FR2749847A1 - CHIRAL ORGANOBORANES - Google Patents
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Abstract
Description
L'invention concerne des organoboranes chiraux, des procédés pour leur préparation et leur utilisation notamment en tant qu'agent de réduction asymétrique.The invention relates to chiral organoboranes, processes for their preparation and their use in particular as an asymmetric reducing agent.
L'invention a ainsi pour objet des composés de formules générales I et II
dans lesquelles soit R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical allyle ou cycloalkyle, soit R1 et R2 représentent ensemble un groupement hydrocarboné divalent saturé;
X1 représente un atome d'halogène ; et
X2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.A subject of the invention is therefore compounds of general formulas I and II
in which either R1 and R2 independently represent a hydrogen atom or an allyl or cycloalkyl radical, or R1 and R2 together represent a divalent saturated hydrocarbon group;
X1 represents a halogen atom; and
X2 represents a hydrogen or halogen atom.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halogène représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, de préférence fluore, chlore, et brome.In the definitions indicated above, the expression halogen represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably fluorine, chlorine, and bromine.
L'expression allyle représente de préférence un radical allyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et en particulier un radical allyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle.The expression allyl preferably represents an allyl radical having from 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, and in particular an allyl radical having from 1 to 4 carbon atoms such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl radicals , isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
Les radicaux cycloalkyles saturés peuvent être choisis parmi les radicaux ayant de 3 à 7 atomes de carbone tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyl, optionellement substitué par un groupement alkyl inférieur.The saturated cycloalkyl radicals can be chosen from radicals having from 3 to 7 carbon atoms such as the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl radicals, optionally substituted by a lower alkyl group.
L'expression groupement hydrocarboné divalent saturé comprend de 6 à 8 atomes de carbone et peut être représenté par un groupement de type bicyclo [5,1,1], [4,1,2], [3,1,3], [4,1,1], [3,1,2], [3,1,1] ou [2,1,2], et de préférence de type [3,1,3].The expression saturated divalent hydrocarbon group comprises from 6 to 8 carbon atoms and can be represented by a bicyclo group [5,1,1], [4,1,2], [3,1,3], [ 4.1.1], [3.1.2], [3.1.1] or [2.1.2], and preferably of the type [3.1.3].
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I telle que définie ci-desssus, caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé de formule générale III
avec un composé hydrogéné insaturé approprié, pour obtenir un composé de formule IV
dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, produit de formule IV que l'on fait réagir avec un organolithien de formule R'Li dans laquelle R' représente un groupe organique, pour obtenir le composé de formule I.A subject of the invention is also a process for preparing the compounds of general formula I as defined above, characterized in that a compound of general formula III is reacted
with a suitable unsaturated hydrogenated compound, to obtain a compound of formula IV
in which R1 and R2 are as defined above, product of formula IV which is reacted with an organolithian of formula R'Li in which R 'represents an organic group, to obtain the compound of formula I.
L'expression composé hydrogéné insaturé approprié représente un composé hydrocarboné comprenant une ou deux double(s) liaison(s),
L'expression groupe organique représente un radical allyle ou aryl, et de préférence un radical allyle tel que tertiobutyle. The expression suitable unsaturated hydrogenated compound represents a hydrocarbon compound comprising one or two double bond (s),
The expression organic group represents an allyl or aryl radical, and preferably an allyl radical such as tert-butyl.
