FR2884249A1 - Procede de preparation de beta-aminoesters ou alpha-, beta-diaminoesters derives de la serine - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3 identiques ou différents sont des groupements protecteurs et Nu est un groupe nucléophile,procédé dans lequel on fait réagir un composé nucléophile sur un composé (II), dans laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis ci-dessus et Y représente un groupe partant.

Description

NR1R2 (I)

RIR2N CO2R3 Y (II) L'invention a pour objet un procédé de préparation de 13-aminoesters ou a-, R-diaminoesters dérivés de la sérine.

Les R-aminoesters et les a-, 6-diaminoesters chiraux sont des composés très utiles à titre d'intermédiaires de synthèse pour la préparation de composés à activité biologique tels que la Blénomycine.

Toutefois, à ce jour, très peu de procédés de synthèse de ces intermédiaires ont été décrits. La plupart font intervenir une j3fonctionnalisation de la sérine L ou D sous forme protégée.

Somekh, L; Shanzer, A. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 5836 ont décrits une fonctionnalisation en a d'une sérine sous forme protégée.

Cette réaction consiste en une fluoration nucléophile en présence de trifluorure diéthylamino sulphure (DAST), conduisant à l'obtention d'un afluoro-R-aminopropanoate.

Bn2N,,,0002Bn OH DAST THF, ta.

FvCO2Bn NBn2 Toutefois, cette réaction nécessite l'utilisation du réactif DAST et ne permet pas d'introduire d'autres groupes nucléophiles que le fluor.

Il a maintenant été mis au point une réaction régiosélective permettant d'introduire différents groupes nucléophiles, notamment des groupes comprenant des atomes d'azote, oxygène, soufre ou carbone nucléophile sur le carbone en a de la fonction acide carboxylique de la sérine ou de ses dérivés.

Cette réaction est avantageusement stérérosélective et s'accompagne d'une inversion de configuration du carbone asymétrique en a de la sérine et de ses dérivés. Ainsi, en partant de la sérine énantiomériquement pure L, D respectivement, il est possible d'obtenir un a-aminoester ou a-, (3diaminoesters de configuration D, ou L respectivement avec un excès énantiomérique élevé, de l'ordre d'au moins 90 %. Ce procédé se caractérise en outre par de très bons rendements.

Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I), NuCO2R3 NR1R2 (I) dans laquelle RI, R2, R3, identiques ou différents, sont des groupements protecteurs et Nu est un groupe nucléophile, procédé dans lequel on fait réagir un composé nucléophile sur un composé de formule (II), R1R2N-CO2R3 Y (II) dans laquelle RI, R2, R3 sont tels que définis ci-dessus et Y représente un groupe partant.

Selon ce procédé, le carbone en a du composé de formule (I) obtenu possède une configuration inverse de celle du composé de formule (II) de départ.

Sans vouloir se limiter à un mécanisme particulier, les inventeurs ont montré qu'un ion aziridinium très réactif vis-à-vis des espèces nucléophiles se forme intermédiairement dans le milieu. L'ouverture de cycle aziridinium intermédiaire par le nucléophile a lieu de façon régiosélective et stéréosélective sur le carbone en a.

De préférence, le composé de formule (II) dérivé de la sérine mis en oeuvre dans le procédé est énantiomériquement pur ou sous forme 20 énantiomériquement enrichie.

Groupes protecteurs Par "groupement protecteur", on entend des groupements de protection couramment utilisés dans la pratique tels que ceux décrits dans l'ouvrage T. W. Green et P. G. M. Wuts dans Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. MacOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.

Des exemples de groupes protecteurs de la fonction acide carboxylique CO2H ou NH2 appropriés sont notamment des groupes alkyle en C1-C12, et de préférence en C1-C4, cycloalkyle en C4-C7, de préférence en C5-C6, phénylalkyle en C7-C12, de préférence en C7-C8, notamment les groupes benzyle ou phényléthyle.

Parmi les groupes protecteurs de la fonction amine, on préfère tout particulièrement les groupes induisant un encombrement stérique important tels que les groupes benzyle, phenéthyle, isopropyle, t-butyle Le groupe benzyle constitue un mode de réalisation préféré pour l'ensemble des groupes R1 et R2, ou R1, R2, et R3.

Sans vouloir se limiter à une explication particulière, ces groupes encombrants permettraient de ralentir la substitution nucléophile intramoléculaire du groupe partant Y par l'azote protégé et d'éviter en outre la bêta-élimination qui dans une réaction secondaire conduit à la formation d'une insaturation. Les composés de formule (II) obtenus sont donc plus stables et plus faciles à manipuler.

Groupe partant Par "groupe partant", on entend un groupe qui emmène son doublet 20 de liaison avec l'atome de carbone lors d'une réaction de substitution par un groupe nucléophile.

Le groupe partant Y peut être un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome, ou l'iode, ou de préférence, un groupe ester sulfonique OS02R5 dans lequel R5 représente un groupe hydrocarboné, ayant notamment de 1 à 20 atomes de carbone Dans la formule du groupe ester sulfonique, R5 est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, étant donné que Y est un groupe partant, il est intéressant d'un point de vue économique que R5 soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement: - un groupe alkyle en C1 à C10, de préférence en C1 à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, - un groupe alkyle en CI à C1o, de préférence en CI à C4, mono-, poly- ou per- halogéné ayant de 1 à 23 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3 ou C4F9, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de 5 préférence un groupe cyclohexyle, - un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle, - un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné, - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en CI à Cao, de préférence en CI à C4, éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné ou par un groupe nitro ou nitrile, - un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone.

Les groupes sulfonyle SO2-R5 préférés sont: - les tosyles SO2-C6H4-CH3, de préférence le p-toluènesulfonyle, - les brosyles -SO2-C6H4-Br, de préférence le p- bromobenzènesulfonyle, - les nosyles -SO2-C6H4-NO2, de préférence le p- nitrobenzènesulfonyle, - le mésyles -SO2-CH3, de préférence le méthanesulfonyle, - les triflyles -SO2-CF3, de préférence le trifluorométhanesulfonyle, - les nonaflyles -SO2-C4F9, de préférence le nonafluorobutanesulfonyle, - les trésyles -SO2-CH2-CF3, de préférence le 2,2,2-trifluoroéthanesulfonyle.

Parmi les groupes précités, les groupes préférés sont mésyle, tosyle et triflyle, et plus particulièrement le mésyle.

De préférence, le composé de formule (II) est le méthane sulfonate 30 de (R) ou (S)-2-(méthoxycarbonyl)-2-(dibenzylamino)éthyle.

De façon surprenante, il a été mis en évidence que ce composé est très stable à température ambiante. Sans vouloir se limiter à une théorie particulière, cette stabilité semble résulter, comme évoqué ci-dessus, de l'encombrement stérique due à la présence des groupes benzyles protecteurs qui ralentit la substitution nucléophile intramoléculaire du groupe mésylate par l'atome d'azote.

Nucléophile Le procédé de l'invention intéresse un nombre important de composés nucléophiles et des exemples sont donnés ci-après, à titre illustratif et sans caractère limitatif.

Par "composé nucléophile", on entend un composé aussi bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut comprendre ou non une charge, et de préférence un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, de phosphore ou de carbone.

Le composé nucléophile comprend au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut être apporté par un groupe fonctionnel et/ou un carbanion.

A titre de groupes fonctionnels comprenant lesdits atomes et/ou carbanions, on peut mentionner notamment les atomes et groupes 20 suivants: N N \N NH N N \N N= C / / / N C =N N N II /N / \ O O O

II

/NJ C N N C O S NN

O O O

O

C C COO

O S S

OOC C COO NC C CN -00C C CN i I I N C N- C N3 N(CN)2 P(CN)2 C(CN3) C(CN2)NO NCO NCS CNO + - + 7P N---- P N P P S S S 0 10 Il est à noter que, lorsque le composé nucléophile comprend un groupe fonctionnel dont les exemples sont donnés ci-dessus, qui porte une ou deux charges négatives, ledit composé se trouve alors sous une forme salifiée. Le contre-ion est généralement un cation métallique tel qu'un métal alcalin, de préférence le sodium, le lithium, un métal alcalino-terreux, de préférence le calcium ou le reste d'un composé organométallique tel que notamment magnésien ou zincique.

Nucléophile azotés Selon une autre variante de l'invention, le composé nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique, le cycle comprenant 5 généralement de 3 à 8 atomes.

