CN109313800A - 诊断慢性炎症性肠道疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于定量个体中由慢性炎症性肠疾病诱发的肠粘膜的改变的方法，涉及一种用于诊断个体中慢性炎症性肠疾病的离体方法，还涉及一种用于鉴别诊断个体中克罗恩病与溃疡性结肠炎的离体方法。

Description

诊断慢性炎症性肠道疾病的方法
技术领域
本发明涉及一种对个体中由慢性炎症性肠疾病诱发的肠粘膜改变进行定量的方法，涉及一种用于诊断个体中慢性炎症性肠疾病的离体方法，还涉及一种用于鉴别诊断个体中克罗恩病与溃疡性结肠炎的离体方法。
本发明特别适用于医学领域，特别是诊断领域。
在下面的描述中，方括号([])之间的参考文献是指在本说明书末尾提供的参考文献列表。
背景技术
克罗恩病是一种慢性炎性疾病，它可以影响消化道的任何部分，但更特别地是末端小肠(回肠)和结肠，并可伴有肠外(关节、皮肤、眼部等)表现。在法国，其发生率为每年约5/100 000位居民。尽管克罗恩病可在任何年龄出现，但通常在20至30岁之间被诊断出。它是一种原因不明的疾病，其中发现和讨论了多种因素(遗传易感性、免疫学和环境因素)。此外，在工业化国家，它也因吸烟和生活方式而加剧了。
克罗恩病的诊断是以一组论证为基础的，既有临床的也有近似临床的。诊断通常是在侵袭时建立的。临床表现取决于疾病的部位：腹痛、腹泻和/或痢疾综合征，其通常是粘膜出血性的，累及肛门会阴区，有时具有一般体征和/或全身表现。生物学异常(炎性综合征、缺陷等)很容易与之相关联。因此，克罗恩病的诊断可能是困难的，并且可能需要摒弃器质性肠损伤的其他原因(传染性、缺血性、药物相关、辐射诱导甚至肿瘤性的)。另外，克罗恩病特别是结肠疾病与溃疡性结肠炎之间的区别可能很复杂。
关于溃疡性结肠炎，克罗恩病是被称为IBD(慢性炎症性肠疾病)的疾病之一。溃疡性结肠炎(或者，“UC”)是持续性的肠粘膜炎症。它常常影响直肠，并且以或多或少广泛的方式影响结肠。UC是一种以活动(或“侵袭”)阶段、强度变化和无症状阶段交替为特征的疾病。该病在工业化国家更常见，被认为因遗传易感性和免疫系统功能障碍而加剧。
目前，很少有临床或生物学标准用于鉴别UC与CD特别是结肠CD(Tontini et al.,World J.Gastroenterol.,2016Jan 21，Tontini et al.,World J.Gastroenterol.,2016Jan 21,2016Jan 21；22(3):1246-59([1]))，或者用于预测疾病的进展，即复发或对治疗的应答。
许多炎性胃肠疾病以粘膜的结构性改变为特征。这些改变与疾病的严重程度相关，并且可以是进展或对治疗的应答的预测因素。
在用于诊断结肠粘膜病变的主要结构特征中，对隐窝轮廓(PPC)的研究被广泛认可。用于检测PPC的方法基本上仍然是描述性的，尽管最近的研究表明定量和基于计算机的图像分析方法提高了分类的灵敏度，并减少了操作者之间的分析差异。
在用于肠粘膜成像的方法中，共聚焦显微内镜术(CEM)是一种新型的实时技术。CEM是一种内窥镜成像技术，其使得有可能在细胞水平上检查消化道粘膜。
然而，目前，虽然有研究通过IBD的CEM建立了定性分类，但很少有研究对这些改变进行了定量分析。
仅有的已完成的研究与CD或UC中炎症严重程度的分析相关。
Kiesslich等人提出将溃疡性结肠炎的炎症严重程度分为三级(无，适度到中度，重度)。这种分类基于：
1-肠隐窝结构、粘膜中隐窝分布的变化；
2-粘膜中细胞浸润的存在；
3-粘膜血管结构的变化。
这些标准由操作者进行定性评价(Gastroenterology 2007,132:874-882([2]))。
Li等人提出根据结肠隐窝的形态学标准及粘膜中隐窝的布局将溃疡性结肠炎分为四级(从A级到D级)，由操作者进行定性评估(Am J Gastroenterol 2010；105:1391-1396([3]))。这种分析与组织学分析显著相关。
Neumann等人还证明了共聚焦内镜术在评估克罗恩病中的用处，并且基于对隐窝、血管和固有层的结构变化的评估提出了克罗恩病内镜活动性分数(Inflamm BowelDis.2012Dec；18(12):2261-9([4]))。
Liu等人对患有克罗恩病或溃疡性结肠炎的个体中“上皮孔洞”的密度进行了定量。他们证明了与健康人群相比，患病人群中这些“孔洞”的密度显著增加(Gastrointest.Endosc.2011,73:1174-1180([5]))。
Musquer等人对克罗恩病个体中结肠隐窝内腔开口的轴比例进行了定量，并建立了该比例的增加与疾病存在及其分期(缓解/炎症)之间的联系(Dig Liver Dis2013,45:487-492([6]))。
