FR2762841A1 - Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv - Google Patents

Abstract

Diazépino-indolones de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle :- A est hydrogène, alkyle inférieur, nitro ou amino;- B est hydrogène, alkyle inférieur éventuellement substitué;- Z est CH ou N;- X1 et X2, semblables ou différents, peuvent être hydrogène, halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, ou encore -CH2 OH ou -CO2 H éventuellement substitués; leurs formes racémiques, leurs énantiomères, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables;qui sont inhibiteurs de phosphodiestérases IV.

Description

Diazépino-indolones inhibitrices de phosphodiestérases IV Domaine de

l'invention La présente invention est relative à de nouvelles [1, 4]diazépino[6,7, 1-hi]indol-4-ones utiles pour la préparation de médicaments permettant de traiter des affections relevant d'une5 thérapie par un inhibiteur de phosphodiestérases IV. Ces médicaments sont utiles notamment comme anti-inflammatoires, anti-allergiques, bronchodilatateurs, ou anti-asthmatiques, et

sont dénués d'effets secondaires digestifs ou cardiaques.

Arrière-plan technologique de l'invention L'adénosine 3', 5'monophosphate cyclique (AMPc) est un second messager intracellulaire10 ubiquitaire, intermédiaire entre un premier messager (hormone, neurotransmetteur, ou autacoide) et les réponses fonctionnelles cellulaires: le premier messager stimule l'enzyme responsable de la synthèse de l'AMPc; l'AMPc intervient alors, selon les cellules en cause, dans de très nombreuses fonctions: métaboliques, contractiles, ou sécrétoires. Les effets de l'AMPc prennent fin lorsqu'il est dégradé par les phosphodiestérases des15 nucléotides cycliques, enzymes intracellulaires qui catalysent son hydrolyse en adénosine 'monophosphate inactive. On distingue chez les mammifères au moins sept types de phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) numérotés de I à VII selon leur structure, leur comportement cinétique, leur spécificité de substrat, ou leur sensibilité à des effecteurs (Beavo J.A. et al.20 (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11, 150-155. Beavo J.A. et al. (1994) Molecular Pharmacol. 46, 399-405). La distribution de ces différents types varie selon les tissus. Par suite, un inhibiteur spécifique d'un type d'isoenzymes de PDE devrait déterminer une augmentation de l'AMPc dans les seules cellules o l'on rencontre ce type d'enzyme. Une augmentation de l'AMPc dans les leucocytes impliqués dans l'inflammation inhibe leur25 activation: inhibition de la synthèse et de la libération de médiateurs au niveau des mastocytes, des monocytes, des polynucléaires éosinophiles et basophiles, inhibition du chimiotactisme et de la dégranulation des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, inhibition des divisions et de la différenciation des lymphocytes. Parmi ces médiateurs, les cytokines, notamment TNF et interleukines, produites par les lymphocytes T et les polynucléaires éosinophiles, jouent un rôle important dans le déclenchement des manifestations inflammatoires en particulier en réponse à une stimulation par un allergène au niveau des voies respiratoires. De plus, l'AMPc diminue le tonus des fibres musculaires -2 -

lisses des voies aériennes.

Dans ces cellules et ces tissus, les PDE IV jouent un rôle important dans l'hydrolyse de l'AMPc. On peut donc s'attendre à ce que des inhibiteurs sélectifs de PDE IV possèdent une activité thérapeutique comme médicaments anti-inflammatoires, antiallergiques,5 bronchodilatateurs, et dans le traitement de l'asthme, o l'on observe une infiltration des voies aériennes par des cellules inflammatoires, et une bronchoconstriction.

Depuis quelques années une recherche extensive a été menée pour l'obtention et la mise au point d'inhibiteurs puissants de PDE IV. Elle s'avère difficile du fait que beaucoup des inhibiteurs potentiels de PDE IV ne sont pas dénués d'activité sur les phosphodiestérases10 des autres familles. Le niveau d'activité et de sélectivité des inhibiteurs de PDE IV représente un problème important, étant donné l'étendue des fonctions régulées par l'AMPc. Il existe donc un besoin pour des inhibiteurs puissants et sélectifs de PDE IV, c'est-à-dire n'ayant pas d'action vis-à-vis des PDE appartenant à d'autres familles. 15 La demande de brevet internationale publiée sous le n WO 96 11690 décrit l'application de dérivés de diazépino-indolones de formule o H N

R CO-A

dans laquelle R est hydrogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, A est un noyau aromatique éventuellement substitué, pour la préparation de médicaments destinés au traitement

d'affections relevant d'un inhibiteur de phosphodiestérases IV.

La demande de brevet français n FR 96 04013 non publiée décrit des diazépino-indoles de formule O N NH

B N CO-A

-3 - dans laquelle A est aryle, hétéroaryle azoté, éventuellement substitué; B est un radical

hydroxy ou amino, lui-même éventuellement substitué. Ces produits sont utiles pour traiter les affections relevant d'une thérapie par l'inhibition de PDE IV. La recherche d'inhibiteurs puissants et sélectifs de PDE IV reste un objectif majeur, pour5 le traitement des pathologies dans lesquelles les PDE IV sont impliquées.

Sommaire de l'invention

Or on a maintenant trouvé de nouveaux dérivés de [1,4]diazépino[6,7, 1hi]indol-4-ones, qui sont de très puissants inhibiteurs de PDE IV, à des concentrations auxquelles ils n'ont pas d'action sur les autres familles de PDE.10 L'invention concerne les diazépino-indolones (I) de formule I N

A N:N-- N

A B

dans laquelle: - A est hydrogène, alkyle inférieur, nitro ou amino; - B est hydrogène, ou alkyle inférieur éventuellement fonctionnalisé - Zest CH ou N; - XI et X2, semblables ou différents, peuvent être hydrogène, halogène, alkyle inférieur,

alcoxy inférieur, ou encore -CH2OH ou -CO2H éventuellement substitués.

L'invention concerne également leur procédé de préparation, et leur application à l'obtention de médicaments destinés à traiter les affections relevant d'une thérapie par

l'inhibition de PDE IV.

-4 - Description détaillée de l'invention

L'invention vise les diazépino-indolones (I) de formule

N \Z

A- N 2 A B

dans laquelle - A est hydrogène, alkyle inférieur, nitro ou amino - Best: 1 ) hydrogène, 2 ) alkyle inférieur, 3 ) -(CH2)k-C-O -L, o k étant un entier égal à 0, 1, 2, ou 3, et L étant hydrogène ou alkyle inférieur, ou 4 ) B est -CH2-O-M, o M est: a) hydrogène, b) -CO- (CH2)m-CH3, m étant un entier de 0 à 18, ou c) -CO-(CH2- CH2-O)n-CH3, n étant un entier égal à 2, 3, ou 4 - Zest CH ou N; - XI et X2, semblables ou différents, sont: 1) hydrogène, 2 ) halogène, 3 ) alkyle inférieur, 4 ) alcoxy inférieur, ) -CH2OR,, RI étant: a) hydrogène, b) alkyle inférieur, ou c) benzyle; -5 ) ou XI et X2 sont -CO-Q1-Q2-Q3 dans lequel: -Qi- est À a) une liaison de valence simple, b) -O-, c) -N-' H d) -N- ' ou Q2 Q3 (CH2)p e) / \, o pest égal à 1 ou 2, et Z1 est CH ou N

-N Z_

-Q2- est a) -(CH2)q-, q étant égal à 0, 1, 2, 3, ou 4, ou b) -(CH2-CH2-O)r-, r étant égal à 2, 3, ou 4; et -Q3 est -H, -OH, -OCH3, -O-CO-CH3, -NH2, -NH-CH3 -N O ou -CHOH-CH N leurs formes racémiques et leurs isomères notamment ceux de configuration déterminée par le carbone 3 du noyau [1,4]diazépino[6,7,1-hi]-indol-4-one,15 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans ce qui précède ainsi que dans ce qui suit - par aromatique, on entend notamment un composé comportant un noyau phényle ou pyridyle; - par halogène on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode - par inférieur, en ce qui concerne les radicaux comprenant une séquence alkyle ou alcoxy, on entend un radical linéaire ou ramifié, comportant de un à quatre atomes de carbone, ou encore le radical cyclopropylméthyle. On trouvera une revue des sels acceptables en pharmacie dans J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Toutefois, par sel pharmacologiquement acceptable d'un composé de formule (I) présentant une portion basique on entend les sels d'addition des composés de formule (I) -6- que l'on forme à partir d'acides minéraux ou organiques non toxiques comme par exemple les sels d'acides bromhydrique, chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, acétique, succinique, tartrique, citrique, maléique, hydroxymaléique, benzoïique, fumarique, toluènesulfonique, isethionique et autres. Les divers sels d'ammonium quaternaires des dérivés (I)5 sont également inclus dans cette catégorie des composés de l'invention. Et par sel pharmacologiquement acceptable d'un composé de formule (I) présentant une portion acide on entend les sels usuels des composés de formule (I) que l'on forme à partir de bases minérales ou organiques non toxiques comme par exemple les hydroxydes des métaux alcalins et alcalino- terreux (sodium, potassium, magnésium et calcium), les amines10 (dibenzyléthylènediamine, triméthylamine, pipéridine, pyrrolidine, benzylamine et autres) ou encore les hydroxydes d'ammoniums quaternaires comme l'hydroxyde de tétraméthylammonium. On préfère de manière générale les diazépino-indolones de formule (I) dans laquelle l'atome de carbone asymétrique 3 du noyau [1,4]diazépino[6,7,1hi]indol-4-one possède la15 configuration absolue (S) selon la règle de Cahn, Ingold et Prelog. Un autre ensemble de produits (I), constitué par ceux dans lesquels Z est CH et X, ou X2 est -COOQ3 en position 7 du noyau quinazoline, est avantageusement préféré, de même que l'ensemble des produits (I) dans lesquels XI ou X2 est choisi parmi le groupe constitué des substituants méthyle, fluor, ou chlore en position 5, quand Z = CH ou N.20 Plus particulièrement on préfèere les composés (I) suivants: - la (3S)3-(2-méthyl-4oxo-4H-quinazolin-3yl)-1-phényl-6,7dihydro-3H[1,4]diazépino[6,7, 1- hi] indol-4-one;

- la 9-méthyl-3-(2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)-l1-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one;

- la (3S)9-méthyl-3-(2,5-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)-l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one;

- la (3S)9-méthyl-3-(2,6-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)- 1-phényl-6,7dihydro-3H-

[ 1,4]diazépino[6,7,1-hilindol-4-one;

- la (3S)9-méthyl-3-(2,8-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)- 1-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hilindol-4-one;

- l'acide 2-méthyl-3-(9-méthyl-4-oxo- 1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7,1-

hilindol-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-7-carboxylique;

le 2-méthyl-3-(9-méthyl-4-oxo- 1 -phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[ 1, 4]diazépino[6,7, 1-hilindol-

3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-7-carboxamide; -7 -

- le 2-méthyl-3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7,1-hi]indol-

3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-7-N-méthylcarboxamide; - la 3-(7hydroxyméthyl-2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-méthyl-1-phényl-6,7dihydro-3H-[1,4]diazépino[6,7,1-htlindol-4-one; - la (3S)3-(5-fluoro-2méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-méthyl-1-phényl-6,7-dihydro-3H- [1, 4]diazépino[6,7,1-hzlindol-4-one;

- la 3-(5-chloro-2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-méthyl- 1 -phényl6,7-dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7, 1-hlJindol-4-one;

- le 5-chloro-3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7, 1-hi]indol-3-

yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-2-carboxylate d' éthyle;

- la (3S)3-(2-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-9-méthyl-1phényl-6,7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7, 1-hflindol-l-one;

- la (3S)9-amino-3-(2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7, 1-hi]indol-4-one;