Comme exemple de composé nucléophile comportant un atome d'azote porteur d'un doublet libre, on peut notamment citer les amines primaires ou secondaires, les dérivés d'hydrazine ou d'hydrazone, les amides, les sulfonamides, les dérivés de l'urée, les dérivés hétérocycliques, de préférence azotés et/ou soufrés.

Plus précisément, les amines primaires ou secondaires peuvent être représentées par une formule générale: RaRbNH (Va) Dans ladite formule (Va) : - Ra, Rb, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; et - au plus l'un de Ra et Rb représente un atome d'hydrogène.

Ainsi, Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Plus précisément, Ra et Rb représentent préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié, de préférence en C1 à C12i et encore plus préférentiellement en C1 à C4.

L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par 30 un hétéroatome (par exemple, oxygène, soufre, azote ou phosphore) ou par un groupe fonctionnel dans la mesure où celui-ci ne réagit pas et l'on peut citer en particulier un groupe tel que notamment -CO-.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement porteuse d'un ou plusieurs substituants (par exemple, halogène, ester, amino ou alkyl et/ou arylphosphine) dans la mesure où ils n'interfèrent pas.

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le groupe aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxyle, sulfonyle, etc. Comme exemples de substituants cycliques, on peut envisager des substituants cycloaliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, notamment cycloaliphatiques comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzéniques, ces substituants cycliques étant eux-mêmes éventuellement porteurs d'un substituant quelconque dans la mesure où ils ne gênent pas les réactions intervenant dans le procédé de l'invention. On peut mentionner en particulier, les groupes alkyle, alkoxy en C1 à C4.

Parmi les groupes aliphatiques porteurs d'un substituant cyclique, on vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes arylkyle de préférence en C7 à C12, notamment benzyle ou phényléthyle.

Les groupes Ra et Rb peuvent représenter également indépendamment l'un de l'autre un groupe carbocyclique saturé ou comprenant 1 ou 2 insaturations dans le cycle, généralement en C3 à C8, de préférence à 6 atomes de carbone dans le cycle; ledit cycle pouvant être substitué. Comme exemples préférés de ce type de groupes, on peut citer les groupes cyclohexyle éventuellement substitués notamment par des groupes alkyles linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Les groupes Ra et Rb peuvent représenter indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydrocarboné aromatique, et notamment benzénique répondant à la formule générale (F1) : dans laquelle: - q représente un nombre entier de 0 à 5, - Q représente un groupe choisi parmi un groupe alkyle linéaire ou ramifié, en CI à C6, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié, en CI à C6, un groupe alkylthio linéaire ou ramifié en CI à C6, un groupe -NO2, un groupe -CN, un atome d'halogène, un groupe CF3.

Le groupe hydrocarboné aromatique peut donc être substitué. Q illustre certains types de substituants préférés mais l'énumération n'est pas limitative.

Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné aromatique polycyclique avec les cycles pouvant former entre eux des systèmes ortho-condensés, ortho- et péricondensés. On peut citer plus particulièrement un groupe naphtyle; ledit cycle pouvant être substitué.

Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné polycyclique constitué par au moins 2 carbocycles saturés etlou insaturés ou par au moins 2 carbocycles dont l'un seul d'entre eux est aromatique et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péricondensés. Généralement, les cycles sont en C3 à C8, de préférence en C6. Comme exemples plus particuliers, on peut citer le groupe bornyle ou le groupe tétrahydronaphtalène.

Ra et Rb peuvent également représenter indépendamment l'un de l'autre un groupe hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont un ou deux hétéroatomes tels que les atomes d'azote (non substitué par un atome d'hydrogène), de soufre et d'oxygène; les atomes de carbone de cet hétérocycle pouvant également être substitués.

Ra et Rb peuvent aussi représenter un groupe hétérocyclique polycyclique défini comme étant soit un groupe constitué d'au moins deux hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés, ou soit un groupe constitué par au moins un cycle hydrocarboné aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés; les atomes de carbone desdits cycles pouvant éventuellement être substitués.

A titre d'exemples de groupes Ra et Rb de type hétérocyclique, on peut citer entre autres, les groupes furyle, thiényle, isoxazolyle, furazannyle, isothiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrannyle, phosphino et les groupes quinolyle, napthyridinyle, benzopyrannyle, benzofurannyle.

Le nombre de substituants présents sur chaque cycle dépend de la condensation en carbone du cycle et de la présence ou non d'insaturation sur le cycle. Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle est aisément déterminé par l'homme du métier.

Les amines mises en oeuvre préférentiellement répondent à la formule (Va) dans laquelle Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle de C1 à C15, de préférence de C1 à C10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à C12.

Comme exemples plus particuliers de groupes Ra et Rb, on peut 25 mentionner les groupes alkyle de C1 à C4, phényle, naphtyle ou benzyle.

Comme exemples plus spécifiques d'amines répondant à la formule (Va), on peut mentionner l'aniline, la N-méthylaniline, la diphénylamine, la benzylamine, la dibenzylamine.

Il est à noter que le groupe amino peut être sous forme d'anions. Le 30 contre-ion est alors un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin et plus préférentiellement le sodium ou le potassium.

Comme exemples de tels composés, on peut citer l'amidure de sodium ou de potassium.

D'autres composés nucléophiles convenant à la mise en oeuvre de l'invention sont les composés de type hydrazone et plus particulièrement 5 ceux de formule: Rc^N/N(Re)2 (UI1) Rd RNN(Re)2 c (V12) dans lesdites formules: l'un des groupes Rd et Rd peut comprendre un atome d'azote ou un 10 groupe comprenant un atome d'azote, Rd et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités, ou encore, Rd et Rd peuvent être liés de manière à constituer avec les atomes de carbone qui les portent un groupe carbocyclique ou hétérocyclique ayant de 3 à 20 atomes, saturé, insaturé, monocyclique ou polycyclique, - au plus l'un des groupes Rd et Rd représente un atome d'hydrogène, Re, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de préférence en C1 à Cu; un groupe alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12; un groupe cycloalkyle de préférence en C3 à Cu; un groupe aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à C12, un groupe amido -CO-NH2. ; un groupe amido substitué par un ou deux groupes alkyle de préférence en C1 à Cu; et/ou alcényle ou alcynyle de préférence en C2 à C12; et/ou cycloalkyle de préférence en C3 à C12; et/ou aryle ou arylalkyle de préférence en C6 à C12 Comme mentionné ci-dessus, au moins l'un des groupes R, et Rd peut comprendre un atome d'azote ou un groupe comprenant un atome d'azote et l'on peut citer les groupes tels que amino, amido Parmi les différents groupes, le groupe NH2 est préféré.

D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés de l'hydrazine répondant aux différentes formules (Vb), (Vs) ou (Vd) : NH2 NH COORf1 (Vb) NH2 NH CORf2 (Vs) NH2 N = C Rf3Rf4 (Vd) Dans lesdites formules (Vs) à (Vd), - Rf1, Rf2, Rf3, Rf4, identiques ou différents, ont la signification donnée 15 pour Ra et Rb dans la formule (Va).

Les groupes Rf1, Rf2, Rf3, Rf4 représentent plus particulièrement un groupe alkyle de C1 à C15, de préférence de C1 à C10, un groupe cycloalkyle de C3 à C8, de préférence en C5 ou C6, un groupe aryle ou arylalkyle de C6 à C12.

Dans les formules (Vb) à (Vd), Rf1 représente préférentiellement un groupe tertiobutyle, Rf2 un groupe méthyle ou phényle et Rf3, Rf4, un groupe phényle.

L'invention vise également les composés de type amide répondant plus particulièrement à la formule (Ve) : Rg NH CO Rh (Ve) dans ladite formule (Va), Rg et Rh ont la signification donnée pour Ra et Rb dans la formule (Va).

Comme exemples de composés de formule (Va), on peut citer: l'oxazolidine2-one, le benzamide, l'acétamide.

L'invention s'applique également à des composés de type sulfonamide.

Ils peuvent répondre à la formule suivante: Ri SO2 NH Ri (Vf) Dans ladite formule (Vf), R; et Ri ont la signification donnée pour Ra et Rb dans la formule (Va).

Comme exemples de composés de formule (Vf), on peut citer le tosylhydrazide.

Comme autres types de substrats nucléophiles, on peut mentionner les dérivés de l'urée tels que les guanidines et qui peuvent être représentés par la formule (Vg) : Rk Rk N i =N Rk N Rk Rk (Vg) Dans ladite formule (Vg), les groupes Rk, identiques ou différents, ont la signification donnée pour Ra et Rb dans la formule (Va).

Comme exemples de composés de formule (Vg), on peut citer la N,N, N',N'tétraméthylguanidine.

