FR2696180A1 - Nouvelles céphalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitué, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. - Google Patents

Nouvelles céphalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitué, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Abstract

L'invention a pour objet les produits de formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) isomère syn, dans laquelle: R1 , R2 , R3 et R5 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical hydroxy, alkyloxy, mercapto, alkylthio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, carbamoyle, (alkylamino) carbonyle, (dialkylamino) carbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, acyloxy, R4 représente un radical hydroxy ou alcyloxy, étant entendu que lorsque R3 représente un radical hydroxy, ou alcyloxy, R1 , R2 et R5 ne représentent pas ensemble un atome d'hydrogène, A et A' représentent un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou bien l'un ou chacun des groupes CO2 A ou CO2 A' représentent CO2 - . Ces produits possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui justifient leur emploi comme médicaments.

Description

La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines comportant sur la chaine latérale en position 7, un radical benzyloxyimino substitué, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus.
L'invention a pour objet les produits de formule générale (I)
Figure img00010001

isomère svn, sous forme (R) ou (S) ou d'un mélange (R,S), sous forme de sel interne ou de leurs sels avec les acides minéraux organiques, formule dans laquelle
R1, R2, R3 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un des radicaux choisis parmi le radical hydroxy, alkyloxy renfermant de un à quatre atomes de carbone, mercapto, alkylthio renfermant de un à quatre atomes de carbone, nitro, cyano, amino, alkylamino renfermant de un à quatre atomes de carbone, dialkylamino renfermant de deux à huit atomes de carbone, carbamoyle, (alkylamino) carbonyle renfermant de deux à cinq atomes de carbone, (dialkylamino) carbonyle renfermant de trois à neuf atomes de carbone, carboxy, alcoxycarbonyle renfermant de deux à cinq atomes de carbone, acyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone,
R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone, étant entendu que lorsque R3 représente un radical hydroxy, ou un radical alcyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone,
R1, R2 et R5 ne représentent pas ensemble un atome d'hydrogène,
A et A' identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou bien un seul ou chacun des groupes CO2A ou CO2A' représentent C02 le trait ondulé signifie que le groupement CH2R6 peut se trouver dans la position E ou Z et R6 représente sous forme d'ammonium quaternaire, un des radicaux suivants
Figure img00020001

dans lesquels X représente CH2, NH, O ou S
Q, J, Y, T, U, V, W et Z identiques ou différents représentent indépendamment les uns des autres CH ou N, étant entendu que chacun de ces radicaux cycliques contient de un à cinq hétéroatomes cycliques, qu'au moins un de ces hétéroatomes est l'atome d'azote et que ces radicaux cycliques peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux R ou R' ;;
R et R', identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical cyano, un radical CO2-Q1, CO-NQ1(Q2), NQ1(Q2) S02-NQ1(Q2), CS-NH2, NH-CO-Q1,
CH=N-OH, CH=N-O-Q1, CH2-CN, CH2-S-Q1 dans lesquels Q1 et Q2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, P1,
P2 et P3 identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un des substituants indiqués ci-dessus pour R et
R', le symbole - - - indique que P1 et P2 peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons.
Par radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle.
Par radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy.
Par radical alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, secbutylthio ou tert-butylthio.
Par radical alkylamino renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, secbutylamino ou tert-butylamino.
Par radical dialkylamino renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, éthyl méthylamino, propyl méthylamino, butyl méthylamino, propyl éthylamino.
Par radical (alkylamino) carbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, (méthylamino) carbonyle, (éthylamino) carbonyle, (propylamino) carbonyle, (isopropylamino) carbonyle, (butylamino) carbonyle.
Par radical alkoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle.
Par radical (dialkylamino) carbonyle renfermant de 3 à 9 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, (diméthylamino) carbonyle, (diéthylamino) carbonyle, (dipropylamino) carbonyle.
Par radical acyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux acétoxy, propyonyloxy ou benzoyloxy.
Par atome d'halogène, on entend atome de fluor, chlore, brome ou iode.
Lorsque P1 et P2 forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, il peut s'agir d'une pyrrolidine, d'une morpholine ou d'une pipéridine.
Lorsque R4 représente un radical alcyloxy, il s'agit notamment des radicaux acétoxy, propionyloxy ou benzoyloxy.
Parmi les valeurs de A' on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris[(hydroxyméthyl) amino] méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.
Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sel interne pur, sous forme salifiée ou sous forme associée aux acides de la solution. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les produits de formule (I), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléïque, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, para-toluènesulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique.
Dans un mode préféré de l'invention, A' représente un atome d'hydrogène et CO2A représente C02 .
L'expression sous forme d'ammonium quaternaire indique que le radical R6 est lié par le ou l'un des atomes d'azote qu'il comporte.
L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle
R6 représente un des radicaux suivant
Figure img00050001

ou encore l'un des radicaux suivants
Figure img00050002
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R6 représente le radical quinoléinium, isoquinoléinium, 4-(méthylthio) pyridinium, Thiàno[2,3-b]pyridinium, imidazo(1,2-a)pyridinium ou le radical 6,7-dihydro-5H-pyrindinium, ceux dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un radical hydroxy et ceux dans laquelle R2 et R5 représentent chacun un atome de chlore ou de fluor, ceux dans lesquels R1 et R2 représentent un atome de fluor et ceux dans lesquels R2 représente un radical méthoxy et l'un de R1 ou R5 représente un atome de chlore.
L'invention a tout particulièrement pour objet les produits dont les noms suivent - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7 (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-difluoro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct -2-èn-3-yl) 2-propényl)imidazo (1,2-a) pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7 (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-difluoro 3,4-dihydroxy- phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7 (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chloro 4,5-dihydroxy 3méthoxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinolinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7 (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3.4dihxdroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclot4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) 6,7-dihydro 5-Hpyrindinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z(S*)))) 1-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy 5fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium, - le sel interne de t6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]) 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxyphényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-cyano 4, 5-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-t3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amin 4-thiazolyl) [[cyrboxy (3-fluoro 4,5-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), -le del interne de [6R-[(E), 6alpha, 7béta(Z) 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[cyrboxy (2,5-dichloro 3,4-dihidroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-E3(E), 6alpha, 7béta[Z(S*)]]] 1-[3-[7- [[(2amino 4-thiazolyl) EEcarboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-en-3-yl] 2-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium, - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] isoquinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(méthylthoo) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S).
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'aldéhyde aromatique de formule (II)
Figure img00080001
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis à la
revendication 1, est si nécessaire protégé en ses fonctions 5 réactives et transformé ainsi en aldéhyde aromatique de for
mule (II)p
Figure img00080002
dans laquelle R1p, R2p, R3p, R4p et R5p représentent respecti
vement les valeurs de R1, R2, R3, R4 et R5 telles que définies 10 précédemment ou une fonction réactive protégée, ledit aldéhyde
de formule (II)p est homologué en alpha-hydroxy acide de
formule (III)
Figure img00080003

acide que l'on estérifie en alpha-hydroxy ester de formule (1V)
Figure img00090001

dans laquelle R7 représente le reste d'un ester aisément clivable, ledit alpha-hydroxy ester est traité par de la Nhydroxy phtalimide pour conduire au dérivé de formule (V)
Figure img00090002

dérivé de formule (V) que l'on réduit en hydroxylamine 0substitué de formule (VI)
Figure img00090003

produit de formule (VI) que l'on condense avec un dérivé de l'acide (2-amino thiazol-4-yl) glyoxylique de formule (VII)
Figure img00100001

dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, pour former le dérivé de l'acide alpha-hydroximino acétique de formule (VIII)
Figure img00100002

produit de formule (VIII) que l'on amidifie avec un ester du chlorhydrate de l'acide 7-amino 3-(3-chloro l-propènyl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylique de formule (IX)
Figure img00100003

