FR2735366A1 - Use of 5-benzoyl-2-thiophene acetic acid or 1-benzoyl-3-phenyl acetic acid derivs. as analgesics - Google Patents
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Abstract
Description
Application des dérivés de l'acide thiohène acétique à titre de médicaments analgésiques. Application of thiohene acetic acid derivatives as analgesic drugs.
Les médicaments analgésiques comme les pyrazolidines décrits dans le brevet US 2,562,830 ou les dérivés de l'acide salicylique utilisés depuis longtemps ont une importance majeure sur le marché des médicaments. Analgesic drugs such as pyrazolidines described in US Pat. No. 2,562,830 or salicylic acid derivatives that have been in use for a long time are of major importance in the drug market.
Aujourd'hui on a un grand besoin de nouveaux médicaments analgésiques possédant une forte activité et moins d'effets indésirables. Today there is a great need for new analgesic drugs with high activity and fewer side effects.
L'acide tiaprofénique et d'autres dérivés de l'acide thiophène acétique sont décrits dans le brevet US 4,159,986 et dans la demande de brevet WO-94/12463. Tiaprofenic acid and other thiophene acetic acid derivatives are described in US Patent 4,159,986 and in Patent Application WO-94/12463.
Des complexes de ces acides sont décrits dans
EP-B 449722. Des esters nitriques ayant une activité analgésique sont décrits dans WO-95/09830.Complexes of these acids are described in
EP-B 449722. Nitric esters having analgesic activity are described in WO-95/09830.
La présente invention concerne l'application à titre de médicaments ayant une activité analgésique, de dérivés de formule (I)
dans laquelle
R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement trihalogènométhyle ; et -A- représente un groupement -(CH2)n~, un groupement cyclo aîkylène renfermant 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupement
(CH2)n cycloalkylène n représente 1, 2, 3, 4 ou 5 -B- représente un groupement de type
et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.The present invention relates to the application as medicaments having analgesic activity, of derivatives of formula (I)
in which
R1 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms
R3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalogenomethyl group; and -A- represents a group - (CH2) n -, a cycloalkylene group containing 3 to 7 carbon atoms, or a grouping
(CH 2) n cycloalkylene n represents 1, 2, 3, 4 or 5 -B- represents a group of the type
and R2 represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing from 1 to 4 carbon atoms.
De préférence, dans les composés de formule (I)
R1 représente méthyle
R2 représente hydrogène ou méthyle, de préférence hydrogène ;
R3 représente hydrogène ou méthyle, de préférence hydrogène ;
A représente un groupement (CH2)n- ou un groupement -(CH2)n~ cycloalkylène ; de préférence un groupement -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 ou -CH2-CH2-CH2- ; et
B représente un groupement
R1 represents methyl
R2 represents hydrogen or methyl, preferably hydrogen;
R3 represents hydrogen or methyl, preferably hydrogen;
A represents a group (CH2) n- or a group - (CH2) n ~ cycloalkylene; preferably a -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 or -CH 2 -CH 2 -CH 2 - group; and
B represents a grouping
Le groupement B représente plus particulièrement le groupement
Le produit de formule (A) possède une activité analgésique particulière :
Pour la préparation des produits de formule (I) cidessus, on fait réagir un produit de formule (II)
dans laquelle B, R1 et R3 ont la signification déjà indiquée avec un composé de formule (III) ou un dérivé fonctionnel de ce composé
HO-A-X (III) dans lequel A a la signification déjà indiquée et le groupe X est un groupement qui peut facilement être remplacé par le groupement -O-NO21 pour obtenir un produit de formule (IV)
dans laquelle -B-, R1, R3, A et X ont la signification déjà indiquée, puis fait réagir le produit de formule (IV), avec un dérivé de l'acide nitrique comme par exemple le nitrate d'argent, si nécessaire en présence d'un catalyseur, pour obtenir le produit de formule (I) correspondant.For the preparation of the products of formula (I) above, a product of formula (II) is reacted
in which B, R 1 and R 3 have the meaning already indicated with a compound of formula (III) or a functional derivative thereof
HO-AX (III) in which A has the meaning already indicated and the group X is a group which can easily be replaced by the -O-NO21 group to obtain a product of formula (IV)
in which -B-, R1, R3, A and X have the meaning already indicated, then reacts the product of formula (IV) with a derivative of nitric acid such as silver nitrate, if necessary in presence of a catalyst, to obtain the product of formula (I) corresponding.
Le procédé de préparation des composés de formule (II) est décrit dans les brevets US 4,159,986 et US 3,641,127. The process for preparing the compounds of formula (II) is described in US Pat. Nos. 4,159,986 and 3,641,127.
Les composés de formule (III) sont connus et peuvent être facilement préparés par des procédés connus de l'homme du métier. The compounds of formula (III) are known and can be easily prepared by methods known to those skilled in the art.