Ainsi, la réaction d'un cycloalkyldiène comprenant de 6 à 8 atomes de carbone avec le composé de formule III, permet d'obtenir un composé de formule I dans laquelle R1 et
R2 représentent ensemble un groupement hydrocarboné divalent saturé de 6 à 8 atomes respectivement. De même, l'obtention d'un radical allyle et/ou cycloalkyle sur l'atome de bore du composé de formule I, est obtenu en faisant réagir l'alkène et/ou le cycloalkène correspondant(s) respectivement, avec le composé de formule III. Cela signifie qu'un composé de formule I dans laquelle R1 représente un radical acyle et R2 un cycloalltyle, est obtenu en faisant réagir le composé de formule III avec un akène ayant le même nombre d'atomes de carbone que la radical allyle souhaité et un cycloalkène ayant le même nombre d'atomes de carbone que le radical cycloalkyle souhaité. Bien entendu, R1 et R2 peuvent représenter le même radical.Thus, the reaction of a cycloalkyldiene comprising from 6 to 8 carbon atoms with the compound of formula III, makes it possible to obtain a compound of formula I in which R1 and
R2 together represent a divalent saturated hydrocarbon group of 6 to 8 atoms respectively. Likewise, the production of an allyl and / or cycloalkyl radical on the boron atom of the compound of formula I is obtained by reacting the corresponding alkene and / or cycloalkene (s) respectively, with the compound of formula III. This means that a compound of formula I in which R1 represents an acyl radical and R2 a cycloalltyl, is obtained by reacting the compound of formula III with an achene having the same number of carbon atoms as the desired allyl radical and a cycloalkene having the same number of carbon atoms as the desired cycloalkyl radical. Of course, R1 and R2 can represent the same radical.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale II telle que définie ci-desssus. Le procédé de préparation d'un composé de formule II dans laquelle Xl a la signification indiquée ci-dessus et X2 représente l'hydrogène, est caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé de formule générale III telle que définie ci-dessus, avec une mole d'un halogénure d'hydrogène de formule HX1, dans laquelle X1 a la signification indiquée ci-dessus. Le procédé de préparation d'un composé de formule II dans laquelle X1 a la signification indiquée ci-dessus et X2 représente un halogène, est caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé de formule générale III telle que définie ci-dessus, avec une mole d'un halogénure d'hydrogène HX1 et une mole de l'halogénure d'hydrogène HX2. Bien entendu, X1 et X2 peuvent représenter le même atome d'halogène.The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of general formula II as defined above. The process for preparing a compound of formula II in which Xl has the meaning indicated above and X2 represents hydrogen, is characterized in that a compound of general formula III as defined above is reacted , with one mole of a hydrogen halide of formula HX1, in which X1 has the meaning indicated above. The process for the preparation of a compound of formula II in which X1 has the meaning indicated above and X2 represents a halogen, is characterized in that a compound of general formula III as defined above is reacted, with one mole of a hydrogen halide HX1 and one mole of the hydrogen halide HX2. Of course, X1 and X2 can represent the same halogen atom.
Le composé de départ III est connu ; il peut être préparé par hydroboration du 2-myrtényl 1,3-dithiane par le diborane ou par un complexe du diborane avec un acide de Lewis (brevet EP 61408).The starting compound III is known; it can be prepared by hydroboration of 2-myrtényl 1,3-dithiane with diborane or by a complex of diborane with a Lewis acid (patent EP 61408).
Les composés de formule I et II peuvent ainsi être préparés sous forme optiquement active, à partir du composé III sous forme optiquement active.The compounds of formulas I and II can thus be prepared in optically active form, from compound III in optically active form.
Les composés de la présente invention sont intéressants en tant qu'agent de réduction asymétrique. L'invention a donc également pour objet l'utilisation des composés de formule I et II pour des réductions asymétriques. De préférence, les composés de la présente invention sont utilisés pour la réduction stéréospécifique de(s) fonction(s) cétone ou imine. La réduction stéréospécifique de cétone ou d'imine, consiste à faire réagir la cétone ou l'imine avec un énantiomère d'un composé de formule générale I ou 11. The compounds of the present invention are useful as an asymmetric reducing agent. A subject of the invention is therefore also the use of the compounds of formula I and II for asymmetric reductions. Preferably, the compounds of the present invention are used for the stereospecific reduction of ketone or imine function (s). The stereospecific reduction of ketone or imine consists in reacting the ketone or imine with an enantiomer of a compound of general formula I or 11.
Les exemples suivants sont présenter pour illustrer l'invention et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.The following examples are presented to illustrate the invention and should in no way be considered as limiting the scope of the invention.
Exemple 1
Préparation du composé (-)-II dans lequel X1 = X2 = C1
Dans un ballon de 100 ml sous atmosphère d'azote, 3 g (11 mmol) du composé (-)-III sont mis en suspension dans 60 ml d'éther éthylique anhydre. La suspension est refroidie dans un bain réfrigérant jusqu'à -600 C et 5,6 ml (25 mmol) d'éther chlorhydrique 4,5N sont introduits rapidement. Le bain est retiré, puis la température est maintenue à -10 C pendant 2 heures et demie. Le produit précipite sous forme de poudre blanche. Le solvant est éliminé sous vide. Le rendement global est de 83,7 %, calculé sur la base du 2-myrtényl- 1,3-dithiane borane.Example 1
Preparation of compound (-) - II in which X1 = X2 = C1
In a 100 ml flask under a nitrogen atmosphere, 3 g (11 mmol) of the compound (-) - III are suspended in 60 ml of anhydrous ethyl ether. The suspension is cooled in a cooling bath to -600 ° C. and 5.6 ml (25 mmol) of 4.5N hydrochloric ether are introduced quickly. The bath is removed, then the temperature is maintained at -10 ° C. for 2.5 hours. The product precipitates in the form of a white powder. The solvent is removed in vacuo. The overall yield is 83.7%, calculated on the basis of 2-myrtenyl-1,3-dithiane borane.
