FR2735032A1 - Appareil de confinement implantable pour un dispositif therapeutique et procede pour charger et recharger le dispositif dans celui-ci - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne de manière générale un appareil de confinement implantable fait en un matériau sélectivement perméable. En particulier, l'appareil de confinement implantable est utilisé pour contenir un dispositif thérapeutique, tel qu'un dispositif de libération d'une drogue pharmaceutique, un dispositif d'encapsulation de cellules, ou un dispositif de thérapie génique. Un dispositif thérapeutique peut être aisément mis en place et remplacé dans un appareil de la présente invention sans endommager les tissus associés au matériau sélectivement perméable de l'appareil.

Description

APPAREIL DE CONFINEMENT IMPLANTABLE
POUR UN DISPOSITIF THERAPEUTIOUE ET PROCEDE POUR
CHARGER ET RECHARGER LE DISPOSITIF DANS CELUI-CI
DOMAINE DE L'INVENTION
L'invention concerne de manière générale un appareil de confinement implantable fait de matériau sélectivement perméable. En particulier, l'appareil de confinement implantable est utilisé pour contenir un dispositif thérapeutique, tel qu'un dispositif de libération d'une drogue pharmaceutique, un dispositif d'encapsulation de cellules, ou un dispositif de thérapie génique. Un dispositif thérapeutique peut être facilement mis en place et remplacé dans un appareil de la présente invention sans endommager les tissus associés au matériau sélectivement perméable de l'appareil.
ARRIERE-PLAN DE L'INVENTION
Divers dispositifs thérapeutiques implantables, tels que des dispositifs de libération de drogues pharmaceutiques, de thérapie génique et d'encapsulation de cellules, ont été décrits au fil des années. Un caractère commun de la plupart de ces dispositifs est l'utilisation de membranes sélectivement perméables ou semi-perméables pour réaliser tout ou partie du dispositif. Ces membranes retiennent leurs agents thérapeutiques et leurs systèmes de libération respectifs à l'intérieur du dispositif particulier tout en étant perméables au produit thérapeutique désiré. Pour les dispositifs d'encapsulation de cellules, les membranes sont également perméables aux substances entretenant la vie et aux déchets cellulaires.
Lorsqu'ils sont implantés chez un receveur, la réponse biologique typique par le receveur à la plupart de ces dispositifs thérapeutiques est la formation d'une capsule fibrotique autour du dispositif. Avec la plupart des dispositifs de libération de drogues pharmaceutiques et de thérapie génique, ceci peut limiter les performances du dispositif, en particulier lorsque l'agent thérapeutique possède une demi-vie courte. Pour les dispositifs d'encapsulation de cellules, une capsule fibrotique enrobant le dispositif prive le plus souvent les cellules encapsulées de l'échange nécessaire à la vie de substances nutritives et de produits usés avec les tissus d'un receveur. La conséquence est habituellement fatale aux cellules encapsulées. En outre, une capsule fibrotique enrobant un dispositif thérapeutique rend habituellement difficile l'extraction chirurgicale du dispositif.
Lorsque certains dispositifs thérapeutiques sont implantés chez un receveur, des tissus principalement vasculaires du receveur peuvent être stimulés pour se développer en contact direct ou quasi direct avec le dispositif. D'un côté, ceci est souhaitable parce que le produit thérapeutique du dispositif peut être libéré directement dans la circulation du receveur à travers les tissus vasculaires qui sont en contact avec le dispositif.
D'un autre côté, ceci n'est pas souhaitable parce qu'une fois que les tissus vasculaires d'un receveur se sont développés en contact avec un de ces dispositifs thérapeutiques implantables, l'extraction du dispositif requiert la dissection chirurgicale des tissus pour mettre à nu et extraire le dispositif. La dissection chirurgicale de tissus vasculaires, en particulier de tissus capillaires, peut être fréquemment une procédure difficile et douloureuse. Qu'ils soient dans une capsule fibrotique ou entourés de tissu vasculaire, le problème de l'extraction de ces dispositifs implantés est un inconvénient considérable de ces dispositifs.
Pour les dispositifs d'encapsulation de cellules, une alternative à l'extraction et au remplacement du dispositif complet chez un receveur est d'extraire et de remplacer les cellules contenues dans le dispositif. Le brevet U.S. nO 5 387 237, délivré à
Fournier et al., est un exemple représentatif d'un dispositif d'encapsulation de cellules qui comporte au moins une ouverture dans le dispositif à travers laquelle des cellules peuvent être introduites et extraites. Les cellules sont introduites et extraites dans ce dispositif, et dans d'autres similaires, sous forme de suspension ou de bouillie.Comme la plupart des dispositifs d'encapsulation sont destinés à corriger une déficience de métabolites chez un receveur causée par un dysfonctionnement ou un défaut de certains organes, tissus ou cellules du receveur, la source des cellules de remplacement est rarement le receveur. Dans le cas où des cellules non-autologues sont utilisées dans ce type de dispositif d'encapsulation de cellules, le problème de contaminer un receveur avec les cellules étrangères pendant le chargement, l'extraction ou le rechargement du dispositif est toujours présent. Une solution à ce problème de contamination serait d'enfermer les cellules dans un réceptacle qui peut être mis en place, extrait et remplacé dans un dispositif comme une unité.
Une enveloppe d'encapsulation de cellules, pouvant être extraite, enfermée dans une membrane à perméabilité sélective implantable, utilisable comme glande endocrine artificielle est décrite dans le brevet U.S. n" 4 378 016 délivré à Loeb. Le dispositif
Loeb comprend une enceinte faite d'une tige creuse imperméable et d'un sac en membrane à perméabilité sélective. La tige creuse comporte une extrémité distale définissant un segment extracorporel, un segment percutané dans la région médiane, et une extrémité proximale définissant un segment sous-cutané.
Le sac est adapté pour recevoir une enveloppe contenant des cellules productrices d'hormone et possède une ouverture d'accès qui est couplée à l'extrémité proximale de la tige creuse. Dans un mode de réalisation préféré, l'enveloppe contenant les cellules est sous la forme d'un collier souple. Le collier souple est partiellement repliable pour permettre une mise en place et un remplacement plus facile de l'enveloppe dans le sac. Une fois en place, le collier repliable peut aussi procurer un ajustement à frottement doux entre ltenveloppe et le sac. La mise en place et le remplacement d'une enveloppe contenant des cellules dans la partie sac sont effectués manuellement avec un forceps, ou analogue. L'extraction de l'enveloppe hors du sac peut être facilitée par un fil métallique de guidage fixé à l'enveloppe. Dans un mode de réalisation du dispositif Loeb, le sac comporte des ouvertures aux deux extrémités qui sont implantées de manière percutanée. Dans ce mode de réalisation, l'enveloppe contenant les cellules peut être insérée ou extraite par l'une ou l'autre extrémité du dispositif.
L'enceinte du dispositif Loeb est implantée chirurgicalement chez un receveur à travers la paroi abdominale, de sorte que l'extrémité distale de la tige fait saillie hors du receveur, l'extrémité proximale de la tige demeure sous-cutanée par rapport à la paroi abdominale, et la partie sac est placée dans la cavité péritonéale entourée de fluide péritonéal. Selon Loeb, le sac permet aux hormones, aux substances nutritives, à l'oxygène et aux produits usés, de s'écouler dans et hors du sac tout en empêchant les bactéries d'entrer chez le receveur. Loeb déclare que le sac et l'enveloppe sont perméables aux substances nutritives et aux hormones, mais imperméables aux cellules productrices d'hormones et aux anticorps immunitaires.
Après implantation du dispositif chez un receveur, les cellules qu'il contient sont déclarées reprendre la fonction de la glande naturelle correspondante, détecter la quantité la quantité d'hormone nécessaire, et produire la quantité correcte de l'hormone désirée.
Les dispositifs d'encapsulation de cellules implantés, en particulier ceux destinés à jouer le rôle d'une glande endocrine artificielle, requiert habituellement un débit élevé de flux de substances nutritives et de produits usés entre les cellules encapsulées dans le dispositif et les tissus du receveur. Le fait d'avoir un dispositif d'encapsulation de cellules en association étroite ou directe avec une structure vasculaire, procure habituellement le débit le plus élevé de substances nutritives et de produits usés pour un tel dispositif. Loeb n'indique pas, toutefois, la valeur de la vascularisation de la partie sac de l'enceinte. Le dispositif Loeb n'est pas non plus implanté dans une partie du corps qui est particulièrement vascularisée.
Brauker et ai. décrivent un dispositif d'encapsulation de cellules dans le brevet U.S.
nO 5 314 471 qui nécessite une association étroite des structures vasculaires de l'hôte avec le dispositif.
Selon Brauker et al., "les ensembles et les méthodologies d'implants classiques échouent habituellement à maintenir les cellules implantées en vie assez longtemps pour procurer le bénéfice thérapeutique escompté". La mort cellulaire dans ces dispositifs implantés est due en grande partie, d'après
Brauker et ai., à une ischémie imposée aux cellules durant les deux premières semaines suivant l'implantation. Brauker et ai. en concluent que "les cellules meurent parce que les ensembles et les méthodologies d'implants classiques n'ont pas eux-mêmes la capacité endogène de soutenir les processus de maintien en vie des cellules implantées durant la période ischémique critique, lorsque les structures vasculaires de l'hôte ne sont pas toutes proches".
Brauker et al. déclarent que pour que les cellules implantées survivent et fonctionnent sur la base du long terme, l'hôte doit développer de nouvelles structures vasculaires en association avec le dispositif. Brauker et al. notent qu'un hôte ne va pas naturellement fournir de nouvelles structures vasculaires à un dispositif d'encapsulation de cellules implanté. Selon Brauker et ai., l'hôte doit être stimulé par l'ensemble implant lui-même pour développer de nouvelles structures vasculaires proches du dispositif d'encapsulation de cellules. Des stimuli angiogènes peuvent être fournis par des facteurs angiogènes appliqués à la frontière cellulaire du dispositif Brauker et al. ou par certains types de cellules encapsulées dans le dispositif.Le développement de tissu vasculaire en association avec un dispositif de Brauker et ai. va toutefois rendre difficile d'extraire le dispositif d'un hôte.
Un appareil de confinement implantable, fait d'un matériau polymère sélectivement perméable, qui permet à un dispositif thérapeutique, tel qu'un dispositif de libération de drogue, de thérapie génique, ou d'encapsulation de cellules, d'être mis en place et remplacé chez un receveur sans endommager ou perturber les tissus associés au matériau polymère sélectivement perméable, serait utile. Un tel appareil qui devient étroitement associé à des structures vasculaires sans nécessiter l'apport de facteurs angiogènes pour induire la vascularisation proche serait également utile. Un procédé pour mettre en place et pour remplacer aisément un dispositif thérapeutique dans un appareil de confinement implantable de la présente invention serait également utile.
RESUME DE L'INVENTION
La présente invention vise un appareil de confinement implantable pour un dispositif thérapeutique, tel qu'un dispositif de libération de drogue pharmaceutique, un dispositif d'encapsulation de cellules, ou un dispositif de thérapie génique.
L'appareil est principalement fait de matériau sélectivement perméable. Le matériau sélectivement perméable permet le flux, ou l'échange de solutés entre un dispositif thérapeutique contenu dans l'appareil et les tissus d'un receveur, tout en excluant le développement de cellules au-delà d'un point que l'on s'est fixé, dans le matériau. Lorsqu'un appareil est implanté chez un receveur, divers tissus du receveur se développent pour s'associer à l'appareil. Ces tissus se développent près de, ou partiellement à travers, la surface externe de l'appareil. I1 est préférable que le tissu vasculaire soit le tissu prédominant qui se développe pour s'associer avec un appareil de la présente invention.Une fois que s'est produit le développement des tissus d'un receveur en association avec un appareil de la présente invention, un dispositif thérapeutique peut être aisément mis en place et remplacé dans l'appareil sans endommager ou perturber les tissus associés au matériau sélectivement perméable de l'appareil.
Ceci est effectué de préférence en réalisant un appareil de confinement implantable pour un dispositif thérapeutique comprenant un matériau polymère microporeux sélectivement perméable sous la forme d'un tube, ans lequel le tube comprend une surface externe, une surface interne qui définit une lumière de diamètre sensiblement uniforme, et un moyen d'accès à une extrémité du tube à travers lequel un dispositif thérapeutique peut être inséré dans la lumière du tube, dans lequel une fois qu'un dispositif thérapeutique est inséré dans la lumière du tube, le dispositif thérapeutique est retenu à l'intérieur du tube dans lequel des substances thérapeutiques et biochimiques ayant un poids moléculaire allant jusqu'à 5 000 000 MW diffusent à travers l'épaisseur du tube entre le contenu du dispositif thérapeutique se trouvant dans celui-ci et les tissus d'un receveur dans lequel le dispositif thérapeutique peut être extrait du tube à travers le moyen d'accès du tube et dans lequel le tube peut être rempli à nouveau avec un dispositif thérapeutique à travers le moyen d'accès du tube.
L'appareil peut aussi avoir un moyen d'accès à chaque extrémité du tube. Dans ce mode de réalisation, un dispositif thérapeutique peut être inséré et extrait de la lumière du tube à travers l'un ou l'autre des moyens d'accès du tube. En outre, dans ce mode de réalisation, un courant de fluide peut être établi à travers les deux moyens d'accès du tube qui peuvent donc être utilisés pour rincer un dispositif thérapeutique à l'intérieur et à l'extérieur de la lumière du tube.