ou de ses sels, dans laquelle Rg represente le reste d'un ester aisément clivable, pour conduire au dérivé de l'acide 7 (N-substitué amido) 3-(3-chloro l-propènyl) 8-oxo 5-thia 1 azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylique de formule (X)
Figure img00110001

produit de formule (X) que l'on transforme en analogue 3-(3iodo propènylé) de formule (XI)
Figure img00110002

produit de formule (XI) que l'on traite avec une base de formule R6 pour obtenir le produit de formule (XII)
Figure img00120001

produit de formule (XII) à partir duquel si désiré, l'on isole les isomères (E) ou (Z) ou transforme les isomères (Z) en isomère (E) et produit de formule (XII) que l'on soumet à une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du radical amino, d) séparation des produits sous forme de mélange R,S en R ou S.
L'invention a aussi pour objet une variante du procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'hydroxylamine
O-substitué de formule (VI) est condensé au produit de formule (XIII)
Figure img00120002

pour conduire au produit de formule (XII) telle que définie précédemment.
Les fonctions hydroxy protégées que peuvent représenter R1p, R2p, R3p, R4p et R5p, sont choisies parmi les groupes acyloxy tel que par exemple formyloxy, acétoxy, propionyloxy, chloroacétoxy, bromoacétoxy, dichloroacétoxy, trichloroacétoxy, trifluoroacétoxy, méthoxyacétoxy, phénoxyacétoxy, benzoyloxy, benzoylformoxy, p-nitro benzoyloxy.On peut citer également les groupements éthoxycarbonyloxy, méthoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, 2,2,2-trichloro éthoxycarbonyloxy, benzyloxycarbonyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, l-cyclopropyl éthoxycarbonyloxy, phtaloyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valéryloxy, isovaléryloxy, oxalyloxy, succinyloxy et pivaloyloxy, phénylacétoxy, phénylpròpionyloxy, mésyloxy, chlorobenzoyloxy, para-nitrobenzoyloxy, para-tert-butyl benzoyloxy, caprylyloxy, acryloyloxy, méthylcarbamoyloxy, phénylcarbamoyloxy, naphtylcarbamoyloxy.
On peut également citer les radicaux phénoxy, 4-chloro phénoxy, tolyloxy ou tert-butyl phénoxy, tétrahydropyrannyloxy, tétrahydrothiopyrannyloxy, méthoxytétrahydropyrannyloxy, trityloxy, benzyloxy, 4-méthoxy benzyloxy, benzhydryloxy, trichloroéthoxy, 1-méthyl l-méthoxyéthoxy, ou les radicaux alkoxy alkoxy-méthyle tel que méthoxy éthoxy méthyle.
Deux radicaux hydroxy adjacents peuvent être protégés en formant un radical méthylènedioxy, isopropylènedioxy, 1,1cyclohexyl bis(oxy), diphénylméthylènedioxy, carbonate ou hydroxy borannylbis(oxy).
Les fonctions hydroxy protégées que peuvent représenter R1p, R2p, R3p, R4p et R5p, sont choisies de préférence parmi les groupes méthoxyéthoxyméthoxy, propionyloxyméthoxy, acetoxyméthoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, butyryloxyméthoxy, valéryloxyméthoxy, pivaloyloxyméthoxy, 2-acétoxy éthoxy, 2-propionyloxy éthoxy, 2-butyryloxy éthoxy, 2-iodoéthoxy, 2,2,2-trichloro éthoxy, vinyloxy, allyloxy, éthynyloxy, propynyloxy, benzyloxy, 4-méthoxy benzyloxy, 4-nitro benzyloxy, phényléthoxy, trityloxy, diphénylméthyloxy ou 3,4-diméthoxyphénoxy.
On préfère particulièrement le groupement 2-méthoxy éthoxyméthoxy (MEM-O).
Les restes de groupements ester facilement clivables que représentent R7 et Rg, sont choisis parmi les groupements butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, alpha-méthoxy éthyle, alpha-éthoxy éthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, tert-butylcarbonyloxyméthyle, hexadécanoyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyl, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, l-acétoxy éthyle, 2 acétoxy éthyle, l-propionyloxy éthyle, 2-propionyloxy éthyle, l-butyryloxy éthyle, 2-butyryloxy éthyle, l-(tert-butylcarbonyloxy) éthyle, l-acétoxy propyle, l-hexadécanoyloxy éthyle, l-propionyloxy propyle, l-méthoxycarbonyloxy éthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, l-acétoxy butyle, l-acétoxy hexyle, 1 acétoxy heptyle, phtalidyle, 5,6-diméthoxy phtalidyle, tertbutylcarbonylméthyle, vinyle, allyle, 2-chloro allyle, éthynyle, propynyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyle, 4-méthoxy benzyle, 4-nitro benzyle, phénéthyle, trityle, diphényl méthyle, phényle, 4-chloro phényle, tolyle, tert-butyl phényle, 3,4-diméthoxy phényle, méthoxyéthoxyméthyle, diméthylaminoéthyle, cyanométhyle, tert-butoxycarbonylméthyle, 2, 2-éthy- lènedioxy éthyle, cyanoéthyle, 2,2-diméthoxy éthyle ; 2-chloro éthoxymêthyle, (2-hydroxy éthoxy) éthyle, 2,3-époxy propyle, 3-diméthylamino 2-hydroxy propyle, 2-hydroxy éthyle, 2-méthylaminoéthoxyméthyle, (2-amino éthoxy) méthyle, 3-méthoxy 2,4thiadiazol-5-yle, tétrahydropyrann-2-yle, l-méthoxy l-méthyl éthyle, 2-hydroxy 1-méthyl éthyle, isopropyle, carbamoylméthyle, chlorométhyle, 2-chloro éthyle, 2,2,2-trichloro éthyle, 2-iodo éthyle, acétyle, méthyle, 2-méthylthio éthyle, thiocyanatométhyle, 2-chloro l-acétoxy éthyle, 2-bromo 1acétoxy éthyle, 2-fluoro l-acétoxy éthyle, 2-méthoxy l-acétoxy éthyle, 2-méthyl l-acétoxy propyle, 1-methyl l-acétoxy éthyle, l-(méthoxyacétoxy) éthyle, 1-acétyl carbonyloxyéthyle, l-hydroxy acétoxyéthyle, l-(2-thiényl) carbonyloxyéthyle, 1 (2-furyl) carbonyloxyéthyle, l-(5-nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1- (2-pyrrolyl) carbonyloxyéthyle, 1- (propionyloxy- carbonyloxy) éthyle, 1-(propoxycarbonyloxy) éthyle, l-(isopropoxycarbonyloxy) éthyle, 1- (méthoxyéthoxycarbonyloxy) éthyle, l-(allyloxycarbonyloxy) éthyle, isopropoxycarbonyl méthyle, 1-C(2,3-époxy propyl) oxycarbonyloxy] éthyle, 1-[(2-furyl) méthoxycarbonyloxy] éthyle, l-[(2-fluoro éthoxy) carbonyloxy] éthyle, 1- (méthoxycarbonyloxy) propyle, l-(méthoxycarbony- loxy) 1-methyl éthyle, (méthoxycarbonyloxy) chlorométhyle, l-(méthoxycarbonyloxy) 2-chloro éthyle, 1-(méthoxy carbonyloxy) 2-méthoxy éthyle, 1- (méthoxycarbonyloxy) allyle ou un reste 5-méthyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yle
On préfère le radical diphénylméthyle pour R7 et 4méthoxy benzyle ou diphénylméthyle pour R9.
Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R8 peut être par exemple un groupe carbamoyle méthyl carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone substitué ou non substitué tel que, préférentiellement, trichloroéthyle, tert-butyle ou tert-amyle, un radical aralkyle tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle, phénéthyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle, un radical acyle aliphatique, aromatique ou hétérocyclique subs titué ou non, tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, chloroacétyle, dichioroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle, trifluoroacétyle benzoyle, toluolyle, naphtoyle, chlorobenzoyle, para-nitro benzoyle, para-tert-butyl benzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, décanoyle, acryloyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, un radical alcoxycarbonyle ou cycloalcoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, trichloroéthoxy carbonyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle.
On préfère le groupement trityle.
La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
Le dérivé fonctionnel de l'acide de formule (VIII) peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, l'amide, l'azide ou un ester activé.
Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfonique formé par exemple avec le chlorure de paratoluène sulfonyle.
Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole.
Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure.
