FR2919872A1 - Derives de cyclodextrines - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne le domaine des cyclodextrines (CDs) et plus particulièrement les plateformes de vectorisation dérivées de cyclodextrines.La présente invention concerne également la vectorisation, le ciblage et la délivrance de molécules d'intérêt à partir d'une plateforme dérivée de CDs.Plus particulièrement l'invention porte sur des dérivés de cyclodextrines, ou plateforme de vectorisation, caractérisés en ce qu'ils comportent :- n sous-unités glucosidiques de formule I : - une sous-unité glucosidique de formule II : - une sous-unité glucosidique de formule III : dans lesquelles formules :- R1 est correspond à l'hydrogène ou à une chaîne carbonée,- R2 correspond à une amine ou à un azoture,- R3 correspond à un OH, OR4 ou un halogène,- R4 correspond à une chaîne carbonée,et en ce que n présente une valeur comprise entre 4 et 6.
Description
2919872 La présente invention concerne le domaine des cyclodextrines
(CDs), et plus particulièrement les plateformes de vectorisation dérivées de cyclodextrines. La présente invention concerne également la vectorisation, le ciblage et la délivrance de molécules d'intérêt à partir d'une plateforme dérivée de CDs. Les cyclodextrines (CDs) sont des oligosaccharides cycliques non réducteurs constituées de sous unités de a-D-glucose de conformation chaise 4C1 et liées entre elles par des liaisons glucosidiques a-(1-*4). Les représentants les plus connus et utilisés sont l'alpha-cyclodextrine (a-CD), la beta-cyclodextrine (f3-CD) et la gamma-cyclodextrine (y-CD) comportant respectivement six, sept et huit unités glucosidiques. L'emploi de lettres capitales (A, B, C,...) ou de chiffres romains (I, II, III,...) est couramment utilisé, pour numéroter les différentes unités glucosidiques. Le sens de rotation imposé est celui des liaisons glucosidiques a-1,4. II correspond donc au sens des aiguilles d'une montre, lorsque l'on regarde la CD par la grande couronne. Lorsque deux positions sont substituées, la règle de la route la plus courte est appliquée. Ainsi, dans l'isomère 61,61v, les deux positions substituées sont respectivement séparées par deux et trois résidus glucose pour la (3-cyclodextrine. Lorsque les deux substituants sont différents, nous donnerons la priorité au groupement fonctionnel le plus oxydé en suivant le système de priorité décrit par Cahn, Ingold et Prelog. Ces structures cycliques comptent deux sortes d'hydroxyles : les hydroxyles secondaires (OH-2, OH-3) situés sur le bord de grand diamètre du cône et les hydroxyles primaires (OH-6) situés sur le bord de petit diamètre. Ces groupements hydroxyles apportent un caractère hydrophile à la partie extérieure de la cyclodextrine. A l'inverse, l'intérieur de la cavité est composé d'atomes d'hydrogènes et des oxygènes interglucosidiques qui rendent la cavité hydrophobe. Ainsi, l'intérieur de la cavité permet l'inclusion de molécules invitées hydrophobes et la partie externe hydrophile permet le transport de ces 2 2919872 molécules dans l'eau ou d'autre solvant polaire. La fonctionnalisation des CDs est effectuée sur les hydroxyles présents dans la structure. L'utilisation efficace de CD mono-fonctionnalisés sur leur face primaire comme agent de vectorisation a été montrée à plusieurs reprises dans 5 la littérature. Ainsi la 6'-succinylamino-6'-déoxy I3-CD a été