- la 9-amino-3-(2,5-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hl]indol-4-one;

- la 9-amino-3-(2,6-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)- 1-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7, 1-ht]indol-4-one;

- la 9-amino-3-(2,8-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hl]indol-4-one;

-la9-amino-3-(2-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[3,4-dlpyrimidin-3-yl)- 1 -phényl6,7-dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7, 1-hljindol-4-one; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Un autre aspect de l'invention vise un procédé de préparation des diazépino-indolones (I) qui consiste: i) - pour préparer des composés (I) dans lesquels A et Z ont les désignations de (I), B les désignations de (I) excepté celles comprenant une fonction acide carboxylique, X, et X2 les significations de (I) excepté celles comprenant une fonction hydroxyle réactive, à faire réagir une amino-diazépino-indolone intermédiaire (II) de formule -8 -

X NSNH2

o A dans laquelle A a les désignations de (I), - avec un 2- amido-acide aromatique (IIa) de formule X

0 X2

HO NH O B dans laquelle B, Z, XI et X2 ont les désignations définies ci-dessus, ou O<,X2 O x2 o >)-N B dans laquelle B, Z, XI et X2 ont les désignations définies ci-dessus, ou - avec un mélange comprenant de 95 à 5% en poids d'un intermédiaire (IIIa) avec de 5 à % d'un intermédiaire (IIIb) dans lesquels B, Z, X, et X2, identiques pour les deux intermédiaires, ont les désignations définies ci-dessus, les intermédiaires (IIIa) et (IIIb) étant ou non isolés à l'issue de leur préparation par N-10 acylation puis éventuellement cyclisation d'un 2-amino-acide aromatique (III) de formule X 1 x O x2 HO NH2 -9 - par un réactif (B-CO)nW dans lequel B a les désignations de (I) excepté celles comprenant une fonction acide carboxylique, W est halogène, notamment chlore ou brome lorsque n a pour valeur 1, ou bien est oxygène lorsque n a pour valeur 2; il) - pour préparer des composés (I) dans lesquels B et Z ont les désignations de (I), A les 5 désignations de (I) excepté amino, et XI ou X2 les significations de (I) excepté celles comprenant une fonction hydroxyle réactive, à N-acyler une diazépino-indolone intermédiaire (IV) de formule X NH A VoN NH2

dans laquelle A, Z, Xl et X2 ont les désignations définies ci-dessus, par un réactif (B-

CO)nW précédemment défini dans lequel B a les significations désignées ci-dessus, pour10 obtenir un intermédiaire (V) de formule X

A '" N NH

O O B

que l'on cyclise en une diazépino-indolone (I) iii) - pour préparer un composé (I) dans lequel A est amino, et o B, Z, XI, et X2 ont les significations de (I), à réduire par le sulfure de sodium ou un chlorure métallique, notamment d'étain, un composé (I) dans lequel A est nitro; ou15 iv) - pour préparer un composé (I) dans lequel A et Z ont les significations de (I), B et/ou XI et/ou X2 sont fonctionnalisés: - à hydrolyser en milieu acide ou alcalin un composé (I) comprenant une fonction amide (-CO-N =) ou ester (-CO-O- ou -O-CO-), pour obtenir un composé (I) acide ou alcool correspondant; - à réduire par un hydrure complexe métallique ou organo-métallique un composé (I) comprenant une fonction acide (-CO-OH) ou ester (-CO-O-), pour obtenir un composé (I) alcool correspondant; - 10- - à hydrogénolyser en présence d'un catalyseur métallique un composé (I) comprenant une fonction éther notamment benzylique (-O-CH2-C6H5), pour obtenir un composé (I) alcool correspondant; - à estérifier ou transestérifier par un alcool un composé (I) comprenant une fonction acide (-CO- OH) ou ester (-CO-O-), pour obtenir un composé (I) ester dudit alcool; ou - à amidifier, par l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire, un composé (I) comprenant une fonction acide (-CO-OH) ou ester (-CO-O-), pour

obtenir un composé (I) amide primaire, secondaire ou tertiaire correspondant.

De façon plus précise, le procédé A de préparation des composés (I), par réaction d'un intermédiaire aminé (II) avec un intermédiaire préparé à partir d'un 2-amino-acide (III) tel que présenté au schéma 1, consiste:

1 ) - dans un procédé A. 1 o l'on engage un 2-acétamido-acide (IIIa), à réaliser la N-

acylation de l'amine (II) et à cycliser l'intermédiaire obtenu pour obtenir la diazépino-

indolone (I). L'opération est réalisée dans un solvant organique anhydre comme un hydrocarbure chloré tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, un éther-oxyde linéaire ou cyclique comme le diméthoxy -1,2- éthane, le tétrahydrofurane ou le dioxane, un

solvant polaire aprotique tel que la pyridine, le diméthylsulfoxyde, le N,N-

diméthylformamide ou tout autre solvant convenable et leurs mélanges. Avantageusement on réalise la réaction en présence d'un agent de condensation et éventuellement d'une base organique. Ainsi on utilise comme agent de condensation le trichlorure de phosphore dans un procédé AI.a, une association chloroformate d'isobutyle / N-méthyl-morpholine dans

un procédé Al.b, et, de préférence, une association tétrafluoroborate de O-

[(éthoxycarbonyl)-cyanométhylamino]-N,N,N',N'-tétraméthyluronium/N,Ndiisopropyl-

éthylamine (TOTU / DIEA) dans un procédé Al.c.

Pour la mise en oeuvre de ces procédés A1 on engage l'acétamido-acide (IIIa) sous forme isolée ou, selon une méthode alternative préférée, sous forme d'un composé (IIIa) non

isolé et préparé préliminairement par réaction d'un acide (III) avec l'agent d'acylation (B-

CO)nW précédemment décrit, selon des techniques largement documentées.

Dans la partie expérimentale qui illustre l'invention, l'exemple 15 est représentatif du procédé Al.a, l'exemple 19 du procédé Al.b, et les exemples 1 et 3 des alternatives du procédé Al.c; 2 ) - dans un procédé A2 o l'on condense une amine (II) avec une 4-oxo-4H-oxazine HNN-.i z _ Zxp (AI) Mu 0).8" ' 2HNH N'T' EXC0 Z éw94pS Ci)' D+ '-- -i- Q (qHî ( qi 11)s, z aHN HN D I q I e L V Z -XIT T L 91ql'LI X'x T

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(lIIb), à réaliser l'opération en milieu anhydre dans un hydrocarbure chloré comme le dichlorométhane, ou aromatique comme le toluène, en chauffant, éventuellement sous pression au dessus de l'ébullition des solvants, afin de favoriser l'avancement de la réaction. A l'identique du procédé A1, l'intermédiaire (IIIb) est engagé sous forme isolée ou, de façon alternative, sous forme non isolée, étant préparé préliminairement par des procédés conventionnels d'acylation d'un composé (III) avec l'agent (B-CO)nW précédemment décrit et dans lequel, de préférence, n a pour valeur 2 et W est l'oxygène, ou encore étant préparé par réaction de cyclisation d'un intermédiaire (IIIa) sous l'action d'un anhydride comme l'anhydride acétique, l'exemple 7 de la partie expérimentale étant représentatif de ce procédé A2; ou 3 ) - dans un procédé A3, à condenser une amine (II) avec un mélange en proportions variées d'intermédiaires (IIIa) et (IIIb) non isolés (mélange qui est obtenu préliminairement par réaction d'un acide (III) en présence d'une base organique forte avec un agent d'acylation (B-CO)nW précédemment décrit, et dans lequel de préférence n a pour valeur 1, W est halogène et notamment le chlore) en milieu anhydre dans un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane. L'exemple 16 de la partie expérimentale est

représentatif de ce procédé.

Le procédé B tel que présenté au schéma 2 consiste dans une première étape à réaliser la N-acylation d'un intermédiaire (IV), ce que l'on réalise par des méthodes conventionnelles comme la réaction de (IV) avec 1' agent d'acylation (B-CO)nW précédemment décrit, pour obtenir un intermédiaire (V) qui, dans une seconde étape, est cyclisé en un composé (I), ce que l'on réalise par chauffage dans un solvant inerte à haut point d'ébullition comme le xylène ou le 1,2-dichlorobenzène qui est préféré. Dans la partie expérimentale illustrant

l'invention, l'exemple 27 est considéré représentatif de ce procédé.

Le procédé C consiste à réduire de façon spécifique un composé (I) dans lequel A est nitro en un composé (I) dans lequel A est amino ce que l'on réalise par des systèmes réducteurs appropriés qui sont entre autres, le zinc ou le chlorure de titane en milieu acide, ou bien et de préférence, selon un procédé Cl, le sulfure de sodium en milieu éthanolique ou, selon le procédé C2, le chlorure d'étain en milieu éthanolique, procédés respectivement

représentés dans la partie expérimentale de l'invention par les exemples 29 et 32.

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Les procédés D, qui à partir de (I) permettent de préparer des composés dans lesquels B et/ou XI et/ou X2 sont fonctionnalisés, font appel à des procédés connus de l'homme de l'art et largement documentés, dont on trouvera des références dans un ouvrage général tel que "Advanced Organic Chemistry" de J. March. (3ème édition - Ed. J. Wiley Intersciences), et qui pour rappels succincts consistent: 1 ) - pour hydrolyser un amide (-CO-N=) en un acide correspondant par un procédé Dl. a, à pratiquer une hydroxy-déamination en milieu aqueux et en présence d'un catalyseur acide ou basique dans les conditions adaptées à la nature de l'amide et en présence de solvants inertes miscibles à l'eau; 2 ) - pour hydrolyser un ester (-CO-O-) ou (-O-CO-) et obtenir un acide ou un alcool correspondant par un procédé Dl.b, à pratiquer une hydroxy- déalkoxydation en milieu aqueux en présence d'un catalyseur acide ou et de préférence basique. L'hydrolyse peut s'effectuer en milieu hétérogène pour les esters insolubles dans l'eau, biphasique ou encore en solution en présence de solvant miscibles à l'eau comme notamment les alcools de C, à C4, dans des conditions de durée et de température spécifiques au produit à traiter; 3 ) - pour réduire un acide (-CO-OH) ou un ester (-CO- O-) et obtenir un alcool correspondant par un procédé D2, à faire réagir un hydrure; on trouvera un état général

des possibilités dans "Advanced Organic Chemistry" - J. March. - 3ème edition - (Ed.

J. Wiley Intersciences) p. 1093 & suivantes. Le procédé D2.A consiste en une réduction par les hydrures métalliques ou organométalliques: les hydrures monométalliques sont de formule générale MI(H)y,(R3)zI dans laquelle Ml est l'aluminium ou le bore, R3 est alkyle inférieur de C2 à C4 en chaîne linéaire ou ramifiée, Yi est 1, 2 ou 3, zi est 0, 1 ou

2, la somme Yi + zi étant en tout état de cause égale à 3.

Les hydrures complexes dimétalliques sont de formule M2M1(H)y2(R3)z2 dans laquelle Ml est l'aluminium ou le bore, M2 est un métal alcalin, notamment le lithium ou le sodium, R3 est alkyle inférieur de C2 à C4 en chaîne linéaire ou ramifiée ou bien alcoxy inférieur de C2 à C4 en chaîne linéaire ou ramifiée ou encore alcoxyalcoxy, Y2 est 1, 2, 3 ou 4,

Z2 est 0, 1, 2 ou 3, la somme Y2 + Z2 étant en tout état de cause égale à 4.

Parmi ces hydrures, on préfère les dimétalliques, et lorsque Z2 est égal à 0, ceux o M, est l'aluminium et M2 le lithium, ou bien ceux o Ml est le bore et M2 le sodium, à savoir, dans ce dernier cas, le borohydrure de sodium qui, favorablement, est utilisé en présence d'un acide de Lewis comme AlCl3 ou en présence d'un acide sulfurique. En ce qui concerne les hydrures dans lesquels Z2 est 1, 2 ou 3, on préfère ceux dans lesquels Z2 a pour valeur 2, M2 est le sodium, Ml l'aluminium, et R3 est alcoxyalcoxy, comme

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le groupe méthoxyéthoxy.