En conséquence, la présente invention vise aussi un procédé dans lequel un dispositif thérapeutique, tel qu'un dispositif de libération de drogue pharmaceutique, un dispositif de thérapie génique, ou un dispositif d'encapsulation de cellules, est facilement, soit - inséré, soit extrait, soit remplacé dans un appareil de confinement de la présente invention comme une unité avec un courant de fluide.Le procédé comporte le fait de remplir et de vider, de manière répétée, un tube d'un appareil de confinement implantable, avec un dispositif thérapeutique, et comprend les étapes consistant à:
(a) fournir un appareil de confinement implantable sous la forme d'un tube comprenant un matériau polymère sélectivement perméable ayant une surface externe, une surface interne définissant une lumière de diamètre sensiblement uniforme, et un moyen d'accès à chaque extrémité du tube qui permet l'accès à la lumière du tube;
(b) ouvrir les deux moyens d'accès du tube de l'appareil de confinement implantable pour accéder à la lumière du tube;
(c) fournir un moyen pour établir et maintenir un courant de fluide à travers la lumière du tube de l'appareil de confinement implantable;;
(d) relier le moyen de courant de fluide de l'étape (c) à l'un des moyens d'accès ouverts du tube de l'appareil de confinement implantable;
(e) établir un courant de fluide à travers la lumière du tube de l'appareil de confinement implantable avec le moyen de courant de fluide de l'étape (c);
(f) entraîner un dispositif thérapeutique dans le courant de fluide;
(g) livrer le dispositif thérapeutique entraîné dans la lumière de l'appareil de confinement implantable avec le courant de fluide;
(h) interrompre le courant de fluide;
(i) déconnecter le moyen de courant de fluide de l'étape (c) du moyen d'accès ouvert;
(j) fermer les deux moyens d'accès de l'appareil de confinement implantable pour retenir le dispositif thérapeutique dans la lumière de l'appareil de confinement implantable;;
(k) fournir un moyen pour établir et maintenir un courant de fluide autour du dispositif thérapeutique et à travers la lumière de l'appareil de confinement implantable;
(l) ouvrir les deux moyens d'accès de l'appareil de confinement implantable;
(m) relier le moyen de courant de fluide de l'étape (k) à l'un des moyens d'accès ouverts de l'appareil de confinement implantable;
(n) établir un courant de fluide autour du dispositif thérapeutique et à travers la lumière du tube de l'appareil de confinement implantable pour entraîner le dispositif thérapeutique dans le courant de fluide;
(o) extraire le dispositif thérapeutique entraîné de la lumière de l'appareil de confinement implantable avec le courant de fluide de l'étape (n); et
(p) répéter les étapes (c) à (o) comme on le désire.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront clairement après examen de la description, des dessins et des revendications qui suivent.
BREVE DESCRIPTION DES DESSINS
La figure l illustre une coupe transversale d'un matériau polymère microporeux de la présente invention (1) dans lequel la perméabilité sélective du matériau empêche les cellules (2) de migrer ou de se développer dans les espaces poreux du matériau tout en permettant un flux bidirectionnel de solutés (3) à travers l'épaisseur du matériau.
La figure 2 illustre une coupe transversale d'un matériau polymère microporeux de la présente invention (1) dans lequel la perméabilité sélective du matériau varie de manière continue à travers l'épaisseur du matériau comme indiqué par la densité croissant progressivement des pointillés sur la figure.
La figure 3 illustre une coupe transversale d'un matériau polymère microporeux de la présente invention (1) dans lequel la perméabilité sélective du matériau varie brusquement à travers l'épaisseur du matériau comme indiqué par la densité croissant brusquement des pointillés sur la figure.
La figure 4 illustre une coupe transversale d'un matériau polymère microporeux de la présente invention (1) dans lequel la perméabilité sélective du matériau varie brusquement à travers l'épaisseur du matériau avec une couche supplémentaire de matériau polymère microporeux (2).
La figure 5 illustre une coupe transversale d'un matériau polymère microporeux de la présente invention (1) dans lequel la perméabilité sélective du matériau (2) varie brusquement à travers l'épaisseur du matériau avec un matériau hydrogel (3).
La figure SA illustre une coupe transversale d'un matériau polymère microporeux de la présente invention (1) dans lequel la perméabilité sélective du matériau (2) varie brusquement à travers l'épaisseur du matériau avec une couche additionnelle de matériau polymère microporeux (3) et une couche supplémentaire de matériau hydrogel (4).
La figure 6 illustre une coupe transversale d'un matériau polymère microporeux de la présente invention (1) ayant une zone perméable aux cellules (2) commençant à l'extérieur de la surface externe (3) du matériau et continuant à travers l'épaisseur du matériau jusqu'à une zone d'exclusion (4) à l'intérieur du matériau adjacent à, et en continuité avec, la surface interne (5) du matériau.
La figure 7 illustre une section transversale d'un matériau polymère microporeux de la présente invention (1) ayant une zone perméable aux cellules (2) commençant à la surface externe (3) du matériau à travers l'épaisseur du matériau jusqu'à une zone d'exclusion cellulaire (4) à l'intérieur du matériau, adjacente à, et en continuité avec, la surface interne (5) du matériau dans lequel la zone perméable aux cellules (2) est peuplée de structures vasculaires (6).
La figure 8 est une illustration en coupe transversale d'un mode de réalisation tubulaire de la présente invention dans lequel un adhésif (1) est utilisé pour fixer un moyen d'accès (2) à un matériau polymère microporeux (3).
La figure 9A illustre un mode de réalisation tubulaire de la présente invention (1) pour contenir un dispositif thérapeutique de forme générale cylindrique (2) utilisant le matériau polymère microporeux (3) illustré sur la figure 7, ayant un moyen d'accès (4) fixé à une extrémité du tube.
La figure 9B illustre le mode de réalisation illustré sur la figure 9A, mais avec un moyen d'accès à chaque extrémité du tube.
La figure 10 illustre le mode de réalisation représenté sur la figure 9A, mais avec une zone d'exclusion cellulaire formée d'un matériau hydrogel (3) au lieu d'une couche de matériau polymère microporeux.
La figure 11 illustre un mode de réalisation de la présente invention comportant plusieurs appareils de confinement de forme générale cylindrique (1) disposés en un réseau radial fixé à un matériau plan circulaire (2) pour fournir un site d'accès chirurgical unique pour les divers tubes.
La figure 12 illustre un mode de réalisation de la présente invention comportant plusieurs appareils de confinement de forme cylindrique (1) disposés en un réseau radial fixé à un matériau plan (2) qui suit d'une façon générale le contour du réseau pour fournir un site d'accès unique pour les divers tubes.
La figure 13 illustre un mode de réalisation de la présente invention comportant plusieurs appareils de forme générale cylindrique (1) disposés de manière générale parallèlement les uns aux autres et fixés à un matériau plan (2).
La figure 14 illustre un mode de réalisation tubulaire de la présente invention (1) comportant des moyens d'accès (2) aux deux extrémités du tube, dans lequel les moyens d'accès sont positionnés et maintenus suffisamment rapprochés avec un moyen de rétention (3) pour que l'appareil soit implantable et accessible à un site unique chez un receveur.
Les figures 15A et 15B, respectivement, illustrent un procédé pour la mise en place et pour le retrait d'un dispositif thérapeutique (1) dans un appareil tubulaire de la présente invention (2) avec un courant fluide.
La figure 15C illustre un groupe d'ensembles utilisés pour mettre en place un dispositif thérapeutique de forme générale cylindrique dans un appareil tubulaire de la présente invention. Les ensembles illustrés sur la figure 15C comprennent un appareil de la présente invention (1) comportant un moyen d'accès (2), un moyen de rétention (3), et un moyen d'étanchéité (4) . La figure 15C comprend aussi une illustration de deux moyens de courant de fluide (5 et 6) et un connecteur (7), comportant une cavité avec une aiguille (8) d'un côté (ci-après le "côté à aiguille") et une cavité (9) de l'autre côté du connecteur (7) sans aiguille (ci-après le "côté sans aiguille"), qui est adapté pour s'accoupler avec le moyen d'accès (2) de l'appareil (1) pour faciliter la mise en place, le retrait ou le remplacement d'un dispositif thérapeutique dans l'appareil.
La figure 16 illustre une forme tubulaire de la présente invention recourbée en plusieurs sinuosités (1) et maintenue en forme par un matériau plan (2).
La figure 17 illustre une forme tubulaire de la présente invention recourbée en une forme générale de spirale (1) et maintenue en forme par un matériau plan (2).
La figure 18 illustre une forme tubulaire de la présente invention recourbée en forme de méandre (1) et maintenue en forme par un matériau plan (2).
La figure 19 illustre une paire de matrices (1) comportant des pistes en surélévation (2) s'élevant au-dessus de la surface de chaque élément de la paire de matrices.
On comprend que les inventions ne sont pas limitées dans leur utilisation aux détails des structures et des méthodologies exposés ici ou illustrés dans les dessins. L'invention est susceptible d'autres modes de réalisation et d'être mise en oeuvre et accomplie de diverses manières.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention vise un appareil implantable pour le confinement d'un dispositif thérapeutique, tel qu'un dispositif d'encapsulation de cellules, un dispositif de libération de drogue pharmaceutique ou un dispositif de thérapie génique.
Une fois positionnée dans l'appareil, la partie perméable de la surface externe du dispositif thérapeutique et la surface interne, ou de la lumière, de l'appareil sont de préférence en contact direct.
Lorsqu'il contient un dispositif thérapeutique, un appareil implanté permet l'échange de substances biochimiques et d'agents thérapeutiques à travers l'épaisseur du tube entre le contenu du dispositif et les tissus d'un receveur. Une caractéristique importante de la présente invention est l'aptitude à mettre en place et à remplacer facilement un tel dispositif dans un appareil implanté sans endommager les tissus d'un receveur, associés à l'appareil.
L'appareil de la présente invention est réalisé selon une configuration qui se conforme, au moins en partie, à la forme du dispositif thérapeutique que l'appareil est destiné à contenir. Avec des dispositifs thérapeutiques cylindriques, par exemple, un appareil de la présente invention est de préférence de forme tubulaire. D'autres formes envisagées pour la présente invention comprennent, non limitativement, des disques, des sphères, des ovales renflés, des cylindres, et/ou des formes géométriques irrégulières.
La présente invention est faite, principalement, en un matériau ayant des propriétés de filtrage sélectives. Un matériau polymère poreux à filtrage sélectif contrôle le passage de solutés, de substances biochimiques, de virus, et de cellules, par exemple, à travers le matériau, principalement sur la base de la taille. En général, lorsque la taille de pore moyenne d'un matériau polymère poreux augmente, des entités biochimiques et biologiques de taille plus grande, croissante, peuvent passer à travers le matériau. Dans la présente invention, des matériaux polymères poreux à filtrage sélectif, capables d'empêcher le passage de cellules biologiques à travers le matériau, tout en permettant aux molécules biologiques de passer à travers le matériau, sont préférées.
Des matériaux polymères poreux convenant pour fabriquer un appareil de la présente invention comprennent, non limitativement, le polytétrafluoroéthylène étiré, le polypropylène étiré, le polyéthylène étiré, ou le fluorure de polyvinylidène poreux, des ensembles de fibres ou de fils tissés ou non tissés, tels que "Angel Hair" ("cheveux d'ange"), décrit par W.
French Anderson dans Science, vol. 246, pp. 747-749, ou par Thompson et al. dans Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 86, pp. 7928-7932 (1989) ou des matrices fibreuses, telles que celles décrites par Fournier et al. dans le brevet U.S. n" 5 387 237, soit seuls, soit en combinaison. Le polytétrafluoroéthylène étiré, ou expansé, est préféré. Le polytétrafluoroéthylène étiré est caractérisé comme un matériau poreux comprenant des espaces vides définis par des noeuds et des fibrilles.
Des procédés pour fabriquer du polytétrafluoroéthylène étiré sont enseignés par Gore dans les brevets
U.S. nO 3 953 566 et 4 187 390, chacun d'eux étant incorporé ici par référence.
Pour le polytétrafluoroéthylène étiré, ou les matériaux à fibrilles similaires, la taille de pore est liée à la longueur de fibrille du matériau et à l'épaisseur du matériau. La taille de pore peut être mesurée par porométrie, telle que celle fournie par le poromètre Coulter (Coulter Corp) . En alternative, la longueur de fibrille est mesurée comme décrit dans le brevet U.S. 4 482 516, délivré à Gore, qui est incorporé ici par référence. La longueur de fibrille du polytétrafluoroéthylène étiré poreux qui a été étiré, ou expansé, dans une seule direction est définie ici comme la moyenne de dix mesures entre des noeuds reliés par des fibrilles dans la direction de l'expansion. Dix mesures sont faites de la manière suivante.D'abord, on fait une photomicrographie d'une partie représentative de la surface de l'échantillon, de grossissement adéquat pour montrer au moins cinq fibres séquentielles à l'intérieur de la longueur de la photomicrographie.
Deux lignes parallèles sont tracées à travers la longueur de la photomicrographie de façon à diviser la photographie en trois aires égales, les lignes étant tracées selon la direction de l'expansion et parallèlement à la direction d'orientation des fibrilles. En mesurant de gauche à droite, cinq mesures de longueurs de fibrilles sont faites le long de la ligne supérieure de la photographie, en commençant avec le premier noeud coupant la ligne près du bord gauche de la photographie, et en continuant avec les noeuds constitutifs coupant la ligne. Cinq mesures supplémentaires sont faites le long de l'autre ligne de droite à gauche en commençant avec le premier noeud coupant la ligne du côté droit de la photographie.On prend la moyenne des dix mesures obtenues par cette méthode pour obtenir la longueur de fibrille du matériau.
