CA2257678A1 - Chiral organoboranes - Google Patents
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Abstract
Description
CA 022~7678 1998-12-09 Wo 97t47628 PCT/Fl~97/01050 OrsJanoboranes chiraux L'invention concerne des organoboranes chiraux, des procédés pour leur préparation et leur utilisation notamment en tant qu'agent de réduction asymétrique.
L'invention a ainsi pour objet des composés de forrnules générales I et II
B X
5 dans lesquelles soit Rl et R2 représentent, indépen(~mmPnt, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, soit Rl et R2 représentent ensemble un groupement hydrocarboné divalent saturé;
Xl représente un atome d'halogène; et o X2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène.
Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halogène représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, de préférence fluore, chlore, et brome.
L'expression alkyle représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, et en particulier un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle.
Les radicaux cycloalkyles saturés peuvent être choisis parmi les radicaux ayant de 3 à
7 atomes de carbone tels que les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyl, optionellement substitué par un groupement 20 alkyl inférieur.
CA 022~7678 1998-12-09 W O g7/47628 PCT~R97/OlOSO CA 022 ~ 7678 1998-12-09 Wo 97t47628 PCT / Fl ~ 97/01050 Orals Chiral Janoboranes The invention relates to chiral organoboranes, methods for their preparation and their use in particular as an asymmetric reducing agent.
A subject of the invention is therefore compounds of general formulas I and II
BX
5 in which either Rl and R2 represent, independently (~ mmPnt, a hydrogen atom or an alkyl radical or cycloalkyl, either R1 and R2 together represent a divalent saturated hydrocarbon group;
Xl represents a halogen atom; and o X2 represents a hydrogen or halogen atom.
In the definitions indicated above, the expression halogen represents an atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine, and bromine.
The expression alkyl preferably represents an alkyl radical having from 1 to 6 atoms of carbon, linear or branched, and in particular an alkyl radical having from 1 to 4 atoms of carbon such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
The saturated cycloalkyl radicals can be chosen from radicals having from 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyle or cyclooctyl, optionally substituted by a group 20 lower alkyl.
CA 022 ~ 7678 1998-12-09 WO g7 / 47628 PCT ~ R97 / OlOSO
-2-L'expression groupement hydrocarboné divalent saturé comprend de 6 à 8 atomes decarbone et peut être représenté par un groupement de type bicyclo [5,1,1], [4,1,2], [3,1,3], [4,1,1], [3,1,2], L3,1,1] ou [2,1,2], et de préférence de type [3,1,3].
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule s générale I telle que définie ci-desssus, caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé
de formule générale III
~ BH2 ~ III
avec un composé hydrogéné insaturé applol~ é, pour obtenir un composé de formule IV
~5~
B--Rl R2 lV
o dans lequel Rl et R2 sont tels que définis ci-dessus, produit de formule IV que l'on fait réagir avec un organolithien de formule R'Li dans laquelle R' représente un groupe organique, pour obtenir le composé de formule I.
L'expression composé hydrogéné insaturé approprié représente un composé
hydrocarboné comprenant une ou deux double(s) liaison(s).
5 L'expression groupe organique représente un radical alkyle ou aryl, et de préférence un radical alkyle tel que tertiobutyle.
, . . , . . . .. . , . ~. .. .
CA 022~7678 1998-12-09 wo 97/47628 PCT/FRg7/01050 -2-The expression saturated divalent hydrocarbon-based group comprises from 6 to 8 carbon atoms and can be represented by a group of bicyclo type [5,1,1], [4,1,2], [3,1,3], [4,1,1], [3,1,2], L3,1,1] or [2,1,2], and preferably of type [3,1,3 ].
A subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of formula s general I as defined above, characterized in that a compound is reacted of general formula III
~ BH2 ~ III
with an unsaturated hydrogenated compound applol ~ é, to obtain a compound of formula IV
~ 5 ~
B - Rl R2 lV
o in which R1 and R2 are as defined above, product of formula IV which is reacted with an organolithian of formula R'Li in which R 'represents an organic group, to obtain the compound of formula I.
The term suitable unsaturated hydrogenated compound represents a compound hydrocarbon comprising one or two double bond (s).
The expression organic group represents an alkyl or aryl radical, and preferably a alkyl radical such as tert-butyl.
,. . ,. . . ... ,. ~. ...