employée pour vectoriser un peptide de la gastrine par son extrémité C-terminale (Schaschke, N.; Fiori, S.; Weyher, E.; Escrieut, C.; Fourmy, D.; Muller, G.; Moroder, L., J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7030-7038) et former un dérivé présentant une affinité pour certains récepteurs comparable à celle du peptide seul ainsi 10 qu'une activité du même ordre. La vectorisation d'un neuropeptide avec une 6'-succinylamino-6'-déoxy f3 ou y-CD, a également été réalisée (Pean, C.; Creminon, C.; Wijkhuisen, A.; Grassi, J.; Guenot, P.; Jehan, P.; Dalbiez, J.P.; Perly, B.; Djedaini-Pilard, F., J. Chem. Soc.-Perkin Trans. 2 2000, 4, 853-863). Le 15 neuropeptide ainsi qu'un de ses dérivés ont été greffés par leur extrémité N-terminale qui n'intervient pas dans les mécanismes biologiques associés à ces molécules. Il a été montré dans que la durée de vie dans un système biologique des composés vectorisés étaient supérieur à celle des peptides non vectorisés et qu'en outre ils présentaient une activité comparable. 20 Dans ces deux cas de figures la CD modifiée correspondait à une CD monosubstituée par une structure de succinique employée à titre de groupe espaceur. L'utilisation de CD mono-fonctionnalisées comme plateforme de vectorisation n'apporte cependant pas une latitude de manoeuvre importante à l'utilisateur, en effet il n'est possible de greffer, par des réactions 25 simples, sur ces plateformes qu'une seule structure d'intérêt, telle qu'un peptide. Les tentatives de di- ou poly-fonctionnalisation de CDs sont peu nombreuses. Le brevet américain n 5,959,089 décrit des CDs fonctionnalisées sur la face primaire et secondaire et notamment des 30 composés comportant des chaînes azidoalkyles. Des dérivés comportant deux fonctions identiques comme un dérivé dihydroxylé, la 61,ly-dihydroxy R- cyclodextrine perméthylée (Pearce, A.J.; Sinay, P., Angewandte Chemie- 3 2919872 International Edition 2000, 39, 3610-3612, Bistri, O.; Sinay, P.; Sollogoub, M., Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4137-4139) et des dérivés dialdhéhydes et diacides (Hardlei, T.; Bols, M., Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions 1 2002, 2880-2885) sont répertoriés dans la littérature. Ces 5 molécules spécifiques offrent deux fonctions identiques sur la même face primaire des CDs, le manque de diversité fonctionnelle réduit les possibilités de vectorisation. Enfin, des plateformes di-fonctionnalisées sur la face primaire et possédant deux fonctions différentes ont été proposées (Ortega-Caballero, 10 F.; Bols, M., Can. J. Chem. 2006, 84, 650-658). Dans ce dernier cas la fonctionnalisation des composés n'est pas adaptée pour préparer des plateformes susceptibles de réagir efficacement tant avec l'extrémité C-terminale que N-terminale d'un peptide. Afin de palier aux manques de l'art antérieur les inventeurs ont 15 élaboré de nouvelles plateformes de vectorisation dérivées de cyclodextrines. L'invention concerne des dérivés de cyclodextrines (CDs) qui comportent sur deux sous-unités glucosidiques deux fonctions complémentaires, l'une correspondant à une fonction carbonylée et l'autre à un dérivé d'amine ou un précurseur d'amine, tel qu'un azide, sur leur face 20 primaire. Plus particulièrement l'invention porte sur des dérivés de cyclodextrines, ou plateforme de vectorisation, caractérisés en ce qu'ils comportent : - n sous-unités