L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide N,N'-disubstitué, par exemple le N,N-dicyclohexylcarbodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.
On peut également faire agir directement un produit de formule (VIII) avec un produit de formule (IX) en présence d'un carbodiimide telle que le diisopropylcarbodiimide ou le 1-(3-diméthylamino propyl) 3-éthyl carbodiimide (EDC). Un exemple d'une telle préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale.
L'action des réactifs capable d'introduire le radical R6 sur le produit de formule (IV) est effectuée dans les conditions suivantes
Lorsque Hal représente par exemple un atome de chlore, on peut effectuer in situ ou séparément une substitution de l'atome de chlore par un atome d'iode en présence d'iodure de sodium puis ajoute ensuite le réactif désiré, en présence ou non d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, l'acé- tonitrile ou le tétrahydrofuranne.
On peut également faire agir directement sur le produit de formule (X), le réactif de formule R6 désiré en présence de tétrafluoroborate d'argent.
L'isomérie des produits de formule (XII) peut être différente de celle des produits de formule (X) ou (XI) utilisés au départ. Dans le cas où l'on isole l'isomère Z, on peut transformer cet isomère en isomère E selon les méthodes usuelles, notamment par action de l'iode.
Selon les valeurs de R7, R8, Rg, R1p, R2p, R3p, R4p et R5p, l'action sur le produit de formule (XII) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical R8 lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, de transformer les radicaux R1p, R2pl R3pî R4p et R5p respectivement en radicaux
R1, R2, R3, R4 et R5 lorsque ceux-ci représentent un groupement protecteur des radicaux hydroxyle et/ou d'éliminer les radicaux R7 et Rg lorsque ceux-ci représentent, parmi les groupements esters facilement clivables l'un de ceux que l'on désire éliminer.
Cependant, il est bien entendu possible d'éliminer R8 et de transformer les radicaux R1p, R2p, R3p, R4p et R5p respectivement en radicaux R1, R2, R3, R4 et R5 lorsque ceux-ci représentent un groupement protecteur des radicaux hydroxyle sans toucher aux substituants R7 et Rg lorsque ceux-ci doivent être conservés. La nature des réactifs à mettre en jeu dans un tel cas est bien connu de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. On trouvera par exemple une description des diffé- rentes méthodes d'élimination des différents groupements protecteurs dans la demande de brevet français B.F. 2.499.995.
Etant donné la nature des groupements protecteurs préférés que l'on utilise : trityle pour R8, 2-méthoxy éthoxy méthyle pour protéger les fonctions hydroxy que peuvent représenter un ou plusieurs des substituants R1, R2, R3, R4 et R5, diphénylméthyle pour R7 et 4-méthoxy benzyle ou diphénylméthyle pour Rg, on utilise de préférence l'acide trifluoroacétique sans solvant ou dans un solvant tel que l'anisole ou un mélange de solvants tels que anisole/chlorure de méthylène.
On obtient alors un sel avec l'acide trifluoroacétique. On peut revenir à la base libre par action d'une base telle que le carbonate de triéthylamine.
La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles ; elle peut par exemple, être obtenue par action, sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple, le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques tels que par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone.Les chaînes aliphatiques de ces acides peuvent être interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substituées par des radicaux aryle tels que phényle, thiényle ou furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyles ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxy- - carbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy.
De plus, on peut utiliser comme acides organiques, des acides aromatiques suffisamment solubles comme, -par exemple, des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs.
Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropioniques, crotonique, phényl acétique, (2-thiényl) acétique, (3-thienyl) acétique, (4-éthyl phényl) acétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoïque, décanoïque, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxy propionique, 3-méthoxy propionique, 3-méthyl thiobutyrique, 4-chloro butyrique, 4-phényl butyrique, 3-phénoxy butyrique, 4-éthyl benzoïque, 1-propyl benzoïque.
On utilise cependant de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diethyl acétate de sodium.
La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanolamine, le tris[(hydroxyméthyl) amino] méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl amine, la morpholine et la benzylamine.
Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaïne, de l'histidine, de la
N-méthyl glucamine.
Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium.
La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles.
L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (I) ou un dérivé fonctionnel avec un dérivé de formule
Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine et/ou les groupements réactionnels présents sur l'oxyimino sont bloqués avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine et du groupement réactionnel présents sur l'oxyimino.
Les produits de formule (I) comportent plusieurs carbones asymétriques. Dans le noyau cephème, qui comporte deux carbones asymétriques, les deux carbones sont dans la configuration R. Par ailleurs le radical présent sur la fonction oxyimino comporte également un carbone asymétrique qui peut être sous forme R ou S ou sous forme d'un mélange R + S. La séparation des deux diastéréoisomères peut être effectuée par les moyens connus de l'homme du métier, par exemple par chromatographie.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella, les proteus et les pseudomonas, est particulièrement remarquable.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médi- caments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-).
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que décrite cidessus dans laquelle R6 est choisi parmi les radicaux quinoléinium, isoquinoléinium, 4-(méthylthio) pyridinium et thièno [2,3-b]pyridinium.
L'invention a spécialement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits dont les noms suivent - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7 (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-difluoro 4, 5-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7 (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-difluoro 3, 4-dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7 (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chloro 4, 5-dihydroxy 3méthoxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinolinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7 (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3, 4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl) 2-propényl) 6,7-dihydro 5-Hpyrindinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z(S*)))) 1-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy 5fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium, - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (-chloro 3,4-dihydroxyphényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolil) [[carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-fluoro 4.5-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[)2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dilchloro 3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicylo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de t6R-[3(E), 6alpha, 7béta[Z(S*)]]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-cyano 4,5-dihidroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4, 2, 0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno[2,3b]pyridinium, - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propényl]isoquinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3, 4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), ces produits pouvant être transformés en sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Les produits de formule (I) et notamment ceux dans laquelle A représente un ester clivable peuvent être administrés par voie orale.
