FR2737662A1 - Use of nitrato:alkyl:benzoyl:thiophene propionate ester(s) or derivs. - to prepare analgesic medicaments - Google Patents

Use of nitrato:alkyl:benzoyl:thiophene propionate ester(s) or derivs. - to prepare analgesic medicaments Download PDF

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Fernando Barzaghi
Giuseppe Gigliotti
Francis Petit
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Abstract

Use of cpds. of formula (I) Ar-CO-B-CHR1-COO-A-ONO2 for prodn. of analgesic medicaments is claimed. In (I), R1 = H or 1-4C alkyl; Ar = phenyl opt. monosubstd. by halo, 1-4C alkyl or trihalomethyl; A = (CH2)n, 3-7C cycloalkylene or (CH2)n-cycloalkylene; n = 1-5; B = a 2,5-thiophenediyl or m-phenylene gp. opt. monosubstd. by 1-4C alkyl.

Description

Application des dérivés de l'acide thiophène acétique à titre de médicaments analgésiques. Application of thiophene acetic acid derivatives as analgesic drugs.

Les médicaments analgésiques comme les pyrazolidines décrits dans le brevet US 2,562,830 ou les dérivés de l'acide salicylique utilisés depuis longtemps ont une importance majeure sur le marché des médicaments. Analgesic drugs such as pyrazolidines described in US Pat. No. 2,562,830 or salicylic acid derivatives that have been in use for a long time are of major importance in the drug market.

Aujourd'hui on a un grand besoin de nouveaux médicaments analgésiques possédant une forte activité et moins d'effets indésirables. Today there is a great need for new analgesic drugs with high activity and fewer side effects.

L'acide tiaprofénique et d'autres dérivés de l'acide thiophène acétique sont décrits dans le brevet US 4,159,986 et dans la demande de brevet WO-94/12463. Tiaprofenic acid and other thiophene acetic acid derivatives are described in US Patent 4,159,986 and in Patent Application WO-94/12463.

Des complexes de ces acides sont décrits dans
EP-B 449722. Des esters nitriques ayant une activité analgésique sont décrits dans WO-95/09830.Complexes of these acids are described in
EP-B 449722. Nitric esters having analgesic activity are described in WO-95/09830.

La présente invention concerne l'application à titre de médicaments ayant une activité analgésique, de dérivés de formule (I)

Figure img00010001

dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement trihalogènométhyle -A- représente un groupement -(CH2)n~, un groupement cycloalkylène renfermant 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupement
(CH2)n cycloalkylène n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 -B- représente un groupement de type
Figure img00020001

et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.The present invention relates to the application as medicaments having analgesic activity, of derivatives of formula (I)
Figure img00010001

in which
R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms
R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalogenomethyl group -A- represents a group - (CH 2) n -, a cycloalkylene group containing 3 to 7 atoms of carbon, or a group
(CH 2) n cycloalkylene n represents 1, 2, 3, 4 or 5 -B- represents a group of the type
Figure img00020001

and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms.

De préférence, dans les composés de formule (I)
R1 représente méthyle ;
R2 représente hydrogène ou méthyle, de préférence hydrogène ;
R3 représente hydrogène ou méthyle, de préférence hydrogène ;
A représente un groupement -(CH2)n- ou un groupement -(CH2)n- cycloalkylène ; de préférence un groupement -CH2 -CH2 -CH2 CH2 ou -CH2-CH2-CH2- i et
B représente un groupement

Figure img00020002
Preferably, in the compounds of formula (I)
R1 represents methyl;
R2 represents hydrogen or methyl, preferably hydrogen;
R3 represents hydrogen or methyl, preferably hydrogen;
A represents a - (CH 2) n- or a - (CH 2) n -cycloalkylene group; preferably a -CH 2 -CH 2 -CH 2 CH 2 or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -i group and
B represents a grouping
Figure img00020002

Le groupement B représente plus particulièrement le groupement

Figure img00020003
Group B represents more particularly the grouping
Figure img00020003