Pour un matériau de polytétrafluoroéthylène étiré, poreux, qui a été étiré selon plus d'une direction, la longueur de fibrille est estimée en examinant une photographie représentative de la surface du matériau et en comparant les longueurs de fibrilles comme décrit ci-dessus d'une manière qui représente les diverses orientations directionnelles des fibrilles.
Les matériaux à fibrilles plus épais ont généralement des chemins plus tortueux pour relier une extrémité d'un pore à l'autre extrémité du pore. Par conséquent, un matériau à fibrilles plus épais peut avoir des pores plus grands que l'entité que l'on cherche à exclure par les pores, mais demeurera résistant au passage de l'entité à travers les pores du fait des chemins tortueux des pores du matériau plus épais. Dans la présente invention, la longueur de fibrilles et l'épaisseur d'un matériau polytétrafluoroéthylène étiré sont choisies pour former des pores qui résistent à la croissance interne des cellules à travers l'épaisseur du matériau au-delà d'un certain point désiré, tout en étant sélectivement perméable à des macromolécules jusqu'à un poids moléculaire d'environ 5 000 000 MW.
Pour certains matériaux polymères poreux sélectivement perméables convenant pour être utilisés dans la présente invention, le poids moléculaire de coupure, ou caractéristique de filtrage du matériau, commence au niveau des surfaces du matériau. Par conséquent, certains solutés et/ou certaines cellules n'entrent pas et ne traversent pas les espaces poreux du matériau d'un côté à l'autre. Ceci n'empêche pas les cellules de se développer près de ou sur la surface externe du matériau, toutefois (voir figure 1). Dans un mode de réalisation, des tissus d'un receveur, comprenant des cellules endothéliales vasculaires, se développent au contact de, mais ne pénètrent pas, la surface externe de la présente invention. Les cellules endothéliales vasculaires peuvent se combiner pour former sur celle-ci des capillaires.Une telle formation de capillaires ou néovascularisation de la présente invention permet un flux renforcé de fluide et de soluté entre les tissus d'un receveur et le contenu d'un dispositif thérapeutique.
D'autres matériaux polymères poreux sélectivement perméables peuvent être fabriqués ou modifiés pour avoir une perméabilité sélective qui varie à travers l'épaisseur du matériau. On peut faire varier la perméabilité d'un matériau polymère poreux de manière continue à travers l'épaisseur du matériau (voir figure 2), ou on peut la faire varier brusquement d'une aire de section transversale du matériau à une autre pour former une structure stratifiée (voir figure 3).
Dans un mode de réalisation de la présente invention, on fait varier la perméabilité d'un matériau polymère poreux à travers son épaisseur avec des couches supplémentaires de matériau polymère poreux (voir figure 4). Les couches supplémentaires de matériau polymère poreux peuvent avoir une composition et une perméabilité identiques à celles de la couche initiale de matériau, ou les couches supplémentaires peuvent être de composition et/ou de perméabilité différentes.
Dans un autre mode de réalisation, on fait varier la perméabilité sélective d'un matériau polymère poreux utilisable dans la présente invention en imprégnant les espaces vides du matériau polymère poreux avec un matériau hydrogel. Le matériau hydrogel peut être imprégné dans sensiblement tous les espaces vides d'un matériau polymère poreux ou seulement dans une partie des espaces vides. Par exemple, en imprégnant un matériau polymère poreux avec un matériau hydrogel dans une bande continue à l'intérieur du matériau adjacent à, et/ou le long de la surface interne d'un matériau polymère poreux, on fait varier brusquement la perméabilité sélective du matériau d'une aire de section transversale externe du matériau à une aire de section transversale interne du matériau (voir figure 5).La quantité et la composition du matériel hydrogel imprégné dans un matériau polymère poreux dépend en grande partie du matériau polymère poreux utilisé pour fabriquer un appareil de la présente invention, du degré de perméabilité requis pour une application donnée, et de la biocompatibilité du matériau hydrogel. Des exemples de matériaux hydrogels convenant pour être utilisés dans la présente invention comprennent, non limitativement, l'Hydrogel Structurel HYPANX (Hymedix International, Inc., Dayton, NJ), un alginate non fibrogène, comme enseigné par Dorian dans le document PCT/US93/05461, qui est incorporé ici par référence, l'agarose, l'acide alginique, la carraghénine, le collagène, la gélatine, l'alcool polyvinylique, le poly(2-hydroxyéthyl méthacrylate), le poly(N-vinyl-2-pyrrolidone), ou la gomme gellan, seuls ou en combinaison.L'hydrogel structurel HYPANX est le préféré. L'épaisseur totale du composite polytétrafluoroéthylène étiré/hydrogel s'étend d'environ 2 microns à environ 1 000 microns.
On peut faire varier brusquement la perméabilité du matériau polymère poreux à travers l'épaisseur du matériau avec une couche additionnelle de matériau polymère poreux et une couche supplémentaire de matériau hydrogel (voir figure 5A)
Un avantage de ce mode de réalisation est la protection additionnelle conférée à un receveur d'implant contre la contamination avec des cellules provenant d'un dispositif d'encapsulation de cellules défectueux contenu dans un appareil de la présente invention. De plus, cette configuration va procurer une barrière solide d'immunoisolation cellulaire et humorale.
Dans un mode de réalisation, la perméabilité du matériau polymère poreux est choisie pour permettre le développement de cellules d'un receveur dans, mais non à travers, le matériau. Dans ce mode de réalisation, une zone perméable aux cellules est formée dans les espaces vides d'un matériau polymère poreux commençant à la surface externe du matériau et continuant jusqu'à un point à l'intérieur du matériau adjacent à la surface interne de l'appareil où la perméabilité du matériau polymère poreux est réduite brusquement de sorte que les cellules qui ont migré dans les espaces vides du matériau ne peuvent pas migrer plus loin et pénétrer dans la surface interne de l'appareil (voir figure 6). La région du matériau polymère poreux dans laquelle les cellules ne peuvent pas migrer ou se développer est dénommée zone d'exclusion cellulaire.Une zone d'exclusion cellulaire dans un appareil de la présente invention empêche des cellules invasives de pénétrer dans la lumière de l'appareil et de venir en contact, d'adhérer, de souiller, de se développer intérieurement, de se développer par dessus, ou de perturber autrement un dispositif thérapeutique contenu dans l'appareil. Pour exclure les cellules invasives de l'hôte de se développer à travers la surface interne de l'appareil, la taille de pore de la zone d'exclusion cellulaire doit être inférieure à environ 5 microns, de préférence inférieure à environ 1 micron, avec une préférence particulière inférieure à 0,5 micron, telle que mesurée par porométrie, ou bien la perméabilité doit être convenablement ajustée avec un matériau hydrogel.
Une zone d'exclusion cellulaire peut être formée dans un matériau polytétrafluoroéthylène étiré ayant une zone perméable aux cellules, en imprégnant les espaces vides du matériau polytétrafluoroéthylène avec un matériau hydrogel dans une bande continue à l'intérieur du matériau polytétrafluoroéthylène à la surface et/ou le long de la surface interne du matériau polytétrafluoroéthylène étiré d'un appareil (voir figure 10). Le matériau hydrogel préféré est un hydrogel structurel HYPNE (Hymedix International,
Inc., Dayton, NJ) . En particulier, les hydrogels structurels HYPANX de numéros de catalogue HN-68 et/ou
HN-86 conviennent pour être utilisés dans la présente invention.En général, le matériau hydrogel comprenant la zone d'exclusion cellulaire possède une épaisseur comprise entre environ 2 microns et environ 100 microns, de préférence entre environ 25 microns et environ 50 microns. En générai, un matériau hydrogel utilisé pour former une zone d'exclusion cellulaire dans un matériau polytétrafluoroéthylène étiré de la présente invention est imprégné dans les espaces vides du matériau polytétrafluoroéthylène après que le matériau ait été conformé sensiblement dans sa forme finale. Un matériau hydrogel est rarement soumis aux températures décrites pour lamifier ensemble les matériaux polytétrafluoroéthylènes étirés.
Divers types de cellules peuvent se développer dans la zone perméable aux cellules d'un matériau polymère poreux d'un appareil de la présente invention.
Le type de cellule prédominant qui se développe dans un matériau polymère poreux particulier dépend principalement du site d'implantation, de la composition et de la perméabilité du matériau et de certains facteurs biologiques, tels que les cytokines et/ou les molécules d'adhérence cellulaire, par exemple, qui peuvent être incorporés dans le matériau ou introduits à travers l'appareil.Des facteurs biologiques appropriés utilisables dans la présente invention comprennent, non limitativement, des cytokines de peptides et de protéines, telles que le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) le facteur de croissance des cellules endothéliales dérivé des plaquettes (PD-ECGF), le facteur de croissance des fibroblastes (FGF), des peptides avec la séquence d'aminoacides gly-his-lys ou leurs palindromes, avec ou sans cuivre (II) formant pont de sels, des polysaccharides à activité angiogène, des polysaccharides à activité angiogène, tels que l'héparine, des lipides stimulant l'angiogénèse, tels que l'acide oléique, ou des métaux tels que le cuivre, seuls ou en combinaison.
Dans le mode de réalisation préféré, 1' endothélium vasculaire est le type de cellule prédominant qui se développe dans un matériau polymère poreux utilisable dans la présente invention. La vascularisation du matériau polymère poreux par une population bien établie de cellules endothéliales vasculaires sous la forme d'un réseau capillaire est incitée à se produire comme une conséquence de la néovascularisation du matériau à partir de tissus d'un receveur dans et à travers l'épaisseur du matériau très près de la surface interne de l'appareil, mais non à travers la zone d'exclusion cellulaire (voir figure 7).
Bien que la vascularisation de la présente invention puisse se produire sans addition de facteurs biologiques, des facteurs angiogènes, tels que ceux mentionnés ci-dessus, peuvent être utilisés pour renforcer la vascularisation de l'appareil. De plus, l'angiogénèse peut être stimulé par des conditions, telles que 1'hypoxie. Cette néovascularisation d'un appareil de la présente invention améliore le transport de grandes quantités de drogues thérapeutiques ou de substances biochimiques entre la surface interne de l'appareil et les tissus du receveur, renforçant ainsi la quantité et la vitesse de transport de drogues thérapeutiques ou de substances biochimiques entre le contenu d'un dispositif thérapeutique retenu dans l'appareil et les tissus du receveur.Chez les animaux supérieurs, presque toutes les cellules sont dans la limite d'environ 100 microns d'un capillaire. Par conséquent, pour réaliser un échange maximum de matériaux entre un dispositif thérapeutique et les tissus d'un receveur, il est préférable que la distance maximum des capillaires développés intérieurement, par rapport à la lumière de la présente invention, soit inférieure à environ 100 microns, avec une plus grande préférence, inférieure à environ 50 microns, et avec une préférence particulière, inférieure à environ 25 microns. Par conséquent, la zone d'exclusion cellulaire dans ce mode de réalisation de l'appareil doit être inférieure à environ 100 microns, de préférence inférieure à environ 50 microns, et avec une préférence particulière, inférieure à environ 25 microns, en épaisseur.Outre le fait de permettre la vascularisation du matériau polymère poreux, la perméabilité du matériau polymère poreux est choisie pour permettre le passage sélectif de substances biochimiques, comprenant des drogues thérapeutiques, ayant des poids moléculaires allant jusqu'à environ 5 000 000 MW à travers l'épaisseur du matériau. Comme on n'a pas observé chez les animaux en expérimentation de réponse inflammatoire chronique à la présente invention, on pense que la vascularisation de l'appareil progresse avec le processus de cicatrisation de la plaie du site d'implantation.
La vascularisation et le développement interne d'autres tissus dans la zone perméable aux cellules d'un appareil de la présente invention, ancre l'appareil dans le site d'implantation. Ceci constitue une caractéristique importante, car la migration des dispositifs thérapeutiques implantés classiquement est souvent un problème. Pour un appareil tubulaire de la présente invention, l'ancrage de l'appareil dans un site d'implantation avec des tissus de l'hôte développés intérieurement aide à maintenir la forme de l'appareil implanté. Maintenir la forme d'un appareil tubulaire de la présente invention est souvent nécessaire pour faciliter la mise en place, le remplacement, et pour un fonctionnement convenable du dispositif thérapeutique contenu dans l'appareil.
On présume que la vascularisation d'un matériau polymère poreux de la présente invention pourrait également être obtenue en réalisant une culture d'une population de cellules endothéliales vasculaires autologues, ou immunogéniquement neutralisées, sur la surface externe d'un appareil, qui se développeraient et s'assembleraient dans des capillaires reliés au système circulatoire du receveur.
Un substrat de matrice subendothéliale vasculaire, tel que le collagène, la fibronectine, la laminine, ou leurs dérivés, appliqué à la surface externe du matériau polymère poreux, suivi de l'ensemencement du substrat avec des cellules doit permettre aux cellules de se développer et de se différencier en des capillaires sur celui-ci. Une matrice de cellules subendothéliales disponible commercialement qui pourrait convenir pour ce but chez des rats d'expérimentation est une préparation connue sous la marque Matrigel (Collaborative Laboratories, Inc.). En alternative, une préparation de matrice subendothéliale appropriée peut être obtenue à partir de la vascularisation du receveur de l'implant.