Les compositions selon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour par voie intramusculaire.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.
L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de for mule (I), les produits de formules (III), (IV), (V), (VI) (VIII), (X), (XI), (XII) et (XIII) telles que définies précédemment.
Les produits de formule (II) sont connus de manière générale ; la plupart sont commercialisés ; d'autres peuvent être préparés à partir de produits commercialisés, selon les méthodes décrites dans les préparations ci-dessous. On peut aussi utiliser les méthodes décrites dans la littérature, notamment la réduction dite de Rosemund, la réduction des acides benzoïques, ou la formylation des cycles aromatiques comme par exemple la réaction de Vilsmeier-Haack, la réaction de Gatterman-Koch, la réaction de Reimer-Tiemann ou la réaction avec le fluorure de formyle (J. Am. Chem. Soc. 82, 2380 (1960).
Les produits de formules (VII) et (IX) sont également connus dans la littérature, notamment dans les demandes de brevets belge BE864828 et européenne EP0333154.
Les exemples suivants illustrent l'invention sous toutefois la limiter.
PREPARATION 1 : 2-chioro 3,4-bisE(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) benzaldéhyde
Stade A : 2-chlora 3,4-dihydroxy benzaldehyde
On dissout 27,62 g de 3,4-dihydroxy benzaldéhyde (commercial) dans 450 cm3 d'acide acétique et l'on fait barboter du chlore à température ordinaire jusqu'à consommation de 4,48 dm3 de gaz. L'agitation est maintenus pendant un nuit, puis la solution est concentrée, refroidie à OOC, et le précipité filtré, lavé et séché. On recueille ainsi 7,5 g du produit attendu que l'on recristallise dans l'acétae d'éthyle. Point de fusion (PF) = 1960C.
Stade B : 2-chlora 3,4-bisE(2-methoxy éthoxy) méthoxyi benzal déhyde
On ajoute à une suspension contenant 11,42 g de produit préparé au stade précédent dans 120 cm3 de chlorure de méthy lène, 46 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -100C puis ajoute 30,14 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une heure, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche et concentre. On recupère ainsi 22,6 g du produit attendu.Rf = 0,6 (éluant acétate d'éthyle)
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,36 (s), et 3,38 (s) : -OCH3 3,58 (m) (4 H), 3,84 (m) (2 H) et 4,06 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,29 (s) (2 H) et 5,38 (s) (2 H) : -O-CH2-O 7,21 (d) et 7,71 (d) : protons aromatiques (Ar-H) 10,36 (s) : -CH=O
PREPARATION 2 : 3-formyl 5,6-bisC(2-methoxy éthoxy) methoxy] benzonitrile
Stade A : 3-formyl 6-hydroxy 5-méthoxy benzonitrile
On porte au reflux sous agitation pendant deux heures un mélange constitué de 23,1 g de 3-bromo 4-hydroxy 5-méthoxy benzaldéhyde, 9,3 g de cyanure cuivreux et 140 cm3 de diméthyl acétal (DMA).
Après refroidissement on verse sur la glace, extrait par le mélange acétate d'éthyle-méthanol (90-10), lave la phase organique, sèche et élimine les solvants. On recueille 18 g de produit brut utilisé tel quel au stade suivant. PF = 1800C
Stade B : 3-formyl 5,6-dihydroxy benzonitrile
On mélange sous azote 18 g du produit préparé au stade précédent et 400 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 0 C, ajoute 150 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane, laisse une nuit à température ambiante, concentre, refroidit de nouveau à 0 C et ajoute 250 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique. On essore le produit qui cristallise, lave à l'eau, sèche puis recristallise dans le mélage isopropanol-eau (1-2). On recueille ainsi 12 g du produit attendu.
Analyse Infra-rouge (Nujol)
Absorption forte et complexe dans la région -NH/OH 2245 cm 1 : C-N 1700 cm'l : C=O 1602, 1597, 1520 cm'l : noyau aromatique
Analyse RMN du proton (DMSO 250 MHz en ppm) 7,45 (d) (J = 2) : Ar-H 7,73 (d) (J = 2) : Ar-H 9,74 : CH=O 11,15 : absorption mobile
Stade C : 3-formyl 5,6-bis[(2-méthoxy ethoxy) méthoxy] ben zonitrile
On ajoute à une suspension contenant 12,6 g de produit préparé au stade précédent dans 500 cm3 de dichlorométhane, 53,6 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -100C puis ajoute 35,3 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une heure, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche et concentre. On recupère ainsi 21,4 g du produit attendu.
Analyse Infra-rouge (CHel3)
Absence d'OH 2235 cm-1 : C#N 1702 et 2730 cm-1 : CH=O 1592, 1582 et 1485 cm-1 : noyau aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,37 (s) : -OCfi3 3,58 (m) (4 H), 3,85 (m) (2 H) et 4,06 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,39 (s) (2 H) et 5,49 (s) (2 H) : -O-CH2-O 7,76 (d) (1 H) et 7,92 (d) (1 H) :Ar-H 9,90 (s) : -CH=O
PREPARATION 3 : 3-fluoro 4,s-bisE(2-méthaxy éthoxy) méthoxyl benzaldéhyde
Stade A : 3-fluoro 4-hydraxy 5-méthaxy benzaldéhyde
On agite pendant deux heures deux heures et demi, à 0 C et sous azote, un mélange constitué de 30,4 g 4-hydroxy 5méthoxy benzaldéhyde (vanilline), 100 cm3 d'acétonitrile et 250 cm3 de Fréon. Après traitement au thiosulfate, acidification par une solution d'acide chlorhydrique dinormale et extraction à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique, sèche, concentre et chromatographie sur silice en éluant par le dichlorométhane ; on recueille 2,1 g du produit recherché.
Rf= 0,3
Microanalyse FM= C7H7FO3
C H F % calculés 56,47 4,14 11,16 %trouvés 56,4 4,1 11,0
Stade B : 3-fluoro 4,5-dihydroxy benzaldéhyde
On mélange sous azote 3,72 g du produit préparé au stade précédent et 60 cm3 de dichlorométhane, refroidit à OOC, ajoute 32 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane, laisse une nuit à température ambiante, concentre, refroidit de nouveau à 0 C et acidifie.
On essore le produit qui cristallise, lave à l'eau, sèche. On recueille ainsi 2,83 g du produit brut attendu que l'on utilise tel quel au stade suivant. Rf= 0,2 [eluant : acétone dichlorométhane (1-9)]
Stade C : 3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde
On ajoute à une suspension contenant 2,8 g du produit préparé au stade précédent dans 5,6 cm3 de dichlorométhane, 17 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -100C puis ajoute 6,5 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une heure, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche et concentre. On recupère ainsi 5,5 g du produit attendu.Rf = 0,55 [éluant : dichlorométhaneacétone (9-1)]
Analyse Infra-rouge (CHCl3)
Absence d'OH 1696 et 2730 cm 1 : CH=O conjugué
Analyse RMN du proton (CDC13 200 MHz en ppm) 3,36 (s) et 3,37 (s) : -OCH3 3,60 (m) (4 H), 3,85 (m) (2 H) et 3,96 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,33 (s) et 5,36 (s) : O-CH2-O 7,32 (dd) 7,51 (m) :Ar-H 9,90 (m) : -CH=O
PREPARATION 4 : 3-chlora 4,5-bis((2-mêthaxy éthoxy) méthaxy) benzaldéhyde
Stade A : 3-chloro 4,5-dihydroxy benzaldéhyde