CA 022 ~ 7678 1998-12-09 wo 97/47628 PCT / FRg7 / 01050
- 3 -Ainsi, la réaction d'un cycloalkyldiène comprenant de 6 à 8 atomes de carbone avec le ~ composé de formule III, permet d'obtenir un composé de formule I dans laquelle Rl et R2 représentent ensemble un groupement hydrocarboné divalent saturé de 6 à 8 atomes respectivement. De même, I'obtention d'un radical alkyle et/ou cycloalkyle sur l'atome de s bore du composé de formule I, est obtenu en faisant réagir l'alkène et/ou le cycloalkène correspondant(s) respectivement, avec le composé de formule III. Cela signifie qu'un composé de formule I dans laquelle Rl représente un radical alkyle et R2 un cycloalkyle, est obtenu en faisant réagir le composé de formule III avec un alkène ayant le même nombre d'atomes de carbone que la radical alkyle souhaité et un cycloalkène ayant le o meme nombre d'atomes de carbone que le radical cycloalkyle souhaité. Bien entendu, R
et R2 peuvent représenter le même radical.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale II telle que définie ci-desssus. Le procédé de préparation d'un composé de formule II dans laquelle Xl a la signification indiquée ci-dessus et X2 représente l'hydrogène, est caractérisé en ce que l'on faire réagir un composé de formule générale III telle que définie ci-dessus, avec une mole d'un halogénure d'hydrogène de formule HXl, dans laquelle Xl a la signification indiquée ci-dessus. Le procédé de préparation d'un composé de formule II dans laquelle Xl a la signification indiquée ci-dessus et X2 représente un halogène, est caractérisé en ce que l'on faire réagir Ull composé de formule générale III telle que définie ci-dessus, avec une mole d'un halogénure d'hydrogène HXI et une mole de l'halogénure d'hydrogène HX2. Bien entendu, Xl et X2 peuvent représenter le même atome d'halogène.
Le composé de départ III est connu; il peut être préparé par hydroboration du 2-myrtényl 1,3-dithiane par le diborane ou par un complexe du diborane avec un acide de Lewis (brevet EP 61408).
Les composés de formule I et II peuvent ainsi être préparés sous forme optiquement active, à partir du composé m sous forme optiquement active.
Les composés de la présente invention sont intéressants en tant qu'agent de réduction asymétrique. L'invention a donc également pour objet l'utilisation des composés de 30 formule I et II pour des réductions asymétriques. De préférence, les composés de la présente invention sont utilisés pour la réduction stéréospécifique de(s) fonction(s) cétone ou imine. La réduction stéréospécifique de cétone ou d'imine, consiste à faire réagir la cétone ou l'imine avec un énantiomère d'un composé de formule générale I ou II.
CA 022~7678 1998-12-09 - 3 -Thus, the reaction of a cycloalkyldiene comprising from 6 to 8 carbon atoms with the ~ Compound of formula III, makes it possible to obtain a compound of formula I in which Rl and R2 together represent a divalent saturated hydrocarbon group of 6 to 8 atoms respectively. Likewise, obtaining an alkyl and / or cycloalkyl radical on the atom of s boron of the compound of formula I, is obtained by reacting the alkene and / or cycloalkene corresponding (s) respectively, with the compound of formula III. This means that a compound of formula I in which R1 represents an alkyl radical and R2 a cycloalkyl, is obtained by reacting the compound of formula III with an alkene having the same number of carbon atoms as the desired alkyl radical and a cycloalkene having the o same number of carbon atoms as the desired cycloalkyl radical. Of course, R
and R2 can represent the same radical.
A subject of the invention is also a process for the preparation of the compounds of formula general II as defined above. The process for preparing a compound of formula II in which Xl has the meaning indicated above and X2 represents hydrogen, is characterized in that a compound of formula is reacted general III as defined above, with one mole of a hydrogen halide of formula HXl, in which Xl has the meaning indicated above. The process of preparation of a compound of formula II in which Xl has the meaning indicated above and X2 represents a halogen, is characterized in that one reacts Ull compound of general formula III as defined above, with one mole of a hydrogen halide HXI and one mole of hydrogen halide HX2. Well of course, Xl and X2 can represent the same halogen atom.