Un procédé alternatif D2.b consiste à pratiquer cette réduction sur un ester intermédiaire de l'acide, réalisé in situ par exemple par un chloroformate d'alkyle, puis à réduire cet ester non isolé par un hydrure; comme illustration, l'exemple 11 est représentatif de ce procédé; 4 ) pour hydrogénolyser un éther benzylique (-O-CH2-C6H5) en présence d'un catalyseur et obtenir un alcool correspondant par un procédé D3, à pratiquer la réaction dans un solvant protique neutre, tel qu'un alcool primaire de point d'ébullition inférieur à 100 C et miscible à l'eau, comme l'éthanol qui est préféré. Entre autres, un catalyseur approprié

est le palladium absorbé sur charbon en raison de 5 à 10 % et activé de façon convenable.

La réaction est conduite sous une pression d'hydrogène de 1 à 10 bars et à une température de 20 à 70 C selon la réactivité du composé à traiter; ) - pour estérifier selon un procédé D4.a un composé (I) comprenant une fonction acide(-CO-OH), et pour transestérifier selon un procédé D4. b un composé (I) comprenant une fonction ester (-CO-O-): - selon D4.a, à faire réagir le composé acide (I) avec un dérivé alcool primaire dans un solvant neutre anhydre comme le DMF en présence d'un agent de couplage comme un carbodimiide tel que le N,N'-disopropycarbodiimide (DIC) ou le N',N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou encore le carbonyl- diimidazole qui est préféré, comme à l'exemple 10, représentatif de ce procédé, et selon D4.b, à faire réagir un composé ester (I) avec un alcool en présence d'un catalyseur métallique, éventuellement sous sa forme d'alcoolate d'un alcool primaire de CI à C3, la réaction pouvant être réalisée dans un solvant aromatique neutre comme le benzène, le toluène ou le xylène, et étant favorisée par l'élimination de l'alcool formé lors de la transestérification,ce que l'on peut réaliser par distillation azéotropique en continu; ou 6 ) - pour amidifier par l'ammoniac, une amine primaire ou secondaire un composé acide (I) selon un procédé D5.a, à faire réagir le composé acide avec l'amine en présence d'un agent de couplage identique à ceux présentés pour D4.a ou également, dans le

tétrahydrofurane, en présence de "PyBrop" qui est l'hexafluorophosphate de bromo-tris-

pyrrolidino-phosphonium. Une méthode alternative D5.b qui est préférée, consiste à préparer in situ dans un premier temps un halogénure de l'acide (I), ce que l'on réalise par des réactifs appropriés comme, avantageusement, le chlorure d'oxalyle, puis, dans un second temps, à faire réagir le chlorure d'acide ainsi obtenu avec l'amine qui peut être

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sous forme gazeuse, liquide ou en solution dans un solvant neutre. A titre illustratif

l'exemple 8 représente ce procédé.

L'invention vise également un médicament pour prévenir ou traiter les maladies inflammatoires y compris lorsqu'il existe une composante autoimmune, les maladies allergiques, ou une bronchoconstriction, et utile notamment dans le traitement de l'asthme, de la polyarthrite rhumatoïde, de la dermatite atopique, ou des affections intestinales inflammatoires, caractérisé en ce qu'il comprend une diazépino-indolone suivant

l'invention, sous une forme pharmaceutique adaptée à l'affection à traiter.

Partie exoérimentale Partie chimique Les exemples suivants illustrent, sans pour autant la limiter, la mise en oeuvre des

procédés et les produits de l'invention. La pureté, l'identité et les caractéristiques physico-

chimiques des produits et des intermédiaires essentiels préparés sont déterminées; ainsi: - la pureté est vérifiée par chromatographies sur couches minces (C.C.M.) de gel de silice (Merck 60 - F254) et le Rf observé est rapporté pour le solvant d'élution utilisé qui est, le plus fréquemment, identique à celui utilisé pour la purification chromatographique préparative des composés. Ces solvants sont identifiés par les sigles suivants C/A20: cyclohexane / acétone, 80 / 20 (v/v), C/A30: cyclohexane / acétone, 70 / 30 (v/v), D/A1: dichlorométhane / acétone, 99 / 1 (v/v), D/A1,5: dichlorométhane / acétone, 98,5 / 1,5 (v/v), D/A2: dichlorométhane / acétone, 98 / 2 (v/v), D/A3: dichlorométhane / acétone, 97 / 3 (v/v), D/A4: dichlorométhane / acétone, 96 / 4 (v/v), D/A5: dichlorométhane / acétone, 95 / 5 (v/v), D/A6: dichlorométhane / acétone, 94 / 6 (v/v), D/A10: dichlorométhane / acétone, 90 / 10 (v/v), D/A20: dichlorométhane / acétone, 80 / 20 (v/v), D/A30: dichlorométhane / acétone, 70 / 30 (v/v), D/M1: dichlorométhane / méthanol, 99 / 1 (v/v), D/M2: dichlorométhane / méthanol, 98 / 2 (v/v), D/M3: dichlorométhane / méthanol, 97 / 3 (v/v),

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D/M5 dichlorométhane / méthanol, 95 / 5 (v/v), D/M7 dichlorométhane / méthanol, 93 / 7 (v/v), D/M30 dichlorométhane / méthanol, 70 / 30 (v/v), D/MN2 dichlorométhane / méthanol 10% ammoniacal, 98 / 2 (v/v), D/MN5: dichlorométhane / méthanol 10% ammoniacal, 95 / 5 (v/v), D/MN10: dichlorométhane / méthanol 10% ammoniacal, 90 / 10 (v/v), D/MN20:dichlorométhane / méthanol 10% ammoniacal, 80 / 20 (v/v), Ea: acétate d'éthyle; - l'identité des produits obtenus avec les structures proposées est vérifiée par leur spectre

de résonance magnétique nucléaire du proton et par leur spectrographie infrarouge.

Les spectres R.M.N 'H sont réalisés à 400 MHz sur un appareil de marque Bruker, les composés étant dissous dans le deutérochloroforme avec le tétraméthylsilane comme référence interne. La nature des signaux, leurs déplacements chimiques en ppm, le nombre

de protons qu'ils représentent sont notés.

Les spectres infrarouge sont enregistrés en pastille de bromure de potassium sur un

spectromètre Shimadzu IR-435.

- les caractéristiques physico-chimiques relevées dans la mesure d'une disponibilité suffisante de produit sont leur point de fusion non corrigés, déterminés par la méthode du tube capillaire, et leur pouvoir rotatoire, déterminés à la température ambiante voisine de 20 C sur un appareil Polartronic en cuve de 10 cm de long et dont les résultats permettent

dans certains cas d'apprécier la pureté optique par calcul de l'excès énantiomérique (e.e.).

Des abréviations couramment utilisées pour certains réactifs et solvants ont été utilisées comme: -THF, pour tétrahydrofurane; -DMF, pour N,Ndiméthylformamide;

-TOTU, pour tétrafluoroborate de O-[(éthoxycarbonyl)cyanométhylamino]-N, N,N',N'-

tétraméthyl-uronium;

-DIEA, pour N,N-diisopropyl-éthylamine.

Dans un but de normalisation, la nomenclature chimique des produits exemplifiés est celle déterminée à l'aide du logiciel "Autonom" version 1.0 (Beilstein Institut - Ed. Springler)

qui génère les nomenclatures systématiques des composés selon les règles de l'IUPAC.

En ce qui concerne la description expérimentale, par concentration ou élimination des

solvants, on entend, éventuellement après leur dessication sur un agent déshydratant

- 17 -

approprié comme Na2SO4 ou MgSO4, une distillation sous un vide de 25 à 50 mm de Hg et avec un chauffage modéré sur bain-marie; par chromatographie rapide sur colonne de silice, on entend la mise en oeuvre d'une méthode adaptée de celle de Still et al. (1978) J.Org.Chem. 43: 2923, la pureté des fractions d'élution étant vérifiée avant leur regroupement et leur évaporation dans les conditions définies ci-dessus. Comnosés intermédiaires

Intermédiaire 1: (3R.S)-3-Amino- 1-phényl-6.7-dihydro-3H-[1. 41diazépino[6.7. l-hilindol-

4-one [(II); A = H] La préparation du composé racémique est décrite à l'exemple 1 stades a) et b) de EP 0 340

064 A1, o les énantiomères sont également divulgués.

Intermédiaire 2.a: (3R.S)-3-amino-9-méthyl- 1 -phényl-6.7-dihydro-3H-[I. 41diazépino

[6.7.1-hilindol-4-one [(II); A = CH3].

Le composé est synthétisé tel que décrit au brevet FR 94 12282 (publication n 2 725 719)

à la préparation de l'intermédiaire 2.a.

Intermédiaire 2.b: (3R)-3-amino-9-méthyl-1-phényl-6.7-dihydro-3H-fl. 4]diazépino

[6.7. 1-hi]indol-4-one [(I); A = CH3].

Le composé est synthétisé tel que décrit au brevet FR 94 12282 (publication n 2 725 719)

à la préparation de l'intermédiaire 2.b.

Intermédiaire 3.a (3R.S)-3-amino-9-nitro- 1-phényl-6.7-dihvdro-3H-[ 1. 41diazépino[6.7.1-

hi]indol-4-one [(II); A = NO2].

Dans un réacteur on introduit 64,0 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) puis sous

agitation ajoute 20,0 g (72,1 mmol) de (3RS)-3-Amino-l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hljindol-4-one, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1,

stades a) et b) de EP 0 340 064 A1.

Durant l'introduction exothermique la température atteint 70 C, la solution marron obtenue est refroidie à 5-10 C. On introduit alors rapidement 8,75 g (86,6 mmol) de nitrate de potassium pur dissous dans 29,0 ml d'acide sulfurique (d = 1,83). La

température progresse à 40 C puis on maintient 40 min sous agitation à 25-30 C.

La solution brune est précipitée dans 500 ml d'un mélange eau et glace. Le mélange est alcalinisé par environ 250 ml d'une solution d'ammoniaque concentrée puis extrait par 2 fois 500 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées à l'eau, déshydratées, les solvants sont ensuite éliminés par distillation. On obtient un résidu meringué marron clair (22,0 g) purifié par chromatographie rapide sur silice. L'élution par le mélange D/M3

permet d'obtenir 16,0 g de produit amorphe purifié. Rdt = 69 %.

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C.C.M. (D/M5): Rf = 0,40.

Intermédiaire3.b: (3R)-3-amino-9-nitro-1-phényl-6.7-dihydro-3H-[ 1. 4]diazépino[6.7.1-

hi]indol-4-one [(II); A = NO2].

Dans un réacteur de 100 ml, on introduit 51,0 ml d'acide sulfurique concentré (d = 1,83) et sous agitation on ajoute 16,0 g (57,7 mmol) de (3R)-3-amino-1-phényl-6,7-dihydro-3H- [1,4]diazépino[6,7,1-hl]indol-4one, préparé tel que décrit à l'intermédiaire l.b du brevet FR 94 12282. Durant l'introduction exothermique, la température atteint 70 C; la solution marron obtenue est refroidie à 5-10 C. On introduit alors rapidement 6,93 g (68,5 mmol) de nitrate de potassium pur dissous dans 17,0 ml d'acide sulfurique (d = 1,83). La température progresse à 40 C puis on maintient 40 minutes sous agitation à 20 C. La solution brune est précipitée dans 600 ml d'un mélange eau et glace. Le mélange est alcalinisé avec une solution d'ammoniaque concentrée puis extrait par 3 fois 150 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées à l'eau, déshydratées, les solvants sont ensuite éliminés par distillation. On obtient un résidu meringué marron clair (17,5 g) qui est purifié par chromatographie rapide sur silice. L'élution par du dichlorométhane

progressivement enrichi en méthanol permet d'obtenir 12,0 g de produit purifié.