Nucléophiles hétérocycliques azotés, soufrés, phosphorés Selon une variante de l'invention, le composé nucléophile est un dérivé hétérocyclique comprenant au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore.

Plus précisément, le composé nucléophile répond à la formule suivante: dans ladite formule (Vh) : - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système 25 hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont (Vh) l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore, - RI, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.

L'invention s'applique notamment aux composés hétérocycliques monocycliques répondant à la formule (Vh) dans laquelle A symbolise un hétérocycle, saturé ou non, ou aromatique comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle pouvant comprendre de 1 ou 3 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre et d'oxygène et dont au moins l'un d'entre eux est un atome nucléophile tel que NH ou S. A peut également représenter un composé hétérocyclique polycyclique défini comme étant constitué par au moins 2 hétérocycles aromatiques ou non contenant au moins un hétéroatome dans chaque cycle et formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri-condensés ou soit un groupe constitué par au moins un carbocycle aromatique ou non et au moins un hétérocycle aromatique ou non formant entre eux des systèmes ortho- ou ortho- et péri- condensés.

Il est également possible de partir d'un substrat résultant de l'enchaînement d'un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique tel que précité et d'un carbocycle saturé, insaturé ou aromatique. Par carbocycle, on entend de préférence un cycle de type cycloaliphatique ou aromatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence 6.

II est à noter que les atomes de carbone de l'hétérocycle peuvent éventuellement être substitués, dans leur totalité ou pour une partie d'entre eux seulement par des groupes Ri.

Le nombre de substituants présents sur le cycle dépend du nombre d'atomes dans le cycle et de la présence ou non d'insaturations sur le cycle.

Le nombre maximum de substituants susceptibles d'être portés par un cycle, est aisément déterminé par l'homme du métier.

Dans la formule (Vh), n est un nombre inférieur ou égal à 4, de préférence, égal à 0 ou 1.

Des exemples de substituants sont donnés ci-dessous mais cette liste ne présente pas de caractère limitatif.

Le ou les groupes R,, identiques ou différents, représentent préférentiellement l'un des groupes suivants: un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, de CI à C6, de préférence de c, à C4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, 10. un groupe alcényle ou alcynyle, linéaire ou ramifié, de C2 à C6, de préférence, de C2 à C4, tel que vinyle, allyle, un groupe alkoxy ou thioéther linéaire ou ramifié, de CI à C6, de préférence de CI à C4 tel que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, un groupe alkényloxy, de préférence, un groupe allyloxy ou un groupe phénoxy, un groupe cyclohexyle, phényle ou benzyle, un groupe ou fonction tel que: hydroxyle, thiol, carboxylique, ester, amide, formyle, acyle, aroyle, amide, urée, isocyanate, thioisocyanate, nitrile, azoture, nitro, sulfone, sulfonique, halogène, trifluorométhyle.

La présente invention s'applique tout particulièrement aux composés répondant à la formule (Vh) dans laquelle le ou les groupes R, représentent plus particulièrement un groupe alkyle ou alkoxy.

Plus particulièrement, le reste A éventuellement substitué représente, l'un des cycles suivants: - un hétérocycle monocyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes: CF3 /\ /\\j i N.N,N

N N N N N

H H H H HI

NN N NN

N N

H H

O

O- O N,N HN

I

H O

OH 1 H

H /N,,,

N \N \N

H H H

un bicycle comprenant un carbocycle et un hétérocycle 5 comprenant un ou plusieurs hétéroatomes:

I

N a NJ N-N

N NH

H H H H

- un tricycle comprenant au moins un carbocycle ou un hétérocycle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes: Comme exemples de composés hétérocycliques, on préfère utiliser ceux qui répondent à la formule (Vh) dans laquelle A représente un cycle tel que: imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tétrazole, indole, pyrrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine, phtalimide, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, pyrrolidine.

Nucléophile de type alcool ou thiol Selon une autre variante de l'invention, le composé nucléophile est un composé de type alcool ou thiol, de préférence un composé de type hydroxy ou thio-aromatique qui peut être représenté par la formule suivante: Rm Z (V1) dans ladite formule (V;) : - Rm représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes et a la signification donnée pour Ra ou Rb dans la formule (Va), Z représente un groupe de type OM1 ou SM1 dans lequel MI représente un atome d'hydrogène ou un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin.

Les composés préférés répondent à la formule (V;) dans laquelle Rm représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone qui peut être un groupe aliphatique acyclique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique; un enchaînement des groupes précités.

Plus précisément, Rm représente préférentiellement un groupe aliphatique acyclique saturé linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 12 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone.

L'invention n'exclut pas la présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée telle qu'une ou plusieurs doubles liaisons qui peuvent être conjuguées ou non, ou une triple liaison.

La chaîne hydrocarbonée peut être éventuellement interrompue par un hétéroatome, un groupe fonctionnel ou porteuse d'un ou plusieurs substituants, par exemple halogène.

Dans la formule (V;), Rm peut également représenter un groupe carbocyclique, saturé ou non ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle; un groupe hétérocyclique, saturé ou non, comportant notamment 5 ou 6 atomes dans le cycle dont 1 ou 2 hétéroatomes tels que les atomes d'azote, de soufre, d'oxygène ou de phosphore; un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, monocyclique, de préférence, phényle, pyridyle, furyle, pyrannyle, thiofényle, thiényle, phospholyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyrolyle ou polycyclique condensé ou non, de préférence, naphtyle.

Dès lors que Rn, comprend un cycle, celui-ci peut être également substitué. La nature du substituant peut être quelconque dans la mesure où il n'interfère pas avec la réaction principale. Le nombre de substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de R, dans la formule (Vh).

L'invention vise également le cas où Rn, comprend un enchaînement de groupes aliphatiques et/ou cycliques, carbocycliques et/ou hétérocycliques.

Un groupe aliphatique acyclique peut être relié à un cycle par un lien 15 valentiel, un hétéroatome ou un groupe fonctionnel tels que oxy, carbonyle, carboxy, sulfonyle, etc. On vise plus particulièrement les groupes cycloalkylalkyle, par exemple, cyclohexylalkyle ou les groupes aralkyle ayant de 7 à 12 atomes de carbone, notamment benzyle ou phényléthyle. L'invention envisage également un enchaînement de groupes carbocycliques

et/ou hétérocycliques et plus particulièrement un enchaînement de groupes phényle séparés par un lien valentiel ou un atome ou groupe fonctionnel G tel que: oxygène (-O-), soufre (-S-), sulfo (-S(0) -), sulfonyle (-SO2-), carbonyle (-C(0)-), carbonyloxy (-C(0)O-), imino (-NH-), carbonylimino (C(0)-NH-), hydrazo (-NH-NH-), alkylène(C1-C10, de préférence en C1)diimino (-NH-Alk-NH-).

Le groupe aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié peut être éventuellement porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Les composés préférés de formule (V;) répondent plus particulièrement à la formule générale (Vi1) : dans laquelle: - B symbolise le reste d'un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique ou un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques, - Rn représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, - Z représente un groupe hydroxyle ou thiol, - n' est un nombre inférieur ou égal à 5.

Comme exemples de substituants Ro, on peut se référer à ceux de formule RI définis dans la formule (Vh).

Parmi les composés de formule (Vi1), on met en oeuvre plus particulièrement ceux dont le reste (B) représente: - un groupe carbocyclique aromatique monocyclique ou polycyclique avec des cycles pouvant former entre eux un système orthocondensé répondant à la formule (F11) : (R)n, (F11) Dans ladite formule (F11), m représente un nombre égal à 0, 1 ou 2 20 et les symboles Ro et n' identiques ou différents ayant la signification donnée précédemment, - un groupe constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques répondant à la formule (F12) : (F12) dans ladite formule (F12), les symboles Ro et n' identiques ou différents ont la signification donnée précédemment, p est un nombre égal à 0, 1, 2 ou 3 et w représente un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène de C1 à C4 de préférence, un groupe méthylène ou isopropylidène ou un groupe fonctionnel tel que G. Les composés de formule (V;) mis en oeuvre préférentiellement répondent aux formules (F11) et (F12) dans lesquelles: - Ro représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe -CHO, un groupe -NO2, un groupe alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 atomes de carbone, et plus préférentiellement méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, - w symbolise un lien valentiel, un groupe alkylène ou alkylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'oxygène, -m estégal à0ou 1, - n' est égal à 0, 1 ou 2, - pestégal à0ou 1.