The starting compound III is known; it can be prepared by hydroboration of 2-myrtenyl 1,3-dithiane by diborane or by a complex of diborane with a Lewis acid (patent EP 61408).
The compounds of formulas I and II can thus be prepared optically active, from compound m in optically active form.
The compounds of the present invention are of interest as a reducing agent asymmetric. The invention therefore also relates to the use of the compounds of 30 formula I and II for asymmetric reductions. Preferably, the compounds of the present invention are used for stereospecific reduction of ketone function (s) or imine. The stereospecific reduction of ketone or imine consists in reacting the ketone or imine with an enantiomer of a compound of general formula I or II.
CA 022 ~ 7678 1998-12-09
-4-Les exemples suivants sont présenter pour illustrer l'invention et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Exemple 1 Préparation du composé (-)-II dans lequel Xl = X2 = Cl Dans un ballon de 100 ml sous atmosphère d'azote, 3 g (11 mmol) du composé (-)-III
sont mis en suspension dans 60 ml d'éther éthylique anhydre. La suspension est refroidie dans un bain réfrigérant jusqu'à -60~ C et 5,6 ml (25 mmol) d'éther chlorhydrique 4,5N sont introduits rapidement . Le bain est retiré, puis la température est maintenue à -10~ C pendant 2 heures et demie. Le produit précipite sous forme de0 poudre blanche. Le solvant est éliminé sous vide. Le rendement global est de 83,7 %, calculé sur la base du 2-myrtényl-1,3-(l;thi~n~ borane.
Le solide blanc est recueilli dans 20 ml de tétrahydlorù~ e anhydre et utilisé tel quel dans les réductions.
Exemple 2 Préparation du composé de fonnule 1, dans laquelle B~ représente B~
On verse 37 g du composé (-)-III dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La température est ramenée à 0~ C et on additionne, en 30 minutes, 20 ml de cyclooctadiène dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est alors porté
au reflux toute une nuit. Après refroidissement à -70+ 5~ C, on additionne, en 45 minutes, 81 ml d'une solution 1,7M de t-butyllithium dans du pentane. Le mélange réactionnel est maintenu à -70 + 5~ C pendant deux heures supplémentaires, puis on élimine, sous pression réduite et à lelllpGr~lu-~ ambiante, les dirrércnts solvants ainsi que l'excès de cyclooctadiène. Le résidu obtenu est repris avec 100 ml de MTBE. Après deux heures d'agitation à telllp~l~ture ambiante puis dec~ntation à -20~ C, on sépare la phase liquide. Le résidu solide blanc est lavé par 100 ml d'heptane à température ambiante qui sont ensuite éliminés par filtration. Après un dernier lavage supplémentaire à
température ambiante par 100 ml de MTBE et séchage sous pression réduite, on obtient 45,9 g de cristaux blancs (rendement 86,4 %). Ces cristaux sont conservés à 4~ C sous argon et à l'abri de la lumière.
CA 022~7678 1998-12-09 wo 97/47628 PCT/FR97/01050 Exemple 3 Utilisation du composé II obtenu à l'exemple 1, pour la réduction ci-dessous:
C~ Cl ~/
S (+) 2 s 1 g (3,15 mmol) du composé 1 solubilisé dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés, à 0 ~C sous atmosphère d'azote, à une solution de 3,7 g (11 mmol) du composé (-)-II tel qu'obtenu à l'exemple 1, solubilisé dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La solution est agitée pendant 48 heures à 25~ C. Le solvant est ensuite éliminé
sous pression réduite. Le résidu est repris dans 60 ml d'éther éthylique et 2,6 g 0 (25 mmol) de diéthanolamine sont ajoutés. L'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est concentré à sec.
Le résidu représente 0,6 g du composé 2 de composition énantiomérique 75 % (+):
25 ~o (-).
Exemple 4 Utilisation du composé I obtenu à l'exemple 2, pour la réduction 1 -> 2 telle que définie ci-dessus On dissout 10 g du composé I tel qu'obtenu ci-dessus, dans 45 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous atmosphère inerte. Le mélange réactionnel est alors thermostaté à une température d'environ -78~ C, et on additionne, en 30 minutes, 0,5 équivalent ducomposé 1 dilué dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures à environ -78~ C. L'excès de borohydrure est neutralisé par de l'alcool. Le mélange réactionnel est séché sous vide. Le résidu obtenu est redissous dans 25 ml d'éther éthylique et on lave la phase organique par de l'eau, jusqu'à pH neutre.
