FR2991578A1 - Composes pour application anti-age et peau seche - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une utilisation cosmétique, comme agent pour prévenir et/ou traiter un défaut esthétique de la peau et/ou de ses annexes lié à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules d'un épiderme, d'une quantité efficace d'au moins un composé représenté par une des formules générales (Ia) ou (Ib)

Description

La présente invention vise à proposer de nouveaux composés pour prévenir et/ou traiter un désordre, notamment esthétique, de la peau. En particulier, la présente invention concerne les défauts ou désordres de la peau et/ou de ses annexes liés à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules de l'épiderme.

Par « peau», on entend l'ensemble de la peau du corps, incluant le cuir chevelu et les muqueuses. Par « annexes de la peau », on entend les poils, les cils, les cheveux et les ongles. L'épiderme, partie superficielle de la peau, est un tissu dont les cellules sont jointives et solidaires les unes des autres et reposent sur une membrane basale. Il forme un revêtement externe comprenant des glandes sébacées ou sudoripares et les follicules pileux. Il est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes contenant, notamment, des cellules souches cutanées et constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyhédriques disposées sur la couche basale, une couche dite granuleuse comprenant une à trois couches dites de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline, et enfin, un ensemble de couches supérieures, appelé couche cornée, ou stratum corneum (SC), constituée de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation, appelés cornéocytes. Le stratum corneum, la partie la plus externe de la peau qui assure la fonction barrière entre l'organisme et l'environnement, et la tige pilaire, partie émergente du follicule pileux qui constitue la chevelure, représentent tous deux l'aboutissement du processus de différenciation des kératinocytes. La différenciation épidermique suit un processus de maturation dans lequel des kératinocytes de la couche basale se différencient et migrent pour aboutir à la formation des cornéocytes, cellules mortes totalement kératinisées. Cette différenciation est la résultante de phénomènes parfaitement coordonnés qui vont conduire au maintien de l'homéostasie de l'épiderme, et conférer à la peau un aspect sain, jeune, lumineux et lisse. Lors du vieillissement, de nombreuses altérations physiologiques de la peau, résultant d'un dysfonctionnement de l'homéostasie de l'épiderme, et notamment d'un dysfonctionnement de la différenciation épithéliale des kératinocytes et/ou de la synthèse des protéoglycanes, se produisent. Les altérations de l'homéostasie de l'épiderme se traduisent principalement par une diminution de la différenciation des kératinocytes entraînant un déficit de la matrice protéique des cellules cornées, par une augmentation des métalloprotéases, et de leur activité de dégradation de la matrice extracellulaire, ainsi que par une diminution de la synthèse des différents glycosaminoglycannes. Egalement, ces altérations se traduisent, généralement, par l'apparition d'un microrelief de la peau plus marqué, voire de ridules, et au final la survenue de rides profondes, une perte de l'élasticité, un toucher rugueux, et une sècheresse cutanée. Sur le plan histologique, un aplatissement de la jonction dermo-épidermique et une diminution de l'épaisseur du derme et de l'épiderme sont observés.

Le contenu en collagène et en glycosaminoglycannes de la peau est également diminué et la fonction barrière de la peau âgée peut être altérée. Par ailleurs, le stratum corneum, de par sa solidité et sa structure stratifiée compacte, assure une fonction barrière : il s'oppose notamment à la perte en eau transcutanée, aussi appelée « perte insensible en eau ». Ainsi, l'une de ses fonctions est de capter et retenir l'eau contenue dans l'épiderme, et toute altération de sa structure et/ou de sa fonction pourra se traduire par des modifications de l'hydratation cutanée. L'hydratation est apportée à la peau par l'eau des couches profondes et par la sueur. Un déséquilibre de l'hydratation de la peau peut se traduire par de profondes conséquences tout autant physiologiques que cosmétiques. Des troubles de l'hydratation cutanée, et notamment une sècheresse cutanée, sont souvent observés avec l'âge et/ou à des changements climatiques. Toutefois, de tels états peuvent également se manifester chez des sujets jeunes. L'état de sécheresse cutanée peut être d'origine acquise ou constitutionnelle non pathologique ou elle peut avoir une origine constitutionnelle pathologique. De nombreux facteurs extérieurs peuvent entraîner l'assèchement de la peau ou aggraver cet état. Parmi ces facteurs, on peut citer les conditions climatiques telles que le froid ou le vent, les rayons solaires, l'exposition à certains agents chimiques ou thérapeutiques. Sur le plan physiologique, une peau sèche est souvent associée à une baisse du taux d'hydratation cutanée ainsi qu'à une modification du processus de maturation du stratum corneum ayant pour signe le plus visible l'apparition de squames à la surface cutanée. Sur le plan sensoriel, une peau sèche peut être caractérisée par une sensation de tiraillement et/ou de tension cutanée. De nombreux facteurs épidermiques, dont l'expression, l'activité biologique ou la maturation sont altérées, diminuées ou augmentées, sont connus pour être impliqués, directement ou indirectement, dans la survenue et la manifestation de défauts ou désordres de la peau et/ou de ses annexes liés à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules de l'épiderme, et en particulier de type peau âgée ou signes cutanés du vieillissement, ou de type peau sèche ou signes de sècheresse cutanée. Par ailleurs, il a été décrit dans les demandes déposées sous les numéros FR 10 601 83 et FR 10 601 79, que l'interaction entre la SASPase et la FLG2 entraîne un accroissement de l'activité protéolytique de la SASPase. Cette activité protéolytique est impliquée dans la dégradation de la cornéodesmosine, et par conséquent participe à la régulation de l'homéostasie de l'épiderme, notamment travers de la régulation des phénomènes de desquamation, de prolifération ou de différentiation des cellules. D'autre part cette fonction de la SASPase a été confirmée par l'observation de sa capacité à hydrolyser certaines formes de la Filaggrine, protéine essentielle à l'organisation, la fonction, et à l'hydratation de la barrière épidermique (Matsui et al., EMBO Mol Med, 2011, 3:320). Le fait de disposer de composés actifs aptes à moduler cette interaction s'avère donc être un atout majeur dans la réalisation d'un arsenal cosmétique ou thérapeutique à l'égard des défauts ou désordres de la peau et/ou de ses annexes liés à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules de l'épiderme. Il est donc d'une grande importance de découvrir de nouvelles cibles, de nouveaux composés actifs agissant sur l'origine des défauts ou désordres de la peau et/ou de ses annexes liés à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules de l'épiderme.

Il demeure donc un besoin de disposer de nouveaux actifs susceptibles d'exercer une action cosmétique ou thérapeutique bénéfique sur une peau âgée. Il existe également un besoin de disposer de nouveaux actifs capable d'exercer une action préventive et/ou de soin à l'égard de la peau âgée qui soit durable dans le temps. Il existe encore un besoin de disposer de nouveaux actifs ou de nouveaux traitements pour favoriser et/ou renforcer l'hydratation de la peau. Il existe encore un besoin de disposer de nouveaux actifs ou de nouveaux traitements pour la prévention et/ou le traitement de la peau sèche ou des signes de sècheresse cutanée. La présente invention a pour objet de satisfaire ces besoins.