glucosidiques de formule I : 25 (I) 4 2919872 - une sous-unité glucosidique de formule II : - une sous-unité glucosidique de formule III : 10 dans lesquelles formules : - RI correspond à l'hydrogène ou à une chaîne carbonée, R2 correspond à une amine ou à un azoture, R3 correspond à un OH, OR4 ou un halogène, R4 correspond à une chaîne carbonée, 15 et en ce que n présente une valeur comprise entre 4 et 6. Au sens de l'invention, une chaîne carbonée correspond à une structure comportant essentiellement un squelette hydrogénocarboné, linéaire, ramifié ou cyclique, et pouvant comporter des hétéroatomes comme O, N ou S. II peut, par exemple, s'agir d'une chaîne de nature aliphatique, e.g. une chaîne 20 alkyle, de préférence de 1 à 22, et typiquement 1 à 3, atomes de carbone 5 5 2919872 comme le méthyle, d'une chaîne cycloalkyle, d'une chaîne aromatique, comme un benzyle, ou d'une chaîne hétérocyclique, comme une chaîne polyéther. Les modes de réalisation préférés de l'invention sont ceux pour lesquels indépendamment : 5 - n est égal à 4 ou à 5, RI correspond avantageusement à un H, un méthyle ou un benzyle, R2 correspond à une amine primaire ou à un azoture, R3 correspond à un OH, un chlore. 10 R4 correspond à un alkyle, et plus particulièrement à un méthyle, un thioalkyle, ou soit choisi tel que COR4 soit un ester activé et notamment un ester activé de N-hydroxysuccinimide ou de N-hydroxybenzotriazole ou de leurs dérivés, - les sous-unités de formules II et III sont séparées par deux 15 sous-unités de formule I. Avantageusement les dérivés de cyclodextrines réunissent l'ensemble de ces caractéristiques. Les dérivés de cyclodextrines préférés sont les suivants : le 6 -azido-6 désoxy-2A-F,3A-F,6B,c,E, F_hexadécakis-O-benzyl-cyclomaltohexaose-6A- 20 acide carboxylique, le 6 -azido-6 désoxy-2A-G,3A-G 6B,c,E,F,c-nonadécakis-O-benzyl-cyclomaltoheptaose-6A-acide carboxylique, le 6 -azido-6 désoxy-2A-c 3A-G 6B,c,E,F,G-nonadécakis-O-méthyl-cyclomaltoheptaose-6A-acide carboxylique, le 6 -amino-6 -désoxy-cyclomaltohexaose-6A-acide carboxylique et le 6 -amino-6 -désoxy-cyclomaltoheptaose-6A-acide carboxylique. 25 L'invention donne accès à des molécules qu'on peut considérer comme des acides aminés macrocycliques, il s'agit des dérivés comportant une fonction acide carboxylique ainsi qu'une fonction amine. L'invention concerne également des plateformes correspondant à des dérivés de cyclodextrines présentés ci-dessus et reliés à 30 une ou deux molécules d'intérêt, généralement par l'intermédiaire d'une liaison de type amide, ou ester ou imine ou carbamate. Ce type de dérivé de cyclodextrine est appelé plateforme greffée. Au sens de l'invention une 6 2919872 molécule d'intérêt correspond à une structure que l'utilisateur souhaite vectoriser il peut s'agir par exemple d'un marqueur luminescent ou encore d'une biomolécule, typiquement il s'agira d'un peptide comme un fragment de RGD (arginineûglycineûacide aspartique), pouvant présenter une activité 5 biologique. Généralement la molécule d'intérêt est liée au dérivé de CD par l'intermédiaire d'un groupe espaceur. Un espaceur correspond à une structure généralement destinée à éloigner ou donner une liberté de mouvement plus importante au(x) substituant(s) au(x)quel il est associé. 