A titre illustratif de composés répondant à la formule (V;), on peut mentionner plus particulièrement: - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F11) dans laquelle m et n' sont égaux à 0, tels que le phénol, le thiophénol, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F11) dans laquelle m est égal à 0 et n' est égal à 1, tels que l'hydroquinone, la pyrocatéchine, la résorcine, les alkylphénols, les alkylthiophénols, les alkoxyphénols, l'aldéhyde salicylique, le p- hydroxybenzaldéhyde, le salicylate de méthyle, l'ester méthylique de l'acide p-hydroxybenzoique, les chlorophénols, les nitrophénols, le p- acétamidophénol, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F11) dans laquelle m est égal à o et n' est égal à 2, tels que les dialkylphénols, la vanilline, l'isovanilline, l'hydroxy-2 acétamido-5 benzaldéhyde, l'hydroxy-2 propionamido-5-benzaldéhyde, l'allyloxy-4- benzaldéhyde, les dichlorophénols, la méthylhydro-quinone, la chlorohydroquinone, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F11) dans laquelle m est égal à 0 et n' est égal à 3, tels que la bromo- 4 vanilline, l'hydroxy-4-vanilline, les trialkylphénols, le trinitro-2,4, 6-phénol, le dichloro-2,6-nitro-4-phénol, les trichlorophénols, les dichlorohydroquinones, le diméthoxy-3,5-hydroxy-4- benzaldéhyde, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F11) dans laquelle m est égal à 1 et n' est supérieur ou égal à 1, tels que les dihydroxynaphtalène, le méthoxy-4 naphtol-1, le bromo-6 naphtol-2, - ceux dans lesquels le reste B répond à la formule (F12) dans laquelle p est égal à 1 et n' est supérieur ou égal à 1, tels que le phénoxy-2 phénol, le phénoxy-3 phénol, la phénylhydroquinone, le dihydroxy-4,4' biphényl, l'isopropylidène diphénol-4,4' (bis phénol-A), le bis(hydroxy-4 phényl) méthane, le bis(hydroxy-4 phényl)sulfone, le bis(hydroxy-4 phényl) sulfoxyde, le tétrabromo bis-phénol A. Carbones nucléophiles D'autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les dérivés hydrocarbonés comprenant un carbone nucléophile, notamment sous la forme d'un carbanion. Le contre-ion peut être un métal alcalin ou alcalino-terreux.

On peut citer plus particulièrement les anions de type malonate comprenant un groupe -00C HC -COO-, tel que le malonate de diméthyle de potassium.

On peut mentionner les anions malonates d'alkyle ou 25 cyanomalonate d'alkyle répondant respectivement aux formules (Vil) et (Vi2) : Rp -00C C (Rp") COO Rp' (Vi1) Rp -00C C" (Rp") CN (Vi2) dans lesdites formules (Vil) et (Vi2), - Rp et Rp', identiques ou différents, représentent un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle, de préférence de 1 à 4 atomes, - Rp" représente: un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, 5. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle 10 ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone.

On peut citer également les anions de type malodinitrile comprenant un groupe NC C (Rp") CN dans lequel Rp" a la signification donnée précédemment.

Conviennent également les composés de type nitrile qui peuvent être représentés par la formule (Vk) : Rq -CN (Vk) dans ladite formule, Rq est de nature quelconque et a la signification donnée pour Ra et représente également un cation métallique, de préférence un cation alcalin, et encore plus préférentiellement le lithium, le sodium ou le potassium.

Pour la signification de Rq, on peut se référer notamment aux significations de Ra.

Comme exemples de nitriles, on peut mentionner l'acétonitrile, le cyanobenzène éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants sur le cycle benzénique ou la cyanhydrine d'éthanal CH3CH(OH)CN ou l'Et4NCN.

Sont également susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention, les composés de type acétylénure.

Ils peuvent être schématisés par la formule (Vm) : Rr C C (Vm) Dans ladite formule, Rr est de nature quelconque et le contre-ion est un cation métallique de préférence un atome de sodium ou de potassium.

Pour la signification de Rr, on peut se référer aux significations de Ra.

Comme exemples plus particuliers, on peut citer l'acétylure ou le diacétylure de sodium ou de potassium.

Comme autres classes de composés nucléophiles pouvant être mis 10 en oeuvre dans le procédé de l'invention, on peut citer les composés de type profène et dérivés que l'on peut représenter par la formule suivante: Rai - HC COO Rs2 (Va) dans ladite formule: - Rai a la signification donnée pour RI, - Rs2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes dans le groupe alkyle, de préférence de 1 à 4 atomes.

Les composés préférés sont ceux qui répondent à la formule (Va) dans laquelle Rr représente un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone et un groupe aryle ayant 6 ou 12 atomes de carbone, ou un hétérocycle azoté ayant 5 ou 6 atomes.

Selon une variante du procédé selon l'invention, le composé nucléophile est un composé hydrocarboné comprenant un carbone nucléophile, de préférence un malonate, un cyanomalonate, un malodinitrile, un nitrile, un acétylénure, un composé de type profène, un amino-acide, un composé nucléophile comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal, de préférence, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc.

Une autre catégorie de nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont les amino-acides et leurs dérivés, notamment les amino-acides répondant à la formule suivante:

RM

Rt\NCOOR v Ru (Vo) Dans cette formule: - RA, représente le reste d'un acide aminé, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié C1 à C12 éventuellement porteur d'un groupe fonctionnel, un groupe aryle ou arylalkyle C6 à C12 ou un groupe fonctionnel, de préférence un groupe hydroxyle, - Rt et R ont la signification donnée pour Ra et Rb dans la formule (Va), - R représente un atome d'hydrogène, un cation métallique, de préférence un cation de métal alcalin ou un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence un groupe alkyle C1 à C12.

Dans la formule (Vo), RA, représente un groupe alkyle susceptible de porter un groupe fonctionnel et l'on peut citer, entre autres, un groupe OH, -NH2, -CO-NH2, -NH-CNH , -HN-C(0)-NH2-, -COOH, -SH, -S-CH3 ou un groupe imidazole, pyrole ou pyrazole.

On peut citer comme exemples d'acides aminés, la glycine, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'histidine.

On peut également mentionner, à titre de composés nucléophiles, ceux comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal et répondant aux formules suivantes: (Rw')w Rw-C -M2 R ' w (VP1) M3 - X1 (Vp2) (Rw')w Rw dans lesquelles: - le groupe Rw représente: un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, 5. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 10 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène.

15. un groupe hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, comprenant de préférence 5 ou 6 atomes et comprenant comme hétéroatome, le soufre, l'oxygène ou l'azote, - les groupes Rw' et Rw" représentent un atome d'hydrogène ou un groupe tel que Rw, - deux des groupes Rw, Rw, et Re peuvent être reliés ensemble pour former un carbocycle ou un hétérocycle saturé, insaturé ou aromatique ayant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone, - M2 représente un élément métallique du groupe (IA) de la classification périodique des éléments, - M3 représente un élément métallique des groupes (IIA), (IIB) de la classification périodique des éléments, - XI représente un atome de chlore ou de brome, - v est la valence du métal M3,

V (V 3)

-w est égal à0 ou 1.

Dans le présent texte, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n 1 (1966).

Parmi les composés de formule (Vo) à (Vp3), ceux qui sont préférés font intervenir comme métaux, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc et XI représente un atome de chlore.

Les groupes RN, R,,, et RW., sont avantageusement un groupe alkyle C1-C4, un groupe cyclohexyle ou phényle; ou lesdits groupes peuvent former un cycle benzénique, cyclopentadiénique, pyridinique ou thiofénique.

Comme exemples, on peut citer le n-butyllithium, le t-butyllithium, le phényllithium, le bromure ou le chlorure de méthyl- ou éthyl- ou phénylmagnésium, le diphénylmagnésium, le diméthyl- ou diéthylzincique, le cyclopentadiènezincique, le chlorure ou le bromure d'éthylzinc.

Nucléophiles phosphorés Comme composés nucléophiles de toute autre nature, on peut 20 également mentionner les composés phosphorés ou phosphorés et azotés et plus particulièrement ceux répondant aux formules suivantes: les phosphures de formule (RX)2-P (Vq) - les hydrogénophosphites de formule (RXO)2P(OH) (Vr) - les azayldiures de phosphonium de formule (RX) 3 P+ N2 (Vs) - les azayliures de phosphonium de formule (RX)3 P+ N Ry (Vt) dans les formules (Vq) à (Vt), les groupes RX, identiques ou différents et le groupe Ry représentent: un groupe alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, 30. un groupe cycloalkyle ayant de 5 ou 6 atomes de carbone, substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 ou 4 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle dont la partie aliphatique comporte de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle 5 ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes d'halogène.