Ainsi, selon un premier objet, l'invention concerne l'utilisation cosmétique, comme agent pour prévenir et/ou traiter un défaut esthétique de la peau et/ou de ses annexes lié à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules d'un épiderme, d'une quantité efficace d'au moins un composé représenté par une des formules générales (Ta) ou (lb): 4 R1 R I I R4 N N 0 R3 N R3 R' R4 N N 0 N R' 0 R2 0 0 R2 0 la lb dans lesquelles : - RI représente H; -C(0)R'°, avec RI° représentant un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle ; - R2 représente H; un groupe alkyle en Ci-C12, en particulier en CI-C6, voire en C2-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi : ou dans lesquels le, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -NO2 ; -OH; OR10 ; -CN ; un fluor ; Cl; I; Br ; -CF3 ; un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; un phényle ; -0C(0)-R'° ; -0-Ph-X avec X représentant H, -OH, -NO2, un fluor, un alkyle ou un alkoxy en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; avec RI° étant tel que défini précédemment, - R3 représente un groupe -OR", avec RH étant H; un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé; ou un phényle, - R4 représente un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. De manière inattendue, les inventeurs ont observé que de tels composés, notamment, sont dotés de fortes propriétés pro-prolifératives et induisent, notamment, une augmentation de CD44. L'ensemble de ces propriétés rend ainsi les composés de l'invention particulièrement efficaces à l'égard des défauts ou désordres de la peau et/ou de ses annexes liés à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules d'un épiderme. R5 R6 R7 La mise en oeuvre d'un composé de l'invention, permet de restaurer et/ou conférer un aspect jeune à une peau d'un individu. Selon un autre avantage, une utilisation selon l'invention peut diminuer et/ou traiter les signes de vieillissement cutané.

Selon un autre avantage, une utilisation selon l'invention peut favoriser et le maintien de l'homéostasie et/ou des propriétés barrières d'une peau âgée. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un composé de l'invention, en quantité efficace dans une composition pharmaceutique ou dermatologique, pour prévenir et/ou traiter une peau sèche constitutionnelle pathologique choisie parmi la dermatite atopique et les ichtyoses. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé cosmétique pour prévenir et/ou traiter un défaut esthétique de la peau et/ou de ses annexes lié à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules d'un épiderme chez un individu en ayant besoin, comprenant au moins une étape d'administration audit individu, d'au moins une quantité efficace d'au moins un composé de l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un composé représenté par la formule générale (lia): dans laquelle : - RI représente H, et - R2 représente un alkyle en C1-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ; ou R1 R I I R4.. N,. N f R2 0 lia R9 R8 R5 R6 R7 dans lesquels R5, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; -OH; ORI°, avec RI° représentant un alkyle en C1-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, - R3 représente un groupe -OR", avec RH représentant H; un alkyle en CI-C2, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; - R4 représente un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé, - R et R' identiques ou différents, représentent H ou un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une composition cosmétique ou dermatologique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale (lia) telle que définie précédemment, et en particulier ci-après.

Au sens de la présente invention, le terme prévenir signifie réduire un risque de manifestation ou réduire une probabilité de survenue du phénomène concerné. Au sens de la présente invention, on entend par « quantité efficace » d'un composé de l'invention, une quantité suffisante et nécessaire de ce composé pour exercer un effet de prévention et/ou de traitement à l'égard des défauts ou désordres de la peau et/ou de ses annexes liés à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules d'un épiderme. Une telle quantité peut être déterminée par toute méthode connue de l'homme de l'art, par exemple au moyen d'essais in vitro, ex vivo ou in vivo, tels que des essais cliniques. Au sens de la présente invention, on entend par « milieu physiologiquement ou cosméceutiquement ou pharmaceutiquement acceptable », un milieu compatible avec une administration à un individu, notamment sur la peau et ses annexes, de cet individu. Défauts ou désordres de la peau et/ou de ses annexes liés à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules d'un épiderme Les composés de l'invention s'avèrent particulièrement avantageux pour prévenir et/ou traiter des défauts ou désordres de la peau et/ou de ses annexes liés à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules d'un épiderme. Selon le degré d'intensité de la manifestation de ces désordres ou défauts, ceux-ci pourront relever de désordres ou défauts esthétiques de la peau ou de désordres ou défauts pathologiques de la peau. Une telle classification relève des compétences de l'homme de l'art.

Les désordres ou défauts de la peau plus particulièrement considérés dans la présente invention sont ceux associés aux peaux âgées et/ou sèches. Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention conviennent tout particulièrement pour prévenir et/ou traiter une peau âgée et/ou des signes cutanés du vieillissement, un désordre de la fonction barrière de l'épiderme, ou une peau sèche et/ou des signes de sécheresse cutanée. Peau âgée Par « peau âgée », on entend un état général de la peau résultant du vieillissement chronologique et/ou du vieillissement photoinduit. Par « signes cutanés du vieillissement », on entend toutes les modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit d'origine chronologique et/ou photo-induit.

Selon le degré d'intensité de la manifestation d'un désordre cutanée associé à une peau âgée, celui-ci pourra relever d'un désordre esthétique de la peau ou d'un désordre pathologique de la peau. Une telle classification relève des compétences de l'homme de l'art. A titre d'exemple de ces modifications considérées dans l'invention, on peut citer toutes modifications de l'aspect extérieur de la peau dues au vieillissement qu'il soit chronologique et/ou photo-induit, comme par exemple les rides et ridules, la peau flétrie, la peau relâchée, le manque d'élasticité et/ou de tonus de la peau, l'amincissement du derme et/ou la dégradation des fibres de collagène, ce qui entraîne l'apparence de peau molle et ridée. Selon un mode de réalisation préféré, les composés de l'invention conviennent tout particulièrement pour prévenir, réduire et/ou traiter les rides, les ridules ou une altération du 20 microrelief. Sont également considérées dans la présente invention toutes les modifications internes de la peau qui ne se traduisent pas systématiquement par un aspect extérieur modifié, comme par exemple toutes les dégradations internes de la peau, et plus particulièrement la dégradation des fibres d'élastine, ou fibres élastiques, consécutives à une exposition aux 25 rayonnements ultra-violets. Selon un autre mode de réalisation préféré, les composés de l'invention conviennent tout particulièrement pour renforcer les propriétés mécaniques de la peau, en particulier pour lutter contre la peau flétrie, molle, distendue, affaissée et/ou amincie, et/ou renforcer et/ou restaurer l'élasticité ou la fermeté de la peau. 30 Selon un autre mode de réalisation préféré, les signes cutanés du vieillissement visés par l'invention peuvent être choisis parmi un amincissement de la peau, une perte de fermeté, une perte d'élasticité, une perte de densité, ou une perte de tonicité de la peau, l'apparition d'un microrelief de la peau marqué, la formation et/ou la présence de ridules et/ou de rides, une altération de l'éclat du teint de la peau, un aspect papyracé de la peau, une altération de l'odeur de la peau, un affaissement de la peau, ou un flétrissement de la peau. De manière préférée, les signes cutanés du vieillissement visés par l'invention sont choisis parmi un amincissement de la peau, l'apparition d'un microrelief de la peau marqué, la formation et/ou la présence de ridules et/ou de rides, un affaissement de la peau, et un flétrissement de la peau. De manière préférée encore, les signes cutanés du vieillissement visés par l'invention sont choisis parmi l'apparition d'un microrelief de la peau marqué, la formation et/ou la présence de ridules et/ou de rides, un affaissement de la peau, et un flétrissement de la 10 peau. En particulier, les signes cutanés du vieillissement visés par l'invention concernent un amincissement d'un épiderme et/ou une perte de fermeté, d'élasticité, de densité et/ou de tonicité d'un épiderme et/ou la formation de rides et ridules. 15 Peau sèche On entend par « hydratation de la peau », l'ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires qui conduisent à assurer et à maintenir la présence d'une quantité d'eau physiologique dans l'épiderme et le derme, ainsi que la quantité d'eau résultante. Selon un aspect, l'invention vise à maintenir voire à stimuler l'homéostasie de ces 20 mécanismes, et ainsi à favoriser et/ou renforcer l'hydratation de la peau. Ainsi, selon un aspect, l'invention s'adresse aux peaux présentant un état hydraté physiologique, également qualifié de normal. Selon un autre aspect, l'invention vise à restaurer l'équilibre ou à réduire le risque de survenue d'un déséquilibre dans l'homéostasie de ces mécanismes, et ainsi prévenir et/ou 25 traiter la peau sèche et/ou les signes de sècheresse cutanée. Par « peau sèche », on entend un état général de la peau résultant d'un déficit en eau de l'épiderme et/ou du derme. Par « signes de sécheresse cutanée », on entend toutes les modifications de l'aspect de la peau dues à un déficit en eau dans l'épiderme et/ou le derme. 30 Selon le degré de manifestation du déficit en eau de la peau, une peau sèche peut apparaître rugueuse au toucher, ridée, voire couverte de squames. Une peau sèche peut se manifester, pour l'essentiel, par une sensation de tiraillements et/ou de tension. Une peau sèche peut se manifester par un trouble de la desquamation et présenter différents stades en fonction de la sévérité de cette desquamation.