On mélange sous azote 37,2 g de 5-chloro vanilline commerciale et 800 cm3 de dichlorométhane, refroidit à OOC, ajoute 300 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane, laisse une nuit à température ambiante, concentre, refroidit de nouveau à 0 C et acidifie.
On essore le produit qui cristallise, lave à l'eau, sèche et recristallise dans le mélange isopropanol-eau (1-2 en v.). On recueille ainsi 26,6 g du produit attendu. Point de fusion (PF) > 2600C
Analyse Infra-rouge (Nujol) 3425 cm-1 : -OH + absorption générale 1672-1660 cm"1 : C=O 1595, 1588, 1534, 1500 cm-1 : cycle aromatique
Analyse RMN du proton (DMSO 250 MHz en ppm) 7,24 (d J=2Hz) et 7,44 (d J=2Hz) :Ar-H 9,90 (m) : -CH=O 10,40 : absorption mobile
Stade B : 3-chlora 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde
On ajoute à une suspension contenant 15 g du produit préparé au stade précédent dans 150 cm3 de dichlorométhane, 60,5 cm3 de diisopropyl éthyîamine, refroidit à -100C puis ajoute en 45 minutes, 39,7 cm3 de chlore (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une demi-heure, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche, concentre et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (99-1). On recupère ainsi 15,9 g du produit attendu.
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1698 et 2735 cm-1 : CH=O conjugué 1591, 1579, 1498 cm"1 : cycle aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,38 (s) : -OCH3 3,57 (m) (4 H), 3,87 (m) (2 H) et 4,03 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,36 (s) et 5,38 (s) : O-CH2-O 7,59 (d) 7,62 (d) :Ar-H 9,85 : -CH=O
PREPARATION 5 : 3-nitro 4,5-bis((2-méthaxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde
Stade A : 3-nitro 4,5-dihydroxy benzaldéhyde
On mélange sous azote 35 g de 5-chlora vanilline (commerciale) et 1200 cm3 de dichlorométhane, refroidit à OOC, ajoute 533 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane, laisse deux jours à température ambiante, concentre, repred le résidu à froid (bain de glace + méthanol) par 300 cm3 d'acide chlorhydrique dinormale, agite deux à trois heures à cette température puis laisse une nuit à température ambiante. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique, sèche et concentre.On recueille ainsi 18 g du produit attendu. (PF) > 2600C
Analyse Infra-rouge (Nujol) absorption générale NH/OH 1682 cm~1 : C=O 1620, 1590, 1580, 1548 et 1525 cm"1 : cycle aromatique + -NO2
Stade B : 3-nitro 4,5-bist(2-methoxy éthoxy) méthoxyï benzaldéhyde
On ajoute à une suspension contenant 18 g du produit préparé au stade précédent dans 50 cm3 de dichlorométhane, 13,6 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit puis ajoute en 45 minutes, 39,6 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant deux heures à OOC, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche, concentre et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-acétone (9-1). On recupère ainsi 22,1 g du produit attendu.Rf = 0,3
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1704 et cm 1 : CH=O 1608, 1578, 1546, 1496 cm"1 : cycle aromatique + NO2
Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHz en ppm) 3,36 et 3,38 : -OCfi3 3,55 (m), 3,87 (m) : O-CH2-CH2-O 5,41 : O-CH2-O 7,92 : Ar-H 9,93 : -CH=O
PREPARATION 6 : 3-iodo 4,5-bisC(2-méthoxy éthoxy) méthoxyj benzaldéhyde
Stade A : 3-iodo 4,5-dihydroxy benzaldéhyde
On mélange sous azote 37,2 g de 5-iodo vanilline (commerciale) et 360 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 0 C, ajoute 135 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane, laisse une nuit à température ambiante, concentre, refroidit de nouveau à 0 C et acidifie. On essore le produit qui cristallise, lave à l'eau, sèche et recristallise dans le mélange isopropanol-eau (1-2 en v.). On recueille ainsi 23,4 g du produit attendu.
Analyse Infra-rouge (Nujol) absorption générale NH/OH 1662 (m) 1640 (F) cm-1 : C=O 1588, 1578, 1516 cm : cycle aromatique
Analyse RMN du proton (DMSO 250 MHz en ppm) 7,25 (sl) et 7,44 (sl) : Ar-H 9,68 (m) : -CH=O 10,46, 10,43 cm-1 : absorption mobile
Stade B : 3-iodo 4,s-bis((2-méthaxy éthoxy) néthoxyj benzaldéhyde
On ajoute à une suspension contenant 25,4 g du produit préparé au stade précédent dans 640 cm3 de dichlorométhane, 67 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -100C puis ajoute en 45 minutes, 44 cm3 de chlore (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une demi-heure, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche, concentre et chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (1/1).On recupère ainsi 25,5 g du produit attendu.
Analyse Infra-rouge (CHCl3)
Absence d'OH 1698 et 2730 cm-1 : CH=O 1588, 1562, cm"1 : cycle aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,38 (sl) (6 H) : -OCH3 3,58 (m) (4 H), 3,84 (m) (2 H) et 4,05 (m) (2 H) : O-CH2-Cfi2-O 5,33 (sl) et 5,39 (sl) : O-CH2-O 7,68 (sl) et 7,96 (sl) : Ar-H 9,82 : -CH=O
PREPARATION 7 : 3,4,5-tris((2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzal aldéhyde
On ajoute à une suspension contenant 8 g de 3,4,5-trihydroxy benzaldéhyde (commercial) dans 160 cm3 de dichlorométhane, 52 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à 0-5 0C puis ajoute en une heure et demi, 35 cm3 de chlore (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche, et concentre.On recupère ainsi 21,75 g de produit brut que l'on utilise tel quel par la suite.
Analyse Infra-rouge (CHCl3)
Absence d'OH 1696 cm-1 : CH=O 1590, 1498 cm"1 : cycle aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,36 et 3,38 (9 H) : -OCH3 3,57 (m) (6 H), 3,85 (m) (4 H) et 3,99 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,31 (s) (2 H) et 5,34 (s) (4 H) : O-CH2-O 7,43 (s) : Ar-H 9,82 : -CH=O
PREPARATION 8 : 2,5-dichloro 3,4"bisE(2"méthoxy éthoxy) me thaxyj benzaldéhyde
Stade A : 2,5-dichloro 3,4-dihydroxy benzaldéhyde
On dissout 27,6 g de 3,4-dihydroxy benzaldéhyde (commercial) dans 300 cm3 d'acide acétique et l'on fait barboter du chlore à température ordinaire jusqu'à consommation de 31,24 g du gaz.L'agitation est maintenus pendant 42 heures, puis la solution est concentrée, refroidie à OOC, et le précipité filtré, lavé et séché. On recueille ainsi 13,7 g du produit attendu. Point de fusion (PF) 176-1780C ; Rf =0,1 [éluant acétate d'éthyle-cyclohexane (5-5)]
Analyse RMN du proton (DMSO 250 MHz en ppm) 7,24 (d J=2Hz) et 7,44 (d J=2Hz) : Ar-H 9,90 (m) : -CH=O 10,40 : absorption mobile
Stade B : 2,5-dichloro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde
On ajoute à une solution contenant 6,83 g du produit préparé au stade précédent dans 265 cm3 d'acétonitrile, 60,5 cm3 dediisopropyl éthylamine, puis, 11,27 cm3 de chlore (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant deux heures à 350C, évapore à sec reprend au dichlorométhane, lave, sèche et évapore le solvant et chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (6-4).On recupère ainsi 10,9 g du produit attendu. PF < 500C ; Rf = 0,3
Analyse Infra-rouge (PE580) 1690 cm-1 : CH=O 1572, 1551 cm-1 : cycle aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,37 et 3,38 : "OCH3 3,58 et 4,01 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,29 et 5,36 (s) : O-CH2-O 7,78 (s) : Ar-H 10,36 (s) : -CH=O
PREPARATION 9 : 3-néthaxy 4,5-bis((2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde
On ajoute à une suspension contenant 8 g de 3,4-dihydroxy 5-méthoxy benzaldéhyde (commercial) dans 80 cm3 de dichlorométhane, 34 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -5 C, -10 C puis ajoute en une demi-heure, 23 cm3 de chlore (2méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une nuit, lave la phase organique, sèche, filtre, concentre et chromatographiez sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle (5050).On recupère le produit attendu. Rf =0,4 [éluant : hexaneacétate d'éthyle (30-70)].