10 Typiquement, l'espaceur peut être une chaîne carbonée ne comportant pas d'hétéroatome, comme une chaîne de nature aliphatique, e.g. chaîne alkyl, de préférence de 1 à 22, et typiquement 1 à 4, atomes de carbone, d'une chaîne aromatique, ou d'une chaîne carbonée comportant des hétéroatomes comme une chaîne polyéther. Lorsqu'il s'agit d'une chaîne ne comportant pas 15 d'hétéroatome, il est préférable que la chaîne comporte peu de ramifications, avantageusement elle n'en comportera pas plus de 3. Il peut s'agir d'une structure plus complexe comme un polypeptide. A titre de groupe espaceur on peut citer le groupe succinyle ou diisocyanate qui sont couramment utilisé en biologie. 20 Ainsi l'invention concerne des dérivés de cyclodextrine, ou plateforme greffée, caractérisé en ce qu'ils comportent : - n sous-unités glucosidiques de formule I : (I) 25 7 2919872 - une sous-unité glucosidique de formule IV : 0 5 - une sous-unité glucosidique de formule V : (V) 10 dans lesquelles formules : - RI est tel que défini précédemment, R6 correspond à une un azoture ou une amine liée à une molécule d'intérêt, éventuellement par l'intermédiaire d'un groupe espaceur, - R5 correspond à un OH, OR1, une molécule d'intérêt ou un 15 groupe espaceur liée à une molécule d'intérêt, - l'un au moins de R4 et R5 correspond à une molécule d'intérêt ou un groupe espaceur lié à une molécule d'intérêt, et en ce que n présente une valeur comprise entre 4 et 6. Les modes de réalisation préférés de l'invention sont ceux pour 20 lesquels indépendamment : - n est égal à 4 ou à 5, 8 2919872 - RI correspond avantageusement à un H, un méthyle ou un benzyle, - les sous-unités de formules IV et V sont séparées par deux sous-unités de formule I. 5 Les plateformes greffées les plus avantageuses réunissent l'ensemble de ces caractéristiques. L'invention concerne également un procédé de greffage d'une molécule d'intérêt sur une plateforme de vectorisation, ladite plateforme correspondra avantageusement à un dérivé de CD tel que défini 10 précédemment. La molécule d'intérêt pourra notamment être liée à la plateforme par une amide, un ester, une imine ou un carbamate. La caractéristique majeure de ces plateformes de cyclodextrines modifiées qui les différencie des autres socles de cyclodextrines modifiées est la présence de deux fonctions chimiques de caractère 15 complémentaire (amine, acide carboxylique), ou la présence de précurseurs correspondant. Du fait de la compatibilité biologique de ces fonctions, ces plateformes peuvent être envisagées comme socle de greffage pour peptide à visée biologique par couplage de type peptidique. Ces plateformes peuvent résoudre un certain nombre de difficultés rencontrées sur la vectorisation, le 20 ciblage et la délivrance d'un principe actif. Enfin la présence d'une structure de type cyclodextrine permet aisément la vectorisation, notamment par la formation de complexes d'inclusion, par ailleurs le choix de liaison clivables par des enzymes entre la plateforme et la molécule d'intérêt permet une délivrance ciblée de la molécule 25 d'intérêt. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent et qui n'ont d'autre but que de l'illustrer sans en limiter la portée. Afin d'illustrer l'invention et ses possibilités il a été décidé d'employer comme produit de départ les dérivés de CD proposés par la 30 littérature (Pearce, A.J.; Sinay, P., Angewandte Chemie-International Edition 2000, 39, 3610-3612 et Lecourt, T.; Mallet, J.M.; Sinay, P., Carbohydrate 5 9 2919872 Research 2003, 338, 2417-2419) afin de former des composés répondant à ce qui a été précédemment exposé. Le schéma réactionnel simplifié est présenté ci-après, sur ce schéma R = Bn ou Me et R'= H ou Me, n = 16 ou 19 ou 22. HO OH HO ~OTBDMS Nà--\ /--OTBDMS (OR), (OR)n (OR)n (OR n (OR)n (OR), H2N CO2H 10 15 Sauf précision contraire les expériences ont été réalisées à température et pression atmosphérique ambiantes soit environ 25 C et 1 atm. Exemple 1 : 6D-azido-6 désoxy-2A-F,3A-F'6B,c,E, F-hexadécakis-O-benzylcyclomaltohexaose-6A-acide carboxylique N3 A02H D Le composé 6A,6 -dihydroxy-2A-F,3A-F,6B,c,E,F-hexadécakis-0-benzyl-cyclomaltohexaose a été préparé comme indiqué dans la littérature puis 10 2919872 il a été séché une nuit (1,5 g, 621 pmol, 1 éq.) et dissout dans 18 mL de dichlorométhane anhydre. De la triéthylamine (190 pL, 2,2 éq.) puis du trifluorométhanesulfonate de tert-butyldiméthylsilyle (TBDMSOTf) (157 pL, 1,1 5 éq.) ont été ajoutés au mélange placé à 0 C. Le mélange a ensuite été agité pendant 3h à température ambiante, dilué dans du dichlorométhane, lavé à l'eau, puis séché sur sulfate de magnésium anhydre et le solvant évaporé. Le résidu a été purifié sur colonne chromatographique de gel de silice avec un éluant cyclohexane/acétate d'éthyle (6,5:1, 6:1 puis 100% acétate d'éthyle) et 10 600 mg de composé monosilylé sous forme de mousse blanche (rendement : 40%) ont été obtenus. Le composé doublement protégé ainsi que le composé de départ ont été récupérés dans des proportions de 6% et 54% respectivement. Le composé mono-protégé séché (600 mg, 245 pmol, 1 éq.) a 15 été dissous dans 12 mL de pyridine puis de la N,N-diméthylaminopyridine (DMAP) (90 mg, 712 pmol, 3 éq.) a été ajoutée. Le mélange a été placé à 0 C avant d'ajouter du chlorure de mésyle (76 pL, 980 pmol, 4éq.), la consistance du mélange est devenue visqueuse et celui-ci a semblé se gélifier. Après 3h d'agitation, le solvant a été évaporé et le résidu repris dans du 20 dichlorométhane, extrait à l'eau, séché sur sur sulfate de magnésium anhydre et de nouveau placé sous pression réduite pour évaporer le solvant. Le résidu a alors été dissout dans 20 mL de N,N-diméthylformamide (DMF) et l'azoture de sodium (111 mg, 1,72 mmol, 7 éq.) a été ajouté, le mélange résultant a été placé pendant 18h sous agitation à 70 C. 25 Le solvant a ensuite été évaporé par passage à l'évaporateur rotatif sous vide. Le résidu sec est repris dans du dichlorométhane, extrait de 2 fois à l'eau, séché sur sur sulfate de magnésium anhydre et de nouveau placé sous pression réduite pour évaporer le solvant. Le mélange a été purifié sur colonne chromatographique de gel de silice avec un éluant cyclohexanelacétate 30 d'éthyle (7:1 puis 6,5:1) et 516 mg de produit monoazoture-monosilylé sous forme de mousse blanche (Rendement : 85%) ont été récupérés. 11 2919872 Le composé précédent (496 mg, 194 pmol, 1 éq.) a été dissous dans 39 mL de tétrahydrofurane (THF) et une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1M) dans le THF (427 pL, 2,2 éq.) a été ajouté au mélange, puis, celuici a été placé sous agitation durant 3h à température 5 ambiante. Le mélange a ensuite été extrait à l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré puis purifié sur colonne chromatographique de gel de silice avec un éluant cyclohexane/acétate d'éthyle (5:1). A l'issu de la purification, 420 mg de produit monoazide-monohydroxyl pur (Rendement : 90%) ont été obtenus. 