FR2893852A1 - Dispositif d'iontophorese oculaire - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un dispositif d'iontophorèse oculaire pour délivrer des substances actives (30), comprenant un réservoir (20) ayant une paroi (24, 26) et un corps creux (21) au moins partiellement délimité par ladite paroi (24, 26), dans lequel le corps creux (21) est capable de recevoir un milieu (35) conducteur électrique et des substances actives (30) contenues dans le milieu (35) et présente une sortie définissant une surface, appelée "surface d'application (2)", destinée à recevoir une partie déterminée d'une surface d'un globe oculaire (500), caractérisé en ce que la surface d'application (2) est au moins partiellement délimitée par une ligne (4, 5) concave vers l'axe optique (1) du globe oculaire (500), et en ce que ladite paroi (24, 26) s'étend depuis ladite ligne (4, 5) en éloignement dudit axe optique (1).

Description

DISPOSITIF D'IONTOPHORESE OCULAIRE

L'invention concerne l'administration d'un médicament à des tissus oculaires par iontophorèse.

Une iontophorèse oculaire est habituellement mise en œuvre en appliquant un champ électrique à des substances actives afin de les guider, une fois ionisées, dans des tissus oculaires cibles déterminés. A cette fin, une première électrode, appelée électrode "active" applique ce champ électrique à un milieu conducteur électrique contenant les principes actifs placé près de l'oeil, et une seconde électrode, appelée électrode "passive", sert d'électrode de référence permettant au circuit électrique de se refermer au travers du corps du patient.

La technique de iontophorèse est une technique non invasive qui surmonte les inconvénients des techniques antérieures d'administration de substances dans l'oeil, telles qu'une administration locale par des gouttes dans l'oeil (inefficace dans la plupart des applications thérapeutiques) ; des injections autour de l'oeil (traumatisantes, risque d'infection, saignement, cataractes, détachement de la rétine, impliquant une dilution rapide) ; des inserts, telles que des lentilles ou des sacs conjonctivaux, sous la forme de réservoirs de médicaments (nécessite une tolérance d'expulsion, observance intraoculaires (nécessite coûteux, un remplacement diminuer progressivement ou qu'ils sont implantés). placés sur la surface oculaire oculaire à long terme, risque du patient) ; des implants une chirurgie, un traitement régulier, pas de possibilité de d'accélérer le traitement une fois Le document US 3 122 137 décrit un applicateur de iontophorèse appliqué sur l'orbite et non sur la surface de l'oeil et incorporant la source du courant. Il ne propose pas de moyen pour garder l'oeil ouvert et une grande partie du produit est aussi délivrée dans la circulation systémique à cause d'un manque de précision dans le placement du dispositif. Les dispositifs de iontophorèse dans les documents US 5 522 864 et US 6 101 411 souffriront des mêmes inconvénients. Le document US 4 564 016 décrit un dispositif ayant une petite surface d'application (diamètre 1 mm), appliqué sur la sclère et permettant des densités de courant très élevées (entre 50 et 2 000 mA/cmz) "pour une iontophorèse focale". Les valeurs doivent être toxiques pour les tissus concernés, tels que confirmé dans l'article de Maurice dans "Ophtalmology" (janvier 1986, vol 93, numéro 1) intitulé "Iontophoresis of fluorescing into the posterior segment of the rabbit eye". Le document US 6 154 671 décrit le principe d'un dispositif pour délivrer tous types de substances actives de manière sécurisée et précise par iontophorèse, et résout ainsi les principaux problèmes de la iontophorèse en ophtalmologie. Plus récemment, le document US 6 319 240 propose une amélioration de procédés préalables avec un réservoir scellé appliqué sur la sclère (avec une membrane semi-perméable sur la face d'application) sous la paupière. La membrane semi-perméable de ces dispositifs est supposée limiter l'effet d'arc entre l'électrode et la surface de l'oeil qui pourrait intervenir du fait de l'épaisseur limitée et de la petite superficie du dispositif. Le document US 6 442 423 décrit un dispositif dans lequel le produit est incorporé dans un gel et appliqué sur la cornée. Tous les dispositifs antérieurs sont mis en oeuvre pour 30 délivrer des substances à travers la cornée ou la sclère afin d'atteindre certains tissus déterminés. Néanmoins, il existe un besoin d'améliorer l'efficacité et de baisser le temps d'application de certaines thérapies mises en oeuvre par iontophorèse. 35 Par exemple, la thérapie d'un glaucome par iontophorèse doit être améliorée.

Le glaucome est caractérisé par une pression intraoculaire élevée (PIO, également appelé hypertension oculaire). Le glaucome est classifié soit comme "glaucome à angle ouvert", résultant d'une perméabilité réduite de l'humeur aqueuse par le trabéculum cornéo-scléral, soit comme "glaucome à angle fermé", résultant d'un déplacement de l'iris vers l'avant de sorte que l'angle de la chambre antérieure est obstrué, ou comme congénital.

La forme congénitale du glaucome répond rarement à une thérapie et est plus communément traitée par chirurgie, mais pas au moyen de la iontophorèse. On sait qu'une PIO élevée peut être au moins partiellement contrôlée par l'administration de médicaments qui soit réduisent la production de l'humeur aqueuse dans l'oeil, tels que des bêtabloquants ou des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, soit augmentent l'écoulement de l'humeur aqueuse de l'oeil, tels que des myotiques ou des sympathomimétiques.

Ces approches pharmacologiques aident à rétablir la PIO à un état normotendu soit en inhibant la production d'une humeur aqueuse par le corps ciliaire soit en facilitant l'écoulement de l'humeur aqueuse trabéculaire ou uvéo-sclérale. A cette fin, la plupart des médicaments sont administrés 25 localement (gouttes oculaires) pour éviter les effets systémiques associés. Bien qu'une large variété de traitements pharmaceutiques pour baisser la PIO soit disponible pour le patient souffrant d'un glaucome, ces traitements sont alors limités soit en 30 terme d'efficacité soit en terme d'effets secondaires. En outre, les dispositifs d'iontophorèse connus ne sont pas adaptés de manière spécifique pour traiter un glaucome. Un premier objectif de l'invention consiste à fournir un dispositif d'iontophorèse oculaire qui conduit à une 35 augmentation de la concentration de médicaments délivrés dans les tissus intraoculaires, améliorant par exemple le traitement du glaucome.

Un autre objectif de l'invention consiste à atteindre le premier objet en fournissant un dispositif d' iontophorèse disposé de manière à diminuer la perte de médicaments avant d'atteindre les tissus ciblés en limitant les risques d'absorption du médicament par des intermédiaires et/ou en augmentant le guidage du médicament ionisé, pour traiter alors de manière suffisante les tissus intraoculaires. Un autre objectif de l'invention consiste à réduire le temps nécessaire pour administrer une quantité déterminée de substances tout en administrant la même quantité de substances actives.

La présente invention tente d'atteindre ces buts en proposant un dispositif d'iontophorèse oculaire pour délivrer des substances actives, comprenant un réservoir ayant une paroi et un corps creux au moins partiellement délimité par ladite paroi, dans lequel le corps creux est capable de recevoir un milieu conducteur électrique et des substances actives contenues dans le milieu et présente une sortie définissant une surface, appelée "surface d'application", destinée à recevoir une partie déterminée d'une surface d'un globe oculaire, caractérisé en ce que la surface d'application est au moins partiellement délimitée par une ligne concave vers l'axe optique du globe oculaire, et en ce que ladite paroi s'étend depuis ladite ligne en éloignement dudit axe optique.