因此，确实需要克服了现有技术的这些缺陷、缺点和障碍的新型诊断工具，特别是需要能够掌握IBD的诊断，特别是能够区分CD和UC的方法。
发明内容
本发明一方面通过提供IBD的分析方法还有特征参数，另一方面通过应用该方法区分健康患者和IBD患者，能够精确地解决和克服现有技术的上述障碍和缺点。
本发明还提供IBD成像生物标记。
在广泛的研究结束时，申请人成功地开发了一种基于图像分析特别是显微内镜图像分析的方法，并因此确定了对这些图像进行定量分析得到的分数，所述数据使得能够满足上文所确定的要求。
申请人特别开发了一种基于对共聚焦显微内镜术(CEM)图像的分析的鉴别诊断方法。申请人令人惊喜地使用CEM用于评估炎性肠病中粘膜的结构变化和进行IBD的诊断，以及CD与UC的鉴别诊断。
申请人创立的定量分数有利地使得区分CD与UC成为可能，其中CD的阳性预测因子为约83.3％，UC的阳性预测因子为约100％。有利的是，CD诊断的灵敏度为约100％，特异度为约87.5％。UC诊断灵敏度有利地为约81.8％，特异度为约100％。
所提出的分数基于胃肠病学家在无需麻醉，无需活检或要求共培养的情况下进行的一个简单检查。
有利的是，所提出的分数允许直接诊断，即无需要求由另一个部门进行处理的时间。
有利的是，所提出的方法可以与其他成像技术一起实施，这些成像技术提供消化道粘膜微观结构的动态图像，例如借助细胞内镜和/或高倍内窥镜获得的图像。
因此，本发明的第一个主题涉及一种用于对个体中可能由慢性炎症性肠疾病诱发的肠粘膜改变进行定量的离体方法，方法包括以下步骤：
1)在个体消化道粘膜的共聚焦显微内镜图像上测量以下隐窝轮廓(PPC)参数：
a)粘膜的荧光泄漏(FL)，
b)隐窝的开口周长(PO)，
c)隐窝的球度(Spher)，
d)隐窝的圆度(Round)，
e)隐窝的弗雷特直径(Feret)，
f)隐窝延伸系数(EF)，
g)隐窝开口轴的比例(Ma/ma)，
h)每个视野的隐窝密度(Dens)；
2)与健康个体的相应参数相比，对参数a)至h)的改变进行定量。
对于本发明的目的，表述“可能由慢性炎症性肠疾病诱发的肠粘膜的改变”意指由IBD引起的炎症导致的肠粘膜的任何微观改变，特别是细胞的改变。它们可以例如是结肠粘膜隐窝的结构改变和/或形成这些隐窝的细胞的结构改变。改变可以是结构性的和/或动态的。例如，改变可以涉及以下参数中的至少一个：粘膜的荧光泄漏(FL)、隐窝的开口周长(PO)、隐窝的球度(Spher)、隐窝的圆度(Round)、隐窝的弗雷特直径(Feret)、隐窝延伸系数(EF)、隐窝开口轴的比例(Ma/ma)、每个视野的隐窝密度(Dens)。
对于本发明的目的，术语“消化道粘膜”旨在表示消化道壁的上皮细胞的最表层的全部或部分。
对于本发明的实施，消化道粘膜表示全部或部分的肠粘膜。它可以例如是全部或部分的结肠粘膜。
本发明的方法使得能够在个体的全部或部分消化道粘膜的医学图像上测量/计算申请人在广泛研究结束时选定的参数，以便对个体中可能由慢性炎症性肠疾病诱发的肠粘膜改变进行定量。
使用的成像技术优选是共聚焦显微内镜术。然而，本发明的方法可以可以转置成等效的医学成像技术，诸如细胞内镜术(Neumann et al.,Aliment PharmacolTher.2011Jun；33(11):1183-93([7]))或者高倍率内镜术(Kanesaka et al.,DigEndosc.2014Jan；26(1):57-62([8]))。
对于本发明的目的，表述“粘膜的荧光泄露”意指相对于时刻t处的荧光水平且在将荧光分子静脉注射到个体之后十分钟之内测量肠粘膜荧光量的增加。荧光分子可以是本领域技术人员已知的任何分子，例如荧光素。可以使用本领域技术人员已知的测量肠粘膜荧光量的任何方法。例如，荧光的量可以通过来自所记录的显微内镜序列的图像逐一(12幅图像/秒)测量。在这种情况下，荧光泄漏是通过荧光量随时间线性回归而获得的斜率的结果。该增加可以是相对于时刻t处的荧光水平的荧光的至少5％、或至少10％、或至少20％、或至少50％、或至少60％、或至少80％、或至少90％或100％的增加。有利的是，该参数是一个动态参数，其值可以随着时间而变化。
在本发明的背景下，参数b)至h)的测量是通过使用根据使用指数样条的分割方法的活动轮廓的方法在确定隐窝开口的轮廓之后进行的(Delgado-Gonzalo et al."Snakeson a Plane:A Perfect Snap for Bioimage Analysis,"IEEE Signal ProcessingMagazine,vol.32,no.1,pp.41-48([9]))。
