FR2805164A1 - Medicaments contre l'atherosclerose a base de composes derives de chromone - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des médicaments efficaces contre l'athérosclérose et les maladies apparentées, dont la préparation met en oeuvre des molécules chimiques qui sont en elles-mêmes connues pour d'autres propriétés. Suivant une forme préférée de l'invention, un médicament efficace vis-à-vis de l'athérosclérose comporte comme principes actifs en synergie un sel de diamine de chromocarbe, ou acide chromone carboxylique-2, à un dosage d'administration ayant au moins un effet de freinage sur les réactions d'oxydation des lipides en circulation dans le sang, et des cyaninosides sous forme de chlorure d'oxonium à un dosage ayant au moins un effet piégeur de radicaux libres anioniques vis-à-vis des composés peroxygénés en circulation dans le sang.

Description

La présente invention concerne le domaine des médicaments. Elle a pour objet des médicaments ou compositions pharmaceutiques utiles pour la prévention et/ou le traitement de l'athérosclérose, que l'on prépare à partir de molécules chimiques correspondant à des dérivés de composés à noyau chromone qui sont en elles-mêmes connues.

L'invention résulte de la découverte de propriétés insoupçonnées à ce jour que présentent des composés chimiques de la famille des chromones, composés que l'on sait préparer pour d'autres applications et dont on a déjà prouvé l'absence de toxicité quand ils sont administrés à un organisme animal ou humain.

L'athérosclérose est une maladie bien particulière parmi celles qui ont des conséquences sur le système sanguin. I1 s'agit d'une affection dégénérative qui touche directement les parois internes des artères, entraînant la formation de dépôts athéromateux essentiellement constitués de lipides ou lipoprotéines, et notamment de cholestérol, ainsi que l'apparition d'altérations scléreuses de la paroi artérielle. I1 s'ensuit une diminution du débit sanguin en circulation dans l'artère atteinte qui fait courir au malade le risque de thromboses, quand ce n'est pas celui, tout aussi grave, d'une rupture de l'artère. En tout cas, le monde médical sait distinguer les maladies qui affectent le système artériel des autres troubles de la circulation sanguine. En particulier, elles se démarquent sans peine des problèmes que l'on rencontre plutôt en liaison avec la circulation veineuse.

Pour préparer des médicaments capables de lutter efficacement contre l'athérogénèse, et prévenir et/ou traiter par là l'athérosclérose, l'invention propose d'utiliser au moins un principe actif constitué par un dérivé de composé chimique à noyau chromone choisi parmi les composés de chromocarbe, se présentant avantageusement sous la forme de sel d'amine d'acide chromone carboxylique-2, ou les cyaninosides, se présentant avantageusement sous la forme d'halogénures d'oxonium, notamment de sels de flavylium, à dose efficace pour freiner le métabolisme oxydatif des lipides en circulation dans le sang et/ou piéger les radicaux libres anioniques.

En d'autres termes, l'invention a pour objet des médicaments actifs contre l'athérosclérose répondant à une composition pharmaceutiquement active comme antioxydant vis- à-vis du métabolisme oxydatif des lipides en circulation dans le sang et/ou piégeur des radicaux libres anioniques pouvant être véhiculés par le sang, par la mise en oeuvre d'au moins un principe actif constitué par un dérivé de composé chimique à noyau chromone choisi parmi les composés de chromocarbe, se présentant avantageusement sous la forme de sel d'amine d'acide chromone carboxylique-2, ou les cyaninosides, se présentant avantageusement sous la forme d'halogénures d'oxonium, notamment de sels de flavylium.

Suivant une forme préférée de l'invention, un médicament efficace vis-à-vis de l'athérosclérose comporte comme principes actifs en synergie, à la fois un carboxylate de diamine de chromocarbe, ou acide chromone carboxylique-2, à un dosage d'administration ayant au moins un effet de freinage sur les réactions d'oxydation des lipides en circulation dans le sang, et des cyaninosides sous forme de chlorure d'oxonium à un dosage ayant au moins un effet piégeur de radicaux libres anioniques vis-à-vis des composés peroxygénés en circulation dans le sang.