D'autres caractéristiques, objets et avantages de l'invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la description ci-dessous, qui est illustrée par les figures suivantes . La figure 1 montre une vue en coupe transversale schématique d'un système d'iontophorèse selon l'invention, en fonctionnement sur un globe oculaire.

Les figures 2A à 2E montrent diverses formes et superficies de surface d'application des dispositifs sur un oeil, selon l'invention.

La figure 3 montre une vue en perspective d'un dispositif selon un premier mode de réalisation de l'invention. La figure 4 montre une vue en perspective d'un dispositif selon un deuxième mode de réalisation de l'invention.

La figure 5 montre une coupe transversale longitudinale du dispositif selon le premier mode de réalisation une fois appliqué sur le globe oculaire. La figure 6 montre une coupe transversale longitudinale du dispositif selon le deuxième mode de réalisation une fois 10 appliqué sur le globe oculaire. La figure 7 montre une coupe transversale longitudinale d'un dispositif particulier selon ledit deuxième mode de réalisation une fois appliqué sur le globe oculaire. La figure 8 montre une coupe transversale longitudinale 15 d'un autre dispositif particulier selon le deuxième mode de réalisation une fois appliqué sur le globe oculaire. La figure 9 une coupe transversale longitudinale d'un autre dispositif particulier selon le deuxième mode de réalisation. 20 Les figures 10A à 'oc montrent différentes formes de la partie flexible du réservoir d'un dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'invention. Les figures 11 et 12 montrent respectivement deux types de dispositifs selon un troisième mode de réalisation de 25 dispositif selon l'invention.

En référence à la figure 1, un système d' iontophorèse oculaire comporte un dispositif d' iontophorèse comprenant une électrode active 10, un réservoir 20 (défini dans ce 30 dispositif comme un corps creux 21 dans une paroi exrerne 24), une partie arrière 70 et au moins une substance active 30 contenue dans un milieu 35 stocké dans le réservoir 20, et une électrode passive 40 permettant au circuit électrique de se refermer au travers du corps du patient, une alimentation 35 électrique 300 délivrant du courant continu aux électrodes 10 et 40.

L'alimentation électrique 300 générant une différence de potentiel électrique peut être logée dans le dispositif d'iontophorèse oculaire, ou en variante peut être associée de façon distante au dispositif d'iontophorèse oculaire par l'intermédiaire de conducteurs électriques classiques 60. Une source d'énergie fournit de préférence un courant constant de faible intensité n'excédant pas 20 mA/cm2, de préférence n'excédant pas 10 mA/cm2 (selon la surface du dispositif) pour générer une différence de potentiel électrique.

L'électrode active 10 est placée près du fond 3 du réservoir 20 soit en y étant directement placée soit en étant directement formée à l'intérieur (par exemple, par galvanoplastie). En alternative, le réservoir 20 et l'ensemble formé par l'électrode 10 et la partie arrière 70 sont des pièces différentes, ledit ensemble étant alors placé sur le réservoir 20 juste avant la mise en œuvre de la iontophorèse. L'électrode active 10 peut être constituée d'une surface, d'un fil (tel qu'un fil en boucle en court-circuit), d'une grille ou d'une matrice ayant un modèle permettant de fournir un champ homogène, ou d'une surface (c'est-à-dire d'un film ou d'une plaque). Si l'électrode active 10 est constituée d'une surface, sa forme peut être sensiblement identique à celle du fond 3 du corps creux 21 du réservoir 20. L'électrode active 10 est placée de manière à être en relation électrique étroite avec le contenu du réservoir 20. L'électrode active 10 peut alors être placée au fond 3 du réservoir 20 (voir figure 1) ou elle peut être séparée du contenu du réservoir 20 par une couche de protection formée sur l'électrode 10 tel que décrit dans FR 2 869 531 ou par une paroi d'extrémité fournie entre l'électrode active 10 et le réservoir 20. L'électrode active 10 peut être placée de manière sensiblement parallèle à la surface d'application 2 du réservoir 20, pour avoir une plus grande efficacité sur les tissus à traiter. Eventuellement, l'électrode 10 a une forme concave prédéfinie, complémentaire de la surface convexe du bloc oculaire afin de garder une distance sensiblement constante sur toute la surface du globe oculaire 500. L'électrode active 10 est disposée de manière avantageuse, en fonctionnement, pour présenter une densité de courant d'environ 10 mA/cm2 ou moins, et pour être polarisée pendant environ 10 minutes ou moins. L'électrode active 10 peut être formée directement au niveau du fond 3 ou sur une paroi externe du réservoir 20. A cette fin, il est possible d'utiliser une des techniques suivantes : • électrodéposition pour former la couche conductrice avec un matériau conducteur pour former par exemple un film métallique ; • dépôt d'une encre chargée d'un matériau 15 électriquement conducteur afin de former la couche conductrice ; • dépôt d'un film solide, d'acétate par exemple, chargé d'un matériau électriquement conducteur pour former la couche conductrice ; et 20 • surmoulage de polymères chargés respectivement d'un matériau électriquement conducteur pour former des couches conductrices. Une couche protectrice est éventuellement formée sur l'électrode active 10 de manière à la protéger ou à protéger 25 les substances actives 30 des contaminants métalliques, tel que décrit dans le document FR 2 869 531. Le dispositif est disposé de manière avantageuse de manière à ce que la distance entre l'électrode active 10 et la surface oculaire soit choisie de manière à empêcher tout 30 endommagement du tissu oculaire dû au courant électrique. Ainsi, cette distance peut être choisie égale à environ 4 mm ou supérieure à 4 mm, le courant de l'électrode active 10 de l'invention n'excédant pas, de manière avantageuse, 10 mA/cm2 et le temps d'application n'excédant pas de préférence 10 35 minutes, afin de préserver la fonction du film lacrymal. Le milieu 35 logé dans le réservoir 20 est de préférence fabriqué à partir d'un matériau capable de conserver temporairement les substances actives 30. Le milieu 35 peut comprendre, par exemple, un élément de gel naturel ou synthétique, un élément naturel ou réticulé ayant une pluralité de réseaux, tels qu'une mousse synthétique qui est compatible de manière géométrique et par sa composition avec des applications oculaires pour recevoir les substances actives 30 en solution, ou une simple solution. Le milieu conducteur électrique tel que de l'eau ou de l'hydrogel, peut également être placé dans le réservoir 20 afin de guider et de conduire le champ électrique au travers du réservoir 20 vers la surface du globe oculaire 500. Les substances actives 30 sont de préférence un médicament présent selon une concentration comprise entre approximativement 0,1 mg et approximativement 10 mg par mL de milieu 35, et le milieu 35 peut avoir un pH variant entre approximativement 6,5 et 8,5. Le milieu 35 peut également contenir des agents supplémentaires, tels que des électrolytes, des additifs de stabilité, des additifs de conservation d'un médicament, des tampons de régulation du pH, un agent pégylisant et un tout autre agent qui, quand il est associé, augmente sa demi-vie ou sa biodisponibilité intraoculaire. Les substances actives 30 sont ionisables en elles-mêmes ou se trouvent sous une forme qui facilite leur ionisation.