Un appareil de la présente invention comporte un ou plusieurs moyens d'accès à travers lesquels un dispositif thérapeutique est mis en place, extrait et remplacé dans l'appareil. Un moyen d'accès est une ouverture obturable. L'ouverture obturable est de préférence un orifice ou une enceinte que l'on peut ouvrir, fixé à travers le matériau polymère poreux d'un appareil de la présente invention ou fixé dans une extrémité ouverte d'une configuration d'appareil tubulaire, ou de forme similaire. Un moyen d'accès peut avoir toute forme convenant pour faciliter la mise en place, le retrait et le remplacement d'un dispositif thérapeutique dans la lumière d'un mode de réalisation particulier d'un appareil.Des raccords commercialement disponibles, tels que les connecteurs Luer-lok (Value
Plastics, Inc., Fort Collins, CO), peuvent aussi être utilisés comme moyen d'accès de la présente invention.
Dans un procédé, un moyen d'accès est assujetti au matériau polymère poreux de la présente invention avec un adhésif biocompatible puissant, tel que l'éthylène propylène fluoré thermoplastique (FEP). Dans un mode de réalisation tubulaire de la présente invention, par exemple, un moyen d'accès préféré est un raccord en forme de cylindre creux fait en polytétrafluoroéthylène (TEFLON) à haute densité ayant une première partie qui s'ajuste à frottement doux à l'intérieur de l'extrémité d'un composant tube de la présente invention et une seconde partie qui s'étend au-delà de l'extrémité du composant tube pour recevoir et retenir un moyen d'étanchéité. Le moyen d'accès est assujetti au composant tube en enroulant autour de la première partie du raccord un film FEP jusqu'à une épaisseur d'environ 30-40 microns.Le film FEP est rétréci sur place par la chaleur avec de l'air chaud. L'extrémité ouverte du tube est étirée légèrement tandis que la première partie du moyen d'accès enveloppée de FEP est insérée dans l'extrémité du tube. On applique de la chaleur au moyen d'accès dans la zone du FEP entre le moyen d'accès et le composant tubulaire à une température dépassant celle requise pour fondre et rétrécir le matériau FEP, environ 2850C, mais pas assez élevée pour endommager le matériau polytétrafluoro éthylène du composant tubulaire du moyen d'accès. En faisant fondre le matériau FEP enveloppé autour de la première partie du moyen d'accès, on fait s'écouler le
FEP dans les pores du matériau tétrafluoroéthylène étiré et sur la surface de la première partie du moyen d'accès. Après refroidissement, le FEP fait adhérer ensemble ces composants de façon tenace.
Facultativement, on enroule un morceau de film d'enroulement-contraction FEP autour de la surface externe du composant tubulaire au-dessus de la première partie sous-jacente du moyen d'accès (voir figure 8).
Après chauffage et refroidissement, le FEP va se contracter. Le FEP contracté va fonctionner comme une bague de compression sur le composant tubulaire et le moyen d'accès de l'appareil. Une telle bague de compression FEP assujettit davantage le moyen d'accès à l'extrémité du tube. Si le matériau d'enroulementcontraction FEP est chauffé légèrement au-dessus de son point de fusion pendant une période de temps prolongée, c'est-à-dire environ 20-60 secondes, le matériau peut fondre et couler dans les pores du matériau polytétrafluoroéthylène étiré et venir en contact avec le matériau FEP enroulé autour de la première partie du moyen d'accès qui aura fondu également.Une fois que ces deux matériaux thermoplastiques FEP fondus sont en contact l'un avec l'autre, ils s'écoulent pour former une bande continue FEP à partir de la surface externe de la première partie du moyen d'accès à travers le matériau polytétrafluoroéthylène étiré du composant tubulaire jusqu'au revêtement enroulé-contracté FEP. La structure résultante possède une liaison étanche à l'air, très forte entre le moyen d'accès et le composant tubulaire de la présente invention. En alternative, un moyen d'accès peut être fabriqué par moulage par injection d'un raccord sur l'extrémité d'un appareil tubulaire de polytétrafluoroéthylène étiré en utilisant des techniques connues des spécialistes de la discipline, telles que le moulage d'insert.Le moulage d'insert par injection d'un moyen d'accès sur l'extrémité d'un appareil tubulaire comprend d'abord la mise en place d'une pièce cylindrique d'outillage dans la lumière du tube, puis la mise en place de l'extrémité du tube et de l'outil cylindrique dans une cavité de moulage. La cavité de moulage est ensuite remplie avec une substance polymère comprenant une résine thermodurcissable telle que le polydiméthylsiloxane, par exemple, ou avec un thermoplastique fondu tel que: éthylène propylène fluoré (FEP), polycarbonate, polyester, ou polysulfone, seuls ou en combinaison, par exemple. Après durcissement de la résine polymère dans des conditions de réaction appropriées ou par refroidissement, comme cela est nécessaire, la cavité de moulage est ouverte et l'insert de moulage cylindrique retiré de la lumière du tube. C'est le procédé préféré en raison de la transition douce entre les surfaces de la lumière du connecteur et du tube.
Le moyen d'accès peut aussi être un trou dans le matériau polymère poreux avec une ou plusieurs pièces souples, ou rabats, en matériau polymère poreux, positionnées pour recouvrir et refermer le trou. Les rabats peuvent être formés comme une partie de l'appareil ou être fixés à l'appareil postérieurement à la fabrication initiale.
Un moyen d'accès, comprenant un orifice pouvant être libéré, peut être ouvert et fermé de façon répétée avec un moyen d'obturation. Les moyens d'obturation comprennent, non limitativement, des bouchons, des colliers de serrage, des bagues de compression, ou des valves, par exemple. Le moyen d'obturation peut être fixé au moyen d'accès avec frottement, par collier, ou avec un moyen de vissage constitué de filetages et de rainures, par exemple. En fonction de l'utilisation envisagée de l'appareil, le moyen d'accès est obturé avec un moyen d'obturation pour créer une fermeture hermétique, une fermeture étanche aux fluides ou une fermeture non étanche aux fluides. Un appareil destiné à une implantation permanente ou à long terme (c'est-à-dire d'au moins environ trois semaines) chez un receveur, est obturé de préférence avec une fermeture hermétique ou une fermeture étanche aux fluides.
Des matériaux appropriés pour réaliser les moyens d'accès et d'obturation comprennent, non limitativement, des matériaux métalliques, céramiques, en verre, en élastomères ou autres matériaux polymères, seuls ou en combinaison. Des exemples de matériaux métalliques comprennent, non limitativement, le tantale, les alliages cobalt-chrome, le titane et ses alliages, l'acier inoxydable, ou l'or, seuls ou en combinaison. Des exemples de matériaux céramiques comprennent, non limitativement, les alumines, les silices, les zircones, les sulfates de calcium, les carbonates de calcium, les phosphates de calcium (comprenant l'hydroxyapatite et le phosphate tricalcique bêta), les verres aux borosilicates, le carbone élément, 1'ALCAP (une céramique comprenant des oxydes d'aluminium, de calcium et de phosphore) et des bioverres, seuls ou en combinaison.Des exemples de matériaux élastomères comprennent, non limitativement, des silicones, des polyuréthanes, des caoutchoucs fluoropolymères (par exemple le Viton), le poly(éthylène-co-propylène), et le polybutadiène et ses copolymères (par exemple le Buna-N), seuls ou en combinaison. Des exemples de matériaux polymères comprennent, non limitativement, le polytétrafluoroéthylène, le polyéthylène, le polypropylène, le polystyrène, le poly(tétrafluoroéthylène-co-perfluoropropylène), les polyesters, tels que le poly(éthylène téréphtalate), les polycarbonates, le poly(méthyl méthacrylate), et les polyamides, seuls ou en combinaison.L'exigence structurelle principale de ces matériaux dans un moyen d'accès ou d'obturation est qu'ils aient la résistance, la biocompatibilité et la longévité requises pour fonctionner de façon permanente ou à long terme (c'està-dire au moins pendant trois semaines) chez un receveur.
De nombreux matériaux utilisés pour réaliser un appareil de la présente invention sont intrinsèquement opaques aux radiations. Les matériaux qui ne sont pas intrinsèquement opaques aux radiations peuvent être modifiés pour le devenir par imprégnation du matériau par du baryum, par exemple. D'autres procédés appropriés pour rendre un matériau opaque aux radiations sont connus des spécialistes de la technique. L'opacité aux radiations des matériaux utilisés pour réaliser un appareil de la présente invention est principalement utilisée pour faciliter la mise en place chirurgicale de l'appareil ou pour localiser l'appareil chez un receveur à la suite de l'implantation.
Dans un mode préféré de réalisation, un appareil de la présente invention est sous la forme d'un tube implantable pour contenir un dispositif thérapeutique de forme générale cylindrique. Le tube implantable est fait en matériau polytétrafluoroéthylène étiré ayant une zone perméable aux cellules s'étendant de la surface externe du tube à travers une zone d'exclusion cellulaire dans le matériau adjacent à, et en continuité avec, la surface de la lumière du tube (voir figure 9A). La zone perméable aux cellules est suffisamment poreuse pour que des capillaires se forment dans celle-ci. Dans certains modes de réalisation tubulaires de la présente invention, les extrémités ouvertes du tube peuvent être empêchées de s'affaisser, avec un élargisseur ou un noyau.
L'élargisseur peut être de forme quelconque et fait en un matériau biocompatible quelconque convenant pour maintenir tout ou partie d'un appareil tubulaire dans une forme tubulaire ouverte, ou dilatée, pendant le stockage et/ou après implantation. Des matériaux convenant pour un élargisseur comprennent, non limitativement, l'acier inoxydable, le titane et les hydrogels. Pour maintenir toute la longueur d'un appareil tubulaire dans une configuration dilatée, on place un noyau inerte simulant la forme et la résilience d'un dispositif thérapeutique dans l'appareil. Le matériau préféré pour un tel noyau inerte est l'hydrogel structurel HYPANX (Hymedix
International, Inc., Dayton, NJ).
De préférence, le matériau pour le tube est un lamifié d'au moins deux couches d'un matériau polytétrafluoroéthylène étiré ayant chacune une porosité différente. Dans ce mode de réalisation, la partie du feuilleté contenant la zone d'exclusion cellulaire est une couche de matériau polytétrafluoroéthylène étiré qui est une très mince et très forte bande non tissée composée sensiblement de fibrilles dans lesquelles il n'y a essentiellement pas de noeuds. Cette couche possède une taille moyenne de pore comprise entre environ 0,05 et environ 0,4 micron, telle que mesurée par porométrie. La taille de pore préférée de ce matériau à utiliser dans la présente invention est d'environ 0,4 micron dans sa forme lamifiée, ou finie. L'épaisseur du matériau dans sa forme finie est comprise entre environ 1 micron et environ 25,4 microns.Le procédé préféré pour réaliser cette couche du lamifié utilise une partie d'un procédé enseigné par Bacino dans la demande de brevet U.S.
numéro de série 08/403 232 et la demande PCT correspondante nO PCT/US95/, déposée le 2 juin 1995, intitulé "Film de PTFE poreux et son procédé de fabrication", qui est incorporé ici par référence. Dans le procédé Bacino, après que les matériaux initiaux de polytétrafluoroéthylène appropriés aient été choisis et préparés sous forme de dispersion coagulée de fine poudre de polytétrafluoroéthylène, les poudres de dispersion coagulées sont lubrifiées avec un hydrocarbure auxiliaire d'extrusion, de préférence telle qu'une essence minérale sans odeur comme l'essence Isopar K (fabriquée par Exxon. Corp.). La poudre lubrifiée est comprimée dans des cylindres et extrudée dans une extrudeuse à piston pour former des rubans. Deux ou plus de deux couches de ruban peuvent être empilées ensemble et comprimées entre deux rouleaux. Le ruban ou les rubans sont comprimés entre des rouleaux à une épaisseur appropriée, par exemple à 5 à 40 mils (0,1 à 1 mm), ou à peu près. Le ruban humide est étiré transversalement à 1,5 à 5 fois sa largeur d'origine. L'auxiliaire d'extrusion est extrait par la chaleur. Le ruban séché est ensuite soumis à une expansion, ou est étiré longitudinalement entre des bancs de rouleaux dans un espace chauffé à une température inférieure au point de fusion du polymère de 3270C. L'expansion longitudinale est telle que le rapport de la vitesse du second banc de rouleaux au premier est de 10-100 à 1, de préférence de 35 à 1.
L'expansion longitudinale est répétée à un rapport de 1-1,5 à 1.
Ensuite, le ruban, après l'expansion longitudinale, est soumis à une expansion transversale à une température inférieure à 3270C à au moins 1,5 fois et de préférence à 6 à 15 fois la largeur d'entrée de l'extrudat d'origine tout en s'opposant à la contraction longitudinale de la membrane. Tandis qu'elle est encore sous contrainte, la membrane est de préférence chauffée jusqu'à dépasser le point de fusion du polymère de 3270C et ensuite refroidie.
La partie du lamifié contenant la zone perméable aux cellules est un matériau polytétrafluoroéthylène étiré fait selon les enseignements des brevets U.S. nO 3 953 566 et 4 187 390, tous deux délivrés à Gore, chacun d'eux étant incorporé ici par référence. Le matériau possède une taille moyenne de pore supérieure à environ 3,0 microns, de préférence supérieure à environ 5,0 microns, telle que mesurée par longueur de fibrille. L'épaisseur du matériau est comprise entre environ 10 microns et environ 1 000 microns, de préférence entre environ 40 et 60 microns.