Lorsque la peau est légèrement sèche, ces squames sont abondantes mais peu visibles à l'oeil nu, l'élimination s'effectue cornéocyte par cornéocyte. Elles sont de moins en moins nombreuses mais de plus en plus visibles à l'oeil nu lorsque ce désordre s'aggrave, les amas peuvent comprendre plusieurs centaines de cornéocytes, représentant ainsi des amas plus ou moins grands, appelées squames. La sécheresse cutanée peut être constitutionnelle ou acquise. Dans le cas de la peau sèche constitutionnelle, on peut distinguer deux catégories : les peaux pathologiques et les peaux non pathologiques.

Les peaux sèches constitutionnelles pathologiques sont essentiellement représentées par la dermatite atopique et les ichthyoses. Elles sont quasiment indépendantes des conditions extérieures et ont pour origine des modifications génétiques connues ou inconnues. Parmi les modifications génétiques connues affectant l'hydratation cutanée on peut citer par exemple des modifications du gène de la Transglutaminase-1 ou celles du gène de la Filaggrine. Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention conviennent tout particulièrement pour prévenir et/ou traiter une peau sèche constitutionnelle pathologique choisie parmi la dermatite atopique et les ichtyoses. Dans le cas des peaux sèches constitutionnelles non pathologiques, la sévérité de l'état de sécheresse peut, pour sa part, dépendre de facteurs extérieurs. Rentrent dans cette catégorie de peau, la peau sénile (caractérisée par une diminution générale du métabolisme cutané avec l'âge), la peau fragile (très sensible aux facteurs extérieurs et souvent accompagnée d'érythème et de rosacée) et la xérose vulgaire (d'origine génétique probable et se manifestant en priorité sur le visage, les membres et le dos des mains).

Dans le cas de peau sèche acquise, l'intervention de paramètres extérieurs tels que l'exposition aux agents chimiques, à des conditions climatiques difficiles, aux rayons solaires ou bien encore certains traitements thérapeutiques (rétinoïdes, par exemple) est déterminante. Sous ces influences extérieures, l'épiderme peut devenir alors momentanément et localement sec. Cela peut concerner tout type d'épiderme.

Quelle qu'en soit l'origine, une peau atteinte de sécheresse cutanée peut présenter, généralement, les signes suivants : aspect rugueux au toucher et écailleux, ainsi qu'une souplesse et une élasticité diminuées.

La peau sèche, également dénommée « xérose », peut apparaître à n'importe quel âge, et n'être pas liée à une condition pathologique. On parlera dans ce cas de sécheresse « acquise ». Cependant, la xérose devient plus fréquente et gênante avec l'âge, notamment chez les femmes. On parle alors de xérose sénile. Par ailleurs, les femmes subissent généralement une aggravation de l'assèchement cutané lors de la ménopause, probablement du fait du dérèglement hormonal caractéristique de ce phénomène. Les zones les plus affectées sont la partie inférieure des jambes, la partie dorsale des avant-bras et les mains. Comme mentionné précédemment, la sécheresse acquise peut subir l'influence de facteurs extérieurs. Par exemple, l'apparition de la peau sèche peut être favorisée par un temps froid, sec et hivernal. On parle alors de xérose hivernale. La sécheresse cutanée peut également être induite par un stress exogène, d'origine chimique, par exemple de type détergent anionique, ou encore d'origine mécanique (frottement, rasage). Selon un mode de réalisation, une utilisation cosmétique de l'invention peut avantageusement convenir pour prévenir et/ou traiter les peaux sèches séniles ou fragiles, ou la xérose, notamment choisie parmi la xérose vulgaire, la xérose sénile, et la xérose hivernale. Selon un mode de réalisation, une peau sèche considérée dans l'invention peut être en particulier une peau jeune. Bien qu'aucune étude n'ait démontré une incidence de la sécheresse sur l'origine et la formation des rides et ridules qui sont essentiellement attribuables au vieillissement, sur le plan visuel, une peau sèche rend celles-ci plus apparentes. Une peau sèche peut donc être une peau jeune ou âgée présentant des rides ou ridules. Les rides et ridules consécutives à la sécheresse cutanée ne sont donc pas associées au vieillissement cutané. Par ailleurs, sur le plan sensoriel, la sécheresse cutanée est caractérisée par une sensation de tiraillements et/ou de démangeaisons. Pour des raisons évidentes, ces manifestations sont non seulement source d'inconforts, voire de douleurs, mais également d'une apparence inesthétique. Selon un mode de réalisation, une utilisation cosmétique de l'invention peut avantageusement convenir pour prévenir et/ou traiter les sensations de tiraillements et/ou de démangeaisons associées aux peaux sèches. A titre d'exemple de signes de sècheresse cutanée considérés dans l'invention, on peut citer la peau flétrie, le manque d'élasticité, de souplesse et/ou de tonus de la peau, le toucher rugueux, la présence de crevasse, la desquamation, la présence d'écailles, ou les rides et ridules associées à la peau sèche. '1 Composés Selon un mode de réalisation, un composé plus particulièrement considéré selon l'invention peut être représenté par une des formules générales (la) ou (lb) telles que définies précédemment.