Ainsi, il est possible de lier des substances actives à des additifs présentant des ions de terminaison, tels qu'un polymère, un dendrimère, une nanoparticule polymérique ou microsphère ou un liposome (la substance active est alors contenue dans le noyau aqueux et non dans la paroi du liposome). Divers autres exemples de techniques pour améliorer l'ionisation des substances actives peuvent également être trouvées dans "Progress in retinal and eye research" de Le Bourlais et al. (vol. 17, No. 1 p 33 à 58, 1998 ; "Ophthalmic drug delivery systems - recent advances"), dans "Recent developments in ophthalmic drug deliery" de Ding (PSTT vol. 1 No. du 8 novembre 1998) et dans "European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics" de Lallemand et al. (2003, "Cyclosporine A delivery to the eye : A pharmaceutical challenge"). L'électrode passive 40 peut être placée au voisinage de l'électrode active 10 (afin de permettre au courant de se refermer au travers du corps) par exemple sur une oreille, sur le front, sur le cou ou sur une joue. Comme avec l'électrode active 10, l'électrode passive 40 peut comprendre une anode ou une cathode selon que les substances actives 30 sont cationiques ou anioniques.

Le corps creux 21 du réservoir 20 est ouvert sur une surface d'application 2 destinée à recevoir une partie déterminée de la surface du globe oculaire 500. Selon un première réalisation de l'invention, la surface d'application 2 est au moins partiellement limitée par une ligne externe 4 concave vers l'axe optique 1 à partir de laquelle la paroi externe 24 s'étend en divergeant de l'axe optique 1. Eventuellement, cette ligne externe 4 peut être sensiblement un arc de cercle, une boucle comme un cercle.

La paroi externe 24 peut être conçue pour présenter un angle d'inclinaison sensiblement constant "a" à partir de l'axe optique 1 du globe oculaire 500. La paroi externe 24 délimite alors un cône dont la section augmente progressivement en s'éloignant de la surface d'application 2.

Eventuellement, la surface d'application 2 est également au moins partiellement limitée par une ligne interne 5 à partir de laquelle une paroi interne 26 s'étend (voir la figure 4). Cette ligne interne 5 peut être sensiblement incurvée de manière concave par rapport à l'axe optique 1, telle qu'un arc de cercle, une boucle ou un cercle. La paroi interne 26 s'étend depuis la ligne interne 5 de manière convergente, parallèle ou divergente par rapport à l'axe optique 1. La paroi interne 26 peut être conçue pour qu'elle ait un angle d'inclinaison sensiblement constant "(3" à partir de l'axe optique 1. Les figures 2A à 2E montrent des formes particulières qui peuvent être données à une surface d'application 2 du réservoir 20, tel qu'un anneau entier (figure 2A), une forme de disque (figure 2B), une forme constituant une portion d'anneau (figure 2C), une forme elliptique (figure 2D) ou une forme d'oeil (figure 2E). D'autres formes peuvent être choisies selon la superficie oculaire choisie pour recevoir les substances actives 30. Ces différentes formes doivent être proches ou supérieures à la forme et à la surface oculaire à traiter. Dans un cas particulier, ces formes reproduisent la surface oculaire à traiter.

Le réservoir 20 est également limité au niveau de son fond par une surface 3 adjacente à l'électrode 10. La ou les parois du réservoir 20 est ou sont constituée(s) d'un matériau électriquement isolant tel qu'un matériau plastique, un matériau silicone, un polymère ou tout autre matériau équivalent. La figure 3 montre une vue en perspective d'un réservoir 20 sans paroi interne 26, ayant une forme conique autour dudit axe optique 1. La figure 4 montre une vue en perspective d'un réservoir 20 avec une paroi interne 26 et une paroi externe 24 ayant chacune une forme conique, divergente de l'axe optique 1 en éloignement de la surface d'application 2 d'un angle, respectivement, "3" et "a". Le corps creux 21 est alors situé entre la paroi interne 26 et la paroi externe 24.

En variante, le réservoir 20 est défini comme une partie de ladite forme conique. Cette partie peut être tout d'abord trouvée en coupant transversalement le réservoir 20 de la figure 4 en deux parties (tel qu'illustré sur la figure 4 : les découpes sont le long des surfaces 101 et 102). Puis, certaines parois supplémentaires sont prévues le long des surfaces de découpe 101 et 102 pour fermer une des deux parties. On obtient alors, par exemple, un réservoir 20 ayant une surface d'application 2 telle que montrée sur la figure 2C.

En variante, ce dernier réservoir 20 peut être obtenu en le moulant intégralement.

La forme et la superficie de ladite surface d'application 2 destinée à recouvrir une surface du globe oculaire 500, peuvent être déterminées par les limites d'accessibilité du réservoir et la nature du tissu intraoculaire à traiter.

Ainsi, on peut choisir la plus grande surface d'application 2 pour délivrer les substances actives 30 à des tissus intraoculaires, afin de maximiser la distribution des substances actives 30 sur une partie du globe oculaire 500 qui peut être utile pour l'administration de substances actives 30. En variante, on peut choisir une surface d'application limitée 2 pour délivrer les substances actives 30 aux tissus intraoculaires spécifiques, afin d'optimiser l'administration de substances actives 30 dans cette partie du globe oculaire 500, et limiter ainsi la perte de substances 30 et maximiser la concentration des substances actives 30 à l'intérieur des tissus oculaires à traiter. Ensuite, l'administration du produit est précisément ciblée vers des tissus intraoculaires tout en évitant l'absorption systémique.

Par exemple, si les tissus affectés sont situés dans la cornée ou dans l'iris, la surface d'application 2 peut être choisie pour s'appliquer sur la cornée entière 501, éventuellement étendue à la périphérie de la sclère 502, afin d'administrer des substances actives 30 au corps ciliaire qui peut être un chemin supplémentaire pour atteindre l'iris. Eventuellement, l'épithélium cornéen antérieur peut être préalablement enlevé pour rendre les tissus cornéens restants (c'est-à-dire le stroma et l'épithélium cornéen postérieur) plus perméables aux substances actives 30.

Dans un autre exemple, si les tissus affectés sont situés dans la rétine ou la choroïde, la superficie oculaire choisie sur la surface du globe oculaire 500 destinée à recevoir les substances actives 30 depuis le réservoir 20 peuvent être la partie entière de la sclère 502 qui est accessible aux substances actives 30, éventuellement étendue vers la partie de la sclère 502 située sous les paupières.

Le réservoir 20 du dispositif peut alors être adapté pour administrer les substances actives 30 par : • Au moins une partie de la cornée 501 seule ; ou • Au moins une partie de la sclère 502 et au moins une partie de la cornée 501 ; ou • Au moins une partie de la sclère 502 seule. La cornée 501 constitue environ 5 % de la superficie totale de l'oeil et rejoint la sclère 502 au niveau du limbe 503. Chez l'humain, le diamètre du limbe 503 est d'environ 11,7 mm. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le dispositif est disposé de manière à distribuer les substances actives 30 à travers au moins une partie de la sclère 502 pour atteindre les tissus ciblés déterminés, la cornée 501 étant une partie de l'oeil qui est bien plus essentielle que la sclère 502. De plus, la sclère 502 est bien plus perméable aux grosses molécules que la cornée 501. Le volume et la forme donnée au corps creux 21 (définissant un espace rempli par le milieu 35 et les principes actifs 30) sont conçus pour permettre que le champ électrique (fourni par l'électrode active 10) soit guidé depuis l'électrode 10 vers ladite surface d'application 2 de sorte que les principes actifs ionisés 30 atteignent un tissu oculaire cible déterminé avec une efficacité améliorée et une concentration accrue. Par exemple, en référence à la figure 5, un dispositif selon celui de la figure 3, est montré en fonctionnement, ce dispositif ayant un réservoir 20 contenant une solution ou un gel conducteur électrique 35 capable de conduire le champ électrique E fourni par une électrode active 10. Ce milieu conducteur électrode 35 peut être par exemple, une solution aqueuse ou un hydrogel. Le réservoir 20 est conique autour de l'axe optique 1 du globe oculaire 500 de sorte que la section de son corps creux 21 réduit progressivement quand on s'approche du globe oculaire 500. Comme l'électrode active 10 a une forme de disque, et éventuellement courbé, et qu'elle a sensiblement la même superficie que la surface de fond 3 du réservoir 20, la superficie "Se" de l'électrode active 10 est alors supérieure à celle de la surface d'application 2 "Sa".