Le solide blanc est recueilli dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et utilisé tel quel dans les réductions.The white solid is collected in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran and used as such in the reductions.
Exemple 2
Préparation du composé de formule I, dans laquelle
représente
Preparation of the compound of formula I, in which
represented
On verse 37 g du composé (-)-III dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La température est ramenée à 0 C et on additionne, en 30 minutes, 20 ml de cyclooctadiène dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors porté au reflux toute une nuit. Après refroidissement à -70+5 C, on additionne, en 45 minutes, 81 ml d'une solution 1,7M de t-butyllithium dans du pentane. Le mélange réactionnel est maintenu à -70 IT 50 C pendant deux heures supplémentaires, puis on élimine, sous pression réduite et à température ambiante, les différents solvants ainsi que l'excès de cyclooctadiène. Le résidu obtenu est repris avec 100 ml de MTBE. Après deux heures d'agitation à température ambiante puis décantation à -20" C, on sépare la phase liquide. Le résidu solide blanc est lavé par 100 ml d'heptane à température ambiante qui sont ensuite éliminés par filtration. Après un dernier lavage supplémentaire à température ambiante par 100 ml de MTBE et séchage sous pression réduite, on obtient 45,9 g de cristaux blancs (rendement 86,4 %). Ces cristaux sont conservés à 40 C sous argon et à l'abri de la lumière. 37 g of the compound (-) - III are poured into 140 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The temperature is brought back to 0 ° C. and 20 ml of cyclooctadiene in 20 ml of tetrahydrofuran are added over 30 minutes. The reaction mixture is then brought to reflux overnight. After cooling to -70 + 5 ° C., 81 ml of a 1.7M solution of t-butyllithium in pentane are added over 45 minutes. The reaction mixture is maintained at -70 IT 50 C for two additional hours, then the various solvents are removed, under reduced pressure and at ambient temperature, as well as the excess of cyclooctadiene. The residue obtained is taken up with 100 ml of MTBE. After two hours of stirring at room temperature then decantation at -20 "C, the liquid phase is separated. The white solid residue is washed with 100 ml of heptane at room temperature which are then removed by filtration. After a final additional washing at room temperature with 100 ml of MTBE and drying under reduced pressure, 45.9 g of white crystals are obtained (yield 86.4%) These crystals are stored at 40 ° C. under argon and protected from light.
Exemple 3
Utilisation du composé II obtenu à l'exemple 1, pour la réduction ci-dessous:
1 g (3,15 mmol) du composé 1 solubilisé dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés, à 0 OC sous atmosphère d'azote, à une solution de 3,7 g (11 mmol) du composé (-)-II tel qu'obtenu à l'exemple 1, solubilisé dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La solution est agitée pendant 48 heures à 250 C. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 60 mi d'éther éthylique et 2,6 g (25 mmol) de diéthanolamine sont ajoutés. L'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec.Example 3
Use of compound II obtained in Example 1, for the reduction below:
1 g (3.15 mmol) of compound 1 dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added, at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere, to a solution of 3.7 g (11 mmol) of compound (-) - II such as obtained in Example 1, dissolved in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The solution is stirred for 48 hours at 250 C. The solvent is then removed under reduced pressure. The residue is taken up in 60 ml of ethyl ether and 2.6 g (25 mmol) of diethanolamine are added. The insoluble material is removed by filtration and the filtrate is concentrated to dryness.
Le résidu représente 0,6 g du composé 2 de composition énantiomérique 75 % (+): 25 % (-).The residue represents 0.6 g of compound 2 of enantiomeric composition 75% (+): 25% (-).