Rdt = 75 % F = 177-178 C [ct]D = + 66,8 C (c = 0,4, CH2C12)

Intermédiaire 4: (3R)-3.9-diamino-1-phényl-6.7-dihydro-3H-[1. 4]diazépino[6.7.1-

hilindol-4-one [(II); A = -NH2]...

Dans un réacteur de 250 ml, on introduit 13,0 g (40,3 mmol) de l'intermédiaire nitré 3.b, ,5 g (202 mmol) de chlorure d'étain dihydrate et 81 ml d'éthanol. Sous agitation le mélange est porté à 70 C et maintenu 30 min à cette température. On obtient une solution marron et on distille alors environ 60 ml de solvant. On reprend le résidu par 400 ml d'eau glacée et extrait à l'éther la phase aqueuse et la gomme insoluble. La phase éthérée est écartée. La phase aqueuse et la gomme sont alcanisées par une solution de soude jusqu'à pH 12. Le mélange est extrait par 3 fois 150 ml de dichlorométhane. Les phases

organiques réunies sont lavées, séchées puis le dichlorométhane est éliminé par distillation.

Le résidu (13,0 g) est purifié par chromatographie sur silice en éluant par du dichloro-

méthane progressivement enrichi en méthanol. On obtient 12,4 g de produit. Rdt = 95 %.

R.M.N.'H (ppm): 7,5-7,65 (m,2H); 7,5-7,3 (m,3H); 6,8 (d,lH); 6,4 (d,lH); 4,5-4,65 (m,lH); 3,8-4 (q, lH); 3,15-3,3 (m,lH); 2,95-3,05 (m,lH); 2,504,00 (m, 2H) I.R.: 3300, 3200; 1660, 1580, 1480, 1440, 1360, 1240, 710 cm-'

Intermédiaire 5: (3S)-3-amino-N-(9-nitro-4-oxo- 1-phényl-6,.7- dihydro-3H-

r l.4ldiazépino[6,7.1 -hi]indol-3-yl)-isonicotinamide

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Stade 1: dans un réacteur on introduit 25,4 g (184 mmol) d'acide 3-aminoisonicotinique dans 600 ml de dioxane, puis on ajoute 184 ml de solution NaOH 1N. On refroidit sous

agitation à 5 C puis ajoute goutte à goutte 60,24 g (236 mmol) de di- tbutyl dicarbonate.

Le mélange est alors maintenu 4 h à 20-25 C puis on ajoute par portions 38,6 g (200 mmol) d'acide citrique. Les solvants sont distillés et le résidu repris par 500 ml d'eau. L'insoluble est filtré, lavé à l'eau puis séché sous vide à 50 C. On obtient 36,5 g d'acide

3-t-butyloxycarbonylamino-isonicotinique. Rdt = 81% - C.C.M. (D/M30): Rf = 0,45.

Stade 2: dans un réacteur protégé de l'humidité on introduit 11,1 g (46, 5 mmol) du

composé obtenu au stade précédent dans 500 ml de THF déshydraté sur tamis moléculaire.

Sous agitation on ajoute 19,5 ml soit 14,13 g (139,6 mmol) de triéthylamine et, après solubilisation, 15,0 g (46,5 mmol) de l'amine intermédiaire (R) 3.b, puis 26,0 g (55,8 mmol) de PyBrop. Le mélange est agité durant 20 h à 20-25 C puis les solvants éliminés

par distillation. Le résidu est purifié par chromatographie rapide sur colonne de silice.

L'élution par le mélange D/M2 permet d'obtenir 9,0 g de (3S)3-tbutyloxycarbonylamino-

N-(9-nitro-4-oxo- 1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro- [1,4]diazépino [6,7,1 hi]indol-3-yl)-

isonicotinamide. Rdt = 36% - C.C.M. (D/M5): Rf = 0,45.

Stade 3: dans un réacteur protégé de l'humidité on introduit 9,0 g (16,6 mmol) du

composé obtenu au stade précédent dans 90 ml de dichlorométhane. Sous agitation à 20-

C, on introduit goutte à goutte 45 ml d'acide trifluoroacétique pur. Le mélange est ensuite maintenu 1 h dans ces conditions puis les solvants éliminés par distillation. Le résidu est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et le mélange extrait par 3 fois 75 ml de solution saturée en NaHCO3 puis à l'eau. L'acétate d'éthyle est éliminé par distillation et

le produit résiduel intermédiaire 5 sous forme amorphe est constaté pur par C.C.M.

Poids: 5,1 g - Rdt = 69,0 % - C.C.M. (D/M5): Rf = 0,25.

Exemlies de l'invention (9

Exemple 1: (3S)3-(2-méthyl-4oxo-4H-quinazolin-3yl)- 1-phényl-6,7- dihydro-

3H[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one. (I);A =H,Z = CH, B = CH3,XI = H, X2 =H (procédé Al.c) Dans un réacteur protégé de l'humidité on dissout sous agitation 2,65 g (5,5 mmol) de l'amine intermédiaire 1 de configuration R dans 30 ml de dichlorométhane. On ajoute 1,08 g (6,0 mmol) d'acide 2-acétamidobenzoique puis 1,8 g (5,5 mmol) de TOTU. Le mélange est refroidi à 0 C et on ajoute alors 1,4 g (11 mmol) de DIEA. Après 16 h sous agitation à la température du laboratoire, l'insoluble est filtré et le filtrat extrait successivement par

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une solution HCl IN, une solution saturée en NaHCO3 et enfin par de l'eau. Le solvant est évaporé et le résidu purifié par chromatographie rapide sur colonne de silice en éluant

par le solvant D/A3. On obtient 0,65 g d'un solide blanc cristallisé. Rdt = 28 % -

F = 210 C- C.C.M. (D/M3): Rf = 0,26- [e]D = + 23,6 (c = 1, CH2C12).

S R.M.N. 'H (ppm): 1,75 (s, 1H); 2,85 (s,3H); 3,15 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4,0 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,45 (m, 5H); 7,55 (d, 2H); 7,75 (m,2H); 8,2

(d, 1H).

I.R.: 1660, 1570, 1460, 1440, 1380, 1340, 1290, 1240, 1170, 770, 690 cm'.

Exemple 2: 9-méthyl-3-(2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)- 1l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hl]indol-4-one.

(I); A = CH3, Z = CH, B = CH3, XI = H, X2 = H (procédé Al.c) Dans un réacteur de 50 ml protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote on introduit 2,3 g (7,9 mmol) de l'amine intermédiaire 2.a dans 25 ml de dichlorométhane, puis 1,41 g (7,9 mmol) d'acide 2-acétamidobenzoïque. On refroidit à 0 C et on ajoute 2,24 g (17 mmol) de DIEA. Le mélange est maintenu sous agitation 1 min à 0 C puis 12 h à température ambiante, puis on ajoute 2,56 g (7,9 mmol) de TOTU. On refroidit à 0 C et on ajoute 2,24 g de DIEA. Le mélange est maintenu 1 min à 0 C puis 2 h à température ambiante. On ajoute ensuite dans les mêmes conditions 2,56 g de TOTU et 2,24 g de DIEA; le mélange est ensuite maintenu 48 h à température ambiante sous agitation, puis lavé par 20 ml d'eau. Le solvant est évaporé et le résidu purifié par chromatographie rapide sur silice en éluant par le solvant D/A2. Les fractions déterminées pures par C.C.M. sont réunies, et le solvant évaporé. On obtient 1,4 g d'un solide jaune

clair. Rdt = 40 % - C.C.M. (D/A5): Rf = 0,36.

R.M.N. 'H 6 (ppm) 2,2 (s,3H); 2,8 (s,3H); 3,05 (m,1H); 3,3 (m,lH); 3,4 (m,lH);

4,65 (m,lH); 7,0 (s,lH); 7,1 (s,lH); 7,35-7,7 (m,9H); 8,15 (d,lH).

I.R.: 3300, 2850, 1660, 1580, 1570, 1460, 1380, 1290, 1230, 1170, 870, 770, 690 cm-'.

Exemple 3: (3S)9-méthyl-3-(2,5-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)-l1phényl-6,7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7,1-hilindol-4-one. (I); A = CH3, Z = CH, B = CH3, XI = H, X2 = CH3 en 5 (procédé Al.c) Dans un ballon de 50 ml protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote on introduit dans 20 ml de dichlorométhane, 1,2 g (4,12 mmol) de l'amine intermédiaire 2.b de configuration R, 0,88 g (4,53 mmol) d'acide 2-acétamido-6-méthylbenzoïque préparé par

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réaction de l'acide 2-amino-6-méthyl-benzoïque avec l'anhydride acétique, puis 1,33 g (4,12 mmol) de TOTU. Le milieu est refroidi dans un bain de glace, et on ajoute 1,44 ml (8,24 mmol) de DIEA. Le mélange est maintenu sous agitation 1 min à 0 C puis 16 h à température ambiante, puis on ajoute 1,33 g de TOTU. On refroidit à O C et on ajoute 1,44 ml de DIEA. Le mélange est maintenu 1 min à 0 C puis 1,5 h à température ambiante, puis lavé par HCl 1N puis NaHCO3 saturé. On sèche sur Na2SO4, le solvant est évaporé et le résidu purifié par chromatographie rapide sur silice en éluant par le solvant D/M1. Les fractions déterminées pures par CCM sont réunies, et le solvant évaporé. Le

produit est recristallisé dans le méthanol. Poids = 0,85 g - Rdt: 46 % solide blanc -

F = 225 C - [ct]D = + 23,6 (c = 1, CH2C12).

C.C.M.(D/M2): Rf = 0,42.

R.M.N. 'H ô (ppm) 2,35(s,3H); 2,8(2s,6H); 3,1(m,1H); 3,4(m,1H); 4,0(q, 1H); 4,7

(t,lH); 7,05(s,1H); 7,4 (m,10H).

Exemple 4: (3S)9-méthyl-3-(2,6-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)-l1phényl-6,7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one.

(I);A = CH3,Z = CH, B =CH3,X, =H, X2 = CH3en 6 ( procédé Al.c) Dans une première étape, l'acide 2-acétamido-5-méthyl-benzoïique est préparé comme indiqué à l'exemple précédent à partir de l'acide 2-amino-5-méthylbenzoïque, puis le

composé est préparé selon un mode opératoire identique à l'exemple 3.

Rdt: 31 % - solide rose - F = 152 C - C.C.M. (D/M2): Rf = 0,39 R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,3(s,3H); 2,4(s,3H); 2,8(s,3H); 3,05(m,1H); 3,3(m,1H); 3,9

(q,lH); 4,65(t,1H); 7,3(m,10H); 7,95(s,1H).

Exemple 5: (3S)9-méthyl-3-(2,8-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)-l1phényl-6,7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one. (I);A = CH3, Z = CH, B =CH3,X =H, X2 = CH3en 8 ( procédé Al.c)

Le composé est préparé en deux étapes selon l'exemple 3 en utilisant l'acide 2-amino-3-

méthyl-benzoïique - Rdt: 15 % - solide brun - F = 158 C - C.C.M. (D/M2): Rf = 0,72 R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,3(s,3H); 2,6(s,3H); 2,8(s,3H); 3, 0(m,lH); 3,3(m,1H); 3,9

(q,1H); 4,65(t,1H); 7,3(m,10H); 8,0(d,l1H).

Exemple 6: 3-(5-méthoxy-2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)-9-méthyl-1phényl-6,7-

dihydro-3H-[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one.