Selon un mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (la) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H; un groupement alkyle en CI-Co, en particulier en CI-C6, voire en C2-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi : R9 R5 R9 R5 R8 1 R6 R8 R6 R7 R7 ou dans lesquels R5, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -NO2 ; -OH; ORI° ; -CN ; un fluor ; Cl, I; Br; -CF3 ; un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; un phényle ; -0C(0)-le ; -0-Ph-X avec X représentant H, -OH, -NO2, un fluor, un alkyle ou un alkoxy en C1-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, - R3 représente un groupe OR' I, - R4 représente un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, - RI° représente un alkyle en C,-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle et Rn représente H; un alkyle en C1-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, - R et R' identiques ou différents, représentent H ou un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (la) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H; un groupe alkyle en CI-C17, en particulier en CI-C6, voire en C2-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi; ou dans lesquels R5, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; -OH ; OR1° ; -CN ; un alkyle en Cl-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle ; - R3 représente un groupe -ORII, - R4 représente un alkyle en Ci-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé, - RI° représente un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle et R11, représente H; un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, - R et R' identiques ou différents, représentent H ou un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (1a) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente un groupement alkyle en Ci-C6, voire en C2-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi : R9 R8 R7 12 R9 R5 R9 R5 R8 R6 R8 R6 R7 R7 ou dans lesquels R5, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; -OH ; -0R10 ; -CN; un alkyle en C1-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, avec RI° étant un alkyle en CI-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou étant un phényle, - R3 représente un groupe -0R11, avec 1211 étant H; un alkyle en Ci-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en Cl-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente un groupement alkyle en CI-C6, voire en C2-C4, linéaire ou ramifié, saturé, et de préférence représente un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un iso-propyle, un n-butyle, un sec- butyle, un iso-butyle, un tert-butyle, et de préférence un iso-butyle ; un groupe dans lequel R5, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; -OH; -ORm ; -CN, avec RI° étant un alkyle en CI-C2, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et de préférence un méthyle, ou étant un phényle ; ou un groupe R9 R8 R5 R6 R7 dans lequel R5, R6, R7, R8, R9 représentent H - R3 représente un groupe -OR", avec RH étant H; un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé, - R, R', identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en CI-C2, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et de préférence un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente un groupement alkyle en CI-C6, voire en C2-C4, linéaire ou ramifié, saturé, et de préférence représente un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un iso-propyle, un n-butyle, un sec- butyle, un iso-butyle, un tert-butyle, et de préférence un iso-butyle ; ou un groupe dans lequel R5, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; -OH; -ORI° ; avec RI° étant un alkyle en CI-C2, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et de préférence un méthyle, ou étant un phényle ; - R3 représente un groupe -OR", avec RH étant H; un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en CI-C2, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et de préférence un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. De préférence encore, R2 peut représenter un groupe choisi parmi : R9 R8 R5 R9 R5 R6 R8 R6 R7 R7 ou dans lesquels R5 et R9 représentent H, et R6, R7, R8, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe tel que défini précédemment, et de préférence H; -OH; -ORI° ; -CN, avec RI° étant un alkyle en Ci-C2, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et de préférence un méthyle, ou étant un phényle. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H, un groupement alkyle en CI-C6, voire en C2-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, - R3 représente un groupe -OR", avec RH étant H; ou un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, - R4 représente un méthyle, - R et R' représentent un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être choisi parmi : (2) ; (6); (5) ; 15 N N I 0 N (3) ; (4) ; 0 (7) ; (8) ; H N N N / 0 H H N N r0 NH 0 0 H N N 0 OH (9), ou un sel physiologiquement acceptable de celui- ci.

L'invention a également pour objet, en tant que tel, un composé représenté par la formule générale (Ha) : R1 R " 0 R4 N N, R3 R. 0 R2 0 lia dans laquelle : - RI représente H, et - R2 représente un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ; ou dans lesquels R5, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -OH; ORm, avec RI° représentant H; un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, - R3 représente un groupe -OR", avec RH représentant H; un alkyle en CI-C2, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; - R4 représente un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé, - R et R' identiques ou différents, représentent H ou un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. De manière préférée encore, l'invention a pour objet, en tant que tel, un composé choisi parmi : (2) ; (4) ; N N I 0 N ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon un mode de réalisation, les composés (1), (2), (3), et (4) sont préférés selon la présente invention. De manière plus préférée encore, les composés (2), (3), et (4) sont plus particulièrement considérés dans la présente invention. Selon un autre mode préféré de réalisation, un composé de l'invention peut être choisi par les composés (2) et (4) à (8). Un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule générale (la), (lb), ou (lia) selon l'invention peut être un sel d'un composé de formule générale (la), (lb), ou (lia) et d'un métal alcalin, d'un métal alcalino-terreux, ou d'ammonium, comprenant les sels obtenus avec des bases organique d'ammonium, ou des sels d'un composé de formule générale (la), (lb), ou (lia) et d'acide organique ou inorganique. Des sels convenant plus particulièrement à l'invention peuvent être des sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, des sels d'ammonium quaternaire tels que tétraméthylammonium ou le tétraéthylammonium, et des sels d'addition avec l'ammoniaque et des amines organiques physiologiquement acceptables, tel que la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la triéthylamine, l'éthanolamine or la tris-(2- hydroxyéthyl)-amine.

Des sels d'un composé de formule générale (la), (lb), ou (lia) et d'acide inorganique convenant à l'invention peuvent être obtenus avec l'acide hydrochlorique, l'acide hydrobromique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique. Des sels d'un composé de formule générale (la), (lb), ou (lia) et d'acide organique convenant à l'invention peuvent être obtenus avec ou des acide carboxyliques et des acides (7) ; (8) ; 17 (5) ; 0 OH (6); H H NH o 0 sulfoniques tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide succinique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartarique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique.

Un composé de l'invention peut être mis en oeuvre à raison de 0,01 à 10 % en poids, de préférence de 0,1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition le contenant. Des composés de l'invention peuvent être obtenus par toute méthode connue de l'homme de l'art.

En particulier les dérivés pyrido-pyrimidine-triones de l'invention peuvent être obtenus au moyen de la réaction de Hantzsch permettant une synthèse mono-étape. La réaction de Hantzsch est connue dans la littérature (notamment Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 66786684), et est schématisé ci-après : Ry + Rz CH3 CH3 0 H2NN H RxN NO CH3 Ry N CH3 o 0 Rz 0 Ces composés peuvent être obtenus en utilisant un système Radley, sous atmosphère inerte, avec un équipement réfrigérant et une plaque chauffante, munie d'une agitation magnétique. Différentes méthodes de traitement et de purification peuvent être appliquées La réaction de Hantzsch peut conduire parfois à des composés oxydés : produit dé- arylé et/ou produit dé-hydrogéné (squelette pyridine). Dans certains cas, une étape supplémentaire de réduction, mettant en oeuvre par exemple un agent réducteur tel que NaBat, peut donc être effectuée.

Compositions Un composé de l'invention est avantageusement formulé dans une composition pouvant se présenter sous toutes formes galéniques normalement disponibles pour l'indication et le mode d'administration retenu.

Une composition selon l'invention comprend un milieu physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Une composition selon l'invention peut être administrée par voie orale, topique, ou intradermique ou sous-cutanée, et de préférence par voie topique.

Selon un mode de réalisation, une composition par voie topique selon l'invention peut avantageusement être formulée sous toute forme galénique convenant au soin de la peau et de ses annexes, et peuvent se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de solutions, de gels, d'émulsions, de mousses ou de compositions pour aérosol contenant un agent propulseur, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de lotions, ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions peuvent se présenter sous forme anhydre ou aqueuse selon l'indication dermocosmétique retenue. Une composition destinée à une administration par voie topique peut être une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, une solution ou une dispersion du type lotion ou sérum, une émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), une suspension ou une émulsion, de consistance molle, semi-solide ou solide, du type crème ou du type gel aqueux ou anhydre, une émulsion multiple (E/H/E ou H/E/H), une microémulsion, une nano-émulsion, une préparation de microcapsules, une préparation de microparticules, ou une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique, ou une dispersion cire/phase aqueuse. Selon un mode de réalisation, une composition de l'invention peut également se présenter sous la forme d'un système transdermique permettant une libération active ou passive du/des actif(s) par transdermie, par exemple de type patch ou gel patch (hydrogel).

Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Dans le cas d'une composition conforme à l'invention pour une administration par voie orale, on privilégie l'utilisation d'un support ingérable, dont la nature est adaptée selon le type de composition considérée. Conviennent ainsi, notamment, comme supports alimentaires des comprimés, des gélules ou des tablettes, des suspensions, des suppléments oraux sous forme sèche et des suppléments oraux sous forme liquide, le lait, le yaourt, le fromage, les laits fermentés, les produits fermentés à base de lait, des glaces, des produits à base de céréales ou des produits à base de céréales fermentées, des poudres à base de lait, des formules pour enfants et nourrissons, des produits alimentaires de type confiserie, le chocolat, les céréales, ou des aliments pour animaux en particulier domestiques. Par composition pour voie orale, on entend par exemple des compositions nutritionnelles, nutraceutiques, cosméceutiques, ou pharmaceutiques, comprenant au moins un composé selon l'invention. La formulation des compositions pour voie orale selon l'invention peut être réalisée par tout procédé usuel connu de l'homme de l'art pour produire des solutions buvables, des dragées, des gélules, des gels, des émulsions, des comprimés à avaler ou à croquer, des capsules, notamment des capsules molles ou dures, des granulés à dissoudre, des sirops, des aliments solides ou liquides et des hydrogels permettant une libération contrôlée, des barres alimentaires, des poudres, compactées ou non, des suspensions ou solutions liquides, des confiseries, du lait fermenté, des fromages fermentés, des chewing-gums, des pâtes dentifrices ou des solutions spray. Les compositions par voie orale peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication dermocosmétique. Un composé de l'invention peut être par ailleurs formulé avec les excipients et composants usuels pour de telles compositions orales ou compléments alimentaires, à savoir notamment des composants gras et/ou aqueux, des agents humectants, des agents épaississants, des agents conservateurs, des agents de texture, de saveur et/ou d'enrobage, et/ou des agents antioxydants. Les agents de formulation et excipients pour composition orale, et notamment pour compléments alimentaires, sont connus dans ce domaine et ne font pas ici l'objet d'une description détaillée.

Selon un autre mode de réalisation, un composé convenant à l'invention peut être mis en oeuvre par voie sous-cutanée ou intradermique. Dans une telle mise en oeuvre, un actif convenant à l'invention peut être conditionné sous la forme d'une solution isotonique stérile aqueuse ou non aqueuse, sous forme de dispersion, de suspension ou d'émulsion préparée le cas échéant juste avant l'administration, à partir d'une poudre stérile, par exemple lyophilisée, qui est alors reconstituée sous la forme d'une solution stérile injectable ou d'une dispersion au moment de son utilisation. Par « stérile », on entend qualifier une formulation apte à garantir l'innocuité requise pour une administration intraépidermique et/ou intradermique et/ou sous-cutanée.

Une composition convenant à l'invention peut comprendre tout excipient habituellement utilisé dans le domaine des solutions stériles injectables. L'administration d'une composition de l'invention peut être effectuée par toute technique et/ou dispositif d'injection convenant à une injection intraépidermique et/ou intradermique et/ou sous-cutanée. Ainsi, une telle administration peut être effectuée par mésothérapie. Pour la voie intradermique, on pourra privilégier l'administration par patch à visée systémique.

Une composition selon l'invention peut en outre comprendre tout agent de formulation ou tout actif additionnel cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable. Les quantités de ces différents agents ou actifs sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et sont notamment déterminées pour ne pas affecter les propriétés recherchées pour un composé de l'invention ou pour une composition de l'invention.

Un actif cosmétique ou dermatologique convenant à l'invention peut être choisi parmi des hydratants, des prodesquamants, des vitamines, des acides gras essentiels, des hydroxyacides, des polysucres sulfatés, des sphingolipides, des filtres UV, des composés antioxydants, des agents anti-acnés, des agents anti-inflammatoires, des agents bronzant (en l'absence de rayonnement UV), des agents dépigmentant, des agents matifiant, des protéines ou des hydrolysats de protéines, des probiotiques, des acides aminés, des polyols, l'urée et ses dérivés, l'acide jasmonique et ses dérivés, l'allantoïne, des sucres et des dérivés de sucre, des vitamines hydrosolubles, des extraits végétaux et des hydroxyacides, le rétinol et ses dérivés, le tocophérol et ses dérivés, des acides gras essentiels, des céramides, des huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés, la vitamine D3 et ses dérivés, les rétinoïdes et leurs dérivés, les agonistes PPAR-gamma, les agents antichute ou repousse pour les cheveux comme les ouvreurs de canaux potassiques, les antipelliculaires, les anti-androgènes, le proxylan et ses dérivés, et les mélanges de ces actifs. Une composition de l'invention peut comprendre tout agent de formulation habituellement utilisée dans le domaine. A titre d'exemples d'agents de formulation convenant à l'invention on peut citer les gélifiants hydrophiles, les agents gélifiants lipophiles, les agents tensioactifs, les charges, les absorbeurs d'odeurs, les matières colorantes, les polymères filmogènes, les matières grasses telles que les huiles, volatiles ou non volatiles, les corps gras pâteux ou solides, tels que les cires ou les gommes, les solvants, tels que l'éthanol ou le propylène glycol ou une eau thermale et/ou minérale.

Article de conditionnement Un article de conditionnement de l'invention sera naturellement choisi par l'homme de l'art en fonction de la forme galénique de la composition à conditionner. Ainsi, pour des compositions liquides, pourront être utilisés des containers constitués d'une enveloppe rigide comprenant des moyens de distribution de la composition. Ces moyens de distribution peuvent être un simple orifice dont l'obturation est assurée par un opercule amovible, ou un bouton poussoir associé à une pompe permettant d'expulser une partie de la composition contenue dans le container. Egalement, les compositions de l'invention sous forme liquide peuvent être conditionnées dans des containers de type flacons aérosols. Une composition de l'invention sous forme semi-liquide ou pâteuse peut être avantageusement conditionnée dans un pot, un tube de crème, ou dans un container à parois souples ou déformables et dotée d'un orifice obturable par un opercule amovible, la composition étant expulsée au travers de l'orifice par pression sur les parois, ou un flacon doté d'un bouton poussoir et d'une pompe comme indiqué précédemment. Selon un mode de réalisation particulier, un article de conditionnement apte à accueillir une composition selon l'invention peut être réalisé en verre, métal, alliage, papiers couchés tels que les papiers enduits de cires comme par exemple les papiers enduits de cire d'abeille, qui présentent notamment des propriétés comme conservateur naturel.

Alternativement, une composition selon l'invention peut être stockée sous vide, dans un compartiment imperméable à l'air, fermé hermétiquement, à l'image par exemple d'une brique sous vide, communément utilisée dans le domaine alimentaire. L'article de conditionnement peut être réalisé au moins en partie en matières plastiques ou autres matériaux polymériques adéquat.