Analyse Infra-rouge (CHCl3 sur PE 580)
Absence d'OH 1696 cm-1 : CH=O 1588, 1498 cm-1 : cycle aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,36 (s) (3 H) et 3,38 (s) (3 H) : O-CH2-CH2-OCH3 3,57 (m) (4 H), 3,87 (m) (2 H) et 4,00 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 3,90 (s) (3 H) : Ar-OCH3 5,31 (s) (2 H) et 5,35 (s) (2 H) : O-CH2-O 7,19 (d J=2Hz) (1 H) et 7,38 (d J=2Hz) (1 H) : Ar-H en méta 9,80 (s) (1 H) : -CH=O
PREPARATION 10:Iodure de 1-[3-[7béta-[[oxo[2-[(triphénylméthyl) amino) thiazol-4-yl) acétyl) amine 2-E(4-néthoxy benzyloxy) carbonyle 8-oxo 5-thia 1-ayabicyclo[4,2,0][oct-2- en-3-yl] 2-prophényl] thièno-[2,3-b]pyridinium
Stade A : 7béta-[[oxo (2-((triphénylméthyl) amino] thiazol-4 yl) acétyl) amine 3-[(Z+E)-3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle.
On agite sous azote, 5 g de chlorhydrate de 7béta-amino 3-[(Z)-3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle (décrit dans la demande de brevet européen N 0333 154), 0,72 g diacide oxo [2-[(triphénylmêthyl) amino] thiazol-4-yl] acétique [décrite dans la demande de brevet belge N 864828) dans 200 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 0 C puis on ajoute 2,315 g de 1-(3-diméthylamino propyl) 3-éthyl carbodiimide (EDC), agite pendant 40 minutes, lave et sèche, évapore les solvants et chromatographie en éluant par le mélange dichlorométhane-éther isopropylique (9-1). On recueille 5,51 g de produit attendu. Rf = 0,3.
Stade B: 7béta-[[oxo [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4 yl) acétyl) amine 3-[(Z+E)-3-iodo 1-prapényl) 8-oxo 5-thia 1 azabicycloC4,2,0]oct-2-en-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle.
On dissout 5,5 g du produit préparé au stade précédent dans 110 cm3 d'acétone, ajoute 3,094 g de iodure de sodium, agite pendant une heure et demi à 200C, évapore le solvant, reprend le résidu dans 350 cm3 de dichlorométhane, lave, sèche, filtre et amène à sec. La mousse obtenue est filtrée et chromatographiée en éluant par le mélange dichlorométhaneéther isopropylique (90-10) ; on recueille 3,93 g du dérivé iodé attendu. Rf = 0,3
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1786, 1721,1701 et 1663 cm-1 : C=O et béta-lactame 1613, 1586, 1535, 1516 cm"1 : aromatique + système conjugué
Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHz en ppm) 3,57 : -S-CH2-C(C=CH-)=C3,82 (s) : Ar-OCH3 3,98 (d, J=8) : -CH=CH-Cfi2-I 5,03 (d J=5) ppm : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,25 (AB, J=12) : CO-O-CH2-Ar 5,75 : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,14 (dt, J=16 et 8) ppm : -CH=CH-CH2-I isomérie E 6,8 à 7,4 (m) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH-trityl)- et Ar-H du
trityle 8,19 (d) : CO-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
Stade C :Iodure de 1-[3-[7béta-[[oxo (2-((triphénylnéthyl) amine thiazol-4-yl) acétyl) amino) 2-[(4-méthoxy benzyloxy > carbonyle 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,01Coct-2-en-3-yl 2propènyl] thièno-[2,3-b]pyridinium
On agite pendant une heure et demi à 200C, 3,93 g du dérivé iodé obtenu au stade précédent mélangé à 6 g de thiéno[2,3-b]pyridine, précipite dans 400 cm3 d'éther filtre et sèche sous vide ; on obtient ainsi 4,12 g du produit recherché.Rf = 0,1 [éluant : dichlorométhane-méthanol (92-8)]
Microanalyse FM = C49H40IN506S3
C H I N S % calculés : 57,81 3,96 12,46 6,87 9,44 % trouvés : 57,3 3,9 11,7 6,7 9,6
Analyse RMN du proton (CDCl3, 300 MHz en ppm) 5,02 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,27 (s) : -CO-O-CH2-Ar 5,6 (dd) : -CH=CH-CH2-N+, 5,74 (dt) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,56 (d) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 7,3 : Ar-H du trityle 8,3 : -S-CH=C(C=N-)"N=C(NH2)- 7,89 (d) : H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 7,71 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,8 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,10 (m) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium
PREPARATION 11 :Acide [4-fluoro (2,3-bis hydroxy > phényl] hydroxy acétique
On dissout à 200C 51,2 g de 3-fluorocatéchol et 36,8 g d'acide glyoxylique dans 160 cm3 d'eau, à cette solution refroidie à 0 C on ajoute, en 30 minutes, 34,8 g de soude en solution dans 400 cm3 d'eau. On chauffe 4 heures à 460C, puis on refroidit à 0 C, ramène le pH à 4,6 par ajout d'acide chlorhydrique concentré et extrait avec de l'éther éthylique (après évaporation on recueille 14,7 g de 9-fluorocatéchol de départ) on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 1,8, extrait avec de l'acétate d'éthyle et obtient, après évaporation du solvant, 47,7 g du produit recherché (mélange d'isomères 2,3 bis hydraxy 4-fluoro ; 3,4bis-hydroxy 5-fluoro ; 2-f luora 3,4bis hydraxy) utilisé tel quel au stade A de l'exemple 16.
EXEMPLE 1: Sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3 [7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxyphényl) méthoxy imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-ylï 2-propènyl) quinoléinium
Stade A : Acide [2-chloro 3,4-bistt2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl) hydraxy acétique.
2,42 g de chlorure de lithium et 7,02 g de potasse sont dissouts dans 30 cm3 d'eau à 0 C ; on ajoute à ce mélange une solution contenant 10 g de 2-chlora 3,4-bist(2-méthoxy éthoxy) méthoxy benzaldéhyde (synthétisé à la préparation 1), 2,8 cm3 de bromoforme et 38 cm3 de dioxanne, laisse sous agitation pendant 24 Heures à OOC, puis rajoute 2,8 cm3 de bromoforme et laisse pendant une nuit. Après dilution dans 100 cm3 d'eau, lavage à l'éther, on décante, refroidit à OOC, acidifie jusqu'à pH = 2,5-3 et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau séchée et le solvant chassé pour recueillir 11,4 g du produit recherché sous forme d'une huile. Rf = 0,1 [éluant : chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique (89-10-1)].
Analyse Infra-rouge (CHCl3)
Absorption générale dans la région -OH (acide + OH associé) 1726 cm-1 complexe : C=O de la fonction acide 1598-1489 cm-1 : noyau aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,37 (s 1) (6 H) : -OCH3 3,57 (m) (4 H), 3,81 (m) (2 H) et 4,01 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,25 (m) (4 H) et 5,52 (s 1) (1 H) : -O-CH2-O et Ar-CH-CO 7,11 (s 1) (2 H) : Ar-H
Stade B : (2-chlora 3,4-bisEt2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phé nyl) hydraxy acétate de diphénylméthyle.
On dissout à température ambiante et sous azote, 11,4 g de l'acide préparé au stade A dans 120 cm3 de dichlorométhane, puis ajoute à 150C, 120 cm3 d'une solution 0,3 molaire de diphénydiazométhane dans le dichlorométhane et laisse sous agitation pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 30 cm3 d'eau, décante et acidifie par 30 cm3 d'acide acétique, relave avec une solution saturée de bicarbonate de soude, sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (60-40), on recueille 8,1 g du produit recherché.
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3528 cm-1 : -OH non phénolique 1734 cm-1 : C=O de la fonction ester 1597, 1496, 1487 cm-1 : noyau aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHz en ppm) 3,36 (s) : -OCH3 3,55 (s) (4 H), 3,82 (s) (2 H) et 4,03 (s) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,27 (s) et 5,29 (s) : -O-CH2-O 5,67 (d après échange) : Ar-CH(C=O)-OH 6,88 (s) : CO-O-CHAr2 7,0 (masqué) et 7,08 (d) : Ar-H couplés (ortho du cycle tétrasubstitué) 7,00 (2 H), 7,18 (3 H) et 7,30 (s) (5 H) : Ar-H