对于本发明的目的，表述“隐窝的开口周长”意指隐窝开口轮廓的长度。隐窝开口轮廓的长度可以通过任何已知和合适的方法来测量，例如通过Delgado-Gonzalo等人的方法([9])。
表述“隐窝的球度”意指由公式4×π×面积/隐窝的开口周长2给出的参数(Wadell,H.,1932,Volume,shape,and roundness of rock particles.Journal ofGeology 40:443-51([10]))。
对于本发明的目的，表述“隐窝的圆度”意指根据标准ISO1101(ISO1101:2012(E))定义的参数。它相当于用百分数表示的隐窝中圆的最大半径和最小半径之间的标准化比例。
对于本发明的目的，表述“隐窝的弗雷特直径”意指隐窝开口表面的两个点之间的最大距离(M.R.Walter.Stromatolites.Elsevier.pp.47–.ISBN978-0-444-41376-5([11]))。
对于本发明的目的，术语“隐窝的延伸系数”意指由具有最接近隐窝开口形状的长轴椭圆的直径(D长轴)与具有最接近隐窝开口形状的短轴椭圆的直径(D短轴)之间的比例给出的比例系数。延伸系数是由D长轴/D短轴给出的。
对于本发明的目的，表述“隐窝开口轴的比例”意指包括隐窝开口的矩形的长轴与短轴之间的比例。
对于本发明的目的，表述“每个视野的隐窝密度”意指视野视野中隐窝开口所占的面积与视野视野总面积之间的比例。
对于本发明的目的，表述“进行定量的方法”意指使得能相比于健康个体(即，未患病理性炎性消化系统病症的个体)定量评价肠粘膜改变的方法。
对于本发明的目的，术语“共聚焦显微内镜图像”意指通过实施共聚焦显微内镜术而得到的图像、系列图像或由系列图像重构的单个图像。系列图像可以例如代表研究对象的动态可视化，特别是实时的动态可视化。它可以例如是视频。
共聚焦显微内镜术允许在内窥镜检查期间注射荧光造影剂(例如荧光素)之后在个体中获取图像，而无需活检。
本发明的另一个主题涉及用于诊断个体中慢性炎症性肠疾病的离体方法，方法包括以下步骤：
1)在个体消化道粘膜的共聚焦显微内镜图像上测量以下参数：
a)粘膜的荧光泄漏(FL)，
b)隐窝的开口周长(PO)，
c)隐窝的球度(Spher)，
d)隐窝的圆度(Round)，
e)隐窝的弗雷特直径(Feret)，
f)隐窝延伸系数(EF)，
g)隐窝开口轴的比例(Ma/ma)，
h)每个视野的隐窝密度(Dens)；
2)选择描述为“较高极端”、高于以下对于每个参数确定的阈值的值：
-PO>474.62±103.10μm，
-Spher>98.96±0.56％，
-Round>68.43±14.41％，
-Feret>169.88±51.08μm，
-EF>1.745±0.266，
-Ma/ma>1.653±0.247，
-Dens>0.2837±0.0505；
3)对于每个参数，将“较高极端”值的平均和FL的平均值与病理性阈值进行比较，对于每个参数，病理性阈值按以下方式确定：
-FL>10.0±3.6LUT.sec-1，
-PO>666.40±103.10μm，
-Spher>99.32±0.56％，
-Round>73.00±14.41％，
-Feret>186.11±51.08μm，
-EF>>1.87±0.266，
-Ma/ma>1.90±0.247，
-Dens>0.39±0.0505；
4)分配以下分数：
-如果PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma或者Dens参数的“较高极端”值的平均值，或者FL的平均值小于阈值，则将分数0分配给相应的参数，
-如果PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma或者Dens参数的“较高极端”值的平均值，或者FL的平均值大于阈值，则对于FL、PO、Round、Feret和Dens分配分数1，对于Spher、EF和Ma/ma分配分数2，
5)将分数的和乘以每个参数的值的个数的和，
其中，总数大于204±110确定个体患有慢性炎症性肠疾病。
在步骤1)中所测量的参数a)至h)已经由申请人在严格的研究过程之后从能够在IBD中经受改变的许多其他结构和动态参数中专门选定作为目标成像生物标记。这些生物标记的组合也源于严格和创新性的选择。因此，这组选定的生物标记构成一组参数，基于该组参数实施本发明的诊断方法。
申请人还成功地对于这些参数中的每一个确定了阈值，这使得能够对于每个参数选择在诊断IBD的过程中要考虑的目标值。