Par conséquent, comme la force appliquée selon le champ électrique E généré par l'électrode 10 sur la substance ionisée 30 contenue dans le réservoir 20 est définie par la loi de Coulomb et dépend de la charge et de l'intensité du champ, la charge et la vitesse des substances ionisées 30 sont accrues, en comparaison à celle appliquée avec un réservoir cylindrique ayant la même longueur "L" et la même "Sa", tel qu'on en connaît dans l'art antérieur. L'intensité du champ est alors accrue par une valeur proportionnelle au rapport "Se/Sa", et conduira à une réduction du temps de séjour du dispositif sur l'oeil pour la même administration des substances actives 30, ou à une quantité plus importante de substances actives 30 délivrées pour le même temps d'application, par rapport à un dispositif d'iontophorèse connu.

En outre, la longueur "L" du réservoir 20 est choisie suffisamment grande pour que le milieu 35 choisi guide le champ électrique E depuis l'électrode 10 vers la surface d'application 2 de sorte à obtenir un flux sensiblement croissant le long de la section du corps creux 21 et pour avoir, au niveau de la surface du globe oculaire 500, un champ électrique E globalement linéaire et convergeant, avec pas ou peu de fuite de courant, en particulier aux points de contact entre la paroi du réservoir 24 et la surface oculaire, et pour ne pas dépasser une limite de courant au niveau de la surface d'application 2 au-delà de laquelle le globe oculaire 500 pourrait être endommagé. Ainsi, le réservoir 20 peut être disposé de sorte que l'électrode active 10 soit distante de la surface d'application 2 du réservoir 20 faisant face au globe oculaire 500 d'environ 3 fois ou plus la dimension linéaire la plus longue de "Sa".

La concentration des substances actives 30 dans les tissus intraoculaires est alors accrue et optimisée en utilisant le dispositif selon l'invention. En se référant à la figure 6, on peut utiliser le même principe pour le dispositif selon la figure 4, dont la surface d'application 2 est ici annulaire autour de l'axe optique 1, et dont la paroi interne conique 26 s'étend depuis la boucle interne 5 de la surface d'application 2 en divergeant de l'axe optique 1 d'un angle d'inclinaison "(3" inférieur à l'angle d'inclinaison "a" de la paroi externe 24 qui s'étend depuis la boucle externe 4 de la surface d'application 2 en divergeant de l'axe optique 1. Comme l'électrode active 10 a une forme annulaire et qu'elle a sensiblement la même superficie que la surface du fond annulaire 3 du réservoir 20, la superficie de l'électrode active "Se" est alors supérieure à la superficie d'application "Sa". Les mêmes effets et résultats que ceux décrits au préalable en se référant à la figure 5 sont alors observés dans le réservoir 20, pour les tissus intraoculaires faisant face à la surface d'application annulaire 2. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, la figure 7 montre un dispositif particulier pour délivrer certaines substances actives dans le corps ciliaire 510, afin de traiter par exemple des problèmes de glaucome tel qu'expliqué auparavant. Le dispositif a, en fonctionnement, une surface d'application annulaire 2 autour de l'axe optique 1, une paroi interne conique 26 s'étendant depuis la boucle interne de la surface d'application 2, une paroi externe conique 24 s'étendant depuis la boucle externe de la surface d'application 2, les deux parois 24-26 étant divergentes globalement d'un même angle d'inclinaison "a" par rapport à l'axe optique 1.

Le réservoir total 20 peut alors être considéré ici comme étant incliné d'un angle "a" par rapport à l'axe optique 1, et le corps creux 21 comme ayant une section sensiblement constante. Le diamètre interne "di" de la boucle interne de la surface d'application 2 et le diamètre externe "do" de la 5 boucle externe de la surface d'application 2 sont choisis de sorte que la surface d'application 2 soit sensiblement en face du corps ciliaire 510 (en projection). On peut observer que le globe oculaire 500 montré schématiquement ici comprend la cornée 501, la sclère 502, le 10 cristallin 504, l'iris 508, le corps ciliaire 510, la choroïde 505, la rétine 506 et le nerf optique 507. Le corps ciliaire 510 est composé de la superficie antérieure du corps ciliaire (ou "pars plicata") et lasuperficie postérieure du corps ciliaire 512 (ou "pars 15 plana"). Le pars plicata 511 a une dimension antéropostérieure d'environ 2,5 mm et contient les muscles du corps ciliaire 510. Le pars plana 512 a une largeur d'environ 3 mm d'un point 20 de vue nasal et d'environ 4,5 d'un point de vue temporal et s'étend depuis le pars plicata 511 vers une région voisine du début du segment antérieur de la rétine 506. En référence à la figure 7, le dispositif est conçu pour traiter spécialement le pars plicata 511, ayant une surface 25 d'application 2 avec un "di" d'environ 12 mm et un "do" d'environ 16 mm, ce qui donne un réservoir 20 ayant une largeur d'environ 2 mm. En variante, "di" est d'environ 12 mm et "do" est d'environ 21 mm, ce qui donne un réservoir 20 ayant une 30 largeur d'environ 4,5 mm, pour traiter le corps ciliaire entier 510. L'électrode active 10 est annulaire et elle a une superficie qui est sensiblement la même que celle du fond 3 du réservoir 20, perpendiculaire à la paroi externe 24 et à la 35 paroi interne 26. Il faut noter que : • (De-Di) (de-di) si De est le diamètre externe et Di est le diamètre interne de l'électrode active 30 ; et • (De+Di) > (de+de) Alors, (De-Di) (De+Di) > (de-di) (de+di) Par conséquent 4 4 ~de ùd Ainsi, le dispositif de la figure 7 inclut une électrode active 30 ayant une superficie supérieure à la superficie de la surface d'application 2. L'angle "a" est choisi pour être appliqué au corps ciliaire 510, de sorte que le réservoir 20 est sensiblement perpendiculaire à la surface locale de l'oeil. Cet angle "a" peut alors être choisi entre environ 30 et environ 40 . Par conséquent, le champ électrique et les lignes de courant sont sensiblement dirigés perpendiculairement au corps ciliaire 510, et la concentration des substances actives 30 dans le pars plicata 511 est alors optimisée, si l'intensité du courant est adaptée. Afin de traiter des problèmes de glaucome au moyen d'un traitement par iontophorèse du corps ciliaire 510, les 20 substances actives suivantes 30 peuvent être utilisées : - bêtabloquants : bétaxolol, lévobunolol, timolol, cartéolol, béfunolol, métipranolol - les agonistes alpha-adrénergiques : brimonidine, apraclonidine, dipivéfrine 25 - des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique : dorzolamide, brinzolamide, acétazolamide, méthazolamide - des agonistes adrénergiques ou des agents sympathomimétiques non spécifiques : épinéphrine, phényléphrine dipévéfrine, apraclonidine 30 - des agonistes cholinergiques (agents anticholinestérase) ou des agents parasympathomimétiques : pilocarpine, carbachol, acéclidine, échothiopathe - des analogues de prostaglandine : latanosprost, bimatoprost, travoprost. 35 Ces approches pharmacologiques aident à établir la PI0 à état normotendu soit en inhibant la production d'humeur aqueuse par le corps ciliaire 510 (pour les trois premières substances), soit en facilitant l'écoulement de l'humeur aqueuse trabéculaire ou uvéo-scléral (pour les trois dernières substances). La figure 8 montre un autre dispositif pour délivrer certaines substances actives dans le corps ciliaire 510, pour traiter par exemple, des problèmes de glaucome tels qu'expliqués au préalable. Ce dispositif a, en fonctionnement, une surface d'application annulaire 2 autour de l'axe optique 1 du globe oculaire 500, une paroi interne cylindrique 26 s'étendant depuis la boucle interne de la surface d'application 2, une paroi externe conique 24 s'étendant de manière divergente depuis la boucle externe de la surface d'application 2 avec un angle d'inclinaison "a" par rapport à l'axe optique 1.