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(I); A = CH3, Z = CH, B = CH3, X = H, X2 = OCH3en5 (procédé Al.c)

Le composé est préparé en deux étapes selon l'exemple 3 en utilisant l'acide 2-amino-5-

méthoxyl-benzoïique. Rdt: 25 % - F = 160-162 C - C.C.M. (C/A30): Rf = 0, 22.

R.M.N. 'H 6 (ppm): 2,35(s,3H); 2,6(s,3H); 3,1(m,1H); 3,35(m,lH); 3,8(s, 3H); 3,9 (q,lH); 4,55(t, 1H); 6,9(s, 1H); 7,0(m,2H); 7,05(d, 1H); 7,5(m, 6H); 7,7(t, 1H). I.R.: 3400, 2900, 1680, 1590, 1560, 1470, 1380, 1320, 1260, 1080, 700 cm-'

Exemple 7: Acide 2-méthyl-3-(9-méthyl-4-oxo- 1-phényl-3,4,6,7- tétrahydro-

* [1,4]diazépino[6,7,1 -hl]indol-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-7carboxylique.

(I); A = CH3, Z = CH, B = CH3, XI =H, X2 = CO2H en 7 (procédé A2)

Dans un autoclave on porte un mélange de 1 g (4,9 mmol) d'acide 2-méthyl4-oxo-4H-

benzo[d][1,3]oxazine-7-carboxylique (préparé à partir d'acide 2-aminotéréphtalique et d'anhydride acétique selon J.Am.Chem.Soc., 29 (1907) p. 86) et 1,42 g (4,9 mmol) de l'intermédiaire 2.a dans 15 ml de dichlorométhane à 200 C sous une pression de 3 bars pendant 8 h. Le milieu est refroidi, le solvant est évaporé, et le résidu est purifié par chromatographie rapide sur colonne de silice en éluant par les solvants D/M3, D/M5 et D/M7. Les fractions d'intérêt sont réunies, évaporées et à nouveau soumises à une chromatographie rapide sur silice en éluant par le solvant D/MN20. On obtient 100 mg

d'un solide amorphe. Rdt: 4% - C.C.M. (D/MN20): Rf = 0,37.

R.M.N. 'H 6 (ppm): 2,35(s,3H); 2,65(s,3H); 3,1(m,1H); 3,35(q,1H); 3,95(q, 1H); 4,45

(t, lH); 6,95(s,1H); 7,05(s,1H); 7,4-7,55(m,6H); 8,0(d,1H); 8,1(d,2H).

Exemple 8: 2-méthyl-3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7,1-

hi]indol-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-7-carboxamide. (I); A = CH3, Z = CH, B = CH3, Xl =H, X2 = CONH2 en 7 (procédé D5.b) Dans un réacteur protégé de l'humidité on introduit 0,5 g (1,04 mmol) du composé de l'exemple 7 et on ajoute 1,14 mmol de chlorure d'oxalyle en solution 2M dans le dichlorométhane. On ajoute une goutte de diméthylformamide et laisse le mélange sous agitation 16 heures à 20-25 C. Les solvants sont évaporés, le résidu repris à deux reprises successives par du benzène qui est ensuite évaporé, puis on ajoute 10 ml d'ammoniaque à 28% et laisse à nouveau sous agitation durant 16 heures. Le mélange est extrait par le dichlorométhane, les phases organiques sont évaporées et le résidu purifié par chromatographie rapide d'abord sur colonne de silice en pratiquant une élution par l'acétate d'éthyle puis sur une colonne dite phase réverse en éluant par un mélange

- 23 -

eau/acétonitrile 60/40 v/v. Les fractions déterminées pures sont réunies et évaporées, on

obtient 0,20 g de produit purifié sous forme amorphe.

Rdt = 40% - C.C.M. (Ea): Rf = 0,20.

R.M.N. 1H 8 (ppm): 2,3(s,3H); 2,85(s,3H); 3,1(m, 1H); 3,35(m,1H); 4,0(q, 1H); 4,7 (t,lH);6,0(s,1H); 6,1(s,1H); 7,0-7,6(m,8H); 7,9(d,lH); 8,1(s, 1H); 8,25(d,1H)

Exemple 9: 2-méthyl-3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7,1-

hilindol-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-7-N-méthylcarboxamide. (I); A = CH3, Z = CH, B = CH3, Xl =H, X2 = CONH-CH3 en 7 (procédé D5.b) Le composé est préparé tel que décrit à l'exemple 8 en réalisant l'amidification par une solution de méthylamine dans le dichlorométhane. Le produit après purifications chromatographiques est obtenu sous forme amorphe et de couleur beige. Rdt = 25%

CCM (Ea): Rf = 0,27.

R.M.N. 1H 8 (ppm): 2,4(s,3H); 2,8(s,3H); 3,0(d,3H); 3, 1(m, 1H); 3,3(m, 1H); 4,0(q, 1H);

4,7(q,lH);6,0(s,1H); 6,4(d,1H); 7,0-7,6(m,8H); 7,9(d,l1H); 8,0(s,1H); 8, 2(d,l1H).

Exemple 10: 2-méthyl-3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-

[1,4]diazépino[6,7,1-hilindol-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-7carboxylate de 2-

morpholin-4-yl-éthyle.

(I); A = CH3, Z = CH, B = CH3, X, =H, X2 = CO2-(CH2)2-4-morpholin en 7.

(Procédé D4.a) Dans un réacteur protégé de l'humidité on introduit 0,3 g (0,63 mmol) de l'acide obtenu à l'exemple 7 dans 15 ml de DMF déshydratée sur tamis, on ajoute 0,2 g (1,25 mmol) de carbonyl- diimidazole. La solution est agitée durant 20 h à 20-25 C puis on ajoute 0,246 g (1,88 mmol) d'hydroxyéthyl-morpholine et chauffe durant 4 h à 60-70 C. Après retour à 20 C environ on ajoute 75 ml d'eau et extrait le mélange par 3 fois ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées puis les solvants éliminés. Le résidu est purifié par chromatographie rapide sur colonne de silice, l'élution par le solvant D/MN2 permet d'obtenir 0,08 g de produit purifié sous

forme amorphe. Rdt = 21,5% - CCM (D/MN5): Rf = 0,50.

R.M.N. 1H ô (ppm) 2,3(s,3H); 2,55(m,4H); 2,7-2,8(m,5H); 3,0-3,1(m,1H); 3,25-

3,35(m,1H); 3,7(m,4H); 3,85-4,0(m,1H); 4,45(t,2H); 4,65-4,7(m,1H); 6,0(s, 1H); 7,1-

7,55(m,8H); 8,0(d,1H); 8,2(d,1H); 8,3(s,1H); IR: 3400, 2900, 1720, 1670, 1580, 1560, 1430, 1290, 1240, 1115, 760, 700 cm'

- 24 -

Exemplell:3-(7-hydroxyméthyl-2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-méthyl1-phényl-

6,7-dihydro-3H-[ 1,4]diazépino[6,7,1-hl]indol-4-one.

(I); A = CH3, Z = CH, B = CH3, X, =H, X2 = CH2OH en 7. (procédé D2.b) Dans un réacteur protégé de l'humidité on introduit dans 10 ml de THF déshydraté sur tamis, 0,53 g (1,1 mmol) de l'acide obtenu à l'exemple 7, puis après avoir refroidi à 0 C, 0,17 ml de chloroformate d'éthyle et 0,17 ml de triéthylamine. Le mélange est agité durant 2 h à 0 C puis l'insoluble est filtré et écarté. On ajoute au filtrat 0,5 g de borohydrure

de sodium en solution dans 0,5 ml de THF, puis on maintient sous agitation 3 h à 0 C.

Les solvants sont éliminés par distillation et le produit résiduel purifié par chromatographie rapide sur colonne de silice. L'élution par un mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane

permet d'obtenir le produit sous forme amorphe. Poids: 0,08 g - Rdt = 15, 6% -

C.C.M. (D/M5): Rf = 0,60.

R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,4(s,3H); 2,7(s,3H); 3,2(m,1H); 3,45(m,1H); 4,0(m, 1H); 4,6 (t,lH); 4,7(d,2H); 5,5(t,1H); 7,0(s,1H); 7,1(s,1H); 7,4-7,6(m, 7H); 7,65(s,1H);

8,1 (d, lH).

IR: 3400, 2900, 1660, 1620, 1580, 1560, 1440, 1380, 1230, 1170, 1120, 780, 740, 650

cm-'.

Exemple 12: (3S)3-(5-fluoro-2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-méthyl1-phényl-6,7-

dihydro-3H-[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one. (I);A = CH3, Z =CH, B =CH3, XI =H, X2 = F en5 (procédé Al.c) L'acide 2-acétylamino-6-fluorobenzoïique est préparé comme indiqué à l'exemple 3 à partir de l'acide 2amino-6-fluoro-benzoïique, puis le composé du titre est préparé selon

le mode opératoire décrit à l'exemple 3.

Rdt = 26 % - solide blanc - F = 238 C - [cL]D = 21 (c = 1, CH2C12) C.C.M.

(D/M2): Rf = 0,40 R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,3 (s,3H); 2,85 (s,3H); 3,05 (m, lH); 3,3 (m,lH); 3,9 (q,lH);

4,65 (t, lH); 7,3 (m,11H).

Exemple 13: 3-(5-chloro-2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-méthyl-1phényl-6,7-

dihydro-3H-[ 1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one.

(I); A = CH3, Z = CH, B = CH3, X, = H, X2 = Cl en 5 (procédé Al.c) Ce composé est préparé à partir d'acide 2-amino-6-chloro-benzoïique selon le mode

opératoire décrit à l'exemple 3.

- 25 -

Rdt: 39 % - solide blanc - F = 222 C - C.C.M. (D/M2): Rf = 0,48 R.M.N. 'H (ppm): 2,35 (s,3H); 2,8 (s,3H); 3,1 (m, lH); 3,4 (m, lH); 3,95 (q, 1H); 4,7

(t,lH); 7,05 (s,lH), 7,15 (s,lH); 7,3 (s,lH); 7,5 (m,8H).

Exemple 14: 3-(9-méthyl-4-oxo- 1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7,1-hzlindol-

3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-2-carboxylate d' éthyle. (I); A = CH3, Z = CH, B = -CO2Et, XI = H, X2 = H (procédé A2) Dans un réacteur sous azote et muni d'une garde à CaCl2, on introduit 200 mg (0,69

mmol) de l'intermédiaire 2.a et 122 mg (0,76 mmol) de 4-oxo-4Hbenzo[d][1,3]oxazine-2-

carboxylate d'éthyle (préparé à partir d'acide N-éthoxalyl-anthranilique selon J. Am. Chem. Soc. 32, 1910, 122) dans 15 ml de toluène déshydraté sur tamis moléculaire. Le mélange est agité 14 h à 100 C, puis le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie rapide sur silice en éluant par le solvant C/A20. Poids = 0,12 g - Rdt

: 20 % - solide blanc - F = 253 C - C.C.M. (C/A30): Rf = 0,37.

R.M.N. 'H 5 (ppm): 1,05 (t,3H); 2,3 (s,3H); 3,05-3,15 (m, lH); 3,3-3,4 (m, lH); 3,7-

3,8 (m,lH); 3,9-4,05 (m,2H); 4,75-4,85 (m,lH); 6,6 (s,lH); 7(s,1H); 7,3 (s,lH); 7,4 (t,2H); 7,5 (d,lH); 7,55-7,6 (m,3H); 7,8 (t,lH); 7,9 (d,lH); 8,3 (d,lH)

I.R.: 3400, 2900, 1740, 1710, 1690, 1590, 1460, 1300, 1230, 1170, 1090, 890, 770, 700

cm-'.

Exemple 15: 5-chloro-3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-

[1,4]diazépino[6,7,1-hzlindol-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-2carboxylated' éthyle.