因此，在测量参数a)至h)的步骤1)结束时，步骤2)允许对于每个参数选择描述为“较高极端”值的目标值。在步骤2)中，阈值代表对于每个参数PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma和Dens的第90百分位数，即，从健康人群得到的值中最高10％中的最低值。阈值被排除在目标值之外。
申请人还成功地确定了“病理性阈值”，这使得能够区分能指示IBD存在的值。
对于本发明的目的，术语“病理性阈值”意指对于该值和/或高于该值参数被认为可能指示IBD的值。在步骤3)，对于每个参数PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma和Dens，病理性阈值代表使得能够包括被研究的IBD群体中的至少60％以及将被研究的健康群体中的至少80％排除在外的值，这些值是例如基于包括约十位健康患者和约二十位患有IBD的患者的样本计算的，特别如后文实施例1所示。
在本发明的背景下，申请人一方面教导了将这一病理性阈值与参数b)至h)中每一个的“较高极端”值的平均值进行比较，另一方面教导了将这一病理性阈值与FL的平均值进行比较。
对于本发明的目的，表述“每个参数的值的个数的和”意指图像上呈现的每个参数所有出现次数的总和。
根据本发明，将分数的和乘以每个参数的值的个数的和使得能够获得IBD的“总数”或分数或预测值。
总数大于204±110确定个体患有IBD。相反，分数小于204使得能够将个体分类为未患有慢性炎症性肠疾病。数字204±110是特别通过在包括大约十个健康患者的健康人群中观察到的最大分数确定的，特别如下文实施例1所示。
本发明的另一个主题涉及一种用于鉴别诊断个体中的克罗恩病与溃疡性结肠炎的离体方法，方法包括前面确定用于诊断IBD的步骤，随后在确定为患有IBD的个体中将FL的平均值以及PO和Ferent参数的“较高极端”值的平均值与按以下方式确定的鉴别阈值进行比较的步骤：
-FL>19.86±5.70LUT.sec-1，
-PO>618.32±98.95μm以及
-Feret>204.68±29.65μm，
其中，如果对于参数FL、PO和Feret中的每一个，达到大于相应的鉴别阈值，则确定个体患有溃疡性结肠炎，或者
在相反的情形下，确定个体患有克罗恩病。
在广泛的研究结束时，申请人成功地确定了对于参数FL、PO和Feret中每一个的“鉴别阈值”，该阈值允许在确定患有IBD的个体中对CD或UC进行诊断。这三个参数FL、PO和Feret实际上是由申请人在这个阶段选定的，因为令人惊喜地观察到了患有CD和UC的个体之间的显著差异。
对于每个参数FL、PO和Feret，将“鉴别阈值”确定为使得IBD群体中的至少一个(换言之，从CD群体和UC群体中选择的至少一个群体)能够表现为100％的值，而对于第二个群体(也就是说，在适当的情况下，不表现为100％的群体)能够表现为至少80％的值。
不管本发明使用什么方法，在结肠粘膜显微内镜图像中被分析的隐窝总数可以是在置信度α为0.05时至少32±10个隐窝，在置信度α为0.01时至少53±10个隐窝。例如，在随机选择的不同结肠区域上进行分析，它可以是至少约20个隐窝，或40个隐窝，或约80个隐窝，或约90个隐窝，或约100个隐窝，或约120个隐窝。
不管本发明使用什么方法，测量、选择各个值、比较以及分配分数的步骤可以借助用于对显微内镜图像进行后验分析的计算机程序而自动化，例如利用IC-viewer(IronCAD公司)，或者借助集成到现有显微内镜术软件用于实时分析的解决方案，例如利用Cellvizio(Mauna Kea Technologies)。
本发明的另一主题涉及一种计算机程序产品，该计算机程序产品可以从通信网络下载和/或记录在可由计算机读取的介质上和/或可由处理器执行，包括用于实施本发明的方法之一的程序代码指令。
本发明的另一主题涉及一种包括显微内镜、可视化装置和计算装置的系统，用于实施上述确定的方法。
本发明的另一主题涉及一种系统，其包括连接到可视化装置的共聚焦显微内径和计算机，该计算机包括用于在个体消化道粘膜的共聚焦显微内镜图像上测量选自FL、PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma和Dens的隐窝轮廓(PPC)参数中的至少一个的图像分析装置，以及适用于将所进行的测量与健康个体的相应值进行比较的比较器。
本系统的分析装置可以适用于对描述为“较高极端”、大于对于各个参数如下确定的阈值的各个值进行选择：
-PO>474.62±103.10μm，
-Spher>98.96±0.56％，
-Round>68.43±14.41％，
-Feret>169.88±51.08μm，
-EF>1.745±0.266，
-Ma/ma>1.653±0.247，
-Dens>0.2837±0.0505；