La lamification de deux matériaux polytétrafluoroéthylène étirés différents est effectuée en répétant certaines des étapes du procédé Bacino précité. Pour effectuer la lamification, les deux matériaux de polytétrafluoroéthylène précités sont maintenus ensemble et étirés longitudinalement entre des bancs de rouleaux dans un espace chauffé à une température inférieure au point de fusion du polymère de 3270C. L'étirement longitudinal est tel que le rapport de la vitesse du second banc de rouleaux au premier est de 10-100 à 1, de préférence de 35 à 1, pour le matériau produit par le procédé Bacino.
L'étirement longitudinal est répété à un rapport de 1-1,5 à 1, entre la seconde et la troisième série de rouleaux où le matériau du brevet "566" est relié au matériau du procédé Bacino.
Ensuite, le lamifié, après l'étirement longitudinal, est étiré transversalement à une température inférieure à 327"C à au moins 1,5 fois et de préférence à 6 à 15 fois la largeur d'entrée des lamifiés d'origine tout en empêchant le lamifié de se contracter longitudinalement et transversalement.
Tandis qu'il est encore sous contrainte, le lamifié est de préférence chauffé à une température dépassant le point de fusion du polymère de 3270C et est ensuite refroidi.
Un procédé préféré pour réaliser une forme tubulaire de la présente invention à partir de ce lamifié consiste à relier ensemble des parties de deux ou plus de deux feuilles planes du lamifié par la chaleur et la pression. La chaleur et la pression sont appliquées de préférence aux couches du lamifié avec une matrice métallique ayant des pistes surélevées au-dessus de la surface de la matrice selon un modèle qui définit, ou reflète, le périmètre de la majeure partie ou de la totalité de la forme tubulaire (voir figure 19, par exemple). Les pistes surélevées concentrent la chaleur et la pression utilisées pour relier les lamifiés ensemble.Un noyau stable thermiquement et chimiquement est habituellement placé entre les couches de lamifié dans la matrice à l'intérieur du dessin définissant le périmètre de la forme tubulaire de l'appareil pour aider à former la forme tubulaire de la structure. On peut réaliser des matrices qui produisent des tubes ayant essentiellement toute forme qui permet une mise en place et un remplacement faciles d'un dispositif thérapeutique de l'invention. On comprend que ce procédé n'est pas limité à réaliser des formes tubulaires, mais est applicable à d'autres formes, géométriques et/ou irrégulières.
Pour réaliser une forme tubulaire avec deux feuilles planes de lamifié, les feuilles de lamifié sont d'abord placées ensemble avec leurs zones d'exclusion cellulaire respectives en face l'une de l'autre. Les lamifiés sont ensuite placés dans une matrice ayant le dessin désiré de pistes surélevées. Un noyau stable thermiquement et chimiquement est placé entre les couches de lamifié à l'intérieur du périmètre de la forme tubulaire de contour défini par les pistes surélevées de la matrice. Une fois dans la matrice, les lamifiés et le noyau sont chauffés à une température comprise entre environ 3100C et environ 3800C pendant environ 1-10 minutes sous une pression suffisante pour densifier le matériau polytétrafluoroéthylène étiré et relier les feuilles planes de lamifié entre elles là où les pistes chauffées touchent les feuilles de lamifié.
On laisse le tube, le noyau et le matériau plan relié, se refroidir à la température ambiante et on les extrait ensuite de la matrice. Le noyau est libéré de l'intérieur de la forme tubulaire en injectant de l'eau entre le noyau et la paroi du tube avec une seringue hypodermique, par exemple. Le matériau plan attaché à l'appareil après sa fabrication peut être laissé attaché, il peut être ébarbé ou enlevé. Le matériau plan laissé attaché à l'appareil aide à maintenir l'appareil dans la forme convenable. Le matériau plan fournit aussi au chirurgien un moyen de manipulation de l'appareil et un moyen pour fixer un appareil de manière sûre à un site d'implantation chez un receveur (voir figure 18, par exemple).
Une autre façon de former un appareil de la présente invention en une forme tubulaire est d'enrouler un matériau fait d'après les enseignements de Bacino, supra, sur un mandrin en faisant suivre d'un autre enroulement d'un matériau fait d'après les enseignements de Gore, supra. On peut utiliser des orientations longitudinales et en hélice du film enroulé. Cette structure est ensuite chauffée d'environ 3200C à environ 3800C pendant environ 5-10 minutes pour relier les matériaux respectifs à eux-mêmes et l'un à l'autre. Le chevauchement d'une couche de matériau sur la suivante peut aller de moins d'environ 10% à environ 50%. Dans de nombreuses applications, le chevauchement est de préférence d'environ 10%. On comprendra que les enroulements et les lamifiés de ces matériaux peuvent, toutefois, ne pas avoir de chevauchement entre couches.
Dans un tel mode de réalisation, le bord de chaque tour successif de matériau bute contre le bord du tour précédent du matériau.
Dans un mode de réalisation, le tube possède un moyen d'accès à une extrémité du tube à travers lequel on fait entrer et sortir un dispositif thérapeutique dans, et hors de, la lumière du tube.
Dans un autre mode de réalisation, le tube possède des moyens d'accès aux deux extrémités du tube à travers lesquels on peut faire entrer et sortir un dispositif thérapeutique dans, et hors de, la lumière du tube (voir figure 9B). Dans les deux modes de réalisation, les moyens d'accès peuvent être obturés, ouverts, obturés à nouveau, de manière répétée. Dans un aspect de ce mode de réalisation, l'appareil est sous la forme d'un ou de plusieurs tubes sensiblement droits ayant un moyen d'accès à une extrémité, ou aux deux extrémités de chaque tube. Un ensemble de ces tubes peut être disposé selon une configuration qui permet à de multiples dispositifs thérapeutiques d'être placés chez un receveur (voir figures 11-13). . Les dispositifs thérapeutiques peuvent avoir des contenus identiques ou différents.Pour des dispositifs thérapeutiques ayant le même contenu, on peut faire varier le nombre de dispositifs thérapeutiques contenus dans cet aspect de la présente invention pour régler de façon plus précise la dose de substance thérapeutique libérée par le dispositif chez le receveur. Des dispositifs thérapeutiques ayant des contenus différents peuvent être placés dans un appareil de la présente invention, permettant ainsi d'administrer plus d'une substance thérapeutique à un receveur, simultanément ou séquentiellement. Si un dispositif thérapeutique contenu dans un appareil de la présente invention ne fonctionne pas, ou nécessite par ailleurs un remplacement, seul le dispositif thérapeutique ayant besoin d'être remplacé est remplacé.Dans un autre aspect de ce mode de réalisation, un tube ayant un moyen d'accès aux deux extrémités du tube est maintenu constamment sous la forme d'au moins une boucle avec un fragment de matériau plan fixé au matériau polymère poreux du tube ou d'une seule pièce avec celui-ci. Dans cet aspect, les moyens d'accès sont positionnés et maintenus suffisamment près les uns des autres avec un moyen de rétention tel que l'appareil soit implantable et accessible pour le remplissage et le re-remplissage avec un dispositif thérapeutique en un seul site du receveur (voir figure 14).
Afin de mettre en place et de remplacer facilement un dispositif thérapeutique de la présente invention, une surface glissante, ou lubrifiante, doit être présente à la fois sur la surface externe du dispositif thérapeutique et sur la surface interne de la présente invention. Le matériau polytétrafluoroéthylène étiré utilisé pour fabriquer la présente invention est lubrifiant. Le polytétrafluoroéthylène étiré en combinaison avec un hydrogel utilisé pour former la zone d'exclusion cellulaire dans l'appareil rend la surface de la lumière du tube encore plus glissante. Les matériaux polymères sélectivement perméables de la plupart des dispositifs thérapeutiques sont également lubrifiants. Une telle membrane imprégnée d'un matériau hydrogel ou revêtu d'un agent tensioactif est encore plus lubrifiante.Mises ensemble, la surface interne d'un appareil tubulaire de la présente invention et une surface externe lubrifiante d'un dispositif thérapeutique sont très lubrifiantes l'une par rapport à l'autre. Ceci permet à un dispositif thérapeutique d'être aisément mis en place et remplacé dans un appareil tubulaire de la présente invention. Un dispositif thérapeutique peut être manipulé pour être introduit dans un appareil de la présente invention, ou en être extrait, avec un forceps ou analogue. Pour un appareil de la présente invention ayant un moyen d'accès à chaque extrémité du tube, un dispositif thérapeutique est facultativement introduit dans, et extrait de, la lumière d'un appareil tubulaire de la présente invention avec un courant de fluide.
Outre l'importance d'avoir des surfaces lubrifiantes entre la surface interne d'un appareil tubulaire de la présente invention et la surface externe d'un dispositif thérapeutique pendant l'insertion et le retrait du dispositif hors de l'appareil, lorsqu'on réalise cela avec un courant de fluide, il est également important d'avoir un jeu suffisant entre ces composants pour recevoir le courant de fluide et le dispositif thérapeutique entraîné dans celui-ci pendant le chargement, le retrait et le remplacement du dispositif. A cette fin, le matériau polymère poreux sélectivement perméable de la partie tubulaire de l'appareil est extensible radialement. Les matériaux extensibles radialement qui conviennent peuvent s'étirer légèrement sous pression et revenir à leur dimension d'origine lorsque la pression est relâchée.Un contact très étroit ou direct entre la surface interne d'un appareil de la présente invention et la surface externe d'un dispositif thérapeutique selon sensiblement toute la longueur du dispositif thérapeutique peut être réalisé avec ce type de matériau.
En alternative, le diamètre interne de la partie tubulaire de l'appareil peut être fait plus grand que le diamètre externe du dispositif thérapeutique que l'appareil est destiné à contenir.
Lorsque cette structure est implantée, vascularisée, si on le désire, et chargée avec un dispositif thérapeutique, toutes les aires, ou presque, de la partie tubulaire de l'appareil s'affaissent contre le dispositif thérapeutique contenu dans celui-ci. Ceci entraîne un contact direct entre la surface interne de l'appareil et la surface externe du dispositif thérapeutique selon sensiblement toute la longueur du dispositif thérapeutique. Même si le contact direct n'est pas réalisé, le résultat désiré peut être obtenu si l'espace qui reste entre la surface externe du dispositif thérapeutique et la surface interne de la partie tubulaire de l'appareil est occupé par un matériau ou une couche de fluide stagnant, de perméabilité suffisamment diffusive pour les solutés et les produits pour maintenir le débit massique nécessaire à travers la paroi du tube.Les matériaux convenant à cette fin comprennent, non limitativement, l'alginate, l'agar, un hydrogel tel que ceux de la qualité d'hydrogel TN de Hymedix International, Inc.,
Dayton, NJ, ou un gel thermoréversible, tel que ceux enseignés par Chick et al. dans le brevet U.S.
nO 5 116 494, qui est incorporé ici par référence.
L'appareil s'affaisse contre le dispositif thérapeutique principalement par les tissus de cicatrisation du site d'implantation. Des matériaux polymères poreux pour l'un ou l'autre de ces modes de réalisation comprennent ceux énumérés ci-dessus, ainsi que des matériaux similaires comportant des composants élastomères incorporés.
On met en place un dispositif thérapeutique dans un appareil tubulaire de la présente invention avec un courant de fluide en ouvrant d'abord les deux moyens d'accès du tube. Un moyen pour établir un courant de fluide sous pression à travers la lumière de l'appareil est fixé à l'un des moyens d'accès du tube.
Un moyen pour recevoir le courant de fluide est fixé à l'autre moyen d'accès du tube. Un courant de fluide est établi dans la lumière de l'appareil en faisant s'écouler le fluide dans le moyen d'accès approprié et concurremment en le faisant sortir par l'autre moyen d'accès. Ceci peut être réalisé en pompant du fluide sous une pression positive dans l'un des moyens d'accès. Pour mettre en place un dispositif thérapeutique dans l'appareil, un dispositif thérapeutique est d'abord entraîné dans un courant de fluide sous pression et est ensuite introduit dans le tube avec le courant de fluide. Une fois que le dispositif thérapeutique est placé dans le tube, le courant de fluide est interrompu. Lorsque le courant de fluide est interrompu, la surface externe du dispositif thérapeutique contenu dans le tube et la surface interne du tube sont de préférence en contact direct.
Les moyens d'accès sont ensuite obturés et l'ensemble est mis en service (voir figure 1SA).
Le retrait d'un dispositif thérapeutique d'un appareil tubulaire de la présente invention est effectué en ouvrant les deux moyens d'accès du tube et en reliant un moyen pour fournir un courant de fluide sous pression à l'un des moyens d'accès. Un courant de fluide sous pression est alors établi autour du dispositif thérapeutique et à travers la lumière du tube pour entraîner le dispositif dans le courant de fluide. Une fois entraîné dans le courant de fluide du tube, le dispositif thérapeutique est extrait du tube par l'un des moyens d'accès avec le courant de fluide.
Le courant de fluide peut soit pousser soit tirer le dispositif thérapeutique hors de l'appareil (voir figure 15B). Si on le désire, un autre dispositif thérapeutique peut être placé dans l'appareil en répétant les étapes d'introduction appropriées esquissées ci-dessus. En outre, pour faciliter l'introduction et le retrait d'un dispositif thérapeutique contenu dans un appareil de la présente invention, la présente invention a l'avantage de préserver les tissus associés au matériau sélectivement perméable de l'appareil d'un endommagement pendant la mise en place ou l'échange d'un dispositif thérapeutique dans l'appareil.