Exemple 4
Utilisation du composé I obtenu à l'exemple 2, pour la réduction 1- > 2 telle que définie ci-dessus
On dissout 10 g du composé I tel qu'obtenu ci-dessus, dans 45 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est alors thermostaté à une température d'environ -78" C, et on additionne, en 30 minutes, 0,5 équivalent du composé I dilué dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures à environ -780 C. L'excès de borohydrure est neutralisé par de l'alcool. Le mélange réactionnel est séché sous vide. Le résidu obtenu est redissous dans 25 ml d'éther éthylique et on lave la phase organique par de l'eau, jusqu'à pH neutre.Example 4
Use of compound I obtained in Example 2, for the reduction 1-> 2 as defined above
10 g of compound I as obtained above are dissolved in 45 ml of anhydrous tetrahydrofuran under an inert atmosphere. The reaction mixture is then thermostatically controlled at a temperature of approximately -78 "C, and 0.5 equivalent of compound I diluted in 10 ml of tetrahydrofuran is added over 30 minutes. The reaction is allowed to continue for approximately 2 hours. -780 C. The excess borohydride is neutralized with alcohol The reaction mixture is dried under vacuum The residue obtained is redissolved in 25 ml of ethyl ether and the organic phase is washed with water until 'at neutral pH.
Après déhydration avec du sulfate de sodium, filtration et séchage sous vide, on récupère 8,9 g d'un mélange que l'on séparé par chromatographie sur colonne de silice. Le rapport des énantiomères du composé 2 est de 96 % (+): 4 % (-). After dehydration with sodium sulfate, filtration and drying under vacuum, 8.9 g of a mixture are recovered which are separated by chromatography on a silica column. The ratio of the enantiomers of compound 2 is 96% (+): 4% (-).
Exemple 5
Utilisation du composé de formule I, dans laquelle
représente
préparé in Site, pour la réduction 1 - > 2 telle que définie ci-dessus.Example 5
Use of the compound of formula I, in which
represented
prepared in Site, for reduction 1 -> 2 as defined above.
a) Préparation du composé (+)2: 214,2 g de (-) myrtényle dithiane dissous dans du THF (1280 ml), sont ajoutés à du 9-bora bicyclo [3,3,1] nonane. Après dissolution, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant toute une nuit, pour l'achèvement de la réaction, puis refroidi à -800 C.a) Preparation of compound (+) 2: 214.2 g of (-) myrtenyl dithiane dissolved in THF (1280 ml), are added to 9-bora bicyclo [3,3,1] nonane. After dissolution, the reaction mixture is heated at reflux overnight, to complete the reaction, then cooled to -800 C.
Puis, le tertio butyl lithium est ajouté en moins d'une heure, en maintenant la température entre -60 et -80 C.Then, tertiary butyl lithium is added in less than an hour, keeping the temperature between -60 and -80 C.
On ajoute ensuite, par fractions, le composé 1 (100 g), en moins de 15 minutes. Le mélange est maintenu deux heures à -600 C. A ce moment précis, le composé 1 est entièrement transformé.Compound 1 (100 g) is then added in fractions in less than 15 minutes. The mixture is kept for two hours at -600 C. At this precise moment, the compound 1 is completely transformed.
Après un traitement comme dans l'exemple précédent, le composé (+) 2 est cristallisé à partir d'hexane (530 ml), pour donner 52,1 g avec une composition 98,2 % (-) / 1,8 % (+).After a treatment as in the previous example, the compound (+) 2 is crystallized from hexane (530 ml), to give 52.1 g with a composition 98.2% (-) / 1.8% ( +).
b) Préparation du composé (-) 2:
On dissout 39,5 g du composé (+) III dans du THF (240 ml). La solution est refroidie à 0 C et incorporée à une solution de 1,5 cyclo octadiene (15,9 g) dans du THF (45 ml). b) Preparation of compound (-) 2:
39.5 g of compound (+) III are dissolved in THF (240 ml). The solution is cooled to 0 ° C. and incorporated into a solution of 1.5 cyclo octadiene (15.9 g) in THF (45 ml).
La solution résultante est chauffée à reflux pendant toute une nuit, puis traitée comme ci-dessus avec du tBuLi pour réduire le composé 1 (21 g) et donner, après traitement usuel, le composé (-) 2 (10 g - ee 100 %). The resulting solution is heated at reflux overnight, then treated as above with tBuLi to reduce the compound 1 (21 g) and give, after usual treatment, the compound (-) 2 (10 g - ee 100% ).
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