并且比较器适用于对于每个参数将“较高极端”值的平均值和FL的平均值与对于每个参数按以下方式确定的病理性阈值进行比较：
-FL>10.0±3.6LUT.sec-1，
-PO>666.40±103.10μm，
-Spher>99.32±0.56％，
-Round>73.00±14.41％，
-Feret>186.11±51.08μm，
-EF>1.87±0.266，
-Ma/ma>1.90±0.247，
-Dens>0.39±0.0505；
计算机还包括连接到比较器且适用于分配以下分数的分数生成器：
-如果PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma或者Dens参数的“较高极端”值的平均值，或者FL的平均值小于阈值，则将分数0分配给相应的参数，
-如果PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma或者Dens参数的“较高极端”值的平均值，或者FL的平均值大于阈值，则对于FL、PO、Round、Feret和Dens分配分数1，对于Spher、EF和Ma/ma分配分数2，
并且该计算机还包括适用于将分数的和乘以每个参数的值的个数的和的乘法器。
系统的比较器还可以适用于将FL的平均值以及PO和Ferent参数的“较高极端”值的平均值与按以下方式确定的鉴别阈值进行比较：
-FL>19.86±5.70LUT.sec-1，
-PO>618.32±98.95μm以及
-Feret>204.68±29.65μm。
换句话说，该系统可以包括共聚焦显微内镜、可视化装置和计算装置，其中计算装置包括：
A)当该系统涉及实施用于对个体中由于慢性炎症性肠疾病诱发的肠粘膜改变进行定量的离体方法时，用于测量选自FL、PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma和Dens中的至少一个参数的装置，
B)当系统涉及实施用于在个体中诊断慢性炎症性肠疾病的离体方法时：
B1)用于测量FL、PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma和Dens参数的装置，
B2)用于对描述为“较高极端”、大于本方法中所确定的阈值的各个值进行选择的装置，
B3)本方法中所确定的比较装置，
B4)本方法中所确定的用于分配分数的装置，以及
B5)本方法中所确定的用于将分数相乘的装置；
C)当系统涉及实施用于在个体中鉴别诊断克罗恩病与溃疡性结肠炎的离体方法时：
C1)B1)至B5)的装置，以及
C2)本方法中所确定的比较装置。
其他优点可以在本领域技术人员阅读通过示例给出的由附图所示的以下实施例后进一步显现出来。
附图说明
-图1代表激光共聚焦显微内镜术原理的示意图。顶部的竖向矩形代表共聚焦系统的激光源和探测器。横向矩形代表光线通过的针孔。横向椭圆代表聚焦透镜。激光辐射穿过透镜的中心并到达组织。然后组织中存在的荧光分子向上发射光。焦平面之外的光线由透镜发散且不通过针孔。焦平面发射的光线由透镜会聚到针孔和探测器上。
-图2代表所考虑的隐窝结构参数。图2A代表隐窝的开口周长。图2B代表延伸系数。图2C代表球度。图2D代表隐窝开口的Ma/ma比例。图2E代表圆度。图2F代表弗雷特直径。图2G代表每个视野的隐窝密度。
-图3代表对于以下参数，对大于健康群体的第90百分位的各个值的平均值进行的比较：A：隐窝开口的周长(用μm表示)，B：球度(表示为％)，C：圆度(表示为％)，D：弗雷特直径(用μm表示)，E：延伸系数，F：Ma/ma以及G：密度。在5位健康个体(“S”)、10位患有克罗恩病的个体(“CD”)以及11位患有溃疡性结肠炎的个体(“UC”)中对这些参数中的每一个进行了评估。
-图4代表了对5位健康个体(“S”)、10位患有克罗恩病的个体(“CD”)以及11位患有溃疡性结肠炎的个体(“UC”)中的荧光泄漏(FL)值的平均值进行的比较，用LUT.sec-1表示。
具体实施方式
实施例1：通过共聚焦显微内镜术对用于慢性炎症性肠疾病的诊断成像生物标记进行验证
材料与方法
本回顾性研究中包括5位健康患者、10位患有克罗恩病(CD)处于临床炎症缓解期(CDAI<150)的患者以及11位患有溃疡性结肠炎(UC)处于临床炎症缓解期(Mayo分数<1)的患者。
通过借助共聚焦显微内镜图像(ColoFlex UHD,Cellvizio,Mauna KeaTechnologies)测量或计算这些参数，对结肠粘膜中的荧光泄漏(FL)、开口的周长(PO)、圆度(Round)、球度(Spher)、延伸系数(EF)、弗雷特直径(Feret)、长轴与短轴比例(Ma/ma)以及隐窝密度(Dens)进行了定量。