En chefs de file des composés chimiques précités à utiliser suivant l'invention, on trouve d'une part les sels d'amine secondaire de chromocarbe, d'autre part les chlorures de flavylium dérivés des flavones hydroxylées ou d'hétérosides correspondants. Les composés types ainsi utilisés suivant l'invention sont d'une part le sel de diéthylamine de l'acide chromone carboxylique-2, antérieurement décrit notamment dans le brevet spécial de médicament 6 932 M, au nom de Ferlux, d'autre part le chlorure de rutinoside-3 cyanidine tel que décrit notamment dans le brevet français 76 02104.

Suivant une forme de mise en oeuvre particulièrement avantageuse dans la pratique industrielle, l'invention s'exprime également en un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques pour la prévention et/ou le traitement de l'athéroslérose qui se caractérise essentiellement en ce qu'il consiste à mettre en oeuvre au moins un sel d'amine d'acide chromone carboxylique-2, notamment un composé chromone-diéthylamine, pour ses propriétés antioxydantes vis-à-vis des lipides présents dans le sang, et de préférence également au moins un composé à molécule répondant à la formule d'un halogénure de cyaninosides, notamment un chlorure de flavylium, et plus particulièrement un chlorure d'hétéroside-cyanidine tel le rutinoside-3 cyanidine, pour sa capacité à piéger les radicaux libres.

On doit comprendre cependant qu'il reste dans le cadre de l'invention d'utiliser des homologues des composés chimiques, notamment des dérivés diversement substitués sur le noyau chromone de la molécule, dès lors que les substituants ne perturbent pas son activité mis en oeuvre suivant l'invention. Ainsi, les essais effectués, dont certains seront rapportés plus loin, démontrent une activité antioxydante du chromocarbe de diéthylamine sur la production de peroxyde d'hydrogène par les polynucléaires neutrophiles stimulés qui est extrapolable à ses homologues substitués, par exemple, par des radicaux méthyle, méthoxy, ou halogéno, et bien entendu, l'amine secondaire peut être autre que la diéthylamine. De manière similaire, le dérivé rutinoside de cyanidine peut être remplacé, par exemple, par le glucoside, sachant que l'on a intérêt à choisir des cyaninosides relativement faciles à produire industriellement à partir des flavonoïdes couramment présents dans les fruits.

Par ailleurs, il est clair qu'en luttant par les moyens que propose l'invention contre l'athérogénèse et ses conséquences, on vise aussi à éviter les troubles secondaires que les mêmes phénomènes peuvent engendrer. Tel sera le cas, par exemple, de la dégénérescence de la rétine oculaire due aux troubles de la micro-circulation sanguine à ce niveau en liaison avec l'inflammation des parois artérielles et l'incrustation éventuelle de lipides et lipoprotéines peroxydés.

Dans tous les cas, les médicaments suivant l'invention sont d'autant plus efficaces contre l'athérosclérose et ses conséquences ou les maladies apparentées qu'ils ont une meilleure capacité d'action biologique par deux voies différentes.

La première résulte d'un effet bloquant vis-à-vis de l'oxydation des lipides en circulation dans le sang, qui freine la croissance des lésions athéromateuses pour ce qui en est dû, de manière connue, à la pénétration de cellules sanguines et de lipoprotéines circulantes du plasma sanguin dans la paroi artérielle, et à l'accumulation intra- et extra-cellulaire du cholestérol transporté par le sang sous forme de particules de lipoprotéines de basse densité, ou LDL circulantes. on sait en effet que le développement précoce de l'athérosclérose est étroitement lié au degré d'oxydation des LDL circulantes et que le résultat principal de la peroxydation de ces particules est leur captation non rétro-régulée par les macrophages présents massivement dans la lésion d'athérome. En tout cas, dans les lésions athérosclérotiques, on peut toujours observer la présence de LDL oxydés. I1 est donc déterminant contre l'athérosclérose d'éviter la destruction des défenses antioxydantes des LDL et de les protéger de l'oxydation par les macrophages adhérant à la paroi artérielle dans les plaques sclérotiques.