Selon un mode de réalisation particulier, l'article de conditionnement peut également être réalisé à l'aide de matériaux permettant d'isoler la composition de toutes sources lumineuses. L'article de conditionnement peut également être au moins pour partie réalisé en matériaux d'isolation thermique. A titre d'exemples de ce type de matériaux, on peut citer les tissus, les tissus en fibres de verre enduits de silicone, les textiles à base de fibres céramiques, les fibres de cellulose, le polystyrène, la styromousse, et les films d'emballage. On peut également utiliser comme matériau d'isolation thermique, un gel ou liquide froid. Selon un mode de réalisation particulier, l'article de conditionnement est à usage unique et ouvert juste avant son utilisation par le consommateur.

Selon un mode de réalisation, une composition de l'invention formulée à l'état solide peut être, par exemple, conditionnée dans un pot, un tube pour stick, par exemple un tube pour rouge à lèvres.

Procédé de traitement cosmétique Comme indiqué précédemment, l'invention concerne un procédé cosmétique dédié aux individus présentant, ou susceptible de présenter, un défaut ou un désordre esthétique de la peau et/ou de ses annexes lié à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules d'un épiderme, en particulier tel que défini ci-dessus.

Un procédé selon l'invention peut comprendre, en outre, une étape consistant à observer une réduction voire une disparition du désordre esthétique considéré. De préférence, un procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre par voie topique, orale, intradermique, intraépidermique, ou sous-cutané. Encore plus préférentiellement, un procédé selon l'invention est mis en oeuvre par voie topique ou orale. Un procédé de l'invention peut être mis en oeuvre, par voie topique, notamment par application sur la peau, ou ses annexes, d'au moins une couche d'une composition cosmétique ou dermatologique comprenant à titre d'actif au moins un composé de l'invention, et plus particulièrement d'une composition cosmétique telle que définie précédemment.

L'application peut, notamment, être effectuée sur la peau du visage ou du décolleté, sur le cuir chevelu, sur les lèvres, sur les cheveux, les cils ou les ongles, par exemple sous forme d'un masque. Un procédé cosmétique de l'invention peut être mis en oeuvre par voie orale, notamment, par administration d'au moins une composition alimentaire à visé cosmétique comprenant à titre d'actif au moins un composé de l'invention, et en particulier une composition alimentaire à visé cosmétique telle que définie ci-dessus. Un procédé cosmétique de l'invention peut être mis en oeuvre de façon journalière par exemple, à raison par exemple d'une administration unique par jour ou d'une administration deux fois par jour, par exemple une fois le matin et une fois le soir.

Un procédé cosmétique de l'invention peut être mis en oeuvre sur une période de temps variant d'une semaine à plusieurs semaines, voire plusieurs mois, cette période pouvant par ailleurs être répétée après des périodes de non traitement, pendant plusieurs mois voire plusieurs années.

A titre d'exemple, un composé de l'invention peut être administré, par exemple, 2 à 3 fois par jour, ou plus, et généralement sur une durée prolongée d'au moins 4 semaines, voire 4 à 15 semaines, avec le cas échéant une ou plusieurs périodes d'interruption. Un procédé de l'invention peut avantageusement comprendre l'administration d'une composition de l'invention en association, de manière simultanée, successive ou séparée dans le temps, avec l'administration d'une composition cosmétique ou dermatologique additionnelle, distincte de la composition de l'invention, et destinée au soin du cuir chevelu. Toute composition cosmétique ou dermatologique additionnelle peut convenir à l'invention, sous réserve naturellement que son association avec une composition de l'invention n'affecte pas les propriétés recherchées pour cette dernière. L'homme de l'art sait apprécier sur la base de ses connaissances les compositions cosmétiques ou dermatologiques additionnelles susceptibles de convenir. Dans la description et dans les exemples suivants, sauf indication contraire, les pourcentages sont des pourcentages en poids et les plages de valeurs libellées sous la forme « entre ... et ... » incluent les bornes inférieure et supérieure précisées. Les ingrédients sont mélangés, avant leur mise en forme, dans l'ordre et dans des conditions facilement déterminées par l'homme de l'art. La teneur et la nature des ingrédients mis en oeuvre dans les compositions de l'invention sont ajustées par l'homme de l'art de sorte à ne pas affecter substantiellement les propriétés requises pour les compositions de l'invention. Les exemples ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif du domaine de l'invention.

Lé2endes des fi2ures Fi2ure 1: illustre une observation HIES d'un modèle EpiskinTM à J13 après traitement systémique sur 5 jours avec un composé de l'invention. Fi2ure 2: illustre un immunomarquage de Ki67 effectué à partir d'échantillons d'EpiskinTM traités en absence et en présence d'un composé de l'invention. Fi2ure 3: illustre un immunomarquage de CD44 effectué à partir d'échantillons d'EpiskinTM traités en absence et en présence d'un composé de l'invention.

EXEMPLES Exemple 1 Synthèse des composés (1) à (4) et (7) Les composés de l'invention (1) à (4) peuvent être obtenus en utilisant un système Radley, sous atmosphère inerte, avec un équipement réfrigérant et une plaque chauffante, munie d'une agitation magnétique. Deux méthodes de traitement et de purification peuvent être appliquées.

Procédure - composé (1) Equipement : Tube Radley équipé d'une agitation magnétique, placé sous atmosphère d'azote. L'éthyl-benzoylacetate, le 3-phénoxybenzaldéhyde, et la 6-amino-1,3- diméthyluracil sont mis en suspension dans de l'acide acétique. La suspension est portée au reflux. On observe alors une solubilisation totale du milieu réactionnel puis la formation progressive du composé. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (DCM/Me0H 90/10). Traitement et purification : Méthode A: Le milieu réactionnel hétérogène est filtré sur fritté, rincé abondamment avec un mélange éthanol/eau (1/1) puis avec de l'éthanol. Le composé est ensuite séché sous vide en présence de P205. Le solide est trituré avec de l'acétone (30V) pendant vingt minutes, filtré sur fritté puis séché sous vide.

Méthode B: Pour certains milieux réactionnels, le produit souhaité ne précipite pas, même froid. Le mélange est alors concentré à sec par co-évaporation au toluène, puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhane / méthanol), avant d'être trituré dans l'éther isopropylique. Une dernière trituration dans l'eau bouillante permet d'obtenir les composés souhaités après filtration sur fritté et séchage sur P205 sous vide. Description analytique des produits : Composé (1) Réactifs engagés : éthyl-benzoylacetate, 3-phenoxybenzaldéhyde, 6-amino-1,3- diméthyluracil. Purification selon la méthode B (plusieurs chromatographies nécessaires). Rendement moyen :7.8 %; solide jaune. RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS : colonne x-terra MS C18 4.6*150mm, 5um, HCOOH/MeCN, tr=12.56min, >98 % à 210.0 nm ; Masse ESI+ : [M+Na]=510.0; EST-: [M-HT =508.0 Composé (2) Réactifs engagés : éthyl acétoacétate, 3-phénoxybenzaldéhyde, 6-amino-1,3- diméthyluracil. Purification selon la méthode B.