Les produits de formule (IV) peuvent être isolés mais ils peuvent aussi être transformés directement en produits finals. Le groupement X est par exemple un atome d'halogène ou un radical nitrile. The products of formula (IV) can be isolated but they can also be processed directly into final products. The X group is for example a halogen atom or a nitrile radical.
On a découvert que les produits, utilisés selon la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. On note en particulier une remarquable activité analgésique, pour les produits racémiques ainsi que pour leurs énantiomères. The products used according to the present invention have been found to possess very valuable pharmacological properties. In particular, a remarkable analgesic activity is noted for the racemic products as well as for their enantiomers.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. These properties are illustrated further in the experimental section.
Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux produits répondant à la formule (I), à titre de médicaments analgésiques. Les principes actifs ont une activité analgésique de type périphérique et centrale non-narcotique. These properties justify the use of new products of formula (I) as analgesic drugs. The active ingredients have an analgesic activity of peripheral and central non-narcotic type.
La dose usuelle est variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause et peut être par exemple pour un adulte, de 0,1 mg à 500 mg et de préférence de 0,5 mg à 200 mg par jour, par voie orale. The usual dose is variable according to the product used, the subject treated and the affection in question and may be for example for an adult, from 0.1 mg to 500 mg and preferably from 0.5 mg to 200 mg per day. orally.
L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un dérivé de formule (I) à titre de principe actif. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing at least one derivative of formula (I) as active ingredient.
A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. As medicaments, the derivatives corresponding to formula (I) may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. These pharmaceutical compositions can be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, single or coated tablets, capsules, capsules, granules, suppositories, injectable preparations. ; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient (s) may be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention. The examples given below illustrate the invention.
EXEMPLE 1 : Préparation des principes actifs
Le produit racémique de formule (A) est préparé selon le schéma suivant à partir de l'acide (B) qui est un produit connu. On peut aussi utiliser un dérivé actif de cet acide, par exemple le chlorure d'acide
The racemic product of formula (A) is prepared according to the following scheme from the acid (B) which is a known product. It is also possible to use an active derivative of this acid, for example the acid chloride
Après une chromatographie sur silice en utilisant le mélange CH2Cl2/AcOEt comme éluant, on obtient le produit de formule (A), dont les bandes d'absorptions spectre IR sont les suivantes 1736 cm 1 (C=O), 1634 cm 1 (cétone conjuguée + ONO2), 1600 cm-1, 1578 cm-1, 1528 cm-1 (aromatiques + hétérocycles). After chromatography on silica using CH.sub.2 Cl.sub.2 / AcOEt as eluant, the product of formula (A) is obtained, whose IR spectrum absorption bands are as follows: 1736 cm.sup.1 (C = O), 1634 cm.sup.1 (ketone) conjugate + ONO 2), 1600 cm -1, 1578 cm -1, 1528 cm -1 (aromatics + heterocycles).
Analyse pour C18HlgNO6S : 377,42
C H N S
Calculés % 57,29 5,08 3,72 8,50
Trouvés % 57,2 4,8 3,6 8,50
La microanalyse confirme la structure. A partir du produit (B) ayant la configuration R, en préparant le chlorure d'acide, on peut préparer le produit (A) comme énantiomère.Analysis for C18H18NO6S: 377.42
CHNS
Calculated% 57.29 5.08 3.72 8.50
Found% 57.2 4.8 3.6 8.50
Microanalysis confirms the structure. From the product (B) having the R configuration, by preparing the acid chloride, product (A) can be prepared as the enantiomer.
Le produit de formule (C) est préparé à partir du produit connu (D) selon le même schéma que le produit (A)
Après une chromatographie, on obtient le produit de formule (C) sous forme racémique. Spectre RMN (CDC13) 300 NHz : 1,54 (3H,d) CH3-CH ; 1,72 (4H,m) CH2 centraux ; 3,81 (1H,q) JjC-CH3 ; 7,41-7,68 et 7,78 (H-aromatiques). After chromatography, the product of formula (C) in racemic form is obtained. NMR Spectrum (CDCl3) 300 NHz: 1.54 (3H, d) CH3-CH; Central 1,72 (4H, m) CH2; 3.81 (1H, q) J1C-CH3; 7.41-7.68 and 7.78 (H-aromatics).