Le second mécanisme d'action des principes actifs de lutte contre l'athérosclérose suivant l'invention intervient en amont du processus oxydatif des LDL. I1 procède d'un effet antiradicalaire qui a tendance à capteur les radicaux libres présents dans le sang, notamment les radicaux anioniques, et à s'opposer ainsi à éviter l'inflammation des parois artérielles par la production de composés et radicaux irritants, notamment l'eau oxygénée (peroxyde d'hydrogène H202), mais aussi l'acide hypochloreux HOC1, et les autres sources d'anions superoxyde ou de radicaux hydroxyle. Dès lors, ce rôle protecteur de l'oxydation ne concerne pas seulement les LDL, mais aussi les autres lipides sanguins, y compris les HDL (lipoprotéines de haute densité), qui sont connus pour véhiculer les hydroperoxides de lipides dans le sérum humain.

Sans vouloir être limitatif des conditions de mise en oeuvre de l'invention, on exposera maintenant, sous forme d'exemples, divers essais qui démontrent la capacité des substances spécialement préparées et étudiées à constituer des principes actifs de médicaments contre l'athérosclérose.

<I>Exemple ! : Préparation du</I> chromocarbe-diéthylamine Les aroyl-chromones sont obtenues d'une manière générale par acylation suivant la réaction de Friedel et Crafts à partir du chlorure de l'acide chromone carboxylique-2 et de divers composés benzéniques ou thiophéniques.

A une solution de 10,5 g (0,05 mole) de chlorure d'acide chromone carboxylique-2 dans 200 ml de benzène anhydre, on ajoute lentement et en agitant 15 g (0,0113 mole) de trichlorure d'aluminium, en maintenant la température au-dessous de 10 C. Après 6 heures d'agitation, on verse sur un mélange de 100 g de glace pilée et de 100 ml d'acide chlorhydrique. La couche organique est séparée, séchée et évaporée. On obtient 12,5 g de produit brut, de point de fusion 88 C. Après recristallisation dans l'éthanol, on recueille 11 g de produit blanc, de point de fusion égal à 94 C, avec un rendement de 88 %.

En procédant de manière analogue, mais en remplaçant le benzène par ses dérivés méthylés ou halogénés, on prépare les homologues de la benzoyl-2 chromone-1 méthylés en position 3 ou halogénés en position 6.

On obtient de même des dérivés de chromone diversement substitués, en plus, sur le noyau benzénique, notamment par des radicaux méthoxy CH30-, hydroxy HO-, ou halogéno C1-, Br-, F-, en opérant dans le dichloro-éthane sur des réactifs convenablement substitués, et pour les dérivés hydroxylés, en ajoutant une molécule supplémentaire de catalyseur par fonction hydroxyle.

<I>Exemple<B>Il</B> : Préparation du chlorure de</I> cyaninosides on procède comme il est décrit dans le brevet français 76 02104, en réalisant une réduction d'une flavone hydroxylée ou de l'hétéroside correspondant par un mélange de magnésium et d'aide sulfurique au sein d'un solvant constitué de diméthyl-formamide et de méthanol.

La réduction est suivie d'une opération de neutralisation de l'excès d'acide sulfurique, et après extraction des impuretés par l'acétate d'éthyle, on adsorbe le produit restant sur une résine à base de polystyrène avant de l'en extraire par du méthanol chlorhydrique.

