous avons pu mettre en évidence que la moyenne des valeurs supérieures au 90ème centile des patients sains de la rotondité (Roto) (p<0,01), de la rondeur (Rond) (p<0,05), du diamètre de Feret (Feret) (p<0,05), du facteur d’élongation (FE) (p<0,01 ), du rapport Ma/ma (p<0,01 ) sont significativement plus élevées pour le groupe MC comparé aux patients sains (cf. figure 3).
La moyenne des valeurs supérieures au 90ème centile des patients sains du périmètre d’ouverture (PO) (p<0,05), de la rotondité (Roto) (p<0,01), du diamètre de Feret (Feret) (p<0,01), du facteur d’élongation (FE) (p<0,01), du rapport Ma/ma (p<0,01) et de la densité (Dens) de l’image en crypte (p<0,05) sont significativement plus élevées pour le groupe RCH comparé aux patients sains (cf. figure 3).
La moyenne des valeurs supérieures au 90ème centile des patients sains du périmètre d’ouverture (PO) (p<0.05) et du diamètre de Feret (Feret) (p<0,05) sont significativement plus élevées pour le groupe RCH comparé au groupe MC (cf. figure 3).
Finalement, nous avons observé dans le groupe RCH 5,9 fois plus de fuite de fluorescéine (FF) dans la muqueuse colique comparé au groupe sain (p<0.05) et 2,9 fois plus comparé au groupe MC (p<0.05) (cf. figure 4).
Conclusion
Cette étude démontre que nous pouvons quantifier les modifications architecturales de la muqueuse induite par les MICI, même lors d’une rémission clinique. Nous avons pu définir 3 types de paramètre : 1/ les paramètres communs aux MICI (Rotondité, Diamètre de Feret, facteur d’élongation, Ma/ma) ; 2/ un paramètre spécifique de la maladie de Crohn (Rondeur) et 3/ des paramètres spécifiques de la rectocolite hémorragique (Fuite de fluorescence, Périmètre d’ouverture et Densité).
Ces résultats posent les bases pour établir un score optique des MICI qui pourra servir au diagnostic et au suivi de la réponse thérapeutique.
Ces résultats valident également l’utilisation dp Wopigrqueurs d’imagerie diagnostiques aux MICI et spécifiquement à la MC et la RCH.
Exemple 2 : Validation d’un score diagnostique par imagerie endomicroscopique des MICI, de la MC et de la RCH
Matériel et Méthodes 5 patients sains, 10 patients atteints de la maladie de Crohn (MC) en phase de rémission inflammatoire clinique (CDAI < 150) et 11 patients atteints de rectocolite hémorragique (RCH) en phase de rémission inflammatoire clinique (Score de Mayo <1) ont été inclus dans cette étude rétrospective. La fuite de fluorescence (FF) dans la muqueuse colique, le périmètre d’ouverture (PO), la rondeur (Rond), la rotondité (Roto), le facteur d’élongation (FE), le diamètre de Feret (Feret), le rapport grand axe sur petit axe (Ma/ma) et la densité (Dens) des puits de crypte ont été quantifiés par mesure ou calcul de ces paramètres au moyen des images d’endomicroscopie confocale (ColoFlex UHD, Cellvizio, Mauna Kea Technologies).
Seules les valeurs supérieures au 90e centile des patients sains ont été considérées pour l’analyse (valeurs qualifiées de « extrêmes supéreures »).
Le score diagnostique des MICI est défini par : 1- Sélection des valeurs « extrêmes supérieures », c’est-à-dire des valeurs supérieures au 90ème centile des patients sains pour chacun des paramètres PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma et Dens.
La valeur du 90eme centile des patients sains pour chacun des paramètres est mesurée/calculée, avec les résultats suivants : - PO > 474,62 ± 103,10 pm, - Roto > 98,96 ± 0,56 %, - Rond >68,43 ± 14,41 %, - Feret >169,88 ± 51,08 pm, -FE >1,745 ±0,266, -Ma/ma >1,653 ±0,247, - Dens >0,2837 ± 0,0505 ; 2- Pour chacun de ces paramètres, la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures », c’est-à-dire supérieures au 90eme centile des patients sains, et la valeur moyenne de FF sont comparées à un seuil pathologique définit par une consensus d’experts. Le seuil pathologique, pour chaque paramètre, est ainsi définit par les valeurs suivantes : - FF>10 LUT.sec-1, - PO>666,40 pm, - Roto>99,32%, - Rond>73,00%, - Feret>186,11 pm, - FE>1,87, - Ma/ma>1,90, - Dens>0,39.