EXEMPLE 2 : Test de l'activité pharmacologique
Matériels et méthodes a) Animaux
Les expériences ont été réalisées chez des rats mâles
Sprague Dawley (Charles River) d'un poids corporel de 100 à 120 g. Le nombre d'animaux, sauf mention particulière, est de 10 par groupe.EXAMPLE 2 Test of pharmacological activity
Materials and methods a) Animals
The experiments were performed in male rats
Sprague Dawley (Charles River) with a body weight of 100 to 120 g. The number of animals, unless otherwise stated, is 10 per group.
b) Produits
Les produits étudiés ont été mis en suspension dans de la méthyl cellulose à 0,5 % et administrés par voie orale sous un volume de 5 ml/kg chez le rat.b) Products
The products studied were suspended in 0.5% methyl cellulose and administered orally in a volume of 5 ml / kg in the rat.
c) Méthodes cl - Test des étirements provoqués par l'acide acétique
Le test a été réalisé selon la méthode de R. Koster,
M. Anderson et E.J. Debeer (Fed. Proc. 1959, 18, p. 412). Les souris ou les rats reçoivent une injection intra-péritonéale d'acide acétique à la dose de 100 mg/kg (10 ml/kg d'une solution aqueuse à 1 %). Les étirements sont dénombrés 5 minutes après l'injection de l'irritant pendant une période de 15 minutes.c) Methods - Stretching test with acetic acid
The test was carried out according to the method of R. Koster,
Anderson and EJ Debeer (Fed Proc., 1959, 18, 412). Mice or rats are injected intraperitoneally with acetic acid at a dose of 100 mg / kg (10 ml / kg of a 1% aqueous solution). The stretches are counted 5 minutes after the injection of the irritant for a period of 15 minutes.
Les produits ont été administrés oralement 3 heures avant l'injection d'acide acétique, le groupe d'animaux témoins ne recevant que le véhicule. L'activité analgésique est exprimée par la réduction du nombre des étirements des groupes traités par rapport au groupe témoin. The products were administered orally 3 hours before the injection of acetic acid, the group of control animals receiving only the vehicle. The analgesic activity is expressed by reducing the number of stretches of the treated groups compared to the control group.
d) Expression des résultats et calculs statistiaues
Les données expérimentales sont exprimés sous la forme de moyennes +/- l'erreur standard à la moyenne (esm).d) Expression of results and statistical calculations
Experimental data are expressed as means +/- standard error to mean (esm).
L'analyse statistique a été effectuée selon le test de
C. W. Dunnet (J. Am. Stat. Assoc. 1955, 50, p. 1096) et définie de la façon suivante : *p < 0,05 ; **p < 0,01.The statistical analysis was performed according to the test of
CW Dunnet (J. Am Ass., 1955, 50, 1096) and defined as follows: * p <0.05; ** p <0.01.
Les résultats sont exprimés par la dose minimale active (DMA) ou la dose active 50 % (DA50) calculée par régression linéaire selon la méthode des moindres carrés au moyen d'un ordinateur. The results are expressed as the minimum active dose (AMD) or the 50% active dose (DA50) calculated by linear least squares regression using a computer.
e) Résultats
Test des étirements à l'acide acétique chez le rat (tableaux 1 et 2).e) Results
Stretch test with acetic acid in rats (Tables 1 and 2).
TABLEAU 1 : Activité du produit A sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique, -3 h).
<tb> <SEP> Doses <SEP> Nombre <SEP> des <SEP> Inhibition
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> po <SEP> étirements <SEP> % <SEP>
<tb> <SEP> (m <SEP> # <SEP> <SEP> esm)
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produits <SEP> A <SEP> 0,05 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> * <SEP> 47
<tb> <SEP> 1 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb> <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 24 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produits <SEP> A <SEP> 0,01 <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 19
<tb> <SEP> 0,05 <SEP> 9 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 61
<tb> <SEP> 1 <SEP> 7 <SEP> # <SEP> <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 73
<tb> <tb><SEP> Doses <SEP> Number <SEP> of <SEP> Inhibition
<tb><SEP> mg / kg <SEP> po <SEP> stretching <SEP>% <SEP>
<tb><SEP> (m <SEP>#<SEP><SEP> esm)
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 30 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Products <SEP> A <SEP> 0.05 <SEP> 16 <SEP> + <SEP> 5 <SEP> * <SEP> 47
<tb><SEP> 1 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb><SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 64
<tb> Witnesses <SEP> 0 <SEP> 24 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Products <SEP> A <SEP> 0.01 <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> 19
<tb><SEP> 0.05 <SEP> 9 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 61
<tb><SEP> 1 <SEP> 7 <SEP>#<SEP><SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 73
<Tb>
n = 8 à 10 rats/groupe * p < 0,05, ** p < 0,01 selon le test de Dunnett
TABLEAU 2 : Activité du produit B sur le test des étirements induits par l'acide acétique chez le rat (administration orale unique, -3 h).
TABLE 2 Activity of product B on the test of stretching induced by acetic acid in the rat (single oral administration, -3 h).