Quand ce mode opératoire est appliqué à la rutine, on obtient le chlorure de rhamno-glucosyl-3 cyanidine. Cependant il est général d'autres hétérosides de flavonol, pour obtenir des glucosides-3 de désoxy-4 pentahydroxychromone en forme de sel d'oxonium. On peut rappeler ici que les flavones sont des phényl-2 chromones, et que la rutine est un glucoside de quercétine dérivant de la pentahydroxychromone ou quercétine par la présence du rutinose sur l'hydroxyle en position 3 du noyau chromone.

<B><I>Exemple</I></B> !l! <I>:</I> Etude <B><I>de l'effet</I></B> antioxydant Cet exemple consiste en l'étude du polynucléaire neutrophile humain (PNN) en fonction de la présence des deux composés préparés suivant les exemples précédents, au travers de son métabolisme oxydatif et de son métabolisme protéolytique. I1 s'agit de mettre en évidence l'activité pharmacologique sur la production d'un composant oxygéné ayant effet dans le domaine de l'inflammation.

Les PNN et les hématies isolés à partir du sang total par un gradient de concentration sont séparés des lymphocytes et des autres cellules mononucléaires par centrifugation, puis on élimine les hématies du culot recueilli par hémolyse avec une solution de chlorure d'ammonium. Sur les PNN récupérés par centrifugation et remis en suspension, on effectue une numération ainsi qu'un test de vitalité au bleu de trypan afin de déterminer le nombre exact de cellules viables.

Ces cellules purifiées sont soumises à une stimulation par différents agents dans le but de reproduire une réaction inflammatoire in vitro. on utilise ici notamment un ester de phorbol, plus précisément le phorbol 13-myristate 12-acétate (PMA) qui active la protéine kinase C.

En tout premier lieu, on examine la solubilité dans l'eau des deux substances étudiées, ainsi que leurs spectres d'absorption respectifs. L'une comme l'autre présentent de bonnes caractéristiques de solubilité, mais on a été conduit à déplorer une certaine interférence entre le spectre d'absorption du chlorure de cyaninosides et le dosage du peroxyde d'hydrogène. Pour des proportions de chlorure de cyaninosides qui restent relativement faibles, le problème est résolu par l'emploi d'une procédure de dosage faisant appel à l'acide hypochloreux, car l'interférence devient alors négligeable.

En conséquence de ce qui précède, la production de peroxyde d'hydrogène par les polynucléaires neutrophiles humains est utilisée ci-après comme critère d'analyse du comportement du chromocarbe de diéthylamine, alors que pour l'étude du comportement du chlorure de cyaninosides on a plutôt choisi la production d'acide hypochloreux par les même polynucléaires neutrophiles humains.

Une étude de cytotoxicité est par ailleurs effectuée par le dosage de l'activité lactate déshydrogénase. La lactase déshydrogénase (LDH) est une enzyme exclusivement cytoplasmique et relativement stable. L'augmentation de l'activité de cette enzyme dans le surnageant des cellules permet de détecter une altération de la perméabilité membranaire.

L'étude de la cytotoxicité des deux substances sur les polynucléaires neutrophiles humains par dosage de l'activité lactate déshydrogénase libérée par les cellules incubées en présence de la molécule a permis de démontrer que ni le chromocarbe de diéthylamine ni le chlorure de cyaninosides ne sont cytotoxiques aux concentrations à considérer, variables de 0,1 à 10 g/1, ce qui permet d'admettre que l'activité antioxydante prouvée en modèle cellulaire est transposable aux médicaments humains à base de ces substances.