Stade C : (2-chlora 3,4-bis((2"méthaxy éthoxy) méthaxy) phe- nyl) phtalimidoxy acétate de diphênylméthyle.
On ajoute 2,47 g de N-hydroxy phtalimide et 7,55 g de triphényl phosphine à une solution de 8,1 g de l'ester préparé au stade B dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 100C puis verse 3,88 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et laisse sous agitation pendant une nuit.
Après concentration des solvants et chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (6040), on recueille 6,27 g du produit recherché sous forme d'une huile (Rf = 0,25).
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1739, 1755 (ep) et 1795 cm-1 : C=O 1597, 1489 cm-1 : noyau aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHz en ppm) 3,33 et 3,37 : -OCH3 3,54 (m) (4 H), 3,82 (m) (2 H) et 3,92 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,22 (sys. AB ) et 5,30 (sys. AB) : -O-CH2-O 6,50 : Ar-Cll(C=O)-O- 6,93 (s) ppm : CO-O-CH-Ar2 7,09 (d), 7,41 (d) : Ar-H couplés (ortho du cycle tétrasubstitué) 7,44 (d) (4 H) : Ar-H du phtalimido 7,05 à 7,33 ppm : Ar-H aromatiques
Stade D: Aminoxy [2-chloro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) acétate de diphénylméthyle.
On dissout sous azote 6,27 g du produit préparé au stade précédent dans 65 cm d'éthanol, refroidit à 5 C puis ajoute 0,47 cm d'hydrate d'hydrazine, maintient à 5 C pendant une demi-heure puis revient à Ta pendant 2 heures. Après filtration, évaporation du solvant et chromatographie sur silice en éluant par l'acétate d'éthyle, on recueille 3,64 g du produit recherché sous forme d'une huile. Rf = 0,3
Microanalyse FM = C29H34ClNOg
C H N % calculés : 60,46 5,95 2,43 % trouvés : 60,1 6,1 2,6
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3235 cm-1 : -NH2 1738 cm-1 : C=O de la fonction ester 1598, 1572, 1490 cm-1 : noyau aromatique + NH2
Stade E: Acide [[[1-[2-chloro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyle axy) inino) [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétique.
On agite pendant 3 heures sous azote et à température ambiante 0,69 g du produit préparé au stade précédent et 0,496 g d'acide oxo [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétique (décrit dans la demande de brevet belge N 864828) en présence de 7 cm3 de méthanol, puis élimine le solvant et chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5) pour recueillir 0,726 g du produit attendu.RF = 0,3 [éluant : CHCl2-MeOH (90-10)]
Microanalyse FM = C53H50ClN301lS
C H N S Cl calculés : 65,45 5,18 4,32 3,29 3,64 % trouvés : 63,7 5,1 4,2 3,2 3,1
Stade F: 7béta-[[[[[1-[2-chloro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 3 [(Z)-3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct 2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle.
On agite 0,322 g de chlorhydrate de 7béta-amino 3-[(Z)-3- chlore 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-axabicyclo[4,2,0]oct-2-én-2- carboxylate de 4-méthoxy benzyle (décrit dans la demande de brevet européen N 0333 154), 0,72 g du produit préparé au stade précédent dans 10 cm3, refroidit à 50C puis on ajoute 0,1803 g de l-(3-diméthylamino propyl) 3-éthyl carbodiimide (EDC), agite pendant une demi-heure puis traite avec 10 cm3 d'hydrogénophosphate de potassium dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, décante, lave et sèche et évapore les solvants. On recueille 0,670 g de produit attendu. Rf =0,43 [éluant: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20)].
Stade G : 7béta-[[[[[1-[2-chloro 3,4-bis((2-néthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acéthyl] amino] 3 [(Z)-3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2 en-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle.
On agite pendant une heure à température ambiante 0,67 g du produit obtenu au stade précédent dans 10 cm3 d'acétone, 0,223 g d'iodure de sodium en présence d'un cristal d'iode.
Après élimination du solvant, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave la phase organique, sèche, élimine le solvant et recristallise à l'éther isopropylique pour recueillir 0,579 g de produit iodé. Rf = 0,27 [éluant: chlorure de méthylène-méthanol (90-10)].
Stade H : Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2-chloro 3,4-bist(2- méthoxy éthoxy) méthoxyl phényl) 2-oxo 2-(diphenylmethoxy) éthyle axy) imino] [2-[(triphénylméthyl) amine thiazol"4"yl) acétyl) amine 2-[(4-méthoxy benzylaxy) carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0][oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium
On dissout 0,572 g du produit obtenu au stade précédent dans 6 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 0,234 g de quinoléine, évapore le solvant, reprend dans l'éther, cristallise, essore et chromatographie si silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (9-1). On recueille ainsi 0,235 g de produit attendu.Rf = 0,27 [éluant : chlorure de méthylène-méthanol (90-10)].
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz ; ppm) 3,31 à 3,34 : -OCH-3 3,73 (s) : Ar-O-Cfi2 3,42 à 4,01 : CH2-S et O-CH2-CH2-O 4,92 (m) : -CH(N-)-S- 5,84 (m) : -NH-CH-C- 5,20 à 5,30 : -O-CH2-O et COO-CH2-Ar 5,93 à 6,15 : =C-CH2-N+ 6,40 à 6,55 : =CH-CH2- isomérie E et O-CH-Ar 6,76 dédoublé : H en position 5 du cycle thiazole 6,86 à 7,42 : -CH-Ar, COO-CHAr2, =C-CH=CH- isomérie E 8,05 à 8,25 (3 H), 8,37 (m) (1 H), 8,92 (d (dédoublé)) (1 H), et 10,4 (d) : Hydrogènes du cycle quinoléine 7,83 et 8,27 : -CO-NH
Stade I :Sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-(3- [7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxyphényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yll 2-propènyl) quinoléinium isomere (R) et isomère (S)
On agite à température ambiante pendant une heure et demi un mélange contenant 0,235 g du produit préparé au stade précédent et 5 cm3 d'acide trifluoroacétique contenant 10 % d'anisole Après ajout d'éther, passage aux ultrasons, filtration, lavage et sèchage pendant une nuit sous vide à température ambiante, on isole 0,118 g du sel interne recherché.
HPLC (colonne Micro Bondapac C18 de 25 cm) solvant : Eau/acétonitrile (85/15) pH = 2,7
Temps de rétention : isomère S : 13,5 minutes
isomère R : 18,2 minutes
Microanalyse FM = C32H25ClN6O9S2 + 1,5 C2HF3O2 + 0,5 HI
pour PM = 1014
C H N Cl S F I % calculés : 43,81 2,88 8,28 3,49 6,32 8,42 6,25 % trouvés : 44,1 2,7 8,5 4,1 6,7 8,5 6,0
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) -S-CH2-C(C=CH-)=C- masqué par l'eau du DMSO 5,15 (d dédoublé) ppm : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,72 à 5,89 (4 H) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, Ar-CH(CO-O-)-O-
et -CH=CH-CH2-N+, 6,38 (m) ppm : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,7 à 6,82 : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)- et Ar-H du catéchol 6,98 ppm (d J=15,5) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 7,30 : NH 8,06 (t) (1 H), 8,25 (m) (2 H), 8,54 (m) (2 H) et 9,34 (d) (1 H), :Ar-H de la quinoléine 9,29 (s 1) et 9,94 (s 1) : H mobiles 9,47 (d) et 9,58 (d) : Ar-H et -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 2 : le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1 [3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carbaxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényl) mêthoxy) imina) acétyl) amine 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-axabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