Ainsi, le corps creux 21 a une section qui augmente progressivement depuis la surface du globe oculaire 500, tel que décrit au préalable en se référant à la figure 6. L'électrode active 10 a une forme annulaire, et a sensiblement la même superficie que la surface du fond annulaire 3 du réservoir 20. Par conséquent, la superficie "Se" de l'électrode active 10 est nettement supérieure à la superficie de la surface d'application 2 "Sa". De plus, l'électrode active 10 peut avoir une surface perpendiculaire à la paroi externe 24 ou à la paroi interne 26. Son emplacement peut également être choisi parallèle à la surface d'application 2. Le diamètre interne "di" de la boucle interne de la surface d'application 2 et le diamètre externe "do" de la boucle externe de la surface d'application 2 peuvent être choisis de sorte que la surface d'application 2 soit en face du corps ciliaire 510 (en projection). Le dispositif est conçu ici pour traiter plus spécifiquement la superficie postérieure du corps ciliaire 512, avec un réservoir 20 ayant un "di" d'environ 17 mm et un "do" d'environ 21 mm, ce qui donne une surface d'application 2 d'environ 2 mm de large.

En variante, "di" est d'environ 12 mm et "do" est d'environ 16 mm, ce qui donne un réservoir 20 d'environ 2 mm de large pour traiter le pars plicata 511. L'angle "a" de la paroi externe 24 est choisi de sorte que cette dernière soit sensiblement perpendiculaire au corps ciliaire 510. Cet angle "a" peut alors être choisi entre environ 30 et environ 40 . Avec cette configuration, le courant électrique est dirigé plus perpendiculairement vers le pars plana 512, et a une plus forte intensité tel qu'expliqué au préalable en se référant à la figure 6. En se référant maintenant à la figure 9, il est montré un dispositif de iontophorèse oculaire annulaire particulier selon l'invention. Il comprend une électrode active 10 avec une ouverture de manière à fournir une structure annulaire, et il est placé au fond 3 du réservoir 20, qui a également une section annulaire. Tel qu'expliqué au préalable, le réservoir 20 s'étend à partir de la surface d'application 2 destinée à recouvrir une surface oculaire déterminée du globe oculaire 500. La surface oculaire qui est destinée à recevoir les substances actives 30 depuis le dispositif 1 est ici au moins une partie de la sclère 502, tel que décrit ci-dessus, et en particulier le corps ciliaire 510 ou une partie de celui-ci.

Le corps creux 21 du réservoir 20 est divisé ici en deux parties : - un premier réservoir 23 situé sur une partie avant du réservoir 20 (la partie avant étant la partie la plus proche du globe oculaire 500) délimitée par une partie avant 24b de la paroi externe 24 et une partie avant 26b de la paroi interne 26 ; - un second réservoir 22 placé sur la partie arrière du réservoir 20 délimitée par la partie arrière 24a de la paroi externe 24 et la partie arrière 26a de la paroi interne 26.

Le premier réservoir 23 est destiné à recevoir le milieu 35 contenant les substances actives 30 et le second réservoir 22 est destiné à recevoir un milieu électriquement conducteur 37 tel qu'une solution aqueuse ou un hydrogel. Les premier et second réservoir 23-22 sont séparés par une membrane semi-perméable 80, perméable aux éléments conducteurs électriques contenus dans le milieu 37 et non perméable aux substances actives 30 du premier réservoir 23. Le milieu 35 peut alors être limité en épaisseur pour réduire le volume des substances actives 30 à un minimum, et permettre un dosage précis de son contenu, ce qui améliore le contrôle de la iontophorèse et son coût.

De préférence, la paroi interne 24 et la paroi externe 26 s'étendent depuis la surface de l'électrode 10 de manière à définir entre elles un corps creux 21 (c'est-à-dire l'ensemble du second réservoir 22 et du premier réservoir 23) qui a une section annulaire qui diminue progressivement quand on s'approche de la surface d'application 2. En outre, la longueur du second réservoir 22 est de préférence choisie suffisamment longue de sorte que le milieu conducteur électrique 37 fourni ici guide le champ électrique depuis l'électrode active 10 au travers du premier réservoir 23 vers la surface d'application 2 avec un champ électrique rectiligne. Les fuites de courant sont alors limitées. Tel que décrit au préalable, la longueur du corps creux 21 peut être choisie proche de 3 fois la dimension linéaire la plus longue de ladite surface de réservoir ou plus.

La surface d'application 2 présente éventuellement un diamètre interne moyen di de sorte que D < di <_ 1,2D, D étant le diamètre d'une cornée 501. Dans un tel cas, la iontophorèse a principalement lieu au travers de la sclère 502.

La surface d'application 2 présente éventuellement un diamètre externe moyen de où 1,3D < de _< 1,8D. L'angle global d'inclinaison du diamètre externe 24 par rapport à l'axe optique 1 peut être inclu dans la gamme de 10 à 80 , et spécialement entre environ 30 et environ 40 .

L'angle global d'inclinaison du diamètre interne 26 par rapport à l'axe optique 1 peut être inclu dans la gamme de 0 à 80 , et spécialement entre environ 30 et environ 40 .

Une extrémité de la paroi externe arrière 24a peut être reliée à une extrémité de la paroi interne arrière 26a par une paroi transversale pour former une paroi de fond du second réservoir 22 (non montré). L'électrode active 10 alors positionnée ou formée sur ladite paroi d'extrémité. Dans une variante, l'électrode active 10 est positionnée ou formée pour qu'elle ferme les parois arrière 24a et 26a du second réservoir 22 de manière à constituer la paroi d'extrémité du réservoir 20 (tel que montré sur la figure 7).