On doit prendre soin d'éviter l'affaissement du tube pendant l'introduction ou le retrait d'un dispositif thérapeutique. Le maintien d'une pression interne positive dans l'intervalle d'environ 5-100 psi (c'est-à-dire d'environ 3,45 x 104 N/m2 à environ 6,89 x 105 N/m2) est habituellement adéquat pour empêcher l'affaissement du tube lors du chargement, du déchargement et du re-remplissage du tube avec un dispositif thérapeutique. L'épaisseur et le diamètre nominal d'une membrane polymère poreuse dépendront en grande partie de l'importance de lapression interne qu'un appareil de confinement particulier de la présente invention va tolérer.
Lorsqu'un dispositif thérapeutique est contenu dans un appareil de la présente invention, le jeu minimum permis entre la surface externe du dispositif thérapeutique et la surface interne de l'appareil dépend en grande partie du mode de réalisation particulier du dispositif thérapeutique et de la thérapie que le dispositif cherche à mettre en oeuvre.
Par exemple, les dispositifs d'encapsulation de cellules implantés chez un receveur ont un flux bi-directionnel de solutés entre les cellules du dispositif d'encapsulation de cellules et les tissus du receveur. Pour maintenir une vitesse de flux suffisante pour entretenir la viabilité des cellules encapsulées et pour réaliser le résultat thérapeutique désiré, les dispositifs d'encapsulation de cellules contenus dans un appareil de la présente invention nécessitent habituellement de très petits jeux dans un intervalle d'environ 0,5-50 microns ou un contact direct entre la surface perméable du dispositif et la surface interne de l'appareil de confinement.Les dispositifs de libération de drogues et de thérapie génique n'ont pas les mêmes exigences de vitesse de flux qu'un dispositif d'encapsulation de cellules pour le transport de substance thérapeutique particulière du dispositif aux tissus d'un receveur. Par conséquent, les dispositifs de libération de drogues et de thérapie génique utilisables avec la présente invention peuvent ne pas nécessiter les jeux minimaux requis par les dispositifs d'encapsulation de cellules.
Les dispositifs d'encapsulation de cellules convenant pour être utilisés en liaison avec la présente invention sont de préférence des dispositifs du type décrit dans la demande de brevet Butler et al.,
PCT/US94/07190, intitulée "Dispositif d'encapsulation de cellules", qui est incorporé ici par référence.
Butler et ai. décrivent un dispositif d'encapsulation de cellules, de géométrie généralement cylindrique, avec un noyau souple de déplacement des cellules enfermé dans une membrane sélectivement perméable. La perméabilité sélective de la membrane peut être ajustée en imprégnant la membrane avec un matériau hydrogel approprié. Le noyau de déplacement des cellules positionne les cellules encapsulées en contact direct ou quasi direct avec la membrane sélectivement perméable. Les cellules encapsulées sont positionnées dans le dispositif à une distance d'une source de substances nutritives et à une densité de cellules qui minimisent la distance de diffusion que les substances biochimiques doivent traverser entre chaque cellule encapsulée et l'environnement externe du dispositif.
Cette configuration permet qu'un nombre maximum de cellules encapsulées soient maintenues dans un volume donné à des niveaux élevés de viabilité et de productivité. La membrane sélectivement perméable retient les cellules à l'intérieur du dispositif tout en permettant l'échange de substances biochimiques entre les cellules encapsulées et la surface externe du dispositif. Dans le cas où le dispositif d'encapsulation de cellules est incorporé chez un receveur et contient des cellules allogéniques ou xénogéniques, la membrane sélectivement perméable sert également à isoler les cellules encapsulées du système immunitaire du receveur.
Des dispositifs d'encapsulation de cellules du type décrit par Butler et al. conviennent pour être utilisés comme systèmes de libération de produit thérapeutique implantables, comme organes artificiels implantables, ou comme bioréacteurs. Un appareil de confinement de la présente invention, en liaison avec les cellules d'un dispositif d'encapsulation de cellules du type décrit par Butler et al., peut aussi fonctionner comme un système de libération de produit thérapeutique implantable, comme un organe artificiel implantable, ou comme un bioréacteur. Une utilisation préférée de la présente invention, en liaison avec un dispositif d'encapsulation de cellules du type décrit par Butler et al., est celle d'un pancréas artificiel.
Dans l'une quelconque de ces installations auxiliaires, l'appareil de confinement de la présente invention permet qu'un dispositif d'encapsulation de cellules complet et sa réserve totale de cellules soient facilement insérés, extraits et remplacés dans l'appareil comme une unité.
Les dispositifs d'encapsulation de cellules du type décrit par Butler et al., supra, ont souvent plusieurs décimètres de long. Afin de limiter l'espace occupé par un dispositif d'encapsulation de cellules d'une telle longueur à une taille utilisable pour une implantation chirurgicale, une forme tubulaire d'un appareil tubulaire de la présente invention est recourbée en un certain nombre de sinuosités et maintenue en permanence en forme par un matériau plan (voir figure 16). En alternative, l'appareil peut être enroulé en spirale et fixé à un matériau plan (voir figure 17). Toute géométrie servant à limiter l'espace occupé par l'appareil, tout en permettant à un dispositif d'encapsulation de cellules d'être facilement mis en place et remplacé dans l'appareil, est cependant appropriée pour une utilisation dans la présente invention (voir figure 18, par exemple) . En maintenant l'appareil de confinement dans une conformation à sinuosités adoucies, la torsion, le vrillage ou une autre courbure extrême d'un dispositif thérapeutique contenu dans celui-ci sont minimisés ou éliminés. Une telle distorsion d'un dispositif thérapeutique contenu dans un appareil de la présente invention peut endommager le dispositif et/ou rendre le retrait du dispositif d'un appareil difficile ou impossible. Le matériau plan peut être fixé à l'appareil postérieurement à sa construction ou comme une partie de la construction initiale de l'appareil comme décrit ci-dessus.
Le matériau plan sert aussi de moyen pour manipuler un appareil de la présente invention pendant l'implantation chirurgicale. De plus, le matériau plan est un moyen à travers lequel l'appareil est ancré chirurgicalement aux tissus d'un receveur de sorte que l'appareil implanté maintient sa forme courbée et ne se déplace pas hors du site d'implantation. De préférence, le matériau plan est fait de matériau polymère poreux souple. De manière particulièrement préférée, le matériau plan est le même matériau polymère poreux que celui utilisé pour fabriquer la partie tubulaire de l'appareil, et est en continuité avec celui-ci,
Un dispositif de libération de drogue utilisable en liaison avec la présente invention comprend, non limitativement, l'implant subdermique contraceptif NORPLANTX (The Population Council, Inc.,
New York, NY).Un appareil de la présente invention convenant pour être utilisé avec le dispositif d'implant subdermique contraceptif NORPLANTS peut comporter un ou plusieurs moyens d'accès. Le dispositif d'implant subdermique contraceptif NORPLANTS peut être inséré, retiré, et remplacé dans un appareil de la présente invention avec un courant de fluide, en utilisant un forceps chirurgical, ou manuellement.
Les dispositifs de thérapie génique sont très semblables aux dispositifs de libération de drogues en ce qu'ils communiquent un agent thérapeutique à un receveur unidirectionnellement de l'intérieur du dispositif aux tissus du receveur. L'une quelconque des géométries précitées, ou de leurs combinaisons, peut être utilisée pour un appareil de la présente invention en liaison avec un dispositif de thérapie génique. On comprendra, toutefois, que des formes adaptées peuvent être nécessaires pour réaliser une thérapie génique dans des parties particulières de l'anatomie du receveur. La manipulation d'un dispositif de thérapie génique pour l'introduire dans un appareil de la présente invention ou pour l'en retirer, peut être effectuée avec un courant de fluide, un système cathéter, ou un forceps chirurgical, par exemple.
Sans vouloir limiter le domaine de la présente invention, les exemples suivants illustrent comment la présente invention peut être faite et utilisée.
EXEMPLES
Exemple 1
Avec le procédé suivant, un appareil de la présente invention peut être fait en sensiblement toute forme qui permet une mise en place et un remplacement facile du dispositif thérapeutique dans l'appareil. Cet exemple décrit la fabrication d'une forme tubulaire de l'appareil dans laquelle le tube suit de façon générale la voie illustrée sur la figure 9A. La partie tubulaire de l'appareil comporte un matériau plan fixé au tube pour maintenir le tube sur sa voie et pour fournir des sites d'ancrage pour fixer l'appareil au site d'implantation. La fabrication de ce mode de réalisation est décrite comme suit.
Le matériau de départ pour l'appareil est un lamifié de deux couches de matériaux polytétrafluoroéthylène étiré ayant chacun une porosité différente.
Dans ce mode de réalisation, la partie du lamifié contenant la zone d'exclusion cellulaire est une couche de matériau polytétrafluoroéthylène étiré qui est une bande non tissée très mince, très forte, composée sensiblement de fibrilles dans lesquelles il n'y a essentiellement pas de noeuds. Cette couche a une taille moyenne d'environ 0,4 micron, telle que mesurée par porométrie, et une épaisseur d'environ 1 micron dans sa forme lamifiée, ou finie. Dans ce procédé de confection de cette couche du lamifié on a utilisé une partie d'un procédé enseigné par Bacino dans la demande de brevet
U.S. nO de série 08/403 232 et dans la demande PCT correspondante, nO de série PCT/US95/, déposée le 2 juin 1995, intitulée "Film de PTFE poreux et son procédé de fabrication", qui est incorporée ici par référence.Après que les matériaux initiaux de polytétrafluoroéthylène appropriés aient été choisis et préparés sous forme de dispersion coagulée de fine poudre de polytétrafluoroéthylène conformément aux enseignements de Bacino, les poudres de dispersion coagulées ont été lubrifiées avec l'hydrocarbure auxiliaire d'extrusion Isopar K (fait par Exxon.
Corp.). La poudre lubrifiée a été comprimée dans des cylindres et extrudée dans une extrudeuse à piston pour former des rubans. Trois couches de ruban ont été empilées ensemble et comprimées entre deux rouleaux.
Les rubans ont été comprimés entre des rouleaux à une épaisseur appropriée d'environ 15 mils (375 microns)
Le ruban humide a été étiré transversalement à environ 3,5 fois sa largeur d'origine. L'auxiliaire d'extrusion a été extrait par la chaleur (c'est-à-dire à environ 2600C). Le ruban séché a été ensuite soumis à une expansion, ou est étiré, longitudinalement entre deux bancs de rouleaux dans un espace chauffé à une température inférieure à 3270C, c'est-à-dire d'environ 3050C. L'extension longitudinale a été telle que le rapport de la vitesse du second banc de rouleaux au premier a été de 33 à 1. L'expansion longitudinale a été répété à un rapport de 1,5 à 1.
Puis, le ruban, après l'expansion longitudinale, a été soumis à une expansion transversale à une température inférieure à 3270C, c'est-à-dire à environ 305"C, à onze (11) fois la largeur d'entrée de l'extrudat d'origine tout en s'opposant à la contraction longitudinale de la membrane. Tandis qu'elle était encore sous contrainte, la membrane a été chauffée jusqu'à dépasser le point de fusion du polymère de 3270C, c'est-à-dire à environ 3650C et été ensuite refroidie à la température ambiante.
La partie du lamifié contenant la zone perméable aux cellules était un matériau polytétrafluoroéthylène étiré préparé selon les enseignements des brevets U.S. nO 3 953 566 et 4 187 390, tous deux délivrés à Gore, chacun d'eux étant incorporé ici par référence. Le matériau possédait une taille moyenne de pore supérieure à environ 5,0 microns, telle que mesurée par longueur de fibrilles, et une épaisseur d'environ 30 microns.
La lamification de ces deux matériaux polytétrafluoroéthylènes étirés différents a été opérée en répétant certaines des étapes du procédé Bacino précité. Pour opérer la lamification, les deux matériaux polytétrafluoroéthylènes étirés décrits ci-dessus ont été maintenus ensemble et soumis à une expansion longitudinale entre des bancs de rouleaux dans un espace chauffé à une température qui était inférieure au point de fusion du polymère de 3270C, c'est-à-dire à environ 3050C. L'expansion longitudinale était telle que le rapport de la vitesse du second banc de rouleaux au premier était de 33 à 1 pour le matériau produit par le procédé Bacino. L'expansion longitudinale a été répétée à un rapport de 1,5 à 1 entre le deuxième et le troisième jeu de rouleaux où le matériau du brevet "566" a été relié avec le matériau venant du procédé Bacino.
Puis, le lamifié, après l'expansion longitudinale, a été soumis à une expansion transversale à une température inférieure à 3270C, c'est-à-dire à environ 3050C, jusqu'à 11 fois la largeur d'entrée des lamifiés d'origine tout en s'opposant à la contraction longitudinale et transversale du lamifié. Tandis qu'il était encore sous contrainte, le lamifié a été chauffé au-dessus du point de fusion du polymère de 3270C, c'est-à-dire à environ 3650C, et ensuite refroidi à la température ambiante.
Une forme tubulaire de la présente invention utilisant ce lamifié a été réalisée en attachant ensemble deux feuilles planes du lamifié selon une ligne qui définit le périmètre de la forme tubulaire.