仅有高于健康患者的第90百分位的值才被考虑用于分析(描述为“更高的极限”的值)。
结果
在每位患者的91±8个隐窝上进行了定量分析。能够证明，CD组与健康患者相比较，球度(Spher)(p＜0.01)、圆度(Round)(p＜0.05)、弗雷特直径(Feret)(P＜0.05)、延伸系数(EF)(p＜0.01)和Ma/ma比例(P＜0.01)高于健康患者的第90百分位的各个值的平均值明显更高(参见图3)。
UC组与健康患者相比较，开口周长(PO)(p＜0.05)、球度(Spher)(p＜0.01)、弗雷特直径(Feret)(p<0.01)、延伸系数(EF)(p＜0.01)、Ma/ma比例(P＜0.01)和隐窝图像密度(Dens)(p＜0.05)高于健康患者的第90百分位的各个值的平均值明显更高(参见图3)。
UC组与CD组相比较，开口周长(PO)(p＜0.05)和弗雷特直径(Feret)(p<0.05)高于健康患者的第90百分位的各个值的平均值明显更高(参见图3)。
最后，观察到UC组的结肠粘膜荧光素渗漏(FL)是健康组的5.9倍(p<0.05)，CD组的结肠粘膜荧光素渗漏(FL)是健康组的2.9倍(p<0.05)(参见图4)。
结论
本研究证明，即使在临床缓解期，也可以对IBD诱发的粘膜结构改变进行定量。可以确定三种类型的参数：1/IBD共有的参数(球度、弗雷特直径、延伸系数、Ma/ma)；2/克罗恩病的特异性参数(圆度)以及3/溃疡性结肠炎的特异性参数(荧光泄漏、开口周长以及密度)。
这些结果为建立IBD的光学分数奠定了基础，这将有可能用于诊断和监测治疗应答。
这些结果也验证了用于IBD和特异性地用于CD和UC的诊断成像生物标记的用途。
实施例2：通过IBD、CD和UC的显微内镜成像对诊断分数进行验证
材料与方法
本回顾性研究中包括5位健康患者、10位患有克罗恩病(CD)处于临床炎症缓解期(CDAI<150)的患者以及11位患有溃疡性结肠炎(UC)处于临床炎症缓解期(Mayo分数<1)的患者。通过借助共聚焦显微内镜图像(ColoFlex UHD，Cellvizio，Mauna Kea Technologies公司)测量或计算这些参数，对结肠粘膜中的荧光泄漏(FL)、开口周长(PO)、圆度(Round)、球度(Spher)、延伸系数(EF)、弗雷特直径(Feret)、长轴与短轴比例(Ma/ma)以及隐窝密度(Dens)进行了定量。
仅有高于健康患者的第90百分位的值才被考虑用于分析(描述为“更高的极限”的值)。
用于IBD的诊断分数通过以下来确定：
1-选择“较高极端”值，也就是对于参数PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma和Dens中的每一个，高于健康患者的第90百分位的值。
对于参数中的每一个测量/计算健康患者的第90百分位的值，其中结果如下：
-PO>474.62±103.10μm，
-Spher>98.96±0.56％，
-Round>68.43±14.41％，
-Feret>169.88±51.08μm，
-EF>1.745±0.266，
-Ma/ma>1.653±0.247，
-Dens>0.2837±0.0505；
2-对于这些参数中的每一个，将“较高极端”值的平均值，也就是高于健康患者的第90百分位的值，以及FL的平均值与由专家的一致意见确定的病理性阈值进行比较。因此，对于每一个参数，病理性阈值由以下值来确定：
-FL>10LUT.sec-1，
-PO>666.40μm，
-Spher>99.32％，
-Round>73.00％，
-Feret>186.11μm，
-EF>1.87，
-Ma/ma>1.90，
-Dens>0.39，
如果PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma或者Dens参数的“较高极端”值的平均值，或者FL的平均值小于病理性阈值，则将分数0分配给该参数。如果该值大于病理性阈值，则对于FL、PO、Round、Feret和Dens分配分数1，对于Spher、EF和Ma/ma分配分数2。
3-将分数的和乘以每个参数的值的个数的和。在本实施例中，总数大于204确定个体患有IBD。
4-对于确定IBD的患者，将FL的平均值以及PO和Feret的“较高极端”值的平均值与由专家的一致意见确定的鉴别阈值进行比较。因此，对于每一个参数，鉴别阈值由以下值来确定：
-FL>19.86LUT.sec-1，
-PO>618.32μm
-Feret>618.32μm。
如果对于这三个参数中的每一个，测量或计算出大于与所讨论的参数相对应的鉴别阈值的值，则该患者被确定为患有UC。在相反的情形下，也就是说，如果参数中的至少一个不具有大于相应参数的鉴别阈值的值，则该患者被确定为患有CD。