Comme exemples plus particuliers de composés phosphorés, on peut citer notamment les diéthyl- et diméthylphosphites.

Nucléophiles à base de bore Comme autres composés nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut faire appel aux acides boroniques ou dérivés et plus particulièrement à ceux répondant à la formule suivante: RZ B. O Ql O Q 2 (Vu) dans laquelle: - RZ représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - Q1, Q2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, 20 ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe R. Plus précisément, l'acide boronique répond à la formule (VU) dans lesquelles le groupe RZ représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique aromatique. Ainsi, RZ peut prendre les significations données précédemment pour B dans la formule (V11). Toutefois, RZ représente plus particulièrement un groupe carbocyclique tel qu'un groupe phényle, naphtyle ou un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, 1,3-thiazolyle, 1,3,4- thiadiazolyle ou thiényle.

Le cycle aromatique peut être également substitué. Le nombre de 30 substituants est généralement au plus de 4 par cycle mais le plus souvent 2884249 28 égal à 1 ou 2. On peut se référer à la définition de RI de la formule (Vh) pour des exemples de substituants.

Les substituants préférés sont les groupes alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe cyano, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle.

En ce qui concerne Q1, Q2, identiques ou différents, ils représentent plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique acyclique, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, saturé ou comprenant une ou plusieurs insaturations sur la - 10 chaîne, de préférence 1 à 3 insaturations qui sont de préférence, des doubles liaisons simples ou conjuguées.

QI, Q2 représentent préférentiellement un groupe alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, de 1 à 4 ou un groupe alkényle ayant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence, un groupe vinyle ou 1méthylvinyle, QI, Q2 peuvent prendre les significations données pour RZ et en particulier tout cycle peut également porter un substituant tel que décrit précédemment.

RZ représente préférentiellement un groupe phényle.

On ne sortira pas du cadre de la présente invention à faire appel aux dérivés des acides boroniques tels que les anhydrides et les esters et plus particulièrement les esters d'alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Comme exemples d'acides arylboroniques, on peut citer notamment 25: l'acide benzèneboronique, l'acide 2-thiophèneboronique, l'acide 3thiophène-boronique, l'acide 4-méthylbenzèneboronique, l'acide 3méthylthiophène-2-boronique, l'acide 3-aminobenzèneboronique, l'acide hémisulfate 3-arnino-benzèneboronique, l'acide 3-fluorobenzène- boronique, l'acide 4-fluorobenzène-boronique, l'acide 2-formylbenzène- boronique, l'acide 3-formylbenzène-boronique, l'acide 4-formylbenzèneboronique, l'acide 2-méthoxybenzène-boronique, l'acide 3-méthoxybenzèneboronique, l'acide 4-méthoxybenzène-boronique, l'acide 4- ch lorobenzèneboronique, l'acide 5-chlorothiophène-2-boronique, l'acide benzo[b]furane-2-boronique, l'acide 4-carboxybenzène-boronique, l'acide 2,4,6triméthylbenzèneboronique, l'acide 3-nitrobenzène-boronique, l'acide 4(méthylthio)benzèneboronique, l'acide 1-naphtalène-boronique, l'acide 2naphtalèneboronique, l'acide 2-méthoxy-1-naphtalène- boronique, l'acide 3chloro-4-fluorobenzèneboronique, l'acide 3-acéta- midobenzèneboronique, l'acide 3-trifluorométhylbenzèneboronique, l'acide 4trifluorométhylbenzèneboronique, l'acide 2,4-dichlorobenzèneboronique, l'acide 3,5-dichlorobenzèneboronique, l'acide 3,5-bis(trifluoro- méthyl) benzène-boronique, l'acide 4,4'-biphényldiboronique, et les esters et anhydrides de tels acides.

Dans le présent texte, sont données des listes de composés nucléophiles qui ne sont en aucun cas limitatives et tout type de composé nucléophile peut être envisagé.

Nucléophiles halogénés Comme exemples de nucléophiles susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut citer les halogénures tels que les fluorures, les bromures, les iodures et les chlorures qui délivrent des ions F, Br-,I- ou Cr..

On peut citer à titre d'exemples, les halogénures de tétraalkylammonium, notamment les halogénures de tétrabutylammonium ou de triméthylbutylammonium.

Comme exemples de composés nucléophiles particulièrement préférés, on peut citer notamment le 3,5-diméthylpyrazole, l'indole, le 1,2,4-triazole, le pyrrole, la 4-bromoaniline, le 1-méthyl-4-bromopyrazole, le 3trifluorométhyl-5-(p-tolyl)-1 H-pyrazole, le 5-(3-chlorosulfonyl-4-méthylphényl)-3-trifluorométhyl-1H-pyrazole, l'oxazolid in-2-one, la 2hydroxypyridine, le benzamide, la pyrrolidin-2-one, le benzènesulfonamide, la dibenzylamine, la t-butylamine, la n-butylamine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la N-benzyl-pipérazine, l'imidazole, le pyrazole, la pyrrolidine, le méthyl-prop-2-ynyl-amine, l'ester méthylique de l'acide pyrolidine-2-carboxylique (l'ester méthylique de proline), l'ester méthylique de l'acide 2-amino-3-phényl-propionique, le thiophénol, le thioacétate de méthyle, le phénol, le 4-méthoxyphénol, le 3,5diméthylphénol, l'o-crésol, le malonate de diméthyle ou de diéthyle, le cyanoacétate de méthyle ou d'éthyle, le malonitrile, le cyanure de potassium ou de sodium, la diphénylamine.

La réaction peut être réalisée dans un solvant aprotique polaire ou apolaire. Comme exemple de solvant utile selon l'invention, on peut citer les éthers tels que le diéthyl éther, le dibutyl éther, le dioxane ou le tétrahydrofurane, les solvants polaires non protiques tels que l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la Nméthylacétamide, le sulfolane.

La réaction peut avoir lieu dans une vaste gamme de températures.

En général, la réaction est réalisée à une température comprise entre 0 C et 100 C, de préférence entre 60 C et 80 C.

De préférence, la réaction est réalisée sous pression atmosphérique, sous atmosphère inerte, par exemple d'argon ou d'azote, à l'abri de l'humidité. Le milieu réactionnel est agité pendant la réaction.

L'ordre d'incorporation des réactifs dans le milieu n'est pas critique.

Le nucléophile peut être mis en oeuvre à raison de 1 à 4, de préférence de 2 à 3 équivalent(s) molaire(s) par rapport à 1 mole de composé de formule (Il).

Le composé ainsi préparé peut être récupéré à partir du mélange de la réaction par les moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou, si nécessaire, après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau, suivi par une extraction avec un solvant organique immiscible dans l'eau et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhaite, être encore purifié par diverses techniques, telles que la recristallisation, la reprécipitation ou les diverses techniques de chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie sur couche mince préparative.

Les composés de formule (II) peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de toute méthode connue en soi de et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celle décrite par Larock dans Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub., 1989, ou par l'application ou l'adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent, ou encore, plus particulièrement, selon la méthode suivante dans laquelle le composé de formule (Il) est préparé à partir d'un composé de formule (III) , les groupes RI, R2, R3 et Y étant tels que définis à la revendication 1.

R1 2N CO2R3 RR2N CO2R3

OH

(III) (II) Dans le cas où Y=OS02R5, de façon classique, on fait réagir le 15 composé de formule (III) avec un composé (R5S02)20 ou X-S02R5, dans lequel X représente un atome de chlore, iode ou brome, en présence d'une base org anique ou minérale, dans un solvant aprotique, polaire ou apolaire. Parmi les agents protecteurs (R5S02)20 ou X-S02R5, on peut citer plus 20 particulièrement: - l'anhydride triflique, - le chlorure de méthane sulfonyle, - le chlorure de trifluorométhane sulfonyle, - le chlorure de benzène sulfonyle, - le chlorure de paratoluène sulfonyle, le chlorure de pentafluorobenzène sulfonyle, -le chlorure de paratrifluorométhylbenzène sulfonyle.

La base mise en oeuvre dans cette réaction peut être une base organique ou minérale dont le rôle est de piéger l'acidité.

On peut notamment utiliser des bases fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou des sels de métaux alcalins, notamment carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogénophosphates, sulfates, acétates et trifluoroacétates de métaux alcalins.

La concentration de la solution basique de départ n'est pas critique. Dans le cas où l'agent est de type halogénure, une variante préférée de l'invention consiste à ajouter une base, de préférence une amine tertiaire afin de piéger l'hydracide libéré. Comme exemples d'amines, on peut citer la diéthylamine, la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la pyridine.