Le produit de formule (A) soit comme racémique, soit comme énantiomère, possède une activité analgésique particulière :

Figure img00020004
The product of formula (A) is as racemic or as enantiomer, has a particular analgesic activity:
Figure img00020004

Pour la préparation des produits de formule (I) cidessus, on fait réagir un produit de formule (II) ::

Figure img00030001

dans laquelle B, R1 et R3 ont la signification déjà indiquée avec un composé de formule (III) ou un dérivé fonctionnel de ce composé
HO-A-X (III) dans lequel A a la signification déjà indiquée et le groupe X est un groupement qui peut facilement être remplacé par le groupement -O-N02, pour obtenir un produit de formule (IV)
Figure img00030002

dans laquelle -B-, R1, R3, A et X ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir le produit de formule (IV), avec un dérivé de l'acide nitrique comme par exemple le nitrate d'argent, si nécessaire en présence d'un catalyseur, pour obtenir le produit de formule (I) correspondant.For the preparation of the products of formula (I) above, a product of formula (II) is reacted ::
Figure img00030001

in which B, R 1 and R 3 have the meaning already indicated with a compound of formula (III) or a functional derivative thereof
HO-AX (III) in which A has the meaning already indicated and the group X is a group which can easily be replaced by the -O-NO 2 group, to obtain a product of formula (IV)
Figure img00030002

in which -B-, R1, R3, A and X have the meaning already indicated, then reacts the product of formula (IV) with a derivative of nitric acid such as silver nitrate, if necessary in presence of a catalyst, to obtain the product of formula (I) corresponding.

Le procédé de préparation des composés de formule (II) est décrit dans les brevets US 4,159,986 et US 3,641,127. The process for preparing the compounds of formula (II) is described in US Pat. Nos. 4,159,986 and 3,641,127.

Les composés de formule (III) sont connus et peuvent être facilement préparés par des procédés connus de l'homme du métier. The compounds of formula (III) are known and can be easily prepared by methods known to those skilled in the art.

Les produits de formule (IV) peuvent être isolés mais ils peuvent aussi être transformés directement en produits finals. Le groupement X est par exemple un atome d'halogène ou un radical nitrile. The products of formula (IV) can be isolated but they can also be processed directly into final products. The X group is for example a halogen atom or a nitrile radical.

On a découvert que les produits, utilisés selon la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. On note en particulier une remarquable activité analgésique, pour les produits racémiques ainsi que pour leurs énantiomères. The products used according to the present invention have been found to possess very valuable pharmacological properties. In particular, a remarkable analgesic activity is noted for the racemic products as well as for their enantiomers.

Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. These properties are illustrated further in the experimental section.

Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux produits répondant à la formule (I), à titre de médicaments analgésiques. Les principes actifs ont une activité analgésique de type périphérique et centrale non-narcotique. These properties justify the use of new products of formula (I) as analgesic drugs. The active ingredients have an analgesic activity of peripheral and central non-narcotic type.

La dose usuelle est variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause et peut etre par exemple pour un adulte, de 0,1 mg à 500 mg et de préférence de 0,5 mg à 200 mg par jour, par voie orale. The usual dose is variable according to the product used, the subject treated and the affection in question and may be for example for an adult, from 0.1 mg to 500 mg and preferably from 0.5 mg to 200 mg per day. orally.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un dérivé de formule (I) à titre de principe actif. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one derivative of formula (I) as active ingredient.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. As medicaments, the derivatives corresponding to formula (I) may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, single or coated tablets, capsules, capsules, granules, suppositories, injectable preparations. ; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) may be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.

Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention. The examples given below illustrate the invention.