Les feuilles de lamifié ont été attachées par la chaleur et la pression en utilisant une paire de matrices usinées en acier inoxydable ayant des pistes surélevées opposées sur chaque élément de la paire de matrice. Les pistes surélevées reflètent en général le dessin tracé sur la figure 9A. Pour réaliser la forme tubulaire, deux feuilles de lamifié ont d'abord été maintenues ensemble avec leurs zones d'exclusion cellulaire se faisant face. Un noyau tubulaire fait de polytétrafluoroéthylène de pleine densité a été placé entre les couches de lamifié à l'intérieur du périmètre défini par les pistes surélevées avant le processus de chauffage et de compression.Une fois dans la matrice, les lamifiés ont été placés dans une presse pneumatique ayant des plateaux préchauffés à environ 3200C pendant environ 10 minutes sous une pression suffisante pour densifier le matériau polytétrafluoroéthylène étiré.
Lorsqu'elles ont été mises ensemble et que l'on les a soumises à la chaleur et à la pression, les pistes des matrices relient les couches dans les aires mises en contact par les pistes surélevées. On a laissé le tube, le noyau et le matériau plan attaché se refroidir à la température ambiante, et on les a ensuite extraits de la matrice. Le noyau a été enlevé de l'intérieur de la partie tubulaire de l'appareil en injectant de l'eau entre le noyau et la paroi du tube avec une seringue hypodermique. Les parties reliées de la structure forment le périmètre du tube sauf pour une extrémité qui demeure ouverte afin de recevoir un dispositif thérapeutique. Le tube ainsi formé avait environ 5,8 cm de long et un diamètre interne d'environ 0,16 cm, avec une extrémité ouverte et une extrémité fermée.Le matériau plan qui restait attaché à l'appareil après sa fabrication a été laissé attaché.
Un moyen d'accès a été fixé à l'extrémité ouverte du tube, comme suit. Une tige faite de polytétrafluoroéthylène pleine densité a été usinée en une configuration tubulaire creuse d'environ 0,94 cm de long comprenant trois parties principales ayant un diamètre interne d'environ 0,1 cm. La première partie a un diamètre externe d'environ 0,16 cm, une longueur d'environ 0,30 cm, et s'adapte à frottement doux dans l'extrémité du composant tubulaire de l'appareil. La deuxième partie possède un diamètre externe d'environ 0,2 cm, une longueur d'environ 0,20 cm et fonctionne comme une butée pour le tube et le moyen d'obturation.
La troisième partie possède un diamètre externe d'environ 0,16 cm, une longueur d'environ 0,30 cm et sert à recevoir et à retenir un moyen d'obturation.
Un fragment de tube rétrécissant en éthylène propylène fluoré (FEP) de diamètre interne nominal 2,0 mm a été placé sur la première partie du moyen d'accès, recoupé à la longueur, et chauffé avec un pistolet à air chaud à une température suffisante pour rétrécir le FEP en place. L'extrémité ouverte du tube décrit ci-dessus a été étirée légèrement et placée avec précaution sur la première partie revêtue de FEP du moyen d'accès jusqu'à la deuxième partie du moyen d'accès. Un deuxième fragment de tube rétrécissant en
FEP a été placé sur le tube au-dessus de la première partie du moyen d'accès revêtue de FEP, sous-jacente (voir figure 8, par exemple). Le second fragment de FEP a été chauffé avec un pistolet à air chaud à une température suffisante pour rétrécir le FEP sur le tube.L'air chaud a été aussi utilisé pour fondre partiellement les deux couches, interne et externe, du tube rétrécissant en FEP en formant ainsi une liaison solide entre le tube de polytétrafluoroéthylène et le moyen d'accès.
On comprendra que des moyens d'accès peuvent être fixés aux deux extrémités d'un appareil tubulaire en modifiant la procédure décrite ci-dessus pour recevoir un tube ayant ses deux extrémités ouvertes.
Exemple2
Un appareil tubulaire de la présente invention ayant le dessin représenté sur la figure 18 a été réalisé avec la même procédure décrite dans l'exemple 1.
Exemple3
Une autre forme tubulaire de la présente invention, faite en matériaux polytétrafluoroéthylènes étirés, ayant une zone perméable aux cellules commençant à la surface externe du tube et continuant à travers l'épaisseur du tube jusqu'à une zone d'exclusion cellulaire dans le matériau adjacent à, et en continuité avec, la surface interne, ou de la lumière, du matériau, est réalisée comme suit. Le matériau polytétrafluoroéthylène étiré est un lamifié de deux matériaux polytétrafluoroéthylènes plans étirés.Le premier matériau polytétrafluoroéthylène étiré comportant une zone perméable aux cellules ayant une taille moyenne de pore d'environ 0,4 micron, telle que mesurée par porométrie, et une épaisseur d'environ 1 micron, a été réalisé selon les enseignements de
Bacino dans la demande de brevet U.S. de numéro de série 08/403 232 et dans la demande PCT correspondante de numéro de série PCT/US95/, déposée le 2 juin 1995, intitulée "Film de PTFE poreux et son procédé de fabrication" (ci-après "le matériau Bacino"), qui est incorporée ici par référence. Le deuxième matériau polytétrafluoroéthylène étiré comportant une zone d'exclusion cellulaire ayant une taille moyenne de pore d'environ 5,0 microns, telle que mesurée par longueur de fibrille et une épaisseur d'environ 30 microns a été réalisé selon les enseignements des brevets U.S.
n03 953 566 et 4 187 390, tous deux délivrés à Gore (ci-après "le matériau Gore"), chacun d'eux étant incorporé ici par référence. Une fois obtenus, les deux matériaux Bacino et Gore ont été bobinés individuellement sur un noyau de polypropylène d'environ 1,4 cm de diamètre, et ensuite fendus longitudinalement avec une lame de rasoir à une largeur d'environ 0,93 cm. Le matériau Bacino a été ensuite enroulé sur un mandrin de 2,0 mm de diamètre ayant un poli poussé, de façon sensiblement hélicoïdale avec un chevauchement d'environ 0,32 cm d'une couche d'enroulement à la suivante. Le matériau Gore a été enroulé sur le matériau Bacino de façon hélicoïdale avec un chevauchement d'environ 0,32 cm d'une couche d'enroulement à la suivante.
Cette structure a été ensuite placée dans un four réglé à environ 380"C pendant environ sept (7) minutes pour relier les couches enroulées des matériaux
Bacino et Gore à elles-mêmes, et pour relier le matériau Bacino et le matériau Gore ensemble pour former un lamifié. On a ensuite laissé le lamifié se refroidir à la température ambiante avant de le retirer avec précaution du mandrin. Le lamifié a été retiré du mandrin en le libérant par frottement doux dans un mouvement de torsion.
Un moyen d'accès est fixé à une extrémité, ou aux deux extrémités, du tube comme décrit dans l'exemple 1.
Exemple4
Un appareil tubulaire de la présente invention ayant une zone d'exclusion cellulaire essentiellement confluente formée d'un matériau hydrogel thermoplastique imprégné dans la structure poreuse d'un matériau polytétrafluoroéthylène étiré adjacent à , et en continuité avec, la surface de la lumière du tube, a été réalisé comme suit. Un lamifié de matériaux polytétrafluoroéthylènes étirés préparé selon les enseignements de Gore, supra, ayant une taille moyenne de pore à la surface de la lumière d'environ 5 microns, telle que mesurée par porométrie, une longueur de fibrille d'environ 60 microns à la surface externe du matériau, et une épaisseur d'environ 600 microns, a été réalisé en une forme tubulaire.Le matériau hydrogel structurel HYPANX (10k HN-86 dans du diméthyl sulfoxyde (DMSO)) a été imprégné dans le matériau polytétrafluoroéthylène étiré avec un dispositif en forme de bobine qui distribue du matériau hydrogel sur la surface de la lumière du tube tandis que le dispositif est déplace à travers la lumière du tube. Le diamètre externe des parties en collerettes du dispositif en forme de bobine était égal au diamètre interne du tube afin de former avec celui-ci une étanchéité partielle.
Le centre du dispositif était creux et communiquait avec des trous des côtés en encoches du dispositif en forme de bobine. Un tube de distribution était relié au centre creux du dispositif. Avant d'imprégner le tube avec le matériau hydrogel, le tube est mouillé avec du
DMSO. Après mouillage du tube avec le DMSO, le dispositif a été mis en place dans la lumière du tube, du matériau hydrogel a été pompé à travers le tube de distribution et le dispositif en forme de bobine jusqu'à la surface de la lumière du tube à un débit d'environ 7,5 ml/h. Le matériau hydrogel était sous pression et pénétrait dans les pores du matériau polytétrafluoroéthylène étiré adjacent à la surface de la lumière du tube jusqu'à une profondeur estimée comprise entre environ 10% et 20% de l'épaisseur totale de la paroi du tube.Le dispositif en forme de bobine a été déplacé selon la longueur du tube à une vitesse d'environ 26 cm/min tout en distribuant de l'hydrogel sur la surface de la lumière du tube et dans les pores du matériau polytétrafluoroéthylène étiré. Le matériau hydrogel imprégné a été coagulé en injectant de l'eau désionisée à travers la lumière du tube avec une seringue.
Exemple 5
Huit appareils de confinement du type décrit dans l'exemple 1, ci-dessus, ont été essayés in vivo pour la réponse de l'hôte, la néovascularisation et l'ancrage du tissu aux appareils. Les appareils d'essai étaient sous la forme de tubes d'approximativement 2 mm de diamètre et d'environ 2,5 cm de long. Chaque appareil avait un seul moyen d'accès et contenait un noyau résilient de forme générale cylindrique fait en hydrogel structurel HN-80 HYPANX (Hymedix
International, Inc., Dayton, NJ) pour empêcher l'affaissement du tube une fois implanté et pour simuler un dispositif thérapeutique contenu dans l'appareil. La surface externe de chaque noyau d'hydrogel structurel HYPANX était en contact direct avec la surface interne, ou de la lumière, de chaque appareil selon sensiblement toute la longueur du noyau.
Avant implantation, les appareils ont été stérilisés à la vapeur d'eau à 1200C pendant 20 minutes.
Le noyau d'hydrogel structurel HYPANX a été fait en mélangeant des boulettes de matériau hydrogel, dénommé HN-80, à une concentration d'environ 20% dans une solution aqueuse de thiocyanate de sodium à 55% (NaSCN) pour créer une solution de polymère ayant la consistance du miel. La solution de polymère a été extrudée sous l'eau dans un bain d'eau à travers une filière ronde et reprise par les enrouleurs montés également sous l'eau. Le diamètre de la filière était d'environ 1,4 mm. Une fois extrudé, le noyau d'hydrogel a été rincé pendant environ 24 h dans de l'eau distillée.
Le jour de l'implantation, chaque appareil a été plongé dans de l'éthanol à 100% pendant approximativement 2 secondes, puis immergé dans du sérum physiologique tamponné au phosphate de pH 7,2 (GibcoBRL) pendant environ 10 secondes pour extraire l'éthanol. Du fait de la nature hydrophobe du polytétrafluoroéthylène étiré, cette procédure de "mouillage" est nécessaire pour assurer le remplissage des interstices de la membrane avec un liquide avant l'implantation. Les appareils sont restés immergés dans le sérum physiologique tamponné au phosphate frais jusqu'à ce que le noyau soit inséré dans la lumière de l'appareil à travers l'extrémité ouverte du tube.
L'extrémité a été obturée avec une petite bande d'un tube flexible en caoutchouc de silicone.
Les appareils ont été implantés de façon souscutanée dans quatre rats Fischer (Simonson Labs)
Chaque animal a reçu deux implants sous-cutanés situés sur des côtés opposés de l'axe dorsal du corps. Pour implanter chaque appareil, une incision a été faite dans la peau du rat et le tissu sous-cutané a été disséqué en angle obtus à environ 4 cm juste à côté de l'axe dorsal. Les implants ont été insérés dans des poches sous-cutanées et suturés à chaque extrémité au tissu sous-cutané en utilisant la suture CV-5 GORE-TEXS (W.L. Gore & Associates, Inc., Flagstaff, AZ).
L'incision de la peau a été refermée avec une suture interrompue simple. Les réponses in vivo aux implants ont été examinées deux semaines et six semaines après implantation.
Un examen grossier de l'appareil de confinement in situ a montré que tous les appareils étaient ancrés aux tissus hôtes environnants à deux semaines et à six semaines. Aucun des appareils ne pouvait être extrait sans excision des tissus hôtes environnants. Ceci indique que chaque appareil était complètement ancré aux tissus environnants comme cela a été vérifié par l'histologie subséquente.
L'examen histologique de chaque appareil a montré que les implants étaient situés dans l'espace sous-cutané, le plus souvent dans le tissu conjonctif lâche entre les trunci cutanés et les muscles superficiels du squelette du dos de chaque rat. A deux semaines, la coloration trichrome a montré que le tissu conjonctif de l'hôte avait envahi la zone perméable aux cellules de chaque appareil jusqu'à une position adjacente, mais non intérieure à la zone d'exclusion cellulaire de l'appareil. De nombreuses cellules parmi les cellules de la zone perméable aux cellules, après deux semaines, étaient de la lignée des leucocytes. La vasculature de l'hôte, principalement des capillaires, avait aussi envahi la zone perméable aux cellules de l'appareil jusqu'à la zone d'exclusion cellulaire.Dans chacun des appareils, les capillaires étaient à moins d'environ 25 microns de la lumière de l'appareil.