La réaction est généralement réalisée dans un solvant organique, polaire ou apolaire, inerte dans les conditions de la réaction. De préférence, le solvant est apolaire. On peut utiliser en particulier les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogénés ou non, tels que le toluène, le chlorobenzène, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthane.

La réaction est généralement réalisée à basse température, typiquement entre -20 C et +10 C, sous pression atmosphérique, sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'azote ou d'argon.

Dans le cas où Y représente un atome d'halogène, on fait réagir le composé de formule (III) avec un agent d'halogénation, par exemple le chlorure de thionyle ou POCI3 éventuellement en présence de diméthyl formamide dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour Y = OS02R5 Le composé de formule (V) peut être préparé à partir d'un composé de formule (IV) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment: H2N CO2R3 RlR2N.CO2R3

OH

OH (IV)

Cette étape peut être réalisée selon une réaction de dialkylation classique, en présence de R1X et/ou R2X où X représente un groupe partant, notamment un atome d'halogène tel que le chlore, brome ou iode, en présence d'une base organique ou minérale. La réaction est généralement réalisée en présence d'une base dans un solvant organique aprotique, polaire ou apolaire. Des exemples de solvants sont notamment les esters comme l'acétate d'éthyle, les éthers tels que le tétrahydrofurane.

Des exemples de base pouvant convenir à une telle réaction sont notamment les hydrogénocarbonates de métaux alcalins tels que l'hydrogénocarbonate de sodium, de potassium, les carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, les alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate de sodium.

Selon une variante de ce procédé, la réaction est réalisée dans les conditions d'une amination réductrice, notamment en présence d'un aldéhyde R1C(0)H et/ou R2C(0)H, d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation. Comme exemple de catalyseur d'hydrogénation, on peut notamment citer des catalyseurs à base de palladium ou de platine, tels que le palladium sur charbon (Pd/C) ou le platine sur charbon (Pt/C).

Le catalyseur est généralement mis en oeuvre à raison de 1 à 5 % en poids par rapport à l'amine (IV). La réaction est généralement réalisée à la pression atmosphérique, sous atmosphère inerte, par exemple sous azote ou argon.

Le composé de formule (IV) peut être préparé à partir de la sérine, notamment la sérine D ou L selon une réaction d'estérification de la fonction acide carboxylique et, éventuellement, le composé (IV) obtenu est isolé du milieu réactionnel.

H2N T CO2H H2N COZR3

OH OH

Sérine (IV) La réaction d'estérification peut être réalisée selon des conditions classiques, en présence d'un alcool R3OH et d'un acide. De tels acides comprennent notamment les acides minéraux tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique ou des acides sulfoniques tels que l'acide triflique ou l'acide benzène sulfonique. La quantité d'acide est, par exemple, de 0,1 à 10 moles et de préférence de 1 à 3 moles par rapport à 1 mole de sérine. L'ester obtenu est de préférence isolé du milieu réactionnel selon des méthodes classiques telles que filtration, concentration, extraction par

exemple.

Définitions Tels qu'on les utilise ci-dessus, et dans toute la description de l'invention, les termes suivants, sauf mention contraire, doivent être 10 compris comme ayant les significations suivantes: Carbone en a d'un acide aminé désigne le carbone qui se trouve entre les groupes amino et carboxy des acides a-aminés.

Alcényle désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient une double liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant 2 à 15 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alcényle préférés ont 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne; et mieux encore 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alcényle linéaire. "Alcényle inférieur" signifie de 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée. Le groupe alcényle peut être substitué par un ou plusieurs groupes halo ou cycloalkyle. Des exemples types de groupes alcényle comprennent l'éthényle, le propényle, le n-butényle, l'i-butényle, le 3-méthylbut-2ényle, le n-pentényle, l'heptényle, l'octényle, le cyclohexylbutényle et le décényle.

Alkényloxy désigne un groupe alcényl-O-, dans lequel le groupealcényle est tel que décrit dans le présent document. Des exemples types de groupes alcényloxy comprennent l'allyloxy ou le 3-butényloxy.

Alkoxy désigne un groupe alkyl-O-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit dans le présent document. Des exemples types de groupes alkoxy comprennent le méthoxy, l'éthoxy, le n-propoxy, l'ipropoxy, le nbutoxy et l'heptoxy.

Alkyle désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut être linéaire ou ramifié ayant 1 à 20 atomes de carbone dans la chaîne.

Des groupes alkyle préférés ont 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alkyle linéaire. Alkyle inférieur signifie d'1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne qui peut être linéaire ou ramifiée.

Alkylène désigne une chaîne hydrocarbonée bivalente ramifiée ou linéaire ayant 1 à 20 atomes de carbone. Les groupes alkylène préférés sont les groupes alkylène inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples types de groupes alkylène comprennent le méthylène et l'éthylène.

Alkylthio désigne un groupe alkyl-S-, dans lequel le groupe alkyle est tel que décrit dans le présent document. Des exemples types de groupes alkylthio comprennent le méthylthio, l'éthylthio, l'i-propylthio et l'heptylthio.

Alcynyle désigne un groupe hydrocarboné aliphatique qui contient une triple liaison carbone-carbone et qui peut être linéaire ou ramifié ayant 2 à 15 atomes de carbone dans la chaîne. Des groupes alcynyle préférés ont 2 à 12 atomes de carbone dans la chaîne; de préférence 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne. Ramifié signifie qu'un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs, tels que le méthyle, l'éthyle ou le propyle, sont liés à une chaîne alcynyle linéaire.

"Cycloalkyle" signifie un système de cycle non aromatique mono-ou multicyclique ayant 3 à 10 atomes de carbone, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone. Les tailles de cycle préférées comprennent 5 à 6 atomes de cycle.

Groupe protecteur d'acide carboxylique désigne un groupe que l'on peut enlever facilement, qui est connu de l'homme du métier pour son action de protection d'un groupe acide carboxylique contre une réaction indésirable pendant les protocoles de synthèse et pour son aptitude à être enlevé sélectivement. L'utilisation de groupes protecteurs d'acide carboxylique est bien connue de l'homme du métier pour protéger des groupes contre des réactions indésirables pendant un protocole de synthèse, et de nombreux groupes protecteurs de ce type sont connus, par exemple, T.H. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ème édition, John Wiley & Sons, New York (1991 Groupe protecteur d'amine désigne un groupe que l'on peut enlever facilement, qui est connu de l'homme du métier pour son action de protection d'un groupe amino contre une réaction indésirable pendant les protocoles de synthèse et pour son aptitude à être enlevé sélectivement. L'utilisation de groupes protecteurs d'amine est bien connue de l'homme du métier pour protéger des groupes contre des réactions indésirables pendant un protocole de synthèse, et de nombreux groupes protecteurs de ce type sont connus, par exemple, T.H. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ème édition, John Wiley & Sons, New York (1991), Arylalkyle désigne un groupe aryl-alkyl-, dans lequel l'aryle et l'alkyle sont tels que décrits dans le présent document. Des aralkyle préférés contiennent un fragment alkyle inférieur. Des exemples types de groupes aralkyle comprennent le benzyle, le 2-phénéthyle et le naphtylèneméthyle.

Aryle désigne un système cyclique monocyclique ou multicyclique aromatique ayant 6 à 14 atomes de carbone, de préférence 6 à 10 atomes de carbone. Des exemples de groupes aryle comprennent notamment le phényle ou le naphtyle.

Carboxy désigne un groupe HO(0)C- (acide carboxylique).

"Cycloalkyle" signifie un système de cycle non aromatique mono-ou multicyclique de 3 à 10 atomes de carbone, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone. Les tailles de cycle préférées comprennent 5 à 6 atomes de cycle. Des exemples de cycloalkyles monocycliques sont notamment le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle. Des exemples de cycloalkyles multicycliques sont notamment la 1-décaline, le norbornyle, l'adamant-(l ou 2-)yle.

Cycloalkylalkyle signifie un groupe cycloalkyl alkyle dans lequel les groupes alkyle et cycloalkyle sont tels que définis dans le 5 présent document.

"Dérivé" signifie un composé modifié chimiquement dans lequel la modification est considérée comme une routine par le chimiste à compétences ordinaires, tel qu'un ester ou un amide d'un acide, des groupes de protection, tels qu'un groupe benzyle pour un alcool ou un thiol, et un groupe tert-butoxycarbonyle pour une amine.

"Halogène" désigne un atome de fluor, chlore, brome ou iode. Sont préférés le fluor, le chlore ou le brome, et sont davantage préférés le brome ou le chlore.