EXEMPLE 1 : Préparation des principes actifs
Le produit racémique de formule (A) est préparé selon le schéma suivant à partir de l'acide racémique (B) qui est un produit connu. On peut aussi utiliser un dérivé actif de cet acide, par exemple le chlorure d'acide

Figure img00050001
EXAMPLE 1 Preparation of the Active Ingredients
The racemic product of formula (A) is prepared according to the following scheme from the racemic acid (B) which is a known product. It is also possible to use an active derivative of this acid, for example the acid chloride
Figure img00050001

Après une chromatographie sur silice en utilisant le mélange CH2Cl2/AcOEt comme éluant, on obtient le produit racémique de formule (A), dont les bandes d'absorptions spectre IR sont les suivantes 1736 cm 1 (C=O), 1634 cm 1 (cétone conjuguée + ONO2), 1600 cl~1, 1578 cm-1, 1528 cm'l (aromatiques + hétérocycles). After chromatography on silica using CH.sub.2 Cl.sub.2 / AcOEt as eluant, the racemic product of formula (A) is obtained, whose IR spectrum absorption bands are the following: 1736 cm.sup.1 (C = O), 1634 cm.sup.1 ( conjugated ketone + ONO 2), 1600 cl ~ 1, 1578 cm -1, 1528 cm -1 (aromatics + heterocycles).

Analyse pour C18HlgNO6S : 377,42
C H N S
Calculés % 57,29 5,08 3,72 8,50
Trouvés % 57,2 4,8 3,6 8,50
La microanalyse confirme la structure. A partir du produit (B) ayant la configuration R ou S, en préparant le chlorure d'acide, on peut préparer le produit (A) comme énantiomère. Le produit racémique (A) contient l'énantiomère (Al) qui fait tourner le plan de polarisation de la lumière â droite (+) et l'énantiomère (A2) qui tourne la lumière polarisée à gauche (-).Analysis for C18H18NO6S: 377.42
CHNS
Calculated% 57.29 5.08 3.72 8.50
Found% 57.2 4.8 3.6 8.50
Microanalysis confirms the structure. From the product (B) having the R or S configuration, by preparing the acid chloride, product (A) can be prepared as the enantiomer. The racemic product (A) contains the (Al) enantiomer which rotates the polarization plane of the right (+) light and the enantiomer (A2) which turns the polarized light to the left (-).

Le produit de formule (C) est préparé à partir du produit connu (D) selon le même schéma que le produit (A)

Figure img00060001
The product of formula (C) is prepared from known product (D) according to the same scheme as product (A)
Figure img00060001

Après une chromatographie, on obtient le produit de formule (C) sous forme racémique. Spectre RMN (CDCl3) 300 MHZ : 1,54 (3H,d) CH3-CH ; 1,72 (4H,m) CH2 centraux ; 3,81 (1H,q) CH-CH3 ; 7,41-7,68 et 7,78 (H-aromatiques).  After chromatography, the product of formula (C) in racemic form is obtained. NMR Spectrum (CDCl3) 300 MHZ: 1.54 (3H, d) CH3-CH; Central 1,72 (4H, m) CH2; 3.81 (1H, q) CH-CH3; 7.41-7.68 and 7.78 (H-aromatics).

EXEMPLE 2 : Test de l'activité pharmacologique Matériels et méthodes a) Animaux
Les expériences ont été réalisées chez des rats males
Sprague Dawley (Charles River) d'un poids corporel de 100 à 120 g. Le nombre d'animaux, sauf mention particulière, est de 10 par groupe.EXAMPLE 2 Test of Pharmacological Activity Materials and Methods a) Animals
The experiments were performed in male rats
Sprague Dawley (Charles River) with a body weight of 100 to 120 g. The number of animals, unless otherwise stated, is 10 per group.

b) Produits
Les produits étudiés ont été mis en suspension dans de la méthyl cellulose à 0,5 % et administrés par voie orale sous un volume de 5 ml/kg chez le rat.b) Products
The products studied were suspended in 0.5% methyl cellulose and administered orally in a volume of 5 ml / kg in the rat.

c) Méthodes
Test des étirements provoqués par l'acide acétique
Le test a été réalisé selon la méthode de R. Koster,
M. Anderson et E.J. Debeer (Fed. Proc. 1959, 18, p. 412). Les souris ou les rats reçoivent une injection intra-péritonéale d'acide acétique à la dose de 100 mg/kg (10 ml/kg d'une solution aqueuse à 1 %). Les étirements sont dénombrés 5 minutes après l'injection de l'irritant pendant une période de 15 minutes.c) Methods
Stretch test caused by acetic acid
The test was carried out according to the method of R. Koster,
Anderson and EJ Debeer (Fed Proc., 1959, 18, 412). Mice or rats are injected intraperitoneally with acetic acid at a dose of 100 mg / kg (10 ml / kg of a 1% aqueous solution). The stretches are counted 5 minutes after the injection of the irritant for a period of 15 minutes.