Si la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma ou Dens, ou la valeur moyenne de FF est inférieure au seuil pathologique, la note de 0 est attribuée au paramètre. Si cette valeur est supérieure au seuil pathologique, la note de 1 est attribuée pour FF, PO, Rond, Feret, Dens et la note de 2 est attribuée pour Roto, FE et Ma/ma. 3- La somme des notes est multipliée par la somme du nombre de valeurs de chaque paramètre. Dans cet exemple, un total supérieur à 204 définit le patient comme atteint d’une MICI. 4- Pour les patients définis MICI, la valeur moyenne de FF et la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » de PO et Feret sont comparées à un seuil différentiel définit par un consensus d’experts. Le seuil différentiel, pour chacun de ces paramètres, est ainsi définit par les valeurs suivantes : - FF>19,86 LUT.sec'1, - PO>618,32 pm - Feret>618,32 pm.
Si, pour chacun de ces 3 paramètres, une valeur supérieure au seuil différentiel correspondant au paramètre considéré est mesurée/calculée, alors le patient est défini comme atteint d’une RCH. Dans le cas contraire, c’est-à-dire si l’un au moins des paramètres n’a pas une valeur supérieure au seuil différentiel du paramètre correspondant, alors le patient est défini comme atteint d’une MC. Résultats
Les valeurs du 90eme centile de la population saine sont : Périmètre d’ouverture (> 474,62 pm), Rotondité (> 98,96%), Rondeur (>68,43%), Diamètre de Feret (>169,88 pm), Facteur d’élongation (>1,745), Ma/ma (>1,653) et densité (>0,2837).
Les valeurs, occurrences, scores et diagnostics de MICI sont résumés dans le tableau 1. La spécificité, la sensibilité, la valeur prédictive (VPP) positive et négative (VPN) sont de 100 % pour ce groupe de patients.
Les valeurs et diagnostics différentiels sont résumé dans le tableau 2. Pour le diagnostic de la MC, la spécificité est de 87,5 %, la sensibilité de 100 %, la VPP de 83,3 % et la VPN de 100 %.
Pour le diagnotic de la RCH, la spécificité est 100 %, la sensibilité de 81,8 %, la VPP de 100 % et la VPN de 88,2 %.
Conclusion
Cette étude démontre que le score endomicroscopique établi permet le diagnostic d’une MICI, même en état de rémission inflammatoire clinique. Ce score couplé à l’utilisation de 3 autres biomarqueurs (FF, PO et diamètre de Feret) permet également de différencier les MC des RCH. »

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS
    1. Procédé ex vivo de quantification des modifications de la muqueuse intestinale induite par une maladie inflammatoire chronique de l’intestin chez un individu, ledit procédé comprenant les étapes de : 1) mesure, sur une image endomicroscopique confocale de la muqueuse digestive d’un individu, des paramètres des profils des puits de cryptes (PPC) suivants : a) Fuite de fluorescence de la muqueuse (FF), b) Périmètre d’ouverture du puits de crypte (PO), c) Rotondité du puits de crypte (Roto), d) Rondeur du puits de crypte (Rond), e) Diamètre de Feret du puits de crypte (Feret), f) Facteur d’élongation du puits de crypte (FE), g) Rapport des axes d’ouverture du puits de crypte (Ma/ma), h) Densité de crypte par champs (Dens) ; 2) quantification des modifications des paramètres a) à h) par rapport à aux paramètres correspondants d’un individu sain.
  2. 2. Procédé ex vivo pour le diagnostic d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin chez un individu, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : 1) mesure, sur une image endomicroscopique confocale de la muqueuse digestive d’un individu, des paramètres suivants : a) Fuite de fluorescence de la muqueuse (FF), b) Périmètre d’ouverture du puits de crypte (PO), c) Rotondité du puits de crypte (Roto), d) Rondeur du puits de crypte (Rond), e) Diamètre de Feret du puits de crypte (Feret), f) Facteur d’élongation du puits de crypte (FE), g) Rapport des axes d’ouverture du puits de crypte (Ma/ma), h) Densité de crypte par champs (Dens) ; 2) sélection des valeurs qualifiées « extrêmes supérieures », supérieures aux seuils définis ci-dessous pour chaque paramètre : - PO > 474,62 ±103,10 pm, - Roto > 98,96 ± 0,56 %, - Rond >68,43 ± 14,41 %, - Feret >169,88 ± 51,08 pm, -FE >1,745 ±0,266, -Ma/ma >1,653 ±0,247, - Dens >0,2837 ± 0,0505 ; 3) comparaison, pour chaque paramètre, de la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » et de la valeur moyenne de FF à un seuil pathologique , ledit seuil pathologique étant défini, pour chaque paramètre, de la manière suivante : - FF>10,0 ± 3,6 LUT.sec'1, -PO>666,40± 103,10 pm, - Roto>99,32 ± 0,56 %, -Rond>73,00± 14,41 %, - Feret>186,11 ±51,08 pm, - FE>1,87 ±0,266, - Ma/ma>1,90 ± 0,247, - Dens>0,39 ± 0,0505; 4) attribution des notes suivantes : - si la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » de chaque paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma et Dens, ou la valeur moyenne de FF est inférieure au seuil pathologique, la note de 0 est attribuée au paramètre correspondant, - si la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » de chaque paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma et Dens, ou la valeur moyenne de FF est supérieure au seuil pathologique, la note de 1 est attribuée pour FF, PO, Rond, Feret, Dens et la note de 2 est attribuée pour Roto, FE et Ma/ma, 5) multiplication de la somme des notes par la somme du nombre de valeurs de chaque paramètre, dans lequel un total supérieur à 204 ±110 définit l’individu comme atteint d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin.