(I); A = CH3, Z = CH, B = -CO2Et, XI = H, X2 = C1 en 5 ( procédé Al.a) Dans un réacteur protégé de l'humidité on introduit dans 20 ml de dichlorométhane

anhydre, 1,0 g (3,43 mmol) de l'intermédiaire 2, 0,617 g d'acide 2chloro-6-

(éthoxycarbonecarbonyl-amino)-benzoïique et 0,34 ml (3,92 mmol) de trichlorure de phosphore. Le mélange est agité à 20-25 C durant 18 h puis on ajoute 8,0 ml d'une solution aqueuse à 5% de NaHCO3. Après quelques minutes d'agitation la phase organique est séparée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie rapide sur colonne de silice. L'élution par le solvant D/A5 permet après évaporation des fractions déterminées

pures d'obtenir 0,52 g de produit amorphe. Rdt = 29%. F = 306 C.

C.C.M. (D/A5): Rf = 0,45.

R.M.N. 'H 8 (ppm): 1,0(t,3H); 2,4(s,3H); 3,1(m,1H); 3,3(m,lH); 3,7 (m, lH);

3,9((m,2H); 4,7 (m,lH); 6,4 (s,lH), 6,9(s,1H); 7,2-7,8 (m,9H).

- 26 -

IR: 3300, 3000, 1630, 1580, 1450, 1380, 1340, 1280, 1140, 1100, 820, 780, 700 cm-'

Exemple 16: [3-(9-méthyl-4-oxo- 1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7,1-

hl]indol-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl]-acétate d' éthyle.

(I); A = CH3, Z = CH, B = CH2-CO2Et, Xl = H, X2 = H.( procédé A3) Dans un réacteur protégé de l'humidité selon un procédé semblable à l'exemple 15 on fait

réagir l'intermédiaire 2 et un mélange 60 / 40 de (4-oxo-4H-benzo[d][1, 3]oxazin-2-yl)-

acétate d' éthyle et d'acide 2-(2-éthoxycarbonyl-acétylamino)-benzoïique obtenu par réaction de l'acide anthranilique avec du chlorocarbonyl acétate d'éthyle dans le dichlorométhane en présence de triéthylamine selon une méthode adaptée de Tetrahedron Lett. 50 (1994) 34, 10331. Le produit est purifié par chromatographie rapide sur colonne de silice en éluant par le solvant C/A20. Rdt = 26% - F = 228-230 C - C.C.M. (C/A30): Rf = 0,30 R.M.N. 'H 8 (ppm): 0,75(t,3H); 2,3(s,3H); 3,1(m,1H); 3,3((s, 2H); 3,4(m,1H); 3,5 (m,lH); 3,8(m,3H); 4,0(q,1H); 4,55 (t,lH); 6,85 (s, lH); 6,95(s,1H); 7,45(m,4H); 7,55(m,3H); 7,7(s,1H); 7,9(m,1H); 8,15(s, 1H)

IR: 3400, 2900, 1740, 1670, 1590, 1570, 1470, 1390, 1330, 1300, 1230, 1200, 1150,

770, 710 cm'

Exemple 17: [3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7,1-

hl]indol-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-2-yl] acétate de méthyle.

(I); A = CH3, Z = CH, B = CH2-O-CO-CH3, XI = H, X2 = H. (procédé Al.a) Dans un réacteur protégé de l'humidité selon un procédé semblable à l'exemple 15 on fait réagir l'intermédiaire 2.a et l'acide 2-(2-acétoxyacétylamino)-benzoïique obtenu par réaction de l'acide anthranilique avec du chlorocarbonyl-acétate de méthyle dans le dichlorométhane en présence de triéthylamine. Le produit est purifié par chromatographie

rapide sur colonne de silice en éluant par le solvant C/A20. Rdt = 15 % F = 208-

210 C - C.C.M. (C/A30): Rf = 0,22.

R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,05(s,3H); 3,1(m, 1H); 3,35(m, 1H); 3,4(m, 1H); 4, 0(q, 1H); 4,55 (t, 1H); 4,9(d, 1H); 5,6(d, 1H); 6,85(s, 1H); 7,5(m,7H); 7,75(d, 1H); 8,15(d, 1H); 8,95(t, 1H) IR: 3400, 1760, 1690, 1670, 1600, 1560, 1400, 1220, 1180, 780, 700 cm'

Exemple 18:(9-méthyl-3-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-l1-phényl-6,7-dihydro- 3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one.

- 27 -

(I);A = CH3,Z = CH, B = H,X = H, X2 = H.

Dans un réacteur on introduit 200 mg (0,4 mmol) du produit de l'exemple 14 en solution dans 5 ml de méthanol contenant 5 % de KOH, et l'on porte au reflux. Après 45 min, le mélange est refroidi et acidifié par quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Il se forme un précipité que l'on lave à l'eau froide et purifie par chromatographie rapide

sur silice en éluant par le solvant D/MN10. Poids = 70 mg. Rdt: 41 % solide jaune - F = 139 C - C.C.M. (C/A20): Rf = 0,32.

R.M.N. 'H 6 (ppm): 2,35 (s,3H); 3,05-3,2 (m,lH); 3,3-3,45 (m,lH); 3,9-4 (m,lH); 4,4-4,55 (m,lH); 6,3 (s,lH); 7,05 (s,1H); 7,4-7,65 (m,7H); 7,75 (d,lH); 7,85 -7,95

(t, lH); 8,15 (d, lH); 8,7 (s,1H).

I.R.: 3400, 2900, 1670, 1610, 1560, 1470, 1380, 1270, 1240, 1160, 880, 780, 700 cm'

Exemple 19: (3S)3-(2-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-9méthyl- 1-phényl-

6,7-dihydro-3H-[1,4]diazépino[6,7, 1-hl]indol- 1-one.

(I); A = CH3,Z = N, B = CH3,X, = H, X2 = H ( procédéAl.b) Dans un réacteur protégé de l'humidité et sous atmosphère d'azote on dissout 0, 515 g

(2,86 mmol) d'acide 3-acétamido-isonicotinique et 0,316 g (3,13 mmol) de N-méthyl-

morpholine dans 20 ml de dichlorométhane déshydraté sur tamis moléculaire. On refroidit à 0 C et on ajoute goutte à goutte 3,13 mmol d'isobutylchloroformate dans le mélange qui est ensuite agité 3 h à 0 C. On ajoute 0,833 (2,86 mmol) de l'amine intermédiaire 2.b de configuration R en solution dans 3 ml de dichlorométhane. Le mélange est maintenu 2 h à 0 C puis 12 h à la température ambiante. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu d'un poids de 1,87 g est purifié par chromatographie rapide sur colonne de silice en éluant successivement par les solvants D/A4, D/A6, D/M3 et D/M5. Les fractions

intermédiaires sont réunies et à nouveau chromatographiées en éluant par le solvant D/M2.

Les fractions déterminées pures par C.C.M. sont réunies, le solvant est évaporé et on

obtient 0,07 g d'une mousse blanche.

Rdt = 5,6 % - F = 245 C - ee = 97 % (HPLC colonne Pirkle covalente DNBPG) C.C.M. (D/M5): Rf = 0,6 R.M.N. 'H ô (ppm): 2,3 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,90 (q, 1H);

4,7 (t, 1H); 7-7,6 (m, 8H); 8 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,15 (d, 1H).

I.R.: 3500, 1680, 1580, 1420, 1400, 1260, 1220, 700 cm'.

Exemple 20: 3-(2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-nitro-1-phényl-6,7dihydro-3H-

- 28 -

[1,4]diazépino[6,7, 1 -hl indol-4-one.

(I); A = NO 2, Z = CH, B = CH3, X, = H, X2 = H (procédé Al.c) Dans un réacteur protégé de l'humidité et à 0 C on dissout sous agitation 14,7 g (45,6

mmol) de l'amine intermédiaire 3.a dans 250 ml de dichlorométhane anhydre.

A une température voisine de 20 C, on ajoute alors 9 g (50 mmol) d'acide 2- acétamidobenzoïque et 14,96 g (45,6 mmol) de TOTU. On refroidit à 0 C et on ajoute 11,79 g (91,2 mmol) de DIEA. Le mélange est maintenu 1 min à 0 C puis 12 h à température ambiante. On ajoute ensuite dans les mêmes conditions 14,96 g de TOTU et 11,79 g de DIEA; le mélange est maintenu 1 h sous agitation, puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie rapide sur silice en éluant par le

solvant D/A1 puis D/A1,5. Poids = 17 g - Rdt: 80 %.

R.M.N. 'H 5 (ppm): 2,75 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,35-7,55 (m, 6H); 7,7 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 8,15 (m, 2H); 8,3 (s, 1H). Les produits des exemples 21 à 26 sont préparés selon le procédé Al.c (tableau 1) à partir

de l'intermédiaire nitré 3.a et des acides 2-acétamidobenzoiques substitués appropriés.

Tableau 1: Synthèse Exemple A Z B X X2 Procé- Rdt F Rf numero dé

20 NO2 CH CH3 H H AI.c 75 % - -

21 NO2 CH CH3 H 5-CH3 Al.c 24 % - 0,85 (D/M5) 22 NO2 CH CH3 H 6-CH3 Al.c 27 % 250 C 0, 38 (D/M2) 23 NO2 CH CH3 H 7-CH3 Al.c 30 % 215 C 0,36 (D/M2) 24 NO2 CH CH3 H 8-CH3 Al.c 13 % - 0,47 (D/M2) 25 NO2 CH CH3 6-CH3 8-CH3 Al.c 27 % 172 C 0,79 (D/M2) 26 NO2 CH CH3 6-CH3 8-Br Al.c 2% - 0,81 (D/M2)

27 NO2 N CH3 H H B 44 % - 0,55 (D/M5)

Exemple 21: 3-(2,5-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-nitro-1-phényl-6, 7-dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hl]indol-4-one. R.M.N. 'H b (ppm): 2,7 (d, 6H); 3, 3 (2m, 2H); 4,1 (q, 1H); 4,7 (m, 1H); 7,2 (m, 2H);

7,4 (m, 7H); 8,1 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).

Exemple 22: 3-(2,6-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-nitro-1-phényl-6, 7-dihydro-3H-

- 29 -

[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one. R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,4 (s, 3H); 2,7 (s,3H); 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 4,1 (q, 1H);

4,7 (t, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (m, 7H); 7,9 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,3 (s, 1H).

Exemple 23: 3-(2,7-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-nitro-1-phényl-6, 7-dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hl]indol-4-one. R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,4 (s, 3H); 2,7 (s,3H); 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4 (q, 1H);

4,7 (t, 1H); 7,4 (m, 8H); 8,0 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).

Exemple 24: 3-(2,8-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-nitro-1-phényl-6, 7-dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hilindol-4-one. R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,7 (s,3H); 2, 8 (s,3H); 3,3 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 4,2 (q, 1H); 4,8

(t, 1H); 7,4 (m, 8H); 8 (d, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,3 (s, 1H).

Exemple 25: 3-(2,6,8-triméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-nitro- 1phényl-6,7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7,1-hllindol-4-one. R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,4 (s, 3H); 2,6 (s,3H); 2,7 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 3,4 (m, 1H);

4 (q, 1H); 4,7 (t, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,4 (m, 6H); 7,7 (s, 1H); 8,1 (s, lH); 8,2 (s,lH).

Exemple 26: 3-(8-bromo-2,6-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-nitro-1phényl-6,7-

dihydro-3H-[1,4]diazépino[6,7,1-hilindol-4-one. R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,4 (s,3H); 2,7 (s,3H); 3,2 (m, lH); 3,4 (m,lH); 4,1 (q, lH); 4,7

(t,lH); 7,1 (s,1H); 7,4 (m,5H); 7,8 (s,lH); 7,9 (s,lH); 8,2 (s,1H); 8,3 (s,lH).