De toute manière, le réservoir 20 peut être conçu de sorte que la partie de son fond 3 ait une superficie supérieure à celle de la surface d'application 2. La superficie "Se" de l'électrode active 10 est supérieure à la superficie "Sa" de la surface d'application 2, ce qui implique les avantages discutés au préalable. L'électrode active 10 comprend éventuellement une partie décalée 15 permettant une connexion 50 avec un fil 60 alimentant électriquement de façon décalée hors du réservoir 20 lorsqu'une connexion avec une alimentation électrique appropriée est établie (non montrée), une extrémité de la partie décalée 15 étant électriquement connectée à la couche d'électrode 10, alors que l'autre extrémité de la partie décalée reçoit le fil 60. Ainsi, des effets nuisibles qui pourraient provenir de la connexion électrique peuvent être évités (chauffage local par l'effet Joule, perte de courant local, etc.). De plus, le dispositif a une partie arrière 70 qui est suffisamment renforcée ou rigide pour maintenir le dispositif entier lorsqu'il est disposé sur le globe oculaire 500 sans déformer significativement le réservoir 20, et pour conserver la géométrie de l'électrode active 10. Finalement, l'électrode active 10 est concave de sorte à être sensiblement parallèle à la surface du globe oculaire 500.

Dans ce cas, l'électrode active 10 est interposée entre la partie arrière 70 et le réservoir 20, reposant contre la partie arrière rigide 70.

Ainsi, quand le réservoir 20 est en position, la distance entre la surface de l'électrode active 10 et la surface du globe oculaire 500 peut être conservée de façon sensiblement constante malgré les contraintes mécaniques exercées par les paupières et la main de l'utilisateur. L'anneau formé par l'électrode active 10 peut garder sa forme sous la pression exercée par les paupières et par l'utilisateur, maintenant ainsi la distance entre l'électrode active 10 et la surface d'application 2 supérieure à une distance limite, afin d'empêcher tout endommagement du tissu oculaire dû à un champ électrique. Ainsi, la distance limite peut être choisie à environ 4 mm de la surface d'application 2, (tel que décrit au préalable), sinon il y aurait un risque de court-circuit par des lignes de courant préférentielles s'établissant entre l'électrode active 10 et les tissus oculaires. La paroi externe avant 24b et la paroi interne avant 26b sont constituées d'un matériau flexible pour agir comme une barrière contre les contaminants externes et le liquide lacrymal qui pourraient perturber le fonctionnement du dispositif (effet d'arc). L'extrémité libre de la paroi latérale interne avant 26b est éventuellement décalée par rapport à l'extrémité libre de la paroi latérale externe avant 24b de sorte que l'ouverture de réservoir 20 (entre ces extrémités libres) définisse une surface d'application 2 qui soit globalement complémentaire en forme à la forme incurvée convexe de la surface du globe oculaire 500. La partie flexible des parois latérales avant 24b et 26b peuvent être constituées de silicone de type polydiméthyl siloxane (PDMS), un matériau qui est hautement approprié pour être en contact avec le globe oculaire 500. Cependant, sa flexibilité ne lui permet certainement pas de conserver précisément sa forme géométrique.

C'est pourquoi il est possible d'apporter une partie arrière rigide ou renforcée 24a, 26a, 70 (et éventuellement une partie arrière des parois avant 24b et 26b) constituée d'un matériau tel que, par exemple, le polyméthacrylate de méthyle (PMMA) ou tout matériau polymérique rigide ayant une résistance spécifique (rapport module élastique/poids) appropriée pour conserver sa forme initiale sous contrainte mécanique. Le PMMA est un matériau rigide adapté pour conserver la forme de l'électrode active 10. Cependant, il n'est pas approprié pour réaliser les parois avant 24b et 26b destinées à être amenées en contact avec le globe oculaire 500 (c'est un matériau qui est trop traumatique pour la membrane muqueuse fragile de l'oeil). Ces deux matériaux (le PDMS et le PMMA) utilisés en combinaison fournissent ainsi une structure de dispositif qui est entièrement adaptée à une iontophorèse oculaire.

La partie rigide 70 et les parois internes et externes arrière 24a-26a du réservoir 20 peuvent être constituées, par exemple, par usinage, moulage, coulée sous vide ou tout autre procédé permettant de mettre en oeuvre des matériaux polymériques de type rigide ou semi-rigide tels que le polystyrène (PS), l'acrylonitril-butadiène-styrène (ABS), le polyéthylène (PE), le polypropylène (PP), le polyamide (PA), le polycarbonate (PC), le PMMA, le polyuréthanne (PUR). Au cours de la fabrication de la pièce, on peut prévoir dans les outillages de moulage de réaliser des moyens de remplissage du réservoir 20 avec des substances actives 30 et/ou des moyens pour faire circuler les substances actives 30 dans le réservoir 20. Par exemple, des tubes pour l'alimentation ou la circulation des substances actives 30 et éventuellement des tubes de sortie peuvent être fournis (non montrés). L'électrode active 10 peut être déposée sur la surface du fond 3 du réservoir 20, en utilisant par exemple, un des procédés mentionnés ci-dessus. Finalement, les parois avant flexibles 24b-26b peuvent être constituées d'un matériau polymère tel que par exemple un polymère élastomère du type PUR, polyéther bloc-amide (PEBA), silicone (SI), ou styrène-éthylène-butadiène-styrène (SEBS), et peut être adapté à l'ensemble en utilisant tout procédé approprié, par exemple un collage, un soudage (par exemple, par ultrason ou par rotation ou par miroir) ou par surmoulage. Les parois avant flexibles 24b-26b du réservoir 20 peuvent également être constituées en ajoutant successivement des sections de matériau de dureté variant progressivement, depuis le plus épais vers le plus fin et depuis le plus rigide vers le plus flexible, de manière à constituer un réservoir d'une rigidité qui augmente progressivement en s'éloignant de la surface d'application 2 (voir ci-dessous et les figures 10A à 1OC). On peut disposer des parois internes dans le réservoir 20 pour définir des compartiments, l'électrode active 10 étant alors sous divisée en parties d'électrodes actives, chaque partie d'électrode active étant adaptée pour être placée dans son propre compartiment. Des traitements spécifiques peuvent alors être effectués en utilisant différentes substances actives 30, chacune occupant un compartiment différent, et étant administrée simultanément ou d'une manière différée (auquel cas chaque partie d'électrode a sa propre régulation de courant). Avantageusement, les moyens de remplissage et/ou de circulation pour le médicament 30 sont fournis dans chaque compartiment. En se référant aux figures 10A à 'oc, on observe plusieurs exemples de parois avant 24b à 26b, chacune ayant une section qui devient progressivement de plus en plus grosse en s'éloignant de la surface d'application 2. En se référant à la figure 10A, on voit que la paroi avant 24b-26b forme une rampe en pente qui s'éloigne progressivement de la surface d'application 2 du réservoir 20 jusqu'à ce qu'elle ait l'épaisseur de la paroi latérale arrière rigide 24a-26a. En se référant à la figure 10B, on voit que la paroi avant 24b-26b formée est un bord de section qui augmente en s'éloignant de la surface d'application 2 du réservoir 20 et des parois latérales qui sont concaves.