10 Le composé précédent (380 mg, 156 pmol, 1 éq.) a été dissous dans 12 mL de dichlorométhane puis le réactif de Dess-Martin (264 mg, 622 pmol, 4 éq.) a été ajouté et le mélange agité durant 5h. La réaction a été arrêtée par ajout d'éther et d'une solution saturée de NaHCO3 contenant du Na2S2O3. Le mélange a ensuite été extrait avec une solution saturée de 15 NaHCO3, les phases organiques réunies ont alors été séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu a été repris dans un mélange de BuOH/THF (11,4/4,8 mL) et du 2-méthyl-2-butène (4,8 mL), NaCIO2 (288 mg) ainsi que le NaH2PO4 (319 mg) dissous dans 4,8 mL d'eau ont ajoutés successivement au 20 mélange. Le milieu réactionnel a été placé sous agitation durant 12h puis dilué dans l'AcOEt et extrait avec une solution aqueuse de HCI (IN). La phase organique a été séchée, filtrée puis le solvant évaporé. Le résidu a été purifié sur colonne chromatographique de gel de silice avec un éluant pentane/acétate d'éthyle, 3,5:1 et 325 mg de 6 -azido-6 désoxy-2A-F,3A-F,6B'c,E,F-hexadécakisO-benzyl-cyclomaltohexaose-6A-acide carboxylique (Rendement : 85%) ont été obtenus. CCM : Rf = 0,2 (Pentane/AcOEt, 3:1). IR : 2100 cm-1 v(N3), 3063, 3030, 2923 v(COOH), 1742 cm-1 v(COOH). MALDI-TOF MS : m/z mesuré à 2476. 52 [MNa]+. 30 RMN 1H (CDCI3, 800 MHz) 8 (ppm) : 7,06-7,36 (m, 80H, Harom.) ; 5,71 (d, JH1_H2=3,7Hz, 1H, H-1) ; 5,69 (d, JH1_H2=3,1 Hz, 1H, H-1) ; 5,51 (d, 2JcH2=10,2Hz, 1H, CH-Ph) ; 5,48 (d, 2JcH2=10,2Hz, 1H, CH-Ph) ; 5,17 (d, 2JCH2=10,5Hz, 1H, 25 12 2919872 CH-Ph) ; 5,09 (d, 2JCH2=10,9Hz, 1H, CH-Ph) ; 4,93 (d, 2JCH2=10,2Hz, 1H, CH-Ph) ; 4,91 (d, 2JCH2=10,8Hz, 2H, CH-Ph) ; 4,83-4,90 (m,3H, 1 xH-1/2xCH-Ph) ; 4,80 (d, 1H, H-1) ; 4,78 (d, (d, 2JCH2=10,8Hz, 1H, CH-Ph) ; 4,76 (d, 2JcH2=12,2Hz, 1H, CH-Ph) ; 4,74 (d, 1H, CH-Ph) ; 4,72 (d, 2JcH2=10,9Hz, 1H, 5 CH-Ph) ; 4,68 (d, 1H, H-1) ; 4,66 (d, 2JCH2=12,6Hz, 1H, CH-Ph) ; 4,65 (d, 2JCH2=12,OHz, 1H, CH-Ph) ; 4,63 (d, 1H, H-1) ; 4,60 (d, 2JCH2=12,6Hz, 3H, CH-Ph) ; 4,55 (m, 2H, CH-Ph) ; 4,47-4,52 (m,5H, 4xCH-Ph/lxH-6) ; 4,41 (d, 2JCH2=12,OHz, 1H, CH-Ph) ; 4,27-4,37 (m, 2xH-6/CH-Ph) ; 3,98-4,24 (m, 6xH-3/H-5/3xH-6) ; 3,89-3,92 (m, 2H, 2xH-5) ; 3,80 (m, 1H, H-5) ; 3,75 (d, 1H, JH5H6=11,1 Hz, H-6) ; 3,66 (d, JH5..H6=11,1Hz, 1H, H-6) ; 3,54-3,59 (m, 2xH-2/H-61/l xH-6) ; 3,50 (dd, 1H, H-2) ; 3,44-3,46 (m, 2H, 2xH-2) ; 3,31-3,35 (m, 2H, H-61/1 xH-6) ; 3,29 (dd, JH1"H2=3,2Hz, JH2-H3=10,1 Hz, 1H, H-2) ; 3,24-3,26 (m, 1H, H-4). RMN 13C (CDCI3, 200 MHz) 8 (ppm) : 137,77-139,26 (Carom.) ; 126,19- 15 128,65 (CHarom.) ; 96,12, 97,27, 97,68, 98,15, 98,77, 98,93 (6xC-1) ; 83,31 (lxC-4) ; 80,37-81,28 (C-3/C-4); 77,75, 77,80, 79,06, 79,10, 79,18, 79,79 (C-2); 76,14, 76,21, 76,40, 76,46 (CH2Ph) ; 75,41 (1xCH); 72,18-74,20 (CH2Ph/IxCH) ; 70,70, 71,22, 71,75 (4xCH); 68,70, 68,80, 69,43, 70,22, 70,68 (5xC-6); 51,39 (C-65. 20 Exemple 2 : 6 -azido-6 désoxy-2A-G,3A"Ge,c,E,F, c-nonadécakis-O-benzyl-cyclomaltoheptaose-6A-acide carboxylique /CO2H Le mode opératoire est le même que pour l'exemple 1, seul le composé de départ employé était différent. Ainsi à partir de 6A,6 -dihydroxy-2A" 13 2919872 G 3A-G 6B,c,E,F,G_nonadécakis-O-benzyl-cyclomaltoheptaose le rendement est pour l'étape 1 : 40% ; l'étape 2 : 70% ; l'étape 3 : 90% ; l'étape 4 : 79%. CCM : Rf = 0,40 (Pentane/AcOEt, 3:1 + 1% acide acétique).