Les produits ont été administrés oralement 3 heures avant l'injection d'acide acétique, le groupe d'animaux témoins ne recevant que le véhicule. L'activité analgésique est exprimée par la réduction du nombre des étirements des groupes traités par rapport au groupe témoin. The products were administered orally 3 hours before the injection of acetic acid, the group of control animals receiving only the vehicle. The analgesic activity is expressed by reducing the number of stretches of the treated groups compared to the control group.

d) Expression des résultats et calculs statistiques
Les données expérimentales sont exprimés sous la forme de moyennes +/- l'erreur standard à la moyenne (esm).d) Expression of results and statistical calculations
Experimental data are expressed as means +/- standard error to mean (esm).

L'analyse statistique a été effectuée selon le test de
C. W. Dunnet (J. Am. Stat. Assoc. 1955, 50, p. 1096) et définie de la façon suivante : *p < 0,05 ; **p < 0,01. The statistical analysis was performed according to the test of
CW Dunnet (J. Am Ass., 1955, 50, 1096) and defined as follows: * p <0.05; ** p <0.01.

Les résultats sont exprimés par la dose minimale active (DMA) ou la dose active 50 % (DASO) calculée par régression linéaire selon la méthode des moindres carrés au moyen d'un ordinateur. The results are expressed as the minimum active dose (DMA) or the 50% active dose (DASO) calculated by linear least squares regression using a computer.

e) Résultats
Test des étirements à l'acide acétique chez le rat (tableaux 1 & 4). e) Results
Test of acetic acid stretching in the rat (Tables 1 & 4).

TABLEAU 1 : Activité du produit A sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique, -3 h).

Figure img00080001
TABLE 1: Activity of product A on the test of acetic acid-induced stretching in rats (single oral administration, -3 h).
Figure img00080001

<tb><Tb>

<SEP> Doses <SEP> Nombre <SEP> des <SEP> Inhibition
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> po <SEP> étirements <SEP> t <SEP>
<tb> <SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produit <SEP> A <SEP> 0,05 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> * <SEP> 47
<tb> <SEP> 1 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb> <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb> Témoins <SEP> O <SEP> 24 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produit <SEP> A <SEP> 0,01 <SEP> 19 <SEP> i <SEP> 4 <SEP> 19
<tb> <SEP> 0,05 <SEP> 9 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 61
<tb> <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 73
<tb> n = 8 à 10 rats/groupe * p < 0,05, ** p < 0,01 selon le test de Dunnett
TABLEAU 2 : Activité du produit B sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique, -3 h).

Figure img00090001
<SEP> Doses <SEP> Number <SEP> of <SEP> Inhibition
<tb><SEP> mg / kg <SEP> po <SEP> stretching <SEP> t <SEP>
<tb><SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Product <SEP> A <SEP> 0.05 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> * <SEP> 47
<tb><SEP> 1 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb><SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb> Indicators <SEP> O <SEP> 24 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Product <SEP> A <SEP> 0.01 <SEP> 19 <SEP> i <SEP> 4 <SEP> 19
<tb><SEP> 0.05 <SEP> 9 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 61
<tb><SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 73
<tb> n = 8 to 10 rats / group * p <0.05, ** p <0.01 according to the Dunnett test
TABLE 2 Activity of product B on the test of stretching induced by acetic acid in the rat (single oral administration, -3 h).
Figure img00090001