En se référant à la figure 10C, on voit que la paroi avant 24b-26b est constituée de couches successives d'une section croissante (en s'éloignant de la surface d'application 2 du réservoir 20). Ces diverses couches peuvent éventuellement avoir une dureté croissante. L'électrode active 10 peut être perpendiculaire par rapport à la paroi externe cylindrique 24 (tel que montré sur les figures 11 et 12) ou peut être déviée d'une manière concave respectivement vers la surface du globe oculaire convexe (non montré). Dans ce dernier cas, la déviation de l'électrode active 10 peut être choisie de manière à garantir une équidistance globale entre l'électrode active 10 et la surface du globe oculaire 500. En se référant aux figures 11 et 12, on voit un autre mode de réalisation d'un dispositif de iontophorèse selon l'invention, dans lequel la coupe transversale du corps creux 21 du réservoir 20 augmente depuis la surface d'application 2 du à une inclinaison de la paroi interne 26 par rapport à l'axe optique 1 du globe oculaire 500, tandis que la paroi externe 24 est globalement cylindrique. L'inclinaison de la paroi interne 26 est choisie de sorte que cette paroi interne 26 soit conique de manière convergente par rapport à l'axe optique 1 en s'éloignant de la surface d'application 2. En se référant à la figure 11, on voit que la paroi interne 26 entre en contact avec le fond 3 du réservoir 20. La coupe transversale du corps creux 21 est alors entièrement annulaire tout le long de l'axe optique 1. En variante, en se référant à la figure 12, on voit que la paroi interne 26 est jointe en un point ou en une surface 29 et n'entre pas en contact avec le fond 3 du réservoir 20. La coupe transversale du corps creux 21 est alors annulaire dans une région depuis ce point ou cette surface de jonction 29 jusqu'à la surface d'application 2, et a une forme de disque dans la région depuis ce point ou cette surface de jonction 29 jusqu'à la surface de fond 3 du réservoir 20. Cet autre mode de réalisation d'un dispositif d'iontophorèse selon l'invention conduit à une superficie "Se" • 2893852 25 de l'électrode active 10 supérieure à la superficie "Sa" de la surface d'application 2. Ceci implique les avantages dont on a discuté au préalable.

5 Expérience No. 1 : Le déposant a fait certains tests comparatifs sur des lapins en utilisant un dispositif d'iontophorèse tel que montré sur la figure 7 (c'est-à-dire des parois interne 26 et externe 24 coniques avec un même angle d'inclinaison d'environ 10 35 pour traiter le corps ciliaire) et des moyens d'application topiques (typiquement l'administration de gouttes contenant un médicament sur un œil). Pour chaque test comparatif, le milieu utilisé 35 (de l'eau) et les substances actives 30 administrées (3H- 15 clonidine) étaient identiques avec une concentration sensiblement identique (0,25 % p/v pour la substance active 30, c'est-à-dire en gramme de substance 30 contenue dans 100 mL de solution). Les conditions topiques étaient de 0,05 mL sur un œil. 20 Les conditions d' iontophorèse étaient : une intensité de courant d'environ 2 mA fourni pendant environ 4 minutes. Le dispositif contenait 0,5 mL de solution. Les tissus oculaires des lapins ont alors été échantillonnés pendant 0,5 heure, 1 heure et 6 heures après 25 l'administration des substances actives 30. Les tissus échantillonnés comprenaient le corps ciliaire. Les concentrations des substances actives 30 dans ces tissus oculaires ont alors été mesurées par émission radioactive de la substance active 30 préalablement radio 30 marquée. L'unité de mesure est le ng/g de tissu. Les résultats sont donnés dans le tableau 1. Temps Ionto.- Ionto.- Administration Rapport ionto Rapport ionto Tissu 0 mA 2 mA (h) topique (ng/g) (0 mA)/locale (2 mA)/locale (ng/g) (ng/g) Corps 0,5 15612 84034 10587 1,5 7,9 ciliaire Corps 1 17064 82711 15714 1,1 5,3 ciliaire Corps 6 14907 41716 12767 1,2 3,3 ciliaire Tableau 1 Il faut noter que, sans courant, la iontophorèse (0 mA) a environ la même efficacité que l'administration topique (en considérant la marge d'erreur de chacune de ces deux techniques). Les conditions expérimentales peuvent ainsi être considérées comme équivalentes les unes aux autres. Néanmoins, on a trouvé au moins trois fois plus de substances actives 30 dans le corps ciliaire 510 quand on utilisait le dispositif d'iontophorèse à 2 mA, en comparaison des résultats trouvés pour l'administration topique. Par conséquent, la technique d'iontophorèse de l'invention est clairement plus efficace que le procédé topique, pour traiter le corps ciliaire 510 et doit donc donner de meilleurs résultats pour le traitement du glaucome.

Expérience No. 2 . Le déposant a fait certains tests comparatifs sur des lapins avec un premier dispositif d'iontophorèse ayant des parois externe et interne cylindriques (tel que montré dans l'art antérieur) et un second dispositif d' iontophorèse tel que montré sur la figure 7 (c'est-à-dire des parois interne 26 et externe 24 coniques avec le même angle d'inclinaison).

Les deux dispositifs ont été conçus pour avoir la même : - surface d'application 2 ; - distance entre l'électrode active 10 et la surface d'application 2. La superficie de l'électrode active 30 du second 30 dispositif était environ trois fois plus importante que celle du premier dispositif. De plus, pour chaque test comparatif, le milieu 35 utilisé (de l'eau sans tampon) et les substances actives 30 administrées (phosphate de dexaméthasone disodique) étaient identiques avec une concentration sensiblement identique (40 mg/mL pour les substances actives 30). Pour chaque test comparatif, les conditions d' iontophorèse étaient les mêmes (2 mA - 4 min). Après iontophorèse, on a échantillonné les tissus oculaires de lapin. Les tissus échantillonnés comprenaient la choroïde et la rétine. Les concentrations des substances actives 30 dans ces 10 tissus oculaires ont alors été mesurées. On a trouvé au moins trois fois plus de substances actives 30 dans les tissus lors de l'utilisation du second dispositif en comparaison des résultats trouvés avec l'utilisation du premier dispositif.

15 En particulier, l'augmentation de la concentration dans les tissus était de 3,7 pour la choroïde et de 3,4 pour la rétine. Par conséquent, le second dispositif est ici clairement supérieur au premier.

20 Ces améliorations principales peuvent seulement être expliquées par l'augmentation de la superficie de l'électrode active 30 entre le premier et le second dispositif (la superficie a été multipliée environ par trois).

Claims (40)

REVENDICATIONS

1. Dispositif d'iontophorèse oculaire pour délivrer des substances actives (30), comprenant un réservoir (20) ayant une paroi (24, 26) et un corps creux (21) au moins partiellement délimité par ladite paroi (24, 26), dans lequel le corps creux (21) est capable de recevoir un milieu (35) conducteur électrique et des substances actives (30) contenues dans le milieu (35) et présente une sortie définissant une surface, appelée "surface d'application (2)", destinée à recevoir une partie déterminée d'une surface d'un globe oculaire (500), caractérisé en ce que la surface d'application (2) est au moins partiellement délimitée par une ligne (4, 5) concave vers l'axe optique (1) du globe oculaire (500), et en ce que ladite paroi (24, 26) s'étend depuis ladite ligne (4, 5) en éloignement dudit axe optique (1).

2. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 1, dans lequel la ligne (4, 5) est une boucle.

3. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 2, dans lequel la ligne (4, 5) est sensiblement un cercle. 25

4. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la paroi (24, 26) a un angle d'inclinaison sensiblement constant, par rapport audit axe optique (1). 30

5. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication précédente, dans lequel la paroi (24, 26) est conique autour dudit axe optique (1).

6. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des 35 revendications précédentes, dans lequel ladite paroi est une paroi externe (24) du corps creux (21), et ladite Ligne est une ligne externe (4) de la surface d'application (2).20

7. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication précédente, dans lequel la surface d'application (2) est également délimitée par une ligne interne (5), et dans lequel le réservoir (20) a une paroi interne (26) s'étendant depuis cette ligne interne (5), le corps creux (21) étant situé entre la paroi interne (26) et la paroi externe (24).

8. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la 10 revendication précédente, dans lequel la ligne interne (5) est une boucle.

9. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 8, dans lequel la ligne interne (5) est 15 sensiblement un cercle.

10. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 7 à 9, dans lequel la paroi interne (26) s'étend depuis la ligne interne (5) en éloignement de l'axe 20 optique (1) du globe oculaire (500).

11. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 7 à 10, dans lequel la paroi interne (26) a un angle d'inclinaison sensiblement constant, par rapport à l'axe 25 optique (1).

12. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 11, dans lequel la paroi interne (26) est conique autour dudit axe optique (1).

13. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel ladite paroi est une paroi interne (26) du corps creux (21), et ladite ligne est une ligne interne (5) de la surface d'application (2).

14. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication précédente, dans lequel le corps creux (21) est 30 35en outre délimité par une paroi externe (24) sensiblement cylindrique et s'étendant à partir d'une ligne externe (4) délimitant la surface d'application (2).

15. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 7 à 14, dans lequel, depuis la surface d'application (2), la paroi interne (26) est fermée en un point ou une surface déterminé(e) situé(e) entre ladite surface d'application (2) et le fond (3) du corps creux (21), le fond était défini comme opposé à ladite surface d'application (2).

16. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 7 à 14, dans lequel la paroi interne (26) est en contact avec le fond (3) du corps creux (21), le fond (3) étant défini comme opposé à ladite surface d'application (2).

17. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la surface d'application (2) est conçue pour recouvrir au moins une partie de la cornée (501).

18. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 1 à 16, dans lequel la surface d'application (2) est conçue pour couvrir au moins une partie de la cornée (501) et au moins une partie de la sclère (502).

19. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 1 à 16, dans lequel la surface d'application (2) est conçue pour recouvrir au moins une partie de la sclère (502).

20. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 19, dans lequel la surface d'application (2) est conçue pour couvrir en projection au moins une partie du corps ciliaire (510).

21. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 20, dans lequel la surface d'application (2) est conçue pour recouvrir en projection au moins une partie de la superficie antérieure du corps ciliaire (510).

22. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 20, dans lequel la surface d'application (2) est conçue pour recouvrir en projection au moins une partie de la superficie postérieure du corps ciliaire (510). 10

23. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 20 à 22, dans lequel la paroi externe (24) présente un angle d'inclinaison compris entre environ 30 et environ 40 . 15

24. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 23 combinée à la revendication 12, dans lequel la paroi interne (26) a un angle d'inclinaison sensiblement d'environ 0 ou dans la gamme comprise entre environ 30 et 20 environ 40 .

25. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 20 à 24, dans lequel les principes actifs (30) sont choisis parmi le groupe suivant de principes actifs 25 (30) : - bêtabloquants : bétaxolol, lévobunolol, timolol, cartéolol, béfunolol, métipranolol les agonistes alpha-adrénergiques : brimonidine, apraclonidine, dipivéfrine 30 des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique : dorzolamide, brinzolamide, acétazolamide, méthazolamide des agonistes adrénergiques ou des agents sympathomimétiques non spécifiques : épinéphrine, phényléphrine dipévéfrine, apraclonidine 35 - des agonistes cholinergiques (agents anticholinestérase) ou des agents parasympathomimétiques : pilocarpine, carbachol, acéclidine, échothiopathe5- des analogues de prostaglandine : latanosprost, bimatoprost, travoprost.

26. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le réservoir (20) comprend un premier récipient (23) pour contenir les substances actives (30) et le milieu (35), et un second récipient (22) pour contenir des éléments conducteurs électriques, les premier et second récipients (22) étant séparés par une membrane semi-perméable (80) qui est perméable aux éléments conducteurs électriques et non perméable aux substances actives (30).

27. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications précédentes, dans lequel les parois du réservoir (20) ont des parties avant flexibles destinées à être en contact avec le globe oculaire (500), et dans lequel les parois du réservoir (20) ont des parties arrière renforcées ou rigides s'étendant depuis les parties avant flexibles.

28. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 27, dans lequel les parties avant flexibles des parois du réservoir (20) sont progressivement plus rigides quand on s'éloigne progressivement de la surface d'application (2).

29. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 28, dans lequel les parties avant flexibles des parois du réservoir (20) sont progressivement plus épaisses quand on s'éloigne progressivement de la surface d'application (2), pour atteindre ainsi ladite rigidité qui varie progressivement.

30. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 27 à 29, dans lequel les parties avant flexibles des parois du réservoir (20) forment une barrièreaux fuites de courant hors du réservoir (20) et/ou contre l'intrusion de contaminants externes dans le réservoir (20).

31. Dispositif d'iontophorèse oculaire l'une des revendications précédentes, dans lequel le réservoir (20) contient des parois internes s'étendant dans le corps creux transversalement à ladite paroi (24, 26), de manière à définir des compartiments étanches.

32. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications précédentes, dans lequel il est doté de moyens pour remplir le réservoir (20) du milieu (35) et des substances actives (30) et/ou des moyens pour faire circuler les substances actives (30) et le milieu (35) dans le réservoir (20).

33. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le milieu (35) est un liquide ou un gel électriquement conducteur.

34. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications précédentes, comprenant en outre une électrode active (10) associée audit réservoir (20) de manière à, lors d'une polarisation, fournir un champ électrique (E) à travers le milieu (35) au globe oculaire (500), l'électrode active (10) étant située près du fond (3) du corps creux (21), le fond (3) étant opposé à la surface d'application (2).

35. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication précédente, dans lequel la superficie de l'électrode active (10) est globalement supérieure à la superficie de la surface d'application (2).

36. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 34 ou 35, dans lequel l'électrode active (10) a globalement la même forme que la surface de fond (3) du corps creux (21).

37. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 34 à 36, dans lequel l'électrode active (10) comprend une ouverture.

38. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 34 à 37, dans lequel l'électrode active (10) est agencée pcur présenter, en fonctionnement, une densité de courant de 20 mA/cm2 et être polarisée pendant environ 10 minutes.

39. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon :L'une des revendications 34 à 37, dans lequel le réservoir (20) comprend en outre une paroi d'extrémité qui ferme le fond (3) du corps 15 creux (21), su:: laquelle l'électrode active (10) a été formée.

40. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon la revendication 39, dans lequel l'électrode active (10) a été formée directement sur la paroi externe (24) du réservoir 20 (20), en utilisant une des techniques suivantes : - galvanoplastie ; - dépôt d'une pâte d'un matériau électriquement conducteur ; - dépôt d'un film solide doté d'un matériau 25 électriquement conducteur ; - surmoulage de polymères chargés d'un matériau électriquement conducteur pour former des couches conductrices ; - dépôt sur un fil (60) d'un matériau électriquement 30 conducteur. 46. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 34 ou 40, dans lequel l'électrode active (10) est sensiblement parallèle à la surface d'application (2). 47. Dispositif d'iontophorèse oculaire selon l'une des revendications 34 à 41, comprenant en outre une partie arrière 35(70) rigide, l'électrode étant située entre cette partie arrière (70) rigide et le réservoir (20).