Après implantation pendant six semaines, l'examen histologique de chaque appareil explanté a montré un plus petit nombre de leucocytes demeurant dans la zone perméable aux cellules de l'appareil ou dans le tissu entourant immédiatement l'appareil. Ceci indique que l'appareil implanté n'a pas provoqué de réponse inflammatoire chronique. Le tissu conjonctif et les capillaires de l'hôte étaient encore présents dans la zone perméable aux cellules de l'appareil et pouvaient être observés en position adjacente à la zone d'exclusion cellulaire de l'appareil. La majorité des cellules hôtes présentes après six semaines étaient du phénotype fibroblaste et étaient entremêlées parmi les fibres de tissu conjonctif présentes dans la zone perméable aux cellules des appareils.Aucune cellule ni aucun tissu conjonctif n'était présent dans la zone d'exclusion cellulaire de l'appareil ou dans la lumière de l'appareil. On pense que la microstructure ouverte, mince, de la zone perméable aux cellules de la présente invention permet la réponse de cicatrisation de la plaie du receveur d'implant pour créer un plexus vasculaire proche de la zone d'exclusion cellulaire de l'appareil à moins d'environ 25 microns de la lumière de l'appareil.
Exemple6
Le procédé préféré pour mettre en place, retirer et remplacer un dispositif thérapeutique dans un appareil tubulaire de la présente invention de plus de quelques centimètres de long ayant un moyen d'accès aux deux extrémités du tube est de le soumettre à une poussée vers l'intérieur ou vers l'extérieur de l'appareil à l'aide d'un courant de fluide. Le procédé est décrit en utilisant un appareil tubulaire de l'exemple 1 ayant un moyen d'accès aux deux extrémités du tube. L'appareil est également illustré sur les figures 14 et 15C. Bien que cela ne soit pas décrit dans l'exemple 1 ni représenté sur les figures 14 et 15C, l'appareil de cet exemple comporte un élargisseur en hydrogel structurel HYPANX positionné à l'intérieur de la longueur complète du tube.
En préparation à cette expérimentation, l'appareil a été implanté de manière sous-cutanée chez un chien greyhound et on l'a laissé cicatriser pendant deux semaines. Un noyau résilient en hydrogel structurel HYPANX ayant une forme générale cylindrique a été utilisé pour simuler un dispositif thérapeutique dans le procédé. La fabrication du noyau est décrit dans l'exemple 5 ci-dessus.
A la suite d'une période de cicatrisation de deux semaines, une incision a été faite dans la peau de l'animal expérimental au-dessus de l'emplacement du moyen d'accès pour mettre à nu le moyen d'accès. Une fois les moyens d'accès mis à nu, les moyens de fermeture, les capsules ont été retirés des moyens d'accès. Les élargisseurs en hydrogel structurel HYPANX ont été retirés des extrémités de l'appareil en forçant du sérum physiologique à traverser l'appareil avec une seringue de 20 cm3 en faisant jaillir l'élargisseur hors de l'extrémité opposée du tube.
Les ensembles illustrés sur la figure 15C comprennent un appareil de la présente invention (1) ayant des moyens d'accès (2), des moyens de retenue (3) , et des moyens d'obturation (4) . La figure 15C comprend aussi une illustration de deux moyens de courant de fluide (5 et 6) et un connecteur (7), ayant une cavité avec une aiguille (8) d'un côté (ci-après le "côté à aiguille") et une cavité (9) de l'autre côté du connecteur (7) sans aiguille (ci-après le "côté sans aiguille"), qui a été adapté pour s'accoupler aux moyens d'accès (2) de l'appareil (1) pour faciliter la mise en place, le retrait, ou le remplacement du noyau inerte dans l'appareil.
Pour mettre en place le noyau inerte dans un appareil du type illustré sur la figure 15C, le moyen de courant de fluide (5) a été rempli d'une solution de sérum physiologique sensiblement isotonique.
L'extrémité du tube de silicone du moyen de courant de fluide attaché au "côté sans aiguille" (9) du connecteur (7) a été déconnectée du connecteur. Le noyau d'hydrogel inerte a été placé dans l'extrémité ouverte du tube de silicone. L'extrémité ouverte du tube de silicone a été réattachée au connecteur (7) du côté sans aiguille (9) du connecteur. Le moyen de courant de fluide (6) a été attaché au côté à aiguille (8) du connecteur (7). Un courant de fluide de sérum physiologique a été établi avec le composant seringue du moyen de courant de fluide (5) à travers le tube flexible de silicone, entraînant le noyau d'hydrogel inerte dans le courant de fluide et transportant le noyau dans la lumière de l'appareil tubulaire (1). Le noyau inerte est empêché de continuer sa traversée et de sortir par l'extrémité opposée de l'appareil, par l'aiguille de retenue (8) du connecteur (7).Une fois le noyau inerte mis en place dans l'appareil, le courant de fluide a été interrompu. Le connecteur (7) a été retiré des moyens d'accès (2) de l'appareil et remplacé par le moyen d'obturation (4) . Le moyen d'accès obturé a été rentré sous la peau et l'incision a été fermée.
Pour retirer le noyau d'hydrogel inerte de l'appareil implanté, les moyens d'accès obturés ont été mis à nu chirurgicalement, le moyen d'obturation (4) retiré, et le connecteur (7), avec les moyens de courant de fluide (5 et 6) relié aux moyens d'accès (2) de l'appareil. Un courant de fluide a été établi à travers l'appareil (1) avec le moyen de courant de fluide (6) autour du noyau d'hydrogel inerte, entraînant le noyau dans le courant de fluide et le déplaçant hors de l'appareil dans le moyen de courant de fluide (5).
Pour remettre en place un autre noyau d'hydrogel dans l'appareil implanté, tout d'abord le tube de silicone du moyen de courant de fluide (5) a été déconnecté du côté sans aiguille (9) du connecteur (7) et le noyau d'hydrogel inerte initial a été retiré du moyen de courant de fluide (5). Un deuxième noyau inerte a été placé dans le tube de silicone du moyen de courant de fluide (5) et l'extrémité ouverte rt e du tube réattaché au côté sans aiguille (9) du connecteur (7).
Les étapes restantes sont énumérées ci-dessus et répétées en conséquence.

Claims (26)

REVENDICATIONS
1. Appareil de confinement implantable pour un dispositif thérapeutique comprenant:
un matériau polymère poreux sélectivement perméable sous la forme d'un tube;
dans lequel le tube comprend une surface externe, une surface interne qui définit une lumière de diamètre sensiblement uniforme, et un moyen d'accès à une extrémité du tube à travers lequel un dispositif thérapeutique de forme générale cylindrique peut être inséré dans la lumière du tube;
dans lequel, une fois que le dispositif thérapeutique est inséré dans la lumière du tube, le dispositif thérapeutique est retenu à l'intérieur du tube;
dans lequel, des substances biochimiques et thérapeutiques ayant un poids moléculaire allant jusqu'à environ 5 000 000 MW diffusent à travers l'épaisseur du tube dans le contenu du dispositif thérapeutique contenu dans celui-ci et les tissus d'un receveur;;
dans lequel le dispositif thérapeutique peut être extrait du tube à travers le moyen d'accès du tube; et
dans lequel le tube peut être rechargé avec un dispositif thérapeutique à travers le moyen d'accès du tube.
2. Appareil de confinement implantable selon la revendication 1, dans lequel le dispositif thérapeutique retenu dans la lumière du tube est de préférence en contact direct avec la surface interne du tube selon sensiblement toute la longueur du dispositif thérapeutique.
3. Appareil de confinement implantable selon la revendication 1, dans lequel le tube possède un moyen d'accès à chaque extrémité du tube.
4. Appareil de confinement implantable selon la revendication 1, dans lequel le matériau polymère poreux sélectivement perméable est choisi parmi au moins un membre du groupe constitué par le polytétrafluoroéthylène étiré, le polypropylène étiré, le polyéthylène étiré, ou le fluorure de polyvinylidène poreux, seuls ou en combinaison.
5. Appareil de confinement implantable selon la revendication 1, dans lequel le matériau polymère poreux sélectivement perméable comprend un lamifié comprenant une première couche servant de zone d'exclusion cellulaire constituée d'un matériau polytétrafluoroéthylène étiré n'ayant essentiellement pas de noeuds, d'une épaisseur d'environ 1 micron, et de taille moyenne de pore comprise entre environ 0,05 et 0,4 micron, telle que mesurée par porométrie, fixée à une seconde couche servant de zone perméable aux cellules constituée d'un matériau polytétrafluoroéthylène étiré constitué de noeuds et de fibrilles ayant une épaisseur allant d'environ 10 microns à environ 1 000 microns et une taille moyenne de pore supérieure à environ 3 microns, telle que mesurée par longueur de fibrille.
6. Appareil de confinement implantable selon la revendication 5, dans lequel la seconde couche du lamifié est suffisamment poreuse pour permettre le développement du tissu vasculaire d'un receveur dans les pores du matériau polytétrafluoroéthylène étiré jusqu'à, mais non à travers, la zone d'exclusion cellulaire.
7. Appareil de confinement implantable selon la revendication 6, dans lequel le tissu vasculaire est du tissu capillaire.
8. Appareil de confinement implantable selon la revendication 1, dans lequel le dispositif thérapeutique est un dispositif d'encapsulation de cellules.
9. Appareil de confinement implantable selon la revendication 1, dans lequel le dispositif thérapeutique est un dispositif de libération de drogue pharmaceutique.
10. Appareil de confinement implantable selon la revendication 1, dans lequel le dispositif thérapeutique est un dispositif de thérapie génique.
11. Appareil de confinement implantable selon la revendication 6, dans lequel l'appareil de confinement implantable, en liaison avec un dispositif d'encapsulation de cellules, sert de dispositif médical implantable.
12. Appareil de confinement implantable selon la revendication 11, dans lequel le dispositif médical implantable est un organe artificiel.
13. Appareil de confinement implantable selon la revendication 12, dans lequel l'organe artificiel est un pancréas artificiel.
14. Appareil de confinement implantable selon la revendication 3, dans lequel les deux moyens d'accès du tube sont positionnés et maintenus suffisamment près l'un de l'autre avec un moyen de maintien pour que le tube soit implantable et accessible pour le remplir et pour le recharger avec un dispositif thérapeutique en un site chirurgical unique d'un receveur.
15. Appareil de confinement implantable selon la revendication 1, comportant un ensemble de tubes de forme générale cylindrique fixés à un matériau plan en un réseau radial, le moyen d'accès de chaque tube étant dirigé vers le centre du réseau radial.
16. Appareil de confinement implantable selon la revendication 3, dans lequel une partie au moins du tube est formée en une série de sinuosités et est fixée à un matériau plan pour maintenir le tube en forme et pour maintenir les moyens d'accès proches les uns des autres.
17. Appareil de confinement implantable selon la revendication 1, comportant un ensemble de tubes de forme générale cylindrique fixés à un matériau plan orientés de manière générale parallèlement les uns aux autres.
18. Appareil de confinement implantable selon la revendication 1, dans lequel le matériau polymère poreux sélectivement perméable comprend un matériau polytétrafluoroéthylène étiré imprégné d'une couche de matériau hydrogel dans le matériau polytétrafluoroéthylène étiré adjacent à, et en continuité avec, la surface interne du matériau polytétrafluoroéthylène étiré s'étendant en épaisseur d'environ 1 micron à environ 1 000 microns, le matériau hydrogel servant de zone d'exclusion cellulaire, tout en demeurant sélectivement perméable aux substances biochimiques et thérapeutiques ayant un poids moléculaire s'élevant jusqu'à 5 000 000 MW.
19. Appareil de confinement implantable selon la revendication 18, dans lequel l'hydrogel est choisi parmi au moins un membre d'un groupe constitué par l'hydrogel structurel HYPANX, un alginate non fibrogène, l'agarose, l'acide alginique, la carragénine, le collagène, la gélatine, l'alcool polyvinylique, le poly(2-hydroxyéthyl méthacrylate), la poly(N-vinyl-2-pyrrolidone) ou la gomme gellan, seuls ou en combinaison.
20. Appareil de confinement implantable selon la revendication 18, dans lequel le matériau polytétrafluoroéthylène étiré est suffisamment poreux pour permettre le développement du tissu vasculaire d'un receveur dans les pores du matériau polytétrafluoroéthylène étiré jusqu'à, mais non à travers, la zone en hydrogel d'exclusion cellulaire.
21. Appareil de confinement implantable selon la revendication 20, dans lequel le tissu vasculaire est du tissu capillaire.
22. Appareil de confinement implantable selon la revendication 20, dans lequel l'appareil de confinement implantable, en liaison avec un dispositif d'encapsulation de cellules, sert de dispositif médical implantable.
23. Appareil de confinement implantable selon la revendication 22, dans lequel le dispositif médical implantable est un organe artificiel.
24. Appareil de confinement implantable selon la revendication 23, dans lequel l'organe artificiel est un pancréas artificiel.
25. Appareil de confinement implantable selon la revendication 18, dans lequel les deux moyens d'accès du tube sont positionnés et maintenus suffisamment près l'un de l'autre avec un moyen de maintien pour que le tube soit implantable et accessible pour le remplir et pour le recharger avec un dispositif thérapeutique en un site unique du receveur.
26. Appareil de confinement implantable selon la revendication 3, dans lequel un dispositif thérapeutique est inséré dans la lumière d'un tube, et en est extrait, avec un courant de fluide.
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