En ce qui concerne l'étude de l'activité du chromocarbe diéthylamine par interaction sur le métabolisme oxydatif des PNN, on procède, en milieu cellulaire, en assurant l'incubation du chromocarbe avec les PNN pendant 1 heure à 37 C, suivie d'une stimulation du métabolisme oxydatif des PNN par le PMA afin de reproduire une réaction inflammatoire, libérant ainsi du peroxyde d'hydrogène. Le dosage du peroxyde d'hydrogène H202 libéré s'effectue suivant la méthode de Pick et Keisagi (J. Immunol. Methods, 1980, 38, 161-170), en examinant l'oxydation peroxydase- dépendante du rouge de phénol. Les PNN stimulés par le PMA libèrent du peroxyde d'hydrogène qui provoque l'oxydation du rouge de phénol par l'intermédiaire de la peroxydase, d'où un changement de coloration qui est révélé en milieu basique et détecté au spectrophotomètre à 610 nm.

Les résultats obtenus montrent un effet antioxydant dose-dépendant du chromocarbe de diéthylamine sur la production du peroxyde d'hydrogène par les PNN stimulés, avec une concentration inhibant 50 % de la production d'espèces oxygénées (C150) de 180 mg/1.

En milieu acellulaire, le peroxyde d'hydrogène est dosé comme décrit précédemment. La quantité d'eau oxygénée commerciale utilisée représente la même quantité que celle libérée par les PNN stimulés. Dans le cas du chromocarbe diéthylamine pour le peroxyde d'hydrogène, aucun effet n'a été observé. Ce résultat suggère qu'il n'existe pas d'interaction chimique entre le peroxyde d'hydrogène et la molécule pour les concentrations comprises entre 0,1 et 10 g/1.

En ce qui concerne l'étude du chlorure de cyaninosides, la détermination de la quantité d'acide hypochloreux HOC1 libérée par les PNN stimulés, est mesurée, en modèle cellulaire, suivant la méthode Weiss (J. Clin. Invest. 1982, 70, 498-607), par réaction avec la taurine. Les PNN stimulés par le PMA libèrent l'acide hypochloreux, lequel va réagir avec la taurine, si bien qu'en présence d'iodure de potassium il apparaît une coloration jaune, qui est détectée au spectrophotomètre à 350 nm.

En modèle acellulaire l'acide hypochloreux est produit à partir d'une solution d'hypochlorite de sodium commerciale et mesuré comme décrit précédemment. La quantité produite par ce système est la même que celle libérée par les PNN stimulés.

Globalement, ces résultats montent une activité antioxydante significative pour les deux molécules testées. I1 semble en outre que pour le chromocarbe de diéthylamine, l'activité antioxydante dose-dépendante soit due à une action sur le métabolisme cellulaire des PNN. En effet, on peut constater qu'aux mêmes concentrations en modèle acellulaire, cette substance n'interfère pas avec le peroxyde d'hydrogène apporté par une solution de H202 commerciale en quantité identique à celle libérée par les PNN stimulés. D'autre part, à une concentration de chromocarbe de diéthylamine égale à 10 gg/ml, voisine de celle retrouvée au niveau plasmatique, on observe une diminution significative de 18,8 % de la production de peroxyde d'hydrogène par les PNN.

Il semble par ailleurs que, pour le chlorure de cyaninosides, l'activité antioxydante dose-dépendante soit due essentiellement à une interaction chimique entre la molécule et l'espèce réactive de l'oxygène, car la C150 obtenue dans le modèle acellulaire est inférieure à celle obtenue dans le modèle cellulaire, alors que les quantités d'acide hypochloreux produites dans ces deux modèles sont équivalentes.

<I>Exemple IV: Examen in vivo</I> Les essais qui précèdent démontrent une activité antioxydante in vitro des molécules de chromocarbe et des molécules de cyaninosides. Une telle activité est prouvée in vivo dans le présent exemple, en opérant sur des animaux choisis pour présenter des réactions équivalentes à celles que l'on observe chez l'homme, à savoir sur des souris géné- tiquement athérosclérotiques de souche E . Chez ces souris, qui présentent une déficience caractéristique en apolipoprotéine, des antioxydants comme l'extrait de réglisse ou la vitamine E montrent un effet thérapeutique significatif objectivé par la détermination des lipides sériques peroxydés et l'histologie des lésions d'athérosclérose au niveau de l'aorte.