Après déhydration avec du sulfate de sodium, filtration et séchage sous vide, on récupère 8,9 g d'un mélange que l'on séparé par chromatographie sur colonne de silice. Lerapport des énantiomères du composé 2 est de 96 % (+): 4 % (-).
CA 022~7678 1998-12-09 W O 97/47628 PCTAFR97/OlOSO
Exemple 5 U~ilis~tion du composé de lormule l, dans laquelle B~ repri~sente B~
préparé in situ, pour la réduction 1 -> 2 telle que définie ci-dessus.
a) ~l~pal~lion du ~Qm~2osé (+) 2:
214,2 g de (-) myrtényle dithiane dissous dans du THF (1280 ml), sont ajoutés à du s 9-bora bicyclo [3,3,1] nonane. Après dissolution, le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant toute une nuit, pour l'achèvement de la réaction, puis refroidi à -80~ C.
Puis, le tertio butyl lithium est ajouté en moins d'une heure, en maintenant la température entre -60 et -80~ C.
On ajoute ensuite, par fractions, le composé 1 (100 g), en moins de 15 minutes. Le 0 mélange est maintenu deux heures à -60~ C. A ce moment précis, le composé 1 est entièrement transformé.
Après un traitement comme dans l'exemple précédent, le composé (+) 2 est cristallisé à
partir d'hexane (530 ml), pour donner 52,1 g avec une composition 98,2 % (-) /
1,8 % (+). -4-The following examples are presented to illustrate the invention and should in no case be considered as a limit to the scope of the invention.
Example 1 Preparation of compound (-) - II in which Xl = X2 = Cl In a 100 ml flask under nitrogen, 3 g (11 mmol) of compound (-) - III
are suspended in 60 ml of anhydrous ethyl ether. The suspension is cooled in a cooling bath to -60 ~ C and 5.6 ml (25 mmol) of ether 4.5N hydrochloric acid are introduced quickly. The bath is removed, then the temperature is maintained at -10 ~ C for 2.5 hours. The product precipitates in the form of a white powder. The solvent is removed in vacuo. The overall yield is 83.7%, calculated on the basis of 2-myrtényl-1,3- (l; thi ~ n ~ borane.
The white solid is collected in 20 ml of anhydrous tetrahydlorù e and used as it is in reductions.
Example 2 Preparation of the compound of formula 1, in which B ~ represents B ~
37 g of the compound (-) - III are poured into 140 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The temperature is reduced to 0 ~ C and added, in 30 minutes, 20 ml of cyclooctadiene in 20 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then brought at reflux overnight. After cooling to -70+ 5 ~ C, we add, 45 minutes, 81 ml of a 1.7M solution of t-butyllithium in pentane. The mixture reaction is maintained at -70 + 5 ~ C for two additional hours, then eliminates, under reduced pressure and at ambient lelllpGr ~ ~, the solvent dirrércnts as well as excess cyclooctadiene. The residue obtained is taken up with 100 ml of MTBE. After two hours of stirring at telllp ~ l ~ ambient ture then dec ~ ntation at -20 ~ C, we separate the liquid phase. The white solid residue is washed with 100 ml of heptane at temperature ambient which are then removed by filtration. After a final additional wash at room temperature per 100 ml of MTBE and drying under reduced pressure, we obtain 45.9 g of white crystals (yield 86.4%). These crystals are stored at 4 ~ C under argon and protected from light.
CA 022 ~ 7678 1998-12-09 wo 97/47628 PCT / FR97 / 01050 Example 3 Use of compound II obtained in Example 1, for the reduction below:
C ~ Cl ~ /
S (+) 2 s 1 g (3.15 mmol) of compound 1 dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added, at 0 ~ C under a nitrogen atmosphere, to a solution of 3.7 g (11 mmol) of compound (-) - II as obtained in Example 1, dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran anhydrous. The solution is stirred for 48 hours at 25 ~ C. The solvent is then removed under reduced pressure. The residue is taken up in 60 ml of ethyl ether and 2.6 g 0 (25 mmol) diethanolamine are added. The insoluble material is removed by filtration and the filtrate is concentrated to dryness.
The residue represents 0.6 g of compound 2 of enantiomeric composition 75% (+):
25 ~ o (-).