结果
健康群体的第90百分位的值为：开口周长(>474.62μm)、球度(>98.96％)、圆度(>68.43％)、弗雷特直径(>169.88μm)、延伸系数(>1.745)、Ma/ma(>1.653)以及密度(>0.2837)。
值、出现次数、分数以及对IBD的诊断汇总于表1。本组患者的特异度、灵敏度、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)为100％。
值和鉴别诊断汇总于表2。
对于CD诊断，特异度为87.5％，灵敏度为100％，PPV为83.3％，NPV为100％。
对于UC诊断，特异度为100％，灵敏度为81.8％，PPV为100％，NPV为88.2％。
结论
本研究证明，即使处于临床炎症缓解的状态，所建立的显微内镜分数也能够诊断IBD。该分数结合使用其他3个生物标记(FL、PO和弗雷特直径)使得区分CD和UC也成为可能。
实施例3：通过用于IBD(CD和UC)的显微内镜成像对诊断分数进行验证
材料与方法
本回顾性研究中包括4位健康患者、13位患有克罗恩病(CD)处于临床炎症缓解期(CDAI<150)的患者以及16位患有溃疡性结肠炎(UC)处于临床炎症缓解期(Mayo分数<1)的患者。通过借助共聚焦显微内镜图像(ColoFlex UHD，Cellvizio，Mauna Kea Technologies公司)测量或计算这些参数，对实施例2中所描述的参数进行了定量。
仅有高于健康患者的第90百分位的值才被考虑用于分析(描述为“更高的极限”的值)。按前面地构建诊断分数。鉴别诊断是在如前所述的FL(>19.86±5.70LUT.sec-1)、PO(>618.32±98.95μm)和Feret(>204.68±29.65μm)基础上构建的。
结果
结果汇总于表3。
IBD诊断的灵敏度为96.55％，特异度为75％。UC/CD鉴别诊断的灵敏度为68.75％，特异度为61.54％。
结论
本研究证实了所建立的显微内镜分数的有效性，能够诊断IBD，甚至在临床炎症缓解状态下也是如此。该分数结合使用其他3个生物标记(FL、PO和弗雷特直径)使得区分CD和UC也成为可能。
整个研究群体(实施例2和实施例3)证明，诊断分数能够以98％的灵敏度和89％的特异度鉴定IBD。鉴别诊断具有65.4％的灵敏度和75％的特异度。
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Claims (10)

1.一种用于定量个体中由慢性炎症性肠疾病诱发的肠粘膜的改变的离体方法，所述方法包括以下步骤：
1)在个体消化道粘膜的共聚焦显微内镜图像上测量以下隐窝轮廓(PPC)的参数：
a)粘膜的荧光泄漏(FL)，
b)隐窝的开口周长(PO)，
c)隐窝的球度(Spher)，
d)隐窝的圆度(Round)，
e)隐窝的弗雷特直径(Feret)，
f)隐窝延伸系数(EF)，
g)隐窝开口的轴的比例(Ma/ma)，
h)每个视野的隐窝密度(Dens)；
2)与健康个体的相应参数相比，对参数a)至h)的改变进行定量。
2.一种用于对个体中的慢性炎症性肠疾病进行诊断的离体方法，所述方法包括以下步骤：
1)在个体消化道粘膜的共聚焦显微内镜图像上测量以下参数：
a)粘膜的荧光泄漏(FL)，
b)隐窝的开口周长(PO)，
c)隐窝的球度(Spher)，
d)隐窝的圆度(Round)，
e)隐窝的弗雷特直径(Feret)，
f)隐窝延伸系数(EF)，
g)隐窝开口的轴的比例(Ma/ma)，
h)每个视野的隐窝密度(Dens)；
2)对描述为“较高极端”、高于以下对于每个参数限定的阈值的值进行选择：
-PO>474.62±103.10μm，
-Spher>98.96±0.56％，
-Round>68.43±14.41％，
-Feret>169.88±51.08μm，
-EF>1.745±0.266，
-Ma/ma>1.653±0.247，
-Dens>0.2837±0.0505；
3)对于每个参数，将“较高极端”值的平均值和FL的平均值与病理性阈值进行比较，对于每个参数，所述病理性阈值按以下方式限定：
-FL>10.0±3.6LUT.sec-1，
-PO>666.40±103.10μm，
-Spher>99.32±0.56％，
-Round>73.00±14.41％，
-Feret>186.11±51.08μm，
-EF>1.87±0.266，
-Ma/ma>1.90±0.247，
-Dens>0.39±0.0505；
4)分配以下分数：