<tb><Tb>

<SEP> Doses <SEP> Nombre <SEP> des <SEP> Inhibition
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> po <SEP> étirements <SEP> t <SEP>
<tb> <SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> i <SEP> 5
<tb> Produit <SEP> B <SEP> 0,01 <SEP> 36 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 8
<tb> Témoins <SEP> O <SEP> 58 <SEP> + <SEP> 8
<tb> Produit <SEP> B <SEP> 0,05 <SEP> 41 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 29
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 48 <SEP> f <SEP> 10
<tb> Produit <SEP> B <SEP> 0,2 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 33
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Produit <SEP> B <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> ** <SEP> 51
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 3
<tb> Produit <SEP> B <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> ** <SEP> 50
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Produit <SEP> B <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 76
<tb> n = 8 à 10 rats/groupe * p < 0,05, ** p < 0,01 selon le test de Dunnett
TABLEAU 3 : Activité des produits C et D sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique - 30 minutes).

Figure img00100001
<SEP> Doses <SEP> Number <SEP> of <SEP> Inhibition
<tb><SEP> mg / kg <SEP> po <SEP> stretching <SEP> t <SEP>
<tb><SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> i <SEP> 5
<tb> Product <SEP> B <SEP> 0.01 <SEP> 36 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 8
<tb> Witnesses <SEP> O <SEP> 58 <SEP> + <SEP> 8
<tb> Product <SEP> B <SEP> 0.05 <SEP> 41 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 29
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 48 <SEP> f <SEP> 10
<tb> Product <SEP> B <SEP> 0.2 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 33
<tb> Cookies <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Product <SEP> B <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> ** <SEP> 51
<tb> Cookies <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 3
<tb> Product <SEP> B <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> ** <SEP> 50
<tb> Witnesses <SEP> 0 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Product <SEP> B <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 76
<tb> n = 8 to 10 rats / group * p <0.05, ** p <0.01 according to the Dunnett test
TABLE 3: Activity of products C and D on the test of stretching induced by acetic acid in the rat (single oral administration - 30 minutes).
Figure img00100001

<tb><Tb>

<SEP> Doses <SEP> Nombre <SEP> Inhibition
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> po <SEP> d'étirements <SEP> t <SEP>
<tb> <SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> <SEP> Témoins <SEP> 0 <SEP> 28 <SEP> + <SEP> 3
<tb> Produit <SEP> D <SEP> 5 <SEP> 17 <SEP> f <SEP> 2 <SEP> * <SEP> 38
<tb> Produit <SEP> C <SEP> 5 <SEP> 9 <SEP> + <SEP> 1 <SEP> ** <SEP> 67
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Produit <SEP> D <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 74
<tb> Produit <SEP> C <SEP> 2 <SEP> 17 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 55
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 31 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Produit <SEP> D <SEP> 7,5 <SEP> 12 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 59
<tb> Produit <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 17 <SEP> f <SEP> 2 <SEP> * <SEP> 44
<tb> n = 8 à 10 rats/groupe * p < O,05 ** p < 0,01 selon le test de Dunnett
TABLEAU 4 : Activité analgésique des énantiomées Al et A2 (administration orale unique, 3 heures).

Figure img00110001
<SEP> Doses <SEP> Number <SEP> Inhibition
<tb><SEP> mg / kg <SEP> po <SEP> of stretches <SEP> t <SEP>
<tb><SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb><SEP> Indicators <SEP> 0 <SEP> 28 <SEP> + <SEP> 3
<tb> Product <SEP> D <SEP> 5 <SEP> 17 <SEP> f <SEP> 2 <SEP> * <SEP> 38
<tb> Product <SEP> C <SEP> 5 <SEP> 9 <SEP> + <SEP> 1 <SEP> ** <SEP> 67
<tb> Cookies <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Product <SEP> D <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 74
<tb> Product <SEP> C <SEP> 2 <SEP> 17 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 55
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 31 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Product <SEP> D <SEP> 7.5 <SEP> 12 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 59
<tb> Product <SEP> C <SEP> 1 <SEP> 17 <SEP> f <SEP> 2 <SEP> * <SEP> 44
<tb> n = 8 to 10 rats / group * p <0.05 ** p <0.01 according to the Dunnett test
TABLE 4: Analgesic activity of the Al and A2 enantiomers (single oral administration, 3 hours).
Figure img00110001