Example 4 Use of compound I obtained in Example 2, for the reduction 1 -> 2 as defined above 10 g of compound I as obtained above are dissolved in 45 ml of tetrahydrofuran anhydrous under an inert atmosphere. The reaction mixture is then thermostatically controlled to a temperature of about -78 ~ C, and adding, in 30 minutes, 0.5 equivalent of compound 1 diluted in 10 ml of tetrahydrofuran. Let the reaction continue for 2 hours at around -78 ~ C. The excess borohydride is neutralized by the alcohol. The reaction mixture is dried under vacuum. The residue obtained is redissolved in 25 ml of ethyl ether and the organic phase is washed with water, until neutral pH.
After dehydration with sodium sulfate, filtration and drying under vacuum, it is recovered 8.9 g of a mixture which is separated by chromatography on a silica column. The ratio of the enantiomers of compound 2 is 96% (+): 4% (-).
CA 022 ~ 7678 1998-12-09 WO 97/47628 PCTAFR97 / OlOSO
Example 5 U ~ ilis ~ tion of the compound of formula l, in which B ~ repri ~ feels B ~
prepared in situ, for reduction 1 -> 2 as defined above.
a) ~ l ~ pal ~ lion of ~ Qm ~ 2osé (+) 2:
214.2 g of (-) myrtenyl dithiane dissolved in THF (1280 ml) are added to s 9-bora bicyclo [3,3,1] nonane. After dissolution, the reaction mixture is heated to reflux overnight, for completion of the reaction, then cooled to -80 ~ C.
Then, tertiary butyl lithium is added in less than an hour, maintaining the temperature between -60 and -80 ~ C.
Compound 1 (100 g) is then added in fractions in less than 15 minutes. The 0 mixture is maintained for two hours at -60 ~ C. At this precise moment, compound 1 is fully transformed.
After a treatment as in the previous example, the compound (+) 2 is crystallized at from hexane (530 ml), to give 52.1 g with a composition 98.2% (-) /
1.8% (+).
5 b) Préparation du çQmposé O 2:
On dissout 39,5 g du composé (+) III dans du THF (240 ml). La solution est refroidie à 0~ C et incorporée à une solution de 1,5 cyclo octadiene (15,9 g) dans du THF
(45 ml).
La solution résultante est chauffée à reflux pendant toute une nuit, puis traitée comme 20 ci-dessus avec du tBuLi pour réduire le composé 1 (21 g) et donner, après traitement usuel, le composé (-) 2 (10 g - ee 100 %). 5 b) Preparation of the O 2 component:
39.5 g of compound (+) III are dissolved in THF (240 ml). The solution is cooled at 0 ~ C and incorporated into a solution of 1.5 cyclo octadiene (15.9 g) in THF
(45 ml).
The resulting solution is heated at reflux overnight, then treated as 20 above with tBuLi to reduce compound 1 (21 g) and give, after treatment usual, the compound (-) 2 (10 g - ee 100%).
Claims (9)
dans lesquelles soit R1 et R2 représentent, indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle, soit R1 et R2 représentent ensemble un groupe hydrocarboné divalent saturé;
X1 représente un atome d'halogène; et X2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 1. Compounds of general formula I and II
in which either R1 and R2 independently represent a hydrogen atom or an alkyl radical or cycloalkyl, or R1 and R2 together represent a saturated divalent hydrocarbon group;
X1 represents a halogen atom; and X2 represents a hydrogen or halogen atom.
contenant 8 atomes de carbone, et de préférence un groupement tel que représente . 3. The compounds of general formula I as defined in claim 1 in wherein R1 and R2 together represent a saturated divalent hydrocarbon group containing 8 carbon atoms, and preferably a group such as represented .
avec un composé hydrogéné insaturé approprié, pour obtenir un composé de formule IV
dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, produit de formule IV que l'on fait réagir avec un organolithien de formule R'Li dans laquelle R' représente un groupe organique, pour obtenir le composé de formule I. 5. Process for the preparation of products of general formula I as defined in one of claims 1 to 2, characterized in that a compound of formula General III
with an appropriate unsaturated hydrogen compound, to obtain a compound of formula IV
in which R1 and R2 are as defined above, product of formula IV which is reacted with an organolithium of formula R'Li in wherein R' represents an organic group, to obtain the compound of formula I.
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