<tb><Tb>
<SEP> Doses <SEP> Nombre <SEP> des <SEP> Inhibition
<tb> <SEP> mg/kg <SEP> po <SEP> étirements
<tb> <SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 0,01 <SEP> 36 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 8
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 58 <SEP> + <SEP> 8
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 0,05 <SEP> 41 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 29
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 48 <SEP> + <SEP> 10
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 0,2 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 33
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> ** <SEP> 51
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 3
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> i <SEP> 4 <SEP> ** <SEP> 50
<tb> Témoins <SEP> 0 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Produits <SEP> B <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 76
<tb> n = 8 à 10 rats/groupe * p < 0,05, ** p < 0,01 selon le test de Dunnett
Résultats (tableaux 1 et 2)
Etudié aux doses orales de 0,01 - 0,05 - 1 et 5 mg/kg, p.o., le produit de la formule (A)
réduit le nombre des étirements de façon dose-dépendante lorsqu'il est administré 3 heures avant l'injection intrapéritonéale de l'irritant. La dose active 50 % (DA50) est estimée à 0,05 mg/kg, p.o..<SEP> Doses <SEP> Number <SEP> of <SEP> Inhibition
<tb><SEP> mg / kg <SEP> po <SEP> stretching
<tb><SEP> (m <SEP> + <SEP> esm)
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 39 <SEP> + <SEP> 5
<tb> Products <SEP> B <SEP> 0.01 <SEP> 36 <SEP> + <SEP> 6 <SEP> 8
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 58 <SEP> + <SEP> 8
<tb> Products <SEP> B <SEP> 0.05 <SEP> 41 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> 29
<tb> Indicators <SEP> 0 <SEP> 48 <SEP> + <SEP> 10
<tb> Products <SEP> B <SEP> 0.2 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> 33
<tb> Cookies <SEP> 0 <SEP> 37 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Products <SEP> B <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> ** <SEP> 51
<tb> Cookies <SEP> 0 <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 3
<tb> Products <SEP> B <SEP> 2 <SEP> 16 <SEP> i <SEP> 4 <SEP> ** <SEP> 50
<tb> Witnesses <SEP> 0 <SEP> 40 <SEP> + <SEP> 4
<tb> Products <SEP> B <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 76
<tb> n = 8 to 10 rats / group * p <0.05, ** p <0.01 according to the Dunnett test
Results (Tables 1 and 2)
Studied at oral doses of 0.01 - 0.05 - 1 and 5 mg / kg, po, the product of the formula (A)
reduces the number of stretches in a dose-dependent manner when administered 3 hours prior to intraperitoneal injection of the irritant. The active dose 50% (DA50) is estimated at 0.05 mg / kg, po.
Dans les memes conditions expérimentales, le produit connu de formule (B)
manifeste une activité analgésique dose-dépendante mais avec une dose active 50 % (DA50) nettement inférieure à celle du produit (A) et estimée à 1 mg/kg, p.o..Under the same experimental conditions, the known product of formula (B)
exhibits a dose-dependent analgesic activity but with a 50% active dose (DA50) significantly lower than that of the product (A) and estimated at 1 mg / kg, po.
Enfin, le produit de formule (C) apparait aussi beaucoup plus analgésique que le produit connu de la formule (D), décrit dans US 3,461,127. Finally, the product of formula (C) also appears much more analgesic than the known product of formula (D), described in US 3,461,127.
Conclusion
Les dérivés nitrosyl alkyl ester apparaissent beaucoup plus analgésiques que les produits classiques. Cette différence d'activité pourrait être attribuée à la présence du groupement nitrosyl par ailleurs donneur d'oxyde nitrique (NO). Cette meilleure activité du produit (A) est particulièrement forte. Conclusion
Nitrosyl alkyl ester derivatives appear much more analgesic than conventional products. This difference in activity could be attributed to the presence of the nitrosyl group, which is also a nitric oxide (NO) donor. This better activity of the product (A) is particularly strong.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9507127A FR2735366A1 (en) | 1995-06-15 | 1995-06-15 | Use of 5-benzoyl-2-thiophene acetic acid or 1-benzoyl-3-phenyl acetic acid derivs. as analgesics |
Applications Claiming Priority (1)
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| FR9507127A FR2735366A1 (en) | 1995-06-15 | 1995-06-15 | Use of 5-benzoyl-2-thiophene acetic acid or 1-benzoyl-3-phenyl acetic acid derivs. as analgesics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2735366A1 true FR2735366A1 (en) | 1996-12-20 |
Family
ID=9480021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9507127A Pending FR2735366A1 (en) | 1995-06-15 | 1995-06-15 | Use of 5-benzoyl-2-thiophene acetic acid or 1-benzoyl-3-phenyl acetic acid derivs. as analgesics |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2735366A1 (en) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006517953A (en) * | 2003-02-19 | 2006-08-03 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | Nitrate esters of phenylaminothiopheneacetic acid derivatives |
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