<tb><Tb>

<SEP> Doses <SEP> Nombre <SEP> Inhibition
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> po <SEP> d'étirements <SEP> t <SEP>
<tb> <SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 3
<tb> Produit <SEP> Al <SEP> 0,005 <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 39
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produit <SEP> Al <SEP> 0,075 <SEP> 21 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 48
<tb> Produit <SEP> A2 <SEP> 0,01 <SEP> 22 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> ** <SEP> 46
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 41 <SEP> + <SEP> 2
<tb> Produit <SEP> Al <SEP> 0,1 <SEP> 13 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 70
<tb> Produit <SEP> A2 <SEP> 0,025 <SEP> 21 <SEP> + <SEP> 1 <SEP> ** <SEP> 48
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produit <SEP> Al <SEP> 0,05 <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> * <SEP> 38
<tb> Produit <SEP> A2 <SEP> 0,05 <SEP> 12 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 60
<tb> n = 9 à 10 rats/groupe * p < 0,05, ** p < 0,01 selon le test de Dunnett par rapport aux témoins
Dans le tableau 4 l'activité analgésique des énantiomères du produit A, (Al) et (A2) est montrée.<SEP> Doses <SEP> Number <SEP> Inhibition
<tb><SEP> mg / kg <SEP> po <SEP> of stretches <SEP> t <SEP>
<tb><SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> Cookies <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 3
<tb> Product <SEP> Al <SEP> 0.005 <SEP> 20 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 39
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Product <SEP> Al <SEP> 0.075 <SEP> 21 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 48
<tb> Product <SEP> A2 <SEP> 0.01 <SEP> 22 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> ** <SEP> 46
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 41 <SEP> + <SEP> 2
<tb> Product <SEP> Al <SEP> 0.1 <SEP> 13 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 70
<tb> Product <SEP> A2 <SEP> 0.025 <SEP> 21 <SEP> + <SEP> 1 <SEP> ** <SEP> 48
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Product <SEP> Al <SEP> 0.05 <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> * <SEP> 38
<tb> Product <SEP> A2 <SEP> 0.05 <SEP> 12 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 60
<tb> n = 9 to 10 rats / group * p <0.05, ** p <0.01 according to the Dunnett test compared to controls
In Table 4 the analgesic activity of the enantiomers of the product A, (A1) and (A2) is shown.

On voit que l'énantiomère (A2) est beaucoup plus actif que l'autre énantiomère. Les DA50 des deux énantiomères sont respectivement égales à 0,02 et 0,07 mg/kg (P.O.). It can be seen that the enantiomer (A2) is much more active than the other enantiomer. The DA50s of the two enantiomers are respectively equal to 0.02 and 0.07 mg / kg (P.O.).

Résultats (tableaux 1, 2, 3 et 4)
Etudié aux doses orales de 0,01 - 0,05 - 1 et 5 mg/kg, p.o., le produit de la formule (A)

Figure img00120001

réduit le nombre des étirements de façon dose-dépendante lorsqu'il est administré 3 heures avant l'injection intrapéritonéale de l'irritant. La dose active 50 % (DA50) est estimée à 0,05 mg/kg, p.o..Results (Tables 1, 2, 3 and 4)
Studied at oral doses of 0.01 - 0.05 - 1 and 5 mg / kg, po, the product of the formula (A)
Figure img00120001

reduces the number of stretches in a dose-dependent manner when administered 3 hours prior to intraperitoneal injection of the irritant. The active dose 50% (DA50) is estimated at 0.05 mg / kg, po.

Dans les mêmes conditions expérimentales, le produit connu de formule (B)

Figure img00120002

manifeste une activité analgésique dose-dépendante mais avec une dose active 50 % (DA50) nettement inférieure à celle du produit (A) et estimée à 1 mg/kg, p.o..Under the same experimental conditions, the known product of formula (B)
Figure img00120002

exhibits a dose-dependent analgesic activity but with a 50% active dose (DA50) significantly lower than that of the product (A) and estimated at 1 mg / kg, po.