Une quarantaine de souris, âgées de six semaines, sont réparties au hasard en quatre groupes de dix souris chacun. Pendant huit semaines, il est administré à chaque souris du premier groupe une dose journalière de 1,8 mg de chromocarbe diéthylamine, et à chaque souris du second groupe une dose journalière de 1,8 mg de chlorure de cyaninosides. Cette dose de principe actif est équivalente à 40 mg par jour par kilogramme de poids de l'animal. Elle est incorporée dans l'eau de boisson mise à la disposition des souris. Dans le même temps les souris du troisième groupe servent de témoin en ne recevant aucun traitement et les souris du quatrième groupe sont traitées à titre de comparaison par 1 mg par jour de vitamine E.

Des prélèvements de plasma sanguin sont effectués sur toutes les souris après trois semaines de ce traitement, puis après huit semaines de traitement. De chaque échantillon de plasma on isole les lipoprotéines de basse densité (LDL) qu'il contient, afin de déterminer leur état d'oxydation. Cette détermination est effectuée de deux manières différentes, en y dosant soit les lipides peroxydés présents soit le taux de substances réagissant avec l'acide thiobarbiturique (TBARS).

Les résultats des mesures effectuées sont rapportés ci-après, sous la forme du pourcentage de la réduction du taux de lipides peroxydés ou du taux de réactivité à l'acide thiobarbiturique, à chaque fois par rapport au témoin des souris non traitées

Réduction <SEP> des <SEP> Lipides <SEP> peroxydés <SEP> TBARS
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> 3 <SEP> semaines <SEP> - <SEP> 37 <SEP> % <SEP> - <SEP> 50
<tb> cyaninosides
<tb> 8 <SEP> semaines <SEP> - <SEP> 30 <SEP> % <SEP> - <SEP> 50 <SEP> %
<tb> Chromocarbe <SEP> 3 <SEP> semaines <SEP> - <SEP> 54 <SEP> % <SEP> - <SEP> 75
<tb> diéthylamine
<tb> 8 <SEP> semaines <SEP> - <SEP> 45 <SEP> % <SEP> - <SEP> 66
<tb> Vitamine <SEP> E <SEP> 3 <SEP> semaines <SEP> - <SEP> 48 <SEP> % <SEP> - <SEP> 75 <SEP> %
<tb> (comparatif)
<tb> 8 <SEP> semaines <SEP> - <SEP> 54 <SEP> % <SEP> - <SEP> 92 <SEP> % Ils traduisent une très nette diminution de l'état d'oxydation des lipides circulants. En cela, le chlorure cyaninosides apparaît meilleur encore que le chromocarbe de diéthylamine, et pratiquement équivalent à la vitamine E.

Au bout des huit semaines de traitement, les souris sont sacrifiées et la crosse de l'aorte est prélevée, en vue de la détermination de la surface des lésions d'athérosclérose.

Les résultats de ces essais sont rapportés ci-après, la surface des lésions étant indiquée en micromètres au carré (gm2) de surface absolue