"Groupe hétérocyclique" signifie un système de cycle monocyclique ou multicyclique saturé non aromatique de 3 à 10 atomes de carbone, de préférence de 5 à 10 atomes de carbone, dans lequel un ou plusieurs des atomes de carbone dans le système de cycle est/sont un (des) élément(s) hétéro différent(s) du carbone, par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre. Les tailles de cycle préférées comprennent 5 à 6 atomes de cycle.

L'atome d'azote ou de soufre de l'hétérocyclyle peut aussi être éventuellement oxydé en N-oxyde, S-oxyde ou S,S-dioxyde correspondant. Des exemples de cycles hétérocyclyle monocycliques sont notamment le pipéridyle, le pyrrolidinyle, le pipérazinyle, le morpholinyle, le thiomorpholinyle, le thiazolidinyle, le 1,3-dioxolanyle, le 1,4-dioxanyle, le tétrahydrofuranyle, le tétrahydrothiophényle, le tétrahydrothiopyranyle.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés 30 selon des méthodes opératoires connues.

38 EXEMPLES

Exemple 1

Méthanesulfonate de (R)-2-(méthoxycarbonyl)-2- (dibenzylamino) éthyle Bn2NvCO2Me OMs A une solution de 2-dibenzylamino-3-hydroxypropanoate de (R)-méthyle: (2,0 g, 6,69 mmol) dans le CH2Cl2 anhydre (7mL) à 0 C ont été ajoutés de la triéthylamine Et3N (1,41 mL, 1, 5 equivalent) et MsCI (0,78 mL, 1,5 equivalent). Le mélange réactionnel a été agité pendant une durée de 4 heures à température ambiante jusqu'à ce que tous les réactifs de départ aient été consommés (suivi par CCM), et pendant laquelle la formation d'un précipité a été observée. Ensuite de l'eau (20 mL) a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite trois fois avec CH2Cl2 (10 mL) les phases organiques ont été rassemblées, séchées (Na2SO4) et évaporées sous pression réduite à 20 C. Le résidu a ensuite été purifié par chromatographie flash avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle 8/2 (v/v) et une huile incolore correspondant au composé Méthanesulfonate de (R)-2-(méthoxycarbonyl)-2- (dibenzylamino) éthyle a été obtenue, RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ô 7.31-720 (m, 10H), 4.40 (dd,1H, J = 7.0, 9.0 Hz), 4.25 (dd, 1H, J = 6.2, 9.0 Hz), 3.78 (d, 2H, J = 13.7 Hz), 3.75 (s, 3H), 3.66 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 3.57 (d, 2H, J = 13.7 Hz), 2.82 (s, 3H); RMN 13C (75. 5 MHz, CDCI3) 5170.3, 138.4, 128.4, 127.8, 127.4, 67.4, 59.8, 55.3, 51.8, 37.1; IR (CHCI3, cm-1) 3036, 2956, 2849, 1732, 1454, 1363, 1175, 964; [a] 25D = +74.7 (c 0.5, CHCI3); ESI MS m/z théorique pour C19H24NO5S+ 378,1, trouvée 378.0.

Exemple 2

2-azido-3-(dibenzylamino)propanoate de (S)-méthyle N3 CO2Me NBn2 A un mélange de mésylate de l'exemple 1 (103 mg, 0,27 mmole.) dans CH3CN anhydre (2 mL) et dans le DMF anhydre (0,5 mL), de l'azidure de sodium (0, 82 mmol, 3 équivalent) a été ajouté à température ambiante et le mélange a été chauffé à 60 C sous atmosphère inerte (Ar) pendant six heures. La suspension résultante a ensuite été diluée avec de l'acétate d'éthyle (10 mL) et de l'eau (10 mL) a été ajoutée. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle (10 mL). Les phases organiques ont été rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium (10 mL), séchées (Na2SO4) et évaporées sous pression réduite pour conduire au produit brut. La purification par chromatographie flash sur gel de silice avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (10/1) (v/v) comme éluant conduit au 2-azido-3(dibenzylamino)propanoate de (S)-méthyle (80 mg, 90%) sous forme d'une huile incolore.

RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 57.30-7.20 (m, 10H), 3.88 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 3. 66 (d, 2H, J =13.5 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.54 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 2. 88 20 (m, 2H); RMN 13C (300 MHz, CDCI3) 5 169.9, 138.5, 128.7, 128.4, 127. 3, 60.9, 58.8, 55.0, 52.5; IR (CHCI3, cm-1) 3033, 3011, 2108, 1745, 1232, 1199; [a]25p = -14.5 (c 0.4, CHCI3); ESI MS m/z théorique C18H21N402 325. 1 trouvée 325.1.

Exemple 3

2-cyano-3-(dibenzylamino)propanoate de (R)-méthyle NC,,,,,CO2Me '''NBn2 A un mélange de mésylate selon l'exemple 1 (189 mg, 0,50 mmol.) dans CH3CN anhydre (2 mL), du cyanure de tétraéthylamonnium (156 mg, 2 équivalents) a été ajouté à température ambiante et le mélange a été chauffé à 82 C sous pression inerte (Ar) pendant 1 heure. Le mélange résultant a ensuite été dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau a été ajoutée. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées (Na2SO4) et évaporées. La purification par chromatographie flash sur gel de silice avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (9/1) (vlv) comme éluant a conduit à l'obtention d'une huile incolore correspondant au composé 2cyano-3-(dibenzylamino)propanoate de (R)-méthyle (100 mg, 65%).

RMN 1H (300 MHz, CDCI3) b 7.46 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.33 (m, 8H), 3.89 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.78 (dd, 1H, J = 9.4, 6.0 Hz), 3.60 (d, 2H, J = 13.6 Hz), 2.81 (dd, 1 H, J = 17.1, 9.4 Hz), 2.70 (dd, 1H, J = 17. 1, 6.0 Hz); RMN 13C (75.5 MHz, CDCI3) b 170.6, 138.0, 128.8, 128. 1, 127. 7, 117.6, 57.4, 54.9, 52.2, 19.2; IR (neat, cm-1): 3029, 2952, 2849, 2252, 20 1732, 1495, 1454, 1282, 1228, 1194; [a]25D = +1.2 (c 1.1, MeOH); ESI HRMS m/z C19H2ON2NaO2 (MNa+) théorique 331.1422, trouvée 331. 1418.

Exemple 4

3-(dibenzylamino)-2-morpholinopropanoate de (S)-méthyle L. N,,, ,, Co2Me NBn2 A une solution de mésylate selon l'exemple 1 (130 mg, 0,34 mmol.) 30 dans CH3CN anhydre (1 mL), la morpholine (91 pI, 3 équivalents) a été ajoutée à température ambiante et le mélange a été chauffé à 60 C sous pression inerte (Ar) pendant 3 heures 30. Le mélange réactionnel a ensuite été dilué avec de l'acétate d'éthyle et de l'eau a été ajoutée. Les phases ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ont été combinées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées (Na2SO4) et évaporées. La purification par chromatographie flash sur gel de silice avec l'éluant heptane-acétate d'éthyle (8/2) (vlv) a conduit à l'obtention du composé 3-(dibenzylamino)-2-morpholinopropanoate de (S)- méthyle (117 mg, 92%) sous forme d'une huile incolore.

RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ô 7.31-7.21 (m, 10H), 3.62 (m, 7H), 3.45 (d, 2H, J = 13.4 Hz), 3.31 (dd, 1H, J = 5.8, 9.0 Hz), 2.90 (dd, 1H, J = 9. 1, 12.

7 Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 5.7, 12.6 Hz), 2.44 (m, 4H); RMN 13C (75.5 MHz, CDCI3) 5 171.4, 138.9, 128.9, 128.7, 128.1, 126.9, 15 67.0, 58.7, 53. 6, 52.8, 51.0, 50.4; IR (CHCI3, cm-1): 3032, 2955, 2829, 1732, 1453, 1199, 1116; [ ]25D= +27.5 (c 0.7, CHCI3); ESI HRMS m/z C22H29N2O3 (MH+) théorique 369.2178, trouvée 369.2194.

Claims (29)

REVENDICATIONS

1 Procédé de préparation d'un composé de formule (I), NuVCO2R3 NR1R2 (I) dans laquelle R1, R2, R3 identiques ou différents sont des groupements protecteurs et Nu est un groupe nucléophile, procédé dans lequel on fait réagir un composé nucléophile sur un composé (II), R1R2N. CO2R3

Y (II)

dans laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis ci-dessus et Y représente un groupe partant.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1, R2 et R3 représentent un groupe alkyle en C1-C12, de préférence en C1-C4i cycloalkyle en C4-C7, de préférence en C5-C6, phénylalkyle en C7-C12, de préférence en C7-C8.