Enfin, le produit de formule (C) apparait aussi beaucoup plus analgésique que le produit connu de la formule (D), décrit dans US 3,461,127 (voir tableau 3). Finally, the product of formula (C) also appears much more analgesic than the known product of formula (D), described in US 3,461,127 (see Table 3).

Conclusion
Les dérivés nitrosyl alkyl ester apparaissent beaucoup plus analgésiques que les produits classiques. Cette différence d'activité pourrait être attribuée à la présence du groupement nitrosyl par ailleurs donneur d'oxyde nitrique (NO). L'activité du produit (A) est particulièrement forte même dans un dosage faible, plus particulièrement dans la forme de l'énantiomère (-). Conclusion
Nitrosyl alkyl ester derivatives appear much more analgesic than conventional products. This difference in activity could be attributed to the presence of the nitrosyl group, which is also a nitric oxide (NO) donor. The activity of the product (A) is particularly strong even in a weak assay, more particularly in the form of the (-) enantiomer.

Claims (5)

REVENDICATIONS 1) Application d'un composé de formule (I)1) Application of a compound of formula (I)
Figure img00130001
Figure img00130001
 dans laquelle in which R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ;R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement trihalogènométhyle ; et -A- représente un groupement -(CH2)n-, un groupement cycloalkylène renfermant 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupement -(CH2)n- cycloalkylène n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 ; -B- représente un groupement de typeR3 represents a hydrogen or halogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalogenomethyl group; and -A- represents a group - (CH2) n-, a cycloalkylene group containing 3 to 7 carbon atoms, or a group - (CH2) n -cycloalkylene n represents 1, 2, 3, 4 or 5; -B- represents a group of type
Figure img00130002
Figure img00130002
 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un médicament destiné à l'utilisation comme analgésique. and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, to obtain a medicament for use as an analgesic. 2) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (I), dans laquelle2) Application according to Claim 1, characterized in that a compound of formula (I) in which R1 représente un radical méthyle,R1 represents a methyl radical, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,R2 represents a hydrogen atom or a methyl radical, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, -A- représente un groupement (CH2)n , un groupement cyclo alkylène renfermant 3 a 7 atomes de carbone, ou un groupement (CHZ)n cycloalkylène n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 et -B- représente un groupement de typeR3 represents a hydrogen atom or a methyl radical, -A- represents a group (CH2) n, a cycloalkylene group containing 3 to 7 carbon atoms, or a group (CHZ) n cycloalkylene n represents 1, 2, 3 , 4 or 5 and -B- represents a group of type
Figure img00140001
Figure img00140001
 3) Application selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (I), dans laquelle 3) Application according to claim 1 or 2, characterized in that a compound of formula (I) in which R1 représente un groupement méthyle,R1 represents a methyl group, R3 représente un atome d'hydrogène, et -A- représente un groupement -(CH2)n~, ou un groupement -(CH2)n~ cycloalkylène ; n représente 1, 2, 3 ou 4, et -B- représente un groupementR3 represents a hydrogen atom, and -A- represents a - (CH2) n - group, or a - (CH2) n - cycloalkylene group; n represents 1, 2, 3 or 4, and -B- represents a grouping
Figure img00140002
Figure img00140002
 4) Application selon une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (A) 4) Application according to one of Claims 1 to 3, characterized in that a compound of formula (A) is used
Figure img00140003
Figure img00140003
 5) Application selon une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (A) sous forme d'énantiomère.  5) Application according to one of claims 1 to 4, characterized in that a compound of formula (A) is used in enantiomeric form.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006517953A (en) * 2003-02-19 2006-08-03 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Nitrate esters of phenylaminothiopheneacetic acid derivatives

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WO1994012463A1 (en) * 1992-11-26 1994-06-09 Nicox Limited Nitric esters having a pharmacological activity and process for their preparation

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