Rendement moyen : 36 %; solide blanc. RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS: colonne x-terra MS C18 4.6*150mm, 5um, HCOOH/MeCN, tr=12.16min, >99 % à 210.0nm ; Masse ESI+ : [M+Hr= 448.2, [M+Nar= 471.3; EST- : [M- H]-= 446.2 Composé (3) Réactifs engagés : éthyl acétoacetate, benzaldéhyde, 6-amino-1,3-diméthyluracil. Purification selon la méthode B. Rendement moyen : 58 %; solide blanc.

RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS : colonne x-terra MS C18 4.6*15 Omm, 5um, HCOOH/MeCN, tr=10.57min, >99 % à 253.9 nm ; Masse ESI+ : [M+Hr= 356.3 , [M+Nar= 378.2; EST- : [M-H]-= 354.2 Composé (4) Réactifs engagés : éthyl acétoacetate, 3-méthylbutyraldéhyde, 6-amino-1,3- diméthyluracil. Purification selon la méthode B. Rendement moyen : 44 %; solide blanc. RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS : colonne x-terra MS C18 4. 6*150mm, 5um, HCOOH/MeCN, tr=11.29min, >99% à 251.6 nm ; Masse ESI+ : [M+H] = 336.3 , [M+Na] = 358.3; EST-: [M-H]-= 334.3.

Composé (7) Réactifs engagés éthyl acétoacetate, propanaldéhyde, 6-amino-1,3- diméthyluracil. Purification selon la méthode A. Rendement moyen : 18 %; solide beige.

RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente Masse ESI+ : [M+H] = 308, [M+Nar = 330; EST- : [M-HT= 306. Exemple 2 Caractérisation des composés de l'invention sur un modèle de peau in vitro L'étude s'est déroulée en 3 étapes : - Les molécules d'abord modélisées et synthétisées ont été utilisées pour traiter des kits d'épiderme reconstruit EpiskinTM. - Puis une étude protéique sur coupes histologiques et sur extraits cellulaires a été réalisée. - Dans un second temps une sélection de molécules a été évaluée sur un modèle Real SkinTM. Matériel & Méthodes Epiderme reconstruit EpiskinTM Les épidermes reconstruits, reçus de la société EPISKIN à six j ours de reconstruction, ont été remis en culture dès leur réception dans 3,5m1 de milieu de différenciation (milieu EPISKINTm) sous insert (en émersion) pendant 48h à l'incubateur (37°C, 5 % CO2). Les épidermes ont ensuite été mis en contact avec les composés à tester par voie systémique. Le milieu de culture de différenciation EPISKINTm est changé pour un milieu de différenciation contenant les composés à tester avec 0,1 % de véhicule DMSO final. Les épidermes ont été remis en culture à l'incubateur pendant 48h. Un nouveau traitement par voie systémique est fait pour 72h supplémentaires de culture à l'incubateur. Pour le traitement sur EpiskinTM, chaque composé à tester a été préparé extemporanément par pesée et mis en solution à 10 mM dans du DMSO, puis a été utilisé pour traiter 3 échantillons d'épidermes reconstruits. De plus, chaque composé à tester a été mis en oeuvre à raison de 1 et 10 jaM final dans le milieu de culture (0,1 % DMSO final). Les contrôles positifs utilisés ont été la Vitamine D3, le Rétinol, et le Calcipotriol (un analogue de la Vitamine D3).

Les épidermes ont été prélevés (3 épidermes par traitement) pour analyses histologiques et extraits protéiques (un même épiderme reconstruit est utilisé pour l'étude histologique et l'extrait protéique).

Préparations histologiques Le contrôle morphologique des épidermes reconstruits traités a été réalisé grâce à une coloration HIES (Hématoxyline - Eosine - Safran) selon un protocole standard sur les coupes histologiques des échantillons inclus en paraffine (bain de toluène : trois fois 15 minutes ; bains d'alcools à 100 °: deux fois une minute ; bains d'alcools à 95 °: une minute ; rinçage dans des bains d'eau ; bain d'hématoxyline : une fois 2 minutes ; rinçage dans des bains d'eau ; court trempage dans un bain d'acide chlorhydrique ; rinçage à l'eau ; bain d'éosine : une fois une minute ; rinçage à l'eau ; trempage court dans un bain d'alcool à 100 bain de safran (5 minutes) ; court trempage dans un bain d'alcool à 100 ° ; bain de toluène : trois fois 2 minutes).

Marquage fluorescent Les échantillons d'épidermes ont été inclus en OCT pour congélation dans l'azote liquide puis conservés à -80 °C. Les blocs obtenus ont été coupés au cryostat à 7jam d'épaisseur, les lames ont été séchées et conservées à -20 °C dans l'attente des immunomarquages. Pour les marqueurs choisis, les anticorps utilisés et leurs dilutions sont listés dans le tableau suivant : anticorps de souris anti ki67 Novocastra MM1 Dilution 1/20 anticorps de souris anti CD44 R&D system BBAll Dilution 1/100 anticorps de souris intégrine a6 BD Pharmingen 555734 Dilution 1/50 Résultats Observations morphologiques La Figure 1 illustre une observation HIES d'un modèle Episkin à J13 après traitement systémique sur 5 jours avec le composé (4). L'effet observé sur la structure générale de l'épiderme révèle que les composés de l'invention induisent et stimulent la formation accélérée d'un Stratum Corneum plus épaissi.30 Résultats des immunomarquages Les marqueurs choisis pour les immunomarquages sont: - le Ki67 pour renseigner sur une éventuelle modification de la prolifération cellulaire dans la couche basale, et - le CD44 pour renseigner sur une éventuelle modification du métabolisme des couches vivantes et de l'équilibre prolifération/différentiation. a. Ki67 Les résultats, illustrés par la Figure 2 avec le composé (4) de l'invention, montrent que les composés de l'invention induisent une forte augmentation du marquage Ki67, et sont donc dotées de fortes propriétés pro-prolifératives. b. CD44 Les résultats, illustrés par la Figure 3 avec le composé (4) de l'invention, montrent que les composés de l'invention induisent une augmentation de CD44, correspondant à un effet « retinoïd-like ». Tableau récapitulatif des résultats Les résultats détaillés ci-dessus sont résumés dans le tableau ci-après. Pour chacun des paramètres suivis, la note pour le composés le plus actif parmi les composés testés (effet plus important ou moins important que la référence) est indiquée par un astérisque. L'effet est généralement noté pour la concentration la plus importante utilisée (10 aM). Certains composés ont montré des effets aux plus faibles concentrations testés (11.11\4). Le classement relatif dans ce tableau en tient compte.