#jm2
<tb> Témoin <SEP> (souris <SEP> non <SEP> traitées) <SEP> 27917 <SEP> <SEP> 3125
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> cyaninosides <SEP> 22707 <SEP> <SEP> 3542
<tb> Chromocarbe <SEP> diéthylamine <SEP> 12500 <SEP> <SEP> 2500
<tb> Vitamine <SEP> E <SEP> (à <SEP> titre <SEP> comparatif) <SEP> 23333 <SEP> <SEP> 3333 Ils mettent en évidence une réduction importante de la surface des lésions d'athérosclérose sous l'effet des deux principes actifs étudiés. L'activité contre la formation et le développement des lésions scléreuses est particulièrement remarquable dans le cas du chromocarbe de diéthylamine. Par comparaison avec les souris non traitées, l'efficacité du chlorure de cyaninosides est également très sensible, car du même ordre que celle de la vitamine E utilisée en témoin. <I>Exemple V : Effet</I> antiradicalaire La recherche d'une activité de piégeage de radicaux libres a été effectuée par la méthode du 1,1-diphényl-2- picryl-hydrazyl (DPPH) selon Blois M.S. (Nature, 1958, vol. 181, 1199-200), dans laquelle des parties aliquotes du produit sont mélangées à différentes concentrations à 1 ml de DPPH (0,1 mmol/1) dans l'éthanol, et la cinétique des modifications de la densité optique à 517 nm est alors déterminée. Les résultats obtenus ont montré que l'addition du chlorure de cyaninosides à la dose de 0,18 mg/ml) au DPPH induit une diminution rapide de la densité optique, qui atteint un plateau au bout de 5 minutes, ceci de façon comparable à la vitamine E à la dose efficace de 25gM. En revanche, le chromocarbe diéthylamine, qui exerce pourtant un effet important sur l'oxydation des LDL in vivo, comme il ressort de l'exemple précédent, ne montre aucun effet piégeur de radicaux libres dans ce type d'essai. Ceci suggère que ce composé agit contre l'oxydation des LDL suivant un mécanisme différent par rapport au chlorure de cyaninosides. <I>Exemple VI :</I> Compositions<I>pharmaceutiques</I> Une composition pharmaceutique appropriée pour le traitement de l'athérosclérose chez l'homme comprend du chromocarbe de diéthylamine sous une présentation pour administration par voie orale à la dose de 200 à 2000 mg par jour, de préférence en plusieurs prises au cours de la journée. Dans d'autres cas, on préférera préconiser du chlorure de cyaninosides, sous la même présentation et aux mêmes doses.

Pour les deux substances, on a montré ci-dessus par des essais in vitro et par une expérimentation in vivo, qu'elles exercent un effet favorable sur l'athérosclérose en évitant la formation et freinant le développement des lésions histopathologiques vasculaires et en diminuant l'oxydation des lipides en circulation dans le sang, et plus précisément celle des lipides à basse densité, dont on sait qu'ils constituent le principal véhicule du cholestérol sanguin, qu'ils transportent sous forme de lipoprotéines.

Chez les souris déficientes en apolipoprotéine, on observe effectivement une nette diminution de la taille et du taux des lésions d'athérosclérose. Ceci est associé à une réduction de l'état basal oxydatif des LDL (pour "low- density lipoproteins" en anglo-saxon, ce qui se traduit par lipoprotéines à faible densité) et à une résistance accrue du plasma vis-à-vis de l'oxydation induite par un générateur de radicaux libres. Les effets sont similaires à ceux de la vitamine E. I1 n'y a pas d'effet hypo-cholestérolémiant.

Une composition pharmaceutique encore préférable pour l'homme implique l'association synergique des deux principes actifs, chacun à une dose journalière comprise entre 0,2 et 2 grammes. Ceci permet notamment de traiter avec plus de sécurité d'efficacité des patients d'origines diverses, par une activité thérapeutique de prévention et traitement de l'athérosclérose procédant de deux mécanismes d'action différents sur le métabolisme responsable des lésions des parois artérielles caractéristiques de cette maladie.

En effet, les essais rapportés ci-dessus suggèrent d'une part un comportement différent des deux substances dans leur interaction chimique avec les espèces oxydantes du plasma sanguin, d'autre part un effet antiradicalaire préventif de la sensibilisation des LDL meilleur pour les sels de cyaninosides et, en sens inverse, une efficacité globalement supérieure du chromocarbe dans la réduction de la peroxydation des LDL circulantes.

Les essais sur les souris ont été effectués pour une administration des principes actifs par voie orale, les principes actifs étant incorporés dans l'eau de boisson des animaux. On peut toutefois en déduire que toute forme d'administration par voie générale peut également convenir.