  3. 3. Procédé ex vivo pour le diagnostic différentiel de la maladie de Crohn par rapport à la rectocolite hémorragique chez un individu, ledit procédé comprenant les étapes définies dans la revendication 2, suivie, chez l’individu définit comme atteint d’une MICI, d’une comparaison de la valeur moyenne de FF et de la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO et Feret à un seuil différentiel défini de la manière suivante : - FF>19,86 ± 5,70 LUT.sec1, - PO>618,32 ± 98,95 pm et - Feret>204,68 ± 29,65 pm, dans lequel l’individu est défini comme atteint d’une rectocolite hémorragique si, pour chacun des paramètres FF, PO et Feret, une valeur supérieure au seuil différentiel correspondant est atteinte, ou l’individu est défini comme atteint d’une maladie de Crohn dans le cas contraire.
  4. 4. Procédé selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le nombre total de cryptes analysées dans ladite image endomicroscopique de la muqueuse digestive est supérieur à 20.
  5. 5. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les étapes de mesure, de sélection des valeurs, de comparaison et d’attribution des notes sont automatisées au moyen d’un programme informatique pour une analyse a posteriori des images d’endomicroscopie ou au moyen d’une solution intégrée au logiciel existant d’endomicroscopie pour une analyse en temps réel.
  6. 6. Produit programme d’ordinateur téléchargeable depuis un réseau de communication et/ou enregistré sur un support lisible par ordinateur, caractérisé en ce qu’il comprend des instructions de code de programme pour la mise en œuvre d’un procédé selon l’une au moins des revendications 1 à 3, ledit programme d’ordinateur étant exécuté sur un ordinateur ou un processeur.
  7. 7. Système comprenant un endomicroscope, des moyens de visualisation et des moyens de calcul, pour la mise en œuvre d’un procédé défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 3.
  8. 8. Système comprenant un endomicroscope confocal connecté à des moyens de visualisation et un calculateur comprenant des moyens d’analyse d'image pour mesurer sur une image endomicroscopique confocale de la muqueuse digestive d’un individu, des paramètres des profils des puits de cryptes (PPC) suivants : FF, PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma et Dens, et un comparateur adapté pour comparer les mesures réalisées avec les valeurs correspondantes d’un individu sain.
  9. 9. Système selon la revendication 8, caractérisé en ce que les moyens d’analyse sont adaptés pour sélectionner des valeurs qualifiées « extrêmes supérieures », supérieures aux seuils définis ci-dessous pour chaque paramètre : - PO > 474,62 ± 103,10 pm, - Roto > 98,96 ± 0,56 %, - Rond >68,43 ± 14,41 %, - Feret >169,88 ± 51,08 pm, -FE >1,745 ±0,266, -Ma/ma >1,653 ±0,247, - Dens >0,2837 ± 0,0505; et le comparateur est adapté pour comparer, pour chaque paramètre, la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » et la valeur moyenne de FF à un seuil pathologique défini, pour chaque paramètre, de la manière suivante : - FF>10,0 ± 3,6 LUT.sec'1, -PO>666,40± 103,10 pm, - Roto>99,32 ± 0,56 %, -Rond>73,00± 14,41 %, - Feret>186,11 ±51,08 pm, -FE>1,87± 0,266, - Ma/ma>1,90 ± 0,247, - Dens>0,39 ± 0,0505; le calculateur comprenant en outre un générateur de notes connecté au comparateur et adapté pour attribuer des notes suivantes : - si la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma ou Dens, ou la valeur moyenne de FF est inférieure au seuil, la note de 0 est attribuée au paramètre correspondant, - si la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO, Roto, Rond, Feret, FE, Ma/ma ou Dens, ou la valeur moyenne de FF est supérieure au seuil, la note de 1 est attribuée pour FF, PO, Rond, Feret, Dens et la note de 2 est attribuée pour Roto, FE et Ma/ma, et le calculateur comprenant en outre un multiplicateur adapter pour multiplier de la somme des notes par la somme du nombre de valeurs de chaque paramètre.
  10. 10. Système selon la revendcation 9, dans lequel ledit comparateur est adapté à comparer la valeur moyenne de FF et la moyenne des valeurs « extrêmes supérieures » du paramètre PO et Feret à un seuil différentiel défini de la manière suivante : - FF>19,86 ± 5,70 LUT.sec1, - PO>618,32 ±98,95 pm et - Feret>204,68 ± 29,65 pm.
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