3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel R1, R2 et R3 représente un groupe benzyle ou phényléthyle.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le groupe Y est un groupe ester sulfonique de formule OS02R5 dans laquelle R5 représente un groupe hydrocarboné.

5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel R5 représente un groupe alkyle en C1 à C10, de préférence en C1 à C4, et plus préférentiellement un groupe méthyle ou éthyle, - un groupe alkyle en CI à C1o, de préférence en CI à C4, mono-, poly- ou per-halogéné ayant de 1 à 23 atomes d'halogène, de préférence un groupe CF3 ou C4F9, - un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de 5 préférence un groupe cyclohexyle, un groupe cycloalkyle éventuellement mono-, poly- ou per- halogéné, ayant de 3 à 8 atomes de carbone, - un groupe phényle, - un groupe phényle mono-, poly- ou per-halogéné, - un groupe phényle substitué par au moins un groupe alkyle en CI à C1o, de préférence en CI à C4, éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné ou par un groupe nitro ou nitrile, - un groupe aryle éventuellement mono-, poly- ou per-halogéné, ayant de 6 à 12 atomes de carbone.

6. Procédé selon la revendication 3, dans lequel le groupe SO2R5 représente un groupe tosyle, brosyle, nosyle, mésyle, triflyle, nonaflyle, ou trésyle.

7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel R5 est un groupe mésyle.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule (Il) est le 25 méthanesulfonate de (R) ou (S) -2-(méthoxycarbonyl)-2-(dibenzylamino)- éthyle.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le composé nucléophile est un composé aussi 30 bien acyclique que cyclique et dont la caractéristique est de comprendre au moins un atome porteur d'un doublet libre qui peut comprendre ou non 2884249 44 une charge, et de préférence un atome d'azote, d'oxygène, de soufre, de phosphore ou de carbone.

10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé nucléophile comprend au moins un atome ou groupe suivant: N N \N NH N N N N= C / / / / / \N C=N N /

N

N / \ O

/N C--,-0

O \ \

/ II /N N C O

O O

C C COO S 00C C COO NC C CN 00C C CN N C N- C- C(CN)3 C(CN) 2NO N3N(CN)3 P(CN)2

NCO- NCS CNO

N C C C

+ _ + _ 7P N-- 7P N P P S S S-O t

11. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé nucléophile comprend au moins un atome d'azote porteur d'un doublet libre inclus dans un cycle saturé, insaturé ou aromatique, le cycle comprenant généralement de 3 à 8 atomes.

12. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé nucléophile est une amine primaire ou secondaire; un dérivé d'hydrazine ou d'hydrazone; un amide; un sulfonamide; un dérivé de l'urée; un dérivé hétérocyclique de préférence azoté et/ou soufré.

13. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé nucléophile répond à la formule suivante: (R1), (Vh) Dans ladite formule (Vh) : - A symbolise le reste d'un cycle formant tout ou partie d'un système hétérocyclique, aromatique ou non, monocyclique ou polycyclique dont l'un des atomes de carbone est remplacé par au moins un atome nucléophile tel qu'un atome d'azote, de soufre ou de phosphore, - RI, identiques ou différents, représentent des substituants sur le cycle, - n représente le nombre de substituants sur le cycle.

14. Procédé selon la revendication 12, dans lequel le composé nucléophile répond à la formule (Vh) dans laquelle A représente un cycle imidazole, pyrazole, triazole, pyrazine, oxadiazole, oxazole, tétrazole, indole, pyrrole, phtalazine, pyridazine, oxazolidine, phtalimide, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, pyrrolidine.

15. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé nucléophile est un composé de type alcool ou thiol, de préférence un composé de type hydroxy- ou thioaromatique.

16. Procédé selon la revendication 15, dans lequel le composé nucléophile répond à la formule suivante: z dans laquelle: - B symbolise le reste d'un groupe carbocyclique aromatique, monocyclique ou polycyclique ou un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs groupes carbocycliques aromatiques monocycliques, - Rn représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, - Z représente un groupe hydroxyle ou thiol, - n' est un nombre inférieur ou égal à 5.

17. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé nucléophile est un composé hydrocarboné comprenant un carbone nucléophile de préférence un malonate, un cyanomalonate, un malodinitrile, un nitrile, un acétylénure, un composé de type profène, un amino-acide, un composé nucléophile comprenant un carbanion et dont le contre-ion est un métal, de préférence, le lithium, le sodium, le magnésium ou le zinc. (V1)

18. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé nucléophile un phosphure, une hydrogénophosphite, un azayldiure de phosphonium, un azayliure de phosphonium, un acide boronique ou dérivé.

19. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé nucléophile est un acide boronique ou dérivé répondant à la formule suivante: O Q Rz B. O Q2 (vu)

dans laquelle: - B est l'atome de bore, - RZ représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, aromatique, monocyclique ou polycyclique, - QI, Q2, identiques ou différents, représentent un atome 15 d'hydrogène, un groupe aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un groupe R.

20. Procédé selon la revendication 19, dans lequel l'acide arylboronique répond à la formule (Vu) dans lesquelles le groupe RZ représente un groupe phényle ou naphtyle, un groupe pyrrolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, 1,3-thiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle ou thiényle.

21. Procédé selon la revendication 19 ou 20, dans lequel l'acide arylboronique répond à la formule (Vu) dans laquelle QI, Q2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe aliphatique acyclique, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, saturé ou comprenant une ou plusieurs insaturations sur la chaîne, ou un groupe RZ, de préférence, un groupe phényle.

22. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le composé nucléophile est choisi parmi: le 3,5-diméthylpyrazole, l'indole, le 1,2,4-triazole, le pyrrole, la 4-bromoaniline, le 1-méthyl-4-bromopyrazole, le 3trifluorométhyl-5-(p-tolyl)-1 H-pyrazole, le 5-(3-ch lorosulfonyl-4méthyl- phényl)-3-trifluorométhyl-1 H-pyrazole, l'oxazolidin-2-one, la 2hydroxypyridine, le benzamide, la pyrrolidin-2-one, le benzènesulfonamide, la dibenzylamine, la t-butylamine, la n-butylamine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la N-benzylpipérazine, l'imidazole, le pyrazole, la pyrrolidine, le méthyl-prop-2-ynyl-amine, l'ester méthylique de l'acide pyrolidine-2-carboxylique (l'ester méthylique de proline), l'ester méthylique de l'acide 2-amino-3-phényl-propionique, le thiophénol, le thioacétate de méthyle, le phénol, le 4-méthoxyphénol, le 3,5diméthylphénol, l'o-crésol, le malonate de diméthyle ou de diéthyle, le cyanoacétate de méthyle ou d'éthyle, le malonitrile, le cyanure de potassium ou de sodium, la diphénylamine.

23. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le composé de formule (Il) est préparé à partir d'un composé de formule (III), les groupes RI, R2, R3 et Y étant tels que définis à la revendication 1.

RIR2NVCO2R3 R1R2N.2,.,,,CO2R3

OH Y

(III) (II)

24. Procédé selon la revendication 23, dans lequel on fait réagir le composé de formule (III) avec un composé R5SO2X ou (R5SO2) 20, 25 dans lequel X représente un atome de chlore, brome, ou iode.

25. Procédé selon la revendication 23 ou 24, dans lequel le composé de formule (III) est préparé à partir d'un composé de formule (IV) dans laquelle R3 est tel que défini à la revendication 1.

H2NV1 CO2R3 R1R2Nnt., CO2R3

OH OH

(IV) (III)

26. Procédé selon la revendication 25, dans lequel le composé 5 de formule (IV) avec R1X et/ou R2X, où X représente un atome de chlore, brome ou iode et RI, R2 sont tels que définis à la revendication 1.

27. Procédé selon la revendication 25, dans lequel le composé de formule de formule (IV) est converti en composé de formule (III) selon 10 une réaction d'amination réductrice.

28. Procédé selon la revendication 27, dans lequel on fait réagir le composé de formule (IV) avec un aldéhyde R1(C=O)H et/ou R2(C=O)H en présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation.

29. Procédé selon la revendication 25, dans lequel le composé de formule (IV) est préparé à partir de la sérine selon une réaction d'estérification de la fonction acide carboxylique et, éventuellement, le composé (IV) obtenu est isolé.

H2N 1 CO2H H2N CO2R3

OH OH

Sérine (IV)