Enfin, on peut estimer également que par son activité biologique directement dans le milieu responsable des lésions du système artériel, la composition suivant l'invention est efficace à prévenir la dégénérescence de la rétine, cet organe étant tout particulièrement sensible aux altérations des micro-vaisseaux.

Claims (1)

1. <B>REVENDICATIONS</B> <B>1.</B> Médicament actif contre l'athérosclérose, caractérisé en ce qu'il contient au moins un principe actif constitué par un dérivé de composé chimique à noyau chromone choisi parmi le chromocarbe, se présentant avantageusement sous la forme de carboxylate d'acide chromone carboxylique-2, ou les cyaninosides, se présentant avantageusement sous la forme de sels de flavylium, à dose efficace pour freiner le métabolisme oxydatif des lipides en circulation dans le sang et/ou piéger les radicaux libres anioniques. <B>2.</B> Médicaments suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils mettent en oeuvre comme principe actif un chromocarbe diamine, notamment du chromocarbe sous la forme de sel de diéthylamine. <B>3.</B> Médicaments suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils mettent en oeuvre comme principe actif des cyaninosides sous forme d'halogénures d'oxonium, notamment de sels de flavylium. <B>4.</B> Médicaments suivant la revendication 3, carac térisés en ce ledit principe actif est constitué de glucosides-3 de désoxy-4 pentahydroxychromone, sous forme de sel d'oxonium. <B>5.</B> Médicaments suivant la revendication 1, carac térisés en ce qu'ils contiennent comme principes actifs en synergie un sel d'amine d'acide chromone carboxylique-2, notamment un carboxylate de diamine de chromocarbe, à un dosage d'administration ayant au moins un effet de freinage sur les réactions d'oxydation des lipides en circulation dans le sang, et des cyaninosides sous forme de chlorure d' oxonium à un dosage ayant au moins un effet piégeur de radicaux libres anioniques vis-à-vis des composés peroxygénés en circulation dans le sang. <B>6.</B> Utilisation de composés chimiques dérivés de composés à noyau chromone, tels que le chromocarbe sous la forme de sel d'amine d'acide chromone carboxylique-2, notamment de sel d'amine et plus particulièrement de sel de diéthylamine, et/ou les cyaninosides sous la forme de sels d'oxonium, tels que les halogénures de cyanosides, et plus particulièrement le chlorure de rhamno-glucosyl-3 cyanidine, pour la fabrication de médicaments contre l'athérosclérose. <B>7.</B> Médicaments suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués de compositions pharmaceutiques comportant au moins un principe actif constitué par un sel d'amine d'acide chromone- carboxylique-2, sous une présentation et un dosage mettant en oeuvre un effet antioxydant vis-à-vis des lipoprotéines de basse densité en circulation dans le sang pour lutter contre la formation et le développement des lésions scléreuses et/ou athéromateuses des vaisseaux. <B>8.</B> Médicaments suivant la revendication 1 ou 7, caractérisés en ce qu'ils sont constitués de compositions pharmaceutiques comportant en outre au moins un principe actif constitué par un halogénure de cyaninosides, plus particulièrement un chlorure, sous une présentation et un dosage mettant en oeuvre un effet antioxydant vis-à-vis des lipoprotéines de basse densité en circulation dans le sang ainsi qu'un effet piégeur de radicaux libres, pour lutter contre la formation et le développement des lésions scléreuses et/ou athéromateuses des vaisseaux. <B>9.</B> Médicaments suivant la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que le dosage dudit principe actif est compris entre 200 et 2000 mg par jour. <B>10.</B> Médicaments suivant les revendications 7 et 8 considérées ensemble, caractérisés en ce qu'ils comportent à la fois un principe actif du type du chromocarbe- diéthylamine et un principe actif du type du chlorure de cyaninosides, sous une présentation synergique pour administration à une dose journalière comprenant de 0,2 à 2 grammes de chacun desdits principes actifs.