IR (KBr) : 2100 cm-1 v(N3), 3063, 3030, 2926 v(COOH), 1728 cm-1 5 v(COOH). Exemple 3 : 6 -azido-6 désoxy-2A-c,3A-G,6g,c,E,F, G_nonadécakis-O-méthyl-cyclomaltoheptaose-6A-acide carboxylique N3 /Â 02H D 10 Le mode opératoire est le même que pour l'exemple 1, seul le composé de départ employé était différent. Ainsi à partir de 6A,6 -dihydroxy-2AG 3A-G 6B,c,E,F,G_nonadécakis-O-méthyl-cyclomaltoheptaose le rendement est 15 pour l'étape 1 : 45% ; l'étape 2 : 71% ; l'étape 3 : 90 ; l'étape 4 : 82%. ESI-MS+ : mlz mesuré à 1440,8 [M]+ . IR (KBr) : 2100 cm-1 v(N3), 3030, 2929, 1732 cm-1 v(COOH).
Exemple 4 6 -amino-6 -désoxy-cyclomaltohexaose-6A-acide 20 carboxylique H2 Ns.-C\ /A (OH)16 14 2919872 Le composé obtenu à l'exemple 1 (100 mg, 40,75 pmol) a été dissout dans une solution THF/MeOH (3:3 mL) avant d'y ajouter une quantité catalytique (100 pL environ) d'acide trifuloroacétique (TFA), puis du PdIC (40 mg) a été dipersé dans le milieu réactionnel et un ballon d'hydrogène a été 5 placé au dessus du mélange. Après 5h, le mélange a été filtré sur Célite , le solvant évaporé et le résidu lyophilisé pour obtenir 36 mg de produit sous forme d'une poudre blanche (Rendement : 90%). HRMS-ESI+ : m/z mesuré à 986,32 [MH]+ RMN 1H (DMSO, 800 MHz) 8 (ppm) : 4,95 (d, 1H, H-1) ; 4,84 10 (d, 1H, H-1) ; 4,81 (m, 2H, H-1) ; 4,79 (d, 1H, H-1) ; 4,69 (d, 1H, H-1) ; 3,85 (m, 1H, H-51) ; 3,70-3,81 (m, 5xH-3/1 xH-4) ; 3,56-3,68 (1 xH-3/5xH-5/l xH-6) ; 3,51-3,53 (1 xH-4); 3,36-3,46 (m, 3xH-4/1 xH-6) ; 3,27-3,34 (m, 6H, 5xH-2/1 xH-61) ; 3,19 (m, 2H, 1 xH-2/l xH-4) ; 3,00 (m, 1H, H-61). RMN 13C (DMSO, 200 MHz) S (ppm) : 100,70-101,87 (C-1) ; 15 81,72-84,06 (C-4) ; 71,40-73,04 (C-3/C-2/C-5) ; 68,36 (1xC-5) ; 59,69-60,62 (5xC-6) ; 46,33 (lxC-6).