Composé HES Ki67 CD44 Vitamine D3 0 0/- 0/+ Rétinol (1001.1M) 0 0 + Calcipotriol ++ -- -- (2) 0 + 0 (4) 0 + ++ (*) Abréviations du tableau : HES = Hématoxyline - Eosine - Safran (H.E.S.) Les résultats ci-dessus révèlent que les composés de l'invention sont dotés de propriétés de type rétinoïde, particulièrement avantageuses, pour prévenir et/ou traiter les défauts ou désordres de la peau et/ou de ses annexes liés à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules de l'épiderme, et en particulier une peau âgée et/ou des signes cutanés du vieillissement, un désordre de la fonction barrière de l'épiderme, ou une peau sèche et/ou des signes de sécheresse cutanée. Exemple 4 une crème de soin du visage de type (% en poids de Matière Active) : 0, 5 % 2 % 1 % Crème de soin On prépare, selon un protocole standard, émulsion huile-dans-eau comprenant : Composé 7 ou 4 de l'exemple 2 Stéarate de glycérol Polysorbate 60 (Tween 60 de ICI) Acide stéarique 1,4 % Triéthanolamine 0,7 % Carbomer 0,4 % Fraction liquide du beurre de karité 12 % Perhydrosqualène 12 % Antioxydant qs Parfum, conservateur qs Eau qsp 100% 15 20 25 Exemple 5 Gel anti-âge On prépare, selon un protocole standard, un gel anti-âge pour la peau comprenant : (% en poids de Matière Active) Composé 7 ou 4 de l'exemple 2 4 % Hydroxypropylcellulose (Klucel H de Herculès) 1 % Antioxydant qs Parfum, conservateur qs Isopropanol 40% Eau qsp 100 %

Claims (17)

1. REVENDICATIONS1. Utilisation cosmétique, comme agent pour prévenir et/ou traiter un défaut esthétique de la peau et/ou de ses annexes lié à un déséqUilibre de la différentiation et/ou de la 5 prolifération des cellules d'un épiderme, d'une quantité efficace d'au moins un composé représenté par une des formules générales (la) ou (lb): R1 R 1 I RI R40 R4 I I N R2 0 Ô R2 0 la lb dans lesquelles : - RI représente H; -C(0)1(1° avec R1° étant un alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, 10 saturé ou insaturé ; ou étant un phényle ; - R2 représente H; un groupe alkyle en Ci-C12, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi R9 R5 R9 R5 R8 R6 R8 R6 1 R7 R7 OU 15 dans lesquels R5, R6, R7, Rs, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, B; -NO2; -OH; °R'°; -CN ; un fluor ; Cl; L; Br ; -CF3 ; un alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; un phényle ; -0C(0)-R1° ; -0-Ph-X avec X représentant H, -OH, -NO2, un fluor, un alkyle ou un alkoxy en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; avec RI° étant tel que défini précédemment, 20 - R3 représente un groupe -ORn, avec Rn étant H; un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé; ou un phényle, R3 R3FR 12.55267 33 REVENDICATIONS MODIFTEES phényle, - R4 représente un alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un R et R', identiques ou différents, représentent II ou un alkyle en C,-C4, linéaire ou ramifié, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.
2. 2. Utilisation selon la revendication I, dans laquelle ledit composé est de formule générale (la) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H; un groupement alkyle en C1-Cp, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi : R9 R5 R9 R5 R8 R6 R8 R6 R7 R7 OU dans lesquels R5, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -NO2 ; -OH; OR1° ; -CN ; un fluor ; Cl, I ; Br; -CF3 ; un alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé un phényle ; -0C(0)-R19 ; -0-Ph7X avec X représentant H, -OH, -NO2, un fluor, un allcyle ou un alkoxy en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; - R3 représente un groupe OR", - R4 représente un alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, - RI° représente un alkyle en CI -C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, et représente H; un alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.FR 12.55267 34 REVENDICATIONS MODIFIEES
3. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit composé est de formule générale (la) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H; un groupe alkyle en CI-C12, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; Du un groupe choisi parmi : R5 R9 R5 R6 R8 R6 R7 R7 011 dans lesquels R5, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, FI; -OH ; OR' ; - CN ; un alkyle en CI-C4, voire en C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle ; - R3 représente un groupe -OR'I, - R4 représente un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé, - RI° représente un alkyle en Ci-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle et Rn représente H; un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, - R et R' identiques ou différents, représentent H ou un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.
4. 4. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle ledit composé est de formule générale (la) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H, un groupement alkyle en CI-C6, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, - R3 représente un groupe -ORI I. avec Rn étant H; ou un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, - R4 représente un méthyle,FR 12.55267 35 REVENDICATIONS MODEFIEES - R et R' représentent un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.
5. 5. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle tedit composé est ch parmi: (2) ; ° (3) ; 0 (4) ; (5) ; (6); ° (7) ; H I N N 0 I 0/ (8) ;FR 12.55267 36 REVENDICATIONS MODIFIEES H I N N 0 OH (9), ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.
6. 6. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle ledit composé est mis en oeuvre à raison de 0,01 à 10 % en poids, de préférence de 0,1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition le contenant.
7. 7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, pour prévenir et/ou traiter une peau âgée et/ou des signes cutanés du vieillissement, un désordre de la fonction barrière de l'épiderme, ou une peau sèche et/ou des signes de sécheresse cutanée.
8. 8. Utilisation selon l'une des reyendications précédentes, pour prévenir, réduire et/ou traiter les rides, les ridules ou une altération du microrelief.
9. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour renforcer les propriétés mécaniques de la peau, en particulier pour lutter contre la peau flétrie, molle, distendue, affaissée et/ou amincie, et/ou renforcer et/ou restaurer l'élasticité ou la fermeté de la peau.
10. 10. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle les signes cutanés du vieillissement sont choisis parmi un amincissement de la peau, une perte de fermeté, une perte d'élasticité, une perte de densité, ou une perte de tonicité de la peau, l'apparition d'un microrelief de la peau marqué, la formation et/ou la présence de ridules et/ou de rides, une altération de l'éclat du teint de la peau, un aspect papyracé de la peau, une altération de l'odeur de la peau, un affaissement de la peau, ou un flétrissement de la peau.
11. 11. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, pour prévenir et/ou traiter les peaux sèches séniles ou fragiles, ou la xérose, notamment choisie parmi la xérose vulgaire, la xérose sénile, et la xérose hivernale.
12. 12. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7 et 11, pour prévenir et/ou traiter les sensations de tiraillements et/ou de démangeaisons associées aux peaux sèches.
13. 13. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 7, 11 et 12, dans laquelle les signes de sécheresse cutanée sont choisis parmi la peau flétrie, le manque d'élasticité, de souplesse et/ou de tonus de la peau, le toucher rugueux, la présence de crevasse, la desquamation, la présence d'écailles, ou les rides et ridules associées à la peau sèche.FR 12.55267 37 REVENDICATIONS MODDIEES
14. 14. Composé tel que défini selon l'une des revendications 1 à 6, en quantité efficace dans une composition pharmaceutique ou dermatologique, pour prévenir et/ou traiter une peau sèche constitutionnelle pathologique choisie parmi la dermatite atopique et les ichtyoses.
15. 15. Procédé cosmétique pour prévenir et/ou traiter un défaut esthétique de la peau et/ou de ses annexes lié à un déséquilibre de la différentiation et/ou de la prolifération des cellules d'un épiderme chez un individu en ayant besoin, comprenant au moins une étape d'administration audit individu, d'au moins une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini selon l'une des revendications 1 à 6.
16. 16. Composé représenté par la formule générale (Ha) R1 R I f R4 N N 0 1 1 N R' R2 0 Ila dans laquelle - R1 représente H, et - R2 représente un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ; ou dans lesquels R5, R6, R7, R8, R9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -OH; OR1°, avec R1° représentant un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un phényle, - R3 représente un groupe -0R11, avec R11 représentant H; un alkyle en CI-C2, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; - R4 représente un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé, - R et R' identiques ou différents, représentent H ou un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. R3FR 12.55267 38 REVENDICATIONS MODIFIEES
17. 17. Composition cosmétique ou dermatologique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, une quantité efficace d'au moins un composé de formule générale (Ha) telle que définie en revendication 16.5