Exemple 27: 3S)3-(2-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-9-nitrol-phényl-6,7-

dihydro-3H-[1,4]diazépino[6,7,1-hi]lindol-4-one. (I); A = NO2, Z =N,B = CH3, X, = H,X2 = H(procédé B)

Stade 1 (3R)3-acétylamino-N-(9-nitro-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7- tétrahydro-

[ 1,4]diazépino[6,7, 1-htlindol-3-yl)-isonicotinamide.

Dans un ballon de 500 ml muni d'une garde à CaCl2, on introduit dans 100 ml de pyridine ,1 g (11,5 mmol) de (3R)3-amino-N-(9-nitro-4-oxo-1-phényl3,4,6,7-tétrahydro- [1,4]diazépino[6,7,1-hîlindol-3-yl)-isonicotinamide dont la préparation est décrite à

l'intermédiaire 5, on ajoute 50 ml d'anhydride acétique et agite durant 16 h à 20-25 C.

Le milieu est refroidi dans la glace, et on ajoute 250 ml d'eau. Après agitation pendant 4 h à température ambiante, on extrait par l'acétate d'éthyle, lave par NaHCO3 saturé puis à l'eau. Le solvant est évaporé et le résidu purifié par chromatographie rapide sur silice

en éluant par D/A10, D/A20, puis D/A30. Poids = 2,7 g - Rdt = 49 %.

Stade 2: Dans un ballon de 100 ml protégé de l'humidité et sous azote on introduit 1,7

- 30 -

g (3,5 mmol) du dérivé acétylé obtenu lors de l'étape précédente dans 40 ml de 1,2-

dichloro-benzène. Le milieu est porté à 190 C pendant 24 h; après refroidissement, on

purifie directement le milieu réactionnel sur colonne de silice en éluant par D/M1.

Poids = 0,7 g - Rdt = 43 % - C.C.M. (D/M5): Rf = 0,55.

R.M.N. 'H ô (ppm): 2,8 (s, 3H); 3,4 (2m, 2H); 4,2 (q, 1H); 4,8 (m, 1H); 7,1 (m, 1H);

7,4-7,6 (m, 5H); 8,0 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).

Exemple 28: (3S)9-amino-3-(2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)- 1 -phényl6,7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one. (I); A = NH2, Z = CH, B = CH3, XI = H, X2 = H (procédé Al.c) Le composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 3 à partir de l'intermédiaire

4 de configuration R et de l'acide N-acétyl-anthranilique.

R.M.N. 'H 8 (ppm):2,8 (s,3H); 3 (m,lH); 3,2 (m,lH); 3,85 (q, lH); 4,5 (q, lH); 6,4

(s, lH); 6,8 (s,lH); 7,1 (s,lH); 7,4-7,6 (m,7H); 7,7 (m,2H); 7,9 (m, 1H); 8,15 (d,1H).

I.R.: 3300, 1660, 1580, 1480, 1380,1300, 1240, 1100, 880, 780, 700 cm-'.

Exemple 29: 9-amino-3-(2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-l1-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7, 1 -hlJindol-4-one.

(I);A =NH2, Z = CH, B = CH3, X, = H, X2 = H(procédé C1) Le composé est préparé par réduction du produit de l'exemple 20 par le sulfure de sodium qui est l'agent préféré selon le procédé C1: dans un réacteur on introduit 0,5 g (1,07 mmol) du produit de l'exemple 20, 0,672 g (2,8 mmol) de Na2S, 9 H20O et 3,21 ml d'éthanol. Le mélange est chauffé à 60 C sous agitation pendant 2 h. Le solvant est évaporé et le résidu repris par de l'eau et extrait par le dichlorométhane. Après purification par chromatographie rapide sur silice en éluant par le solvant D/A2, on obtient

mg d'un solide jaune. Poids = 0,19 g - Rdt: 41 % - F = 291 C.

R.M.N. 'H 8 (ppm): identique au produit de l'exemple 28 précédent.

Un procédé alternatif consiste à utiliser le trichlorure de titane comme agent de réduction.

Ainsi, dans un réacteur sous azote, à l'abri de l'humidité, muni d'une agitation magnétique, on introduit 5,0 g (10,7 mmol) du produit de l'exemple 20 dans 42,8 ml d'acide acétique. On ajoute goutte à goutte 64 mmol de TiC13 (en solution à 30 % dans HCl 2N), et le milieu est maintenu agité 30 min. Ensuite on alcalinise avec de la soude jusqu'à un pH de 9, le milieu étant refroidi par addition de glace. On extrait ensuite à l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant, le produit est purifié par chromatographie

- 31 -

rapide sur silice. Rdt: 10 %.

Exemple 30: 9-amino-3-(2,5-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-l-phényl-6, 7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7, 1-hl]indol-4-one.

(I); A = NH2, Z = CH, B = CH3, X, = H, X2 = CH3en5 (procédé C1) Le produit est obtenu en réduisant le composé de l'exemple 21 par Na2S. R.M. N. 'H 6 (ppm): 2,65 (s,3H); 2,7 (s,3H); 3 (m,lH); 3,3 (m,lH); 4,4 (q,lH); 4,5

(t, 1H); 5,7 (s,lH); 6,4 (s,lH); 6,9 (d, 2H); 7,5 (m, 9H).

Exemple 31: 9-amino-3-(2,6-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)- 1 -phényl6,7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7, 1-hi]indol-4-one.

(I);A = NH2, Z =CH, B =CH3, XI =H, X2= CH3en6 (procédé C1)

Le produit est obtenu en réduisant le composé de l'exemple 22 par Na2S.

R.M.N. 'H 8 (ppm): 2,4 (s,3H); 2,7 (s,3H); 3 (m,lH); 3,3 (m,lH); 3,9 (q, lH); 4,5 (t,

1H); 5,4 (s,2H); 6,4 (s,lH); 6,9 (d, 2H); 7,5 (m, 7H), 7,9 (s, lH).

Exemple 32: 9-amino-3-(2, 8-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)- 1-phényl6,7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7, 1-hl]indol-4-one.

(I); A = NH2, Z = CH, B = CH3, X, = H, X2 = CH3 en 8 (procédé C2) Dans un ballon de 100 ml équipé d'un réfrigérant, on introduit 550 mg (1,15 mmol) du produit de l'exemple 24 dans 20 ml d'éthanol absolu. Le milieu est chauffé pour permettre la dissolution. On ajoute 1,3 g (5,75 mmol) de SnCl2, 2H20. La température est maintenue 1 h à 50 C, puis on introduit 30 ml de glace, on alcalinise à un pH de 12 avec NaOH 1N. Le milieu est extrait par le dichlorométhane; la phase organique est lavée par une solution aqueuse de NaCI saturée puis séchée sur Na2SO4. Le produit est purifié par

chromatographie rapide sur colonne de silice en éluant par le solvant D/M1 puis D/M2.

On obtient un solide jaune - Poids = 60 mg - Rdt = 12 %.

R.M.N. 'H 6 (ppm): 2,6 (s,3H); 2,7 (s,3H); 3 (m,lH); 3,3 (m,lH); 3,9 (q, lH); 4,5 (t,

1H); 5,4 (s,2H); 6,4 (s,lH); 6,95 (d, 2H); 7,5 (m, 6H); 7,7 (d, 1H); 7,9 (d,lH).

Exemple 33: 9-amino-3-(2,6,8-triméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-lphényl-6,7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7, 1-hl]indol-4-one.

(I); A = NH2, Z = CH, B = CH3, X, =CH3en6,X2= CH3en8 (procédé C2) Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune à partir du composé de l'exemple 25,

- 32 -

l'agent réducteur étant SnC12.

R.M.N. 'H 5 (ppm): 2,4 (s,3H); 2,55 (s,3H); 2,7 (s,3H); 3 (m,lH); 3,3 (m, lH); 3,9 (q,lH); 4,5 (t, 1H); 5,4 (s,2H); 6,4 (s,lH); 6,9 (s,lH); 6,95 (s,lH); 7,5 (m,6H); 7,7

(s, 1H).

Exemple 34: 9-amino-3-(2-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl)- lphényl-6,7- dihydro-3H-[1,4]diazépino[6,7,1-ht]indol-4-one. (I);A =NH2, Z =N,B = CH3, X, = X2 = H (procédé C2) Le produit est obtenu sous forme d'un solide jaune à partir du composé de l'exemple 19

l'agent réducteur étant SnCl2.

R.M.N. 'H ô (ppm): 2,7 (s,3H); 3,05 (m, lH); 3,3 (m, lH); 3,9 (q,lH); 4, 5 (t,lH); 5,4 (s,2H); 6,4 (s, 1H); 6,85 (s,1H); 6,9 (s,lH); 7,5 (m,SH); 7,9 (d,lH); 8,7 (d,lH); 9,1

(s, 1H).

raltie biol - Activité inhibitrice de phosphodiestérase La capacité des composés de formule (I) de l'invention à inhiber les phosphodiestérases des nucléotides cycliques est évaluée par la mesure de leur CI50 (concentration nécessaire pour inhiber 50 % de l'activité enzymatique). Dans le cas des PDE IV, cette valeur est comparée à la CI50so du rolipram, inhibiteur spécifique de PDE IV, par le rapport CI50 du

rolipram sur CI50 du produit à tester vis-à-vis de la même préparation enzymatique.

Les différents types de phosphodiestérases sont obtenus partiellement purifiés sur colonne de DEAE-cellulose à partir de trachée de cobaye et d'aorte de chien selon une méthode adaptée de W.J. Thompson et al., 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. : 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, New York, et de P.J. Silver et al., 1988, Eur. J. Pharmacol. 150: 85-94, et à partir de la lignée cellulaire d'origine humaine U937, selon une méthode adaptée de T.J. Torphy et al., 1992, J. Pharm. Exp. Ther. 263: 1195 - 1205. Puis la mesure de l'activité enzymatique des différents types de PDE, et en

particulier des PDE IV, est faite selon une méthode adaptée de W.J. Thompson, Ibidem.

Pour la détermination de la CI0so, l'activité enzymatique est mesurée en présence de

l'inhibiteur dans une gamme de concentrations de 0,1 à 100gM.

Le tableau suivant illustre l'activité inhibitrice de PDE IV comparativement à celle du

rolipram sur une préparation d'enzyme obtenue à partir de la lignée U937.

- 33 -

Exemple CL roliDram Exemple Ci rolipram CI5so exemple CI50 exemple

7 16,7 28 167

8 18,9 29 43,5

9 16,1 30 90,9

11 10,5 31 7,5

13 7,6 32 13,5

13,3 33 7,2

L'examen des résultats du tableau précédent montre que les produits de l'invention testés dans l'essai inhibent l'enzyme PDE IV d'origine humaine beaucoup plus efficacement que

le rolipram, et dans certains cas sont environ 100 fois plus actifs que le roliprarn.

Par ailleurs des essais réalisés sur des PDE de différents types, purifiées à partir de trachée de cobaye ou d'aorte de chien, montrent que les valeurs de CI50 obtenues avec les produits de l'invention vis-à- vis des PDE de type III et de type I et V sont beaucoup plus élevées que celles mesurées pour les PDE de type IV. Ces résultats sont probants d'une

activité inhibitrice puissante et sélective, pour les produits de l'invention, sur les PDE IV.

- Activité anti-inflammatoire et anti-allergique in vivo Les effets des produits de l'invention ont été étudiés chez le rat dans un modèle d'infiltration d'éosinophiles induite par une stimulation antigénique selon une méthodologie

adaptée de Lagente V. et al., (1994) Br. J. Pharmacol. 112, 83P.

L'administration de produits des Exemples (1 - 30 mg/kg p.o.) diminue significativement

le nombre d'éosinophiles dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire.