Exemple 5 6 -amino-6 -désoxy-cyclomaltoheptaose-6A-acide carboxylique H2 N- 1CO2H \ (OH)19 Le mode opératoire est le même que pour l'exemple 4, le composé de départ employé était dans ce cas celui obtenu à l'issu de 25 l'exemple 2, le rendement de la réaction est de 86 %. CCM : Rf = 0,5 (BuOH/MeOH/H2O/NH3, 3:3:3:1). HRMS-ESI+ : mlz mesuré à 1148,37 [MH]+ 20 15
Claims (14)
1. Dérivé de cyclodextrine, caractérisé en ce qu'il comporte : - n sous-unités glucosidiques de formule I : (1) - une sous-unité glucosidique de formule II : - une sous-unité glucosidique de formule III : 15 dans lesquelles formules : - RI correspond à l'hydrogène ou à une chaîne carbonée, 16 2919872 R2 correspond à une amine ou à un azoture, R3 correspond à un OH, OR4 ou un halogène, R4 correspond à une chaîne carbonée, et en ce que n présente une valeur comprise entre 4 et 6. 5
2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que RI correspond à un H, un méthyle ou un benzyle.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R2 correspond à une amine primaire ou à un azoture.
4. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 10 précédentes, caractérisé en ce que R3 correspond à un OH ou un chlore.
5. Dérivé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 correspond à un alkyle, et plus particulièrement à un méthyle, un thioalkyle, ou soit choisi tel que COR4 soit un ester activé et notamment un ester activé de N-hydroxysuccinimide ou de N-hydroxybenzotriazole ou de leurs dérivés.
6. Dérivé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que n est égal à 4 ou à 5.
7. Dérivé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les sous-unités de formules II et III sont 20 séparées par deux sous-unités de formule I.
8. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 6D-azido-6Ddésoxy-2A-F,3A-F 6B,c,E,F_hexadécakis-O-benzyl-cyclomaltohexaose-6A-acide carboxylique, du 6 -azido-6 désoxy-2A-G,3AG 6B,c,E,F,G_nonadécakis-O-benzyl-cyclomaltoheptaose-6A-acide carboxylique, 25 du 6D-azido-6Ddésoxy-2A-G 3A-G 6B,c,E,F,G_nonadécakis-O-méthyl-cyclomaltoheptaose-6A-acide carboxylique, du 6 -amino-6 -désoxycyclomaltohexaose-6A-acide carboxylique ou du 6 -amino-6D-désoxycyclomaltoheptaose-6A-acide carboxylique.
9. Dérivé de cyclodextrine, caractérisé en ce qu'ils 30 comportent: 17 2919872 - n sous-unités glucosidiques de formule I : (I) 5 - une sous-unité glucosidique de formule IV : - une sous-unité glucosidique de formule V : (V) dans lesquelles formules : 15 - RI correspond à l'hydrogène ou à une chaîne carbonée, 10 5 10 15- R6 correspond à une un azoture ou une amine liée à une molécule d'intérêt, éventuellement par l'intermédiaire d'un groupe espaceur, - R5 correspond à un OH, OR1, une molécule d'intérêt ou un groupe espaceur liée à une molécule d'intérêt, -l'un au moins de R4 et R5 correspond à une molécule d'intérêt ou un groupe espaceur lié à une molécule d'intérêt, et en ce que n présente une valeur comprise entre 4 et 6.
10. Dérivé selon la revendication 9, caractérisé en ce que caractérisé en ce que RI correspond à un H, un méthyle ou un benzyle.
11. Dérivé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que les sous-unités de formules IV et V sont séparées par deux sous-unités de formule I.
12. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que n est égal à 4 ou à 5.
13. Dérivé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que la molécule d'intérêt est un marqueur luminescent ou une biomolécule.
14. Dérivé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la molécule d'intérêt est un peptide.
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