-如果每个参数PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma和Dens的“较高极端”值的平均值，或者FL的平均值小于所述病理性阈值，则将分数0分配给相应的参数，
-如果每个参数PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma和Dens的“较高极端”值的平均值，或者FL的平均值大于所述病理性阈值，则对于FL、PO、Round、Feret和Dens分配分数1，对于Spher、EF和Ma/ma分配分数2，
5)将分数的和乘以每个参数的值的个数的和，
其中，总数大于204±110确定个体患有慢性炎症性肠疾病。
3.一种用于鉴别诊断个体中的克罗恩病与溃疡性结肠炎的离体方法，所述方法包括权利要求2中限定的步骤，随后在确定为患有IBD的个体中，通过将FL的平均值以及PO和Ferent参数的“较高极端”值的平均值与按以下方式确定的鉴别阈值进行比较：
-FL>19.86±5.70LUT.sec-1，
-PO>618.32±98.95μm以及
-Feret>204.68±29.65μm，
其中，如果对于参数FL、PO和Feret中的每一个，达到大于相应鉴别阈值的值，则确定所述个体患有溃疡性结肠炎，或者
在相反的情形下，确定所述个体患有克罗恩病。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述消化道粘膜的所述显微内镜图像中所分析的隐窝总数大于20。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中测量、选择值、比较以及分配分数的步骤借助用于对显微内镜图像后验分析的计算机程序或者借助用于实时分析的集成到现有显微内镜软件的解决方案而自动化。
6.一种计算机程序产品，其能够从通信网络下载和/或记录在能够由计算机读取的介质上和/或能够由处理器执行，其特征在于所述计算机程序产品包括用于执行权利要求1至3中至少一项所述的方法的程序代码指令，所述计算机程序在计算机或处理器上执行。
7.一种系统，包括显微内镜、可视化装置和计算装置，用于实施权利要求1至3中任一项所述的方法。
8.一种系统，包括连接到可视化装置的共聚焦显微内径和计算机，所述计算机包括用于在个体消化道粘膜的共聚焦显微内镜图像上测量选自FL、PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma和Dens的隐窝轮廓(PPC)的参数中的至少一个的图像分析装置；以及适用于将所进行的测量与健康个体的相应值进行比较的比较器。
9.根据权利要求8所述的系统，其特征在于，所述分析装置适用于选择描述为“较高极端”、大于对于每个参数如以下确定的阈值的值：
-PO>474.62±103.10μm，
-Spher>98.96±0.56％，
-Round>68.43±14.41％，
-Feret>169.88±51.08μm，
-EF>1.745±0.266，
-Ma/ma>1.653±0.247，
-Dens>0.2837±0.0505；
并且所述比较器适用于对于每个参数，将“较高极端”值的平均值和FL的平均值与对于每个参数的按以下方式确定的病理性阈值进行比较：
-FL>10.0±3.6LUT.sec-1，
-PO>666.40±103.10μm，
-Spher>99.32±0.56％，
-Round>73.00±14.41％，
-Feret>186.11±51.08μm，
-EF>1.87±0.266，
-Ma/ma>1.90±0.247，
-Dens>0.39±0.0505；
所述计算机还包括连接到所述比较器且适用于分配以下分数的分数生成器：
-如果PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma或Dens参数的“较高极端”值的平均值，或者FL的平均值小于所述阈值，则将分数0分配给相应的参数，
-如果PO、Spher、Round、Feret、EF、Ma/ma或Dens参数的“较高极端”值的平均值，或者FL的平均值大于所述阈值，则对于FL、PO、Round、Feret和Dens分配分数1，并对于Spher、EF和Ma/ma分配分数2，
并且所述计算机还包括适用于将分数的和乘以每个参数的值的个数的和的乘法器。
10.根据权利要求9所述的系统，其中所述比较器适用于对FL的平均值以及PO和Ferent参数的“较高极端”值的平均值与按以下方式确定的鉴别阈值进行比较：
-FL>19.86±5.70LUT.sec-1，
-PO>618.32±98.95μm以及
-Feret>204.68±29.65μm。
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