Ces résultats démontrent l'activité anti-inflammatoire et/ou antiallergique des produits de l'invention. Les produits de l'invention seront donc particulièrement utiles pour le traitement ou la prévention: - des pathologies allergiques, et notamment l'asthme, la dermatite atopique; des pathologies inflammatoires notamment au niveau de la bronche, mais aussi la

polyarthrite rhumatoïde, et les affections intestinales inflammatoires (rectocolite hémor-

ragique et maladie de Crohn); y compris lorsqu'il existe une composante auto-immune.

- 34 -

Partie allénioue Les produits de l'invention sont administrés sous forme de compositions appropriées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. La posologie journalière chez l'homme est habituellement comprise entre 2 mg et 1 g de produit qui peut être absorbé en une ou plusieurs prises. Les compositions sont préparées sous des formes compatibles avec la voie d'administration envisagée, comme par exemple les comprimés, dragées, capsules, collutoires, aérosols, poudres pour inhalation, suppositoires, gels ou suspensions. Ces compositions sont préparées par des méthodes courantes pour l'homme de l'art et comprennent de 0,5 à 60 % en poids de principe actif (composé de formule I) et 40 à 99,5 % en poids de véhicule pharmaceutique approprié et compatible avec le principe actif et la forme physique de la composition envisagée. A titre d'exemple, on présente la composition et la préparation de comprimés contenant un composé de l'invention Substance active de formule (I) 1 à 75 mg Lactose 124 à 74 m g Cellulose microcristalline 36 à 60 mg Polyvinylpyrrolidone 6 mg Carboxyméthylamidon sodique 8 mg Stéarate de magnésium 1 mg Mélanger la substance active, le lactose, la cellulose microcristalline et le carboxyméthylamidon. Mouiller et granuler à l'aide d'une solution aqueuse ou alcoolique de polyvinylpyrrolidone de concentration adaptée. Sécher et calibrer le granulé. Mélanger de façon homogène le stéarate de magnésium.Comprimer à raison de 200 mg par comprimé.

- 35 -

Claims (9)

Revendications

1) Diazépino-indolone (I) de formule

N \Z

A:N 2N

-N

A B

B sa forme racémique, chacun de ses isomères, notamment ceux de configuration déterminée par le carbone 3 du noyau [1,4]diazépino[6,7,1hi]-indol-4-one, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dans laquelle: A est hydrogène, alkyle inférieur, nitro ou amino; - B est: 1 ) hydrogène, 2 ) alkyle inférieur, ) -(CH2)k-C-O -L, oi k étant un entier égal à 0, 1, 2, ou 3, et L étant hydrogène ou alkyle inférieur, ou 4 ) -CH2-O-M, o M est: a) hydrogène, b) - CO-(CH2)m-CH3, m étant un entier compris entre 0 et 18, ou c) -CO-(CH2- CH2-O)n-CH3, n étant un entier égal à 2, 3, ou 4 Z est CH ou N; -XI et X2, semblables ou différents, sont 1 0) hydrogène, 2 ) halogène, 3 ) alkyle inférieur, 4 ) alcoxy inférieur,

- 36 -

) -CH2ORl, R1 étant a) hydrogène, b) alkyle inférieur, ou c) benzyle; 60) ou X1 et X2 sont -CO-Q1-Q2-Q3 dans lequel -QI- est: a) une liaison de valence simple, b) -O-,

c) -N-

H d) -N- 'ou g2 Q3 (CH2)p e) / o pest égal à 1 ou 2, et Z, est CH ou N

UNZ i-

-Q2- est a) -(CH2)q-, q étant égal à 0, 1, 2, 3, ou 4, ou b) -(CH2-CH2O)r-, r étant égal à 2, 3, ou 4; -Q3 est -H, -OH, -OCH3, -O-CO-CH3, - NH2, -NH-CH3, -N O ou -CHoH-CH-N O 2) Diazépino-indolone (I) selon la revendication 1, caractérisée en ce que le carbone 3 du noyau [1,4]diazépino[6,7,1-hi]-indol-4-one possède la configuration S.

3) Diazépino-indolone (I) selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce que

- A est hydrogène, méthyle, nitro ou amino; - B est: 1 ) hydrogène, ) méthyle,

- 37 -

3 ) (CH2)k-C-O -L k étant égal à O ou 1, et L étant éthyle, o 4 ) -CH2-O-M, o M est acétyle - X1 et X2 sont hydrogène, halogène, méthyle, méthoxy, -CH2OH, ou -CO-Q1-Q2-Q3 -Q1- étant -O-, ou -NH-, -Q2- étant -(CH2)q-, q étant égal à 0, 1, ou 2, -Q3 étant -H, ou -N O N /

4) Diazépino-indolone (I) selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle Z est CH et

Xl ou X2 est -COOQ3 en position 7 du noyau quinazoline.

) Diazépino-indolone (I) selon l'une des revendications 1 à 4 dans laquelle X1 ou X2 est

choisi parmi le groupe constitué des substituants méthyle, fluor, ou chlore en position 5 quand Z est CH ou N.

6) Composés (I) selon les revendications 1 à 3 caractérisés en ce qu'ils sont

- la (3S)3-(2-méthyl-4oxo-4H-quinazolin-3yl)-1-phényl-6,7-dihydro-

3H[1,4]diazépino[6,7,1-hi] indol4-one;

- la 9-méthyl-3-(2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)- 1-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4] diazépino[6,7,1-hi indol-4-one;

- la (3S)9-méthyl-3-(2,5-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)-l-phényl-6,7dihydro-3H-

[ 1,4]diazépino[6,7,1-hi] indol-4-one;

- la (3S)9-méthyl-3-(2,6-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)-l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one;

- la (3S)9-méthyl-3-(2,8-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3yl)-l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hi]lindol-4-one;

- l'acide 2-méthyl-3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7,1-

hi] indol-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-7-carboxylique;

-le 2-méthyl-3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7,1-hi]indol-

3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-7-carboxamide;

-le 2-méthyl-3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[1, 4]diazépino[6,7,1-hi]indol-

3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-7-N-méthylcarboxamide;

- 38 -

- la 3-(7-hydroxyméthyl-2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-méthyl-lphényl-6,7-

dihydro-3H-[ 1,4]diazépino[6,7,1-hi]indol-4-one;

-la (3S)3-(5-fluoro-2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-méthyl- 1phényl-6,7-dihydro-

3H-[ 1,4]diazépino[6,7, 1-hlindol-4-one; - la 3-(5-chloro-2-méthyl-4oxo-4H-quinazolin-3-yl)-9-méthyl-i-phényl-6,7-dihydro-3H- [1, 4]diazépino[6,7,1-hl]indol-4-one;

- le 5-chloro-3-(9-méthyl-4-oxo-1-phényl-3,4,6,7-tétrahydro-[, 4]diazépino[6,7, 1-hi]indol-

3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-quinazoline-2-carboxylate d' éthyle;

- la (3S)3-(2-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-9-méthyl-lphényl-6,7-dihydro-

3H-[1,4]diazépino[6,7,1-hl]indol- l-one;

- la (3S)9-amino-3-(2-méthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hl]indol-4-one;

- la 9-amino-3-(2,5-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7, l-hl]indol-4-one;

- la 9-amino-3-(2,6-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)- l-phényl-6,7dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7,1-hlindol-4-one;

- la 9-amino-3-(2,8-diméthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)- 1l-phényl-6, 7-dihydro-3H-

[i,4]diazépino[6,7, l-hi]lindol-4-one;

- la 9-amino-3-(2-méthyl-4-oxo-4H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-yl)- l phényl-6,7-dihydro-3H-

[1,4]diazépino[6,7, 1-hzlindol-4-one.

7) Procédé de préparation des composés (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste: i) - pour préparer des composés (I) dans lesquels A et Z ont les désignations de (I), B les désignations de (I) excepté celles comprenant une fonction acide carboxylique, XI et X2 les significations de (I) excepté celles comprenant une fonction hydroxyle réactive, à faire réagir une amino-diazépino-indolone intermédiaire (II) de formule o * NH2

A -N

dans laquelle A a les désignations de (I),

- 39 -

- avec un 2-amido-acide aromatique (IlIa) de formule O, x2

0 X 1

HO NH

O B

dans laquelle B, Z, Xl et X2 ont les désignations définies ci-dessus, ou avec une 4-oxo-4H-oxazine aromatique (IIIb) de formule

O 1 X2

) N B dans laquelle B, Z, XI et X2 ont les désignations définies cidessus, ou - avec un mélange comprenant de 95 à 5% en poids d'un intermédiaire (IIIa) avec de 5 à 95% d'un intermédiaire (IIIb) dans lesquels B, Z, XI et X2, identiques pour les deux intermédiaires, ont les désignations définies ci-dessus,

les intermédiaires (IIIa) et (IIIb) étant ou non isolés à l'issue de leur préparation par N-

acylation puis éventuellement cyclisation d'un 2-amino-acide aromatique (III) de formule xl

0 X2

HO NH2 par un réactif (B-CO)nW dans lequel B a les désignations de (I) excepté celles comprenant une fonction acide carboxylique, W est halogène, notamment chlore ou brome lorsque n a pour valeur 1, ou bien est oxygène lorsque n a pour valeur 2; il) - pour préparer des composés (I) dans lesquels B et Z ont les désignations de (I), A les désignations de (I) excepté amino, et XI ou X2 les significations de (I) excepté celles comprenant une fonction hydroxyle réactive, à N-acyler une diazépino-indolone intermédiaire (IV) de formule

- 40 -

rO4X 2 QNH

A N NH2

dans laquelle A, Z, Xl et X2 ont les désignations définies ci-dessus, par un réactif (B-CO)nW précédemment défini dans lequel B a les significations désignées ci-dessus, pour obtenir un intermédiaire (V) de formule

/-'-52 0 X2

A N NH

O O 6

que l'on cyclise en une diazépino-indolone (I) iii) - pour préparer un composé (I) dans lequel A est amino, et o B, Z, XI, et X2 ont les significations de (I), à réduire par le sulfure de sodium ou un chlorure métallique, notamment d'étain, un composé (I) dans lequel A est nitro; ou iv) - pour préparer un composé (I) dans lequel A et Z ont les significations de (I), B et/ou X, et/ou X2 sont fonctionnalisés: - à hydrolyser en milieu acide ou alcalin un composé (I) comprenant une fonction amide (-CO-N =) ou ester (-CO-O- ou -O-CO-), pour obtenir un composé (I) acide ou alcool correspondant; - à réduire par un hydrure complexe métallique ou organo-métallique un composé (I) comprenant une fonction acide (-CO2H) ou ester (-CO-O-), pour obtenir un composé (I) alcool correspondant; - à hydrogénolyser en présence d'un catalyseur métallique un composé (I) comprenant une fonction éther notamment benzylique (-O-CH2-C6H5), pour obtenir un composé (I) alcool correspondant; - à estérifier ou transestérifier par un alcool un composé (I) comprenant une fonction acide (-CO2H) ou ester (-CO-O-), pour obtenir un composé (I) ester dudit alcool; ou

- 41 -

- à amidifier, par l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire, un composé (I) comprenant une fonction acide (-CO2H) ou ester (-CO-O-), pour obtenir un composé

(I) amide primaire, secondaire ou tertiaire correspondant.

8) Utilisation d'une diazépino-indolone selon l'une des revendications 1 à 6 pour préparer

un médicament permettant de traiter des affections relevant d'une thérapie par un inhibiteur

de phosphodiestérases IV.

9) Utilisation d'une diazépino-indolone selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée

en ce que le médicament permet de prévenir ou de traiter des pathologies inflammatoires

telles que l'asthme, la dermatite atopique, ou la polyarthrite rhumatoïide.

10) Médicament caractérisé en ce qu'il comprend une diazépino-indolone telle qu'elles sont

définies dans l'une des revendications 1 à 6.