Stade A : Acide (3-cyano 4,5-'bis((2-méthaxy éthoxy) méthoxy] phényl) hydraxy acétique.
En opérant comme au stade A de l'exemple 1, à partir de 6,2 g du produit obtenu au stade C de la préparation 2, 4,4 g de potasse, 3,15 g de bromure de lithium, 1,7 cm3 de bromoforme et 15 cm3, on obtient après agitation pendant 48 heures à -5 C, 7,2 g d'acide brut qui après chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichloromethane-méthanol-acide acétique (90-7-3) conduit à 3,42 g du produit recherché.
Rf = 0,3 [éluant : chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique (91-07-3)]
Analyse Infra-rouge (CHCl3)
Absorption générale dans la région -OH (acide + OH associé) 1721 cm-1 max + 1750 cm-1 ép. : C=O de la fonction acide 2235 cm-1 1602-1586-1489 cm-1 : noyau aromatique
Stade B : (3-cyano 4,5-bist(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) hydraxy acétate de diphénylméthyle.
On dissout à température ambiante et sous azote, 8,5 g de l'acide préparé au stade A dans 100 cm3 de dichlorométhane, puis ajoute à 15 C, 75 cm3 d'une solution 0,3 molaire de diphénydiazométhane dans l'éther et laisse sous agitation pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 30 cm3 d'eau, décante et acidifie par 30 cm3 d'acide acétique, relave avec une solution saturée de bicarbonate de soude, sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (5050), on recueille 4,2 g du produit recherché. Rf = 0,3.
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3525 cm-1 : -OH non phénolique 2235 cm-1 : C=N 1732 et 1750 cm-1 : C=O de la fonction ester 1600, 1585, 1495, 1490 cm"1 : noyau aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHz en ppm) 3,32 à 3,47 : -OCH3 3,58 et 3,72 : O-CH2-CH2-O 5,15 à 5,40 : -O-Cfi2-O et Ar-CH(C=O)-OH 6,89 (s) : CO-O-CHAr2 7,24 à 7,50 : Ar-H
Stade C : [3-cyano 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) phtalimidoxy acétate de diphénylméthyle.
On ajoute 0,134 g de N-hydroxy phtalimide et 0,409 g de triphényl phosphine à une solution de 0,430 g de l'ester préparé au stade B dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à -100C puis verse 0,21 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et laisse sous agitation pendant une nuit.
Après concentration des solvants et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-acétone (95-5), on recueille 0,2 g du produit recherché sous forme d'une huile.
Rf = 0,25 [eluant : dichlorométhane-acétone (97-3)].
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1792 (m), 1775 (épaul) 1760 (épaul) et 1738 (max) cmll : C=O 2230 cm-1 : C=N 1604, 1586, 1490 cm"1 : noyau aromatique
Stade D: Aminoxy [3-cyano 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phênyl) acétate de diphénylméthyle.
On dissout sous azote 2,7 g du produit préparé au stade précédent dans 80 cm3 d'éthanol, refroidit à -20C puis ajoute 0,20 cm3 d'hydrate d'hydrazine, maintient à -20C pendant une demi-heure puis revient à Ta pendant 1 heures. Après filtration, évaporation du solvant et chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (7-3), on recueille 1,8 g du produit recherché sous forme d'une huile.
Rf = 0,25
Microanalyse FM = C30H34N2O9
C H N % calculés : 63,53 6,04 4,94 % trouvés : 63,3 6,4 4,6
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3335 cm-1: O-NH2 2230 cm-1: C=N 1748 cm-1 : C=O de la fonction ester 1600, 1588, 1488 cm-1 : noyau aromatique + NH2
Stade E : Acide [[[1-[3-cyano 4,5-bist(2-methoxy ethoxy) m- thoxy] phényle 2-oxo 2-(diphenylmethoxy) éthyle oxy) imino) [2-[(triphénylméthyl) amine thiazal-4-yl) acétique.
On agite pendant 2 heures sous azote et à température ambiante 0,650 g du produit préparé au stade précédent et 0,428 g d'acide oxo [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétique (décrit dans la demande de brevet belge N 864828) en présence de 6 cm3 de méthanol, puis élimine le solvant, reprend le résidu dans l'éther et filtre ; le filtrat est chromatographié sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5) pour recueillir au total 0,841 g du produit attendu.PF = 1580C
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3402 cm-1 : =C-NH
Absorption générale OH/NH 2235 cm-1 : C-N 1755 (épaul), 1740 (Max) et 1717 (épaul) cm 1 : ~ 1587, 1531, 1509 et 1490 cm-1 : aromatique, hétérocycle, système conjugué
Analyse RMN du proton (en ppm) 3,36 (s) et 3,43 (s) : -OCH3 3,55 à 3,90 (m) (6 H) et 4,05 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,03 (d), 5,12 (d) et 5,33 (d) : -O-CH2-O 5,85 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 6,68 (s) : CO-O-CHAr2, 6,87 (s) : -S-CH=C(C=N)-N 7,10 à 7,36 (massif) (27 H), 7,67 (d) (1 H) : Ar-H
Stade F: 7béta-[[[[[1-[3-cyano 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) mé thoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino 3 [(Z)-3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle.
On agite 0,160 g de chlorhydrate de 7béta-amino 3-[(Z)-3chlore 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2carboxylate de 4-néthoxy benzyle (décrit dans la demande de brevet européen N 0333 154), 0,36 g du produit préparé au stade précédent dans 5 cm3 de dichlorométhane, refroidit à SOC puis on ajoute 0,0893 g d'EDC, agite pendant une un quart d'heure puis traite avec 15 cm3 d'hydrogénophosphate de potassium dans 8 cm3 de dichlorométhane, décante, lave et sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (8-2), on recueille 0,349 g de produit attendu.Rf =0,4 [éluant: dichloraméthane-acétate d'éthyle (8-2)]
Stade G: 7béta-[[[[[1-[3-cyano 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phenyl] 2-oxo 2-(diphenylmethoxy) éthyle oxy) imino] (2-((triphénylméthyl) amino) thiazal-4-yl) acétyl) amino] 3 [(Z)-3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle.
On agite pendant une heure à température ambiante 0,573 g du produit obtenu au stade précédent dans 7 cm3 d'acétone, 0,192 g d'iodure de sodium en présence d'un cristal d'iode.
Après élimination du solvant, on reprend le résidu dans le dichlorométhane, lave la phase organique, sèche, élimine le solvant et recristallise à l'éther isopropylique pour recueillir 0,463 g de produit iodé. Rf = 0,30 [éluant dichlorométhane-méthanol (9-2)]
Stade H: Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[3-cyano 4,5-bis[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl) 2-oxo 2-(diphênylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl) amino) 2-t(4-méthoxy benzylaxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0][oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium
On dissout 0,463 g du produit obtenu au stade précédent dans 4 cm3 de dichlorométhane et ajoute 0,191 g de quinoléine, évapore le solvant, reprend dans l'éther, cristallise, essore et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichloro- rométhane-méthanol (97-3). On recueille ainsi 0,241 g de produit attendu. Rf = 0,27
Analyse RMN du proton (CDCl3 400 MHz ; ppm) 3,25 (s), 3,27 (s) et 3,34 : -OCfi3 3,26 à 4,04 : CH2-S et O-CH2-CH2-O 3,98 (s) : Ar-O-CH3 4,90 à 5,08 et 5,15 à 5,40: -CH(N-)-S-, =CH-CH2-N+, -O-CH2-O et COO-CH2-Ar 5,75 à 6,05: N-CH(C=O)-CH(N-)-S et -O-CH(C=O)-Ar 6,38 (m) et 6,56 (m) : =CH-CH- isomérie E 6,73 (m) : -S-CH-C(C=N)-N 6,80 à 7,50 : Trityles, COO-CHAr2, 7,9 à 8,56 (5 H), 8,56 (d) et 8,87 (d) dédoublé (1 H), 10,27 (d) et 10,83 (d) : Hydrogènes du cycle quinoléine et -NH
Stade I :Sel interne de t6R-t3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3- [7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium isomère (R) et isomère (S)
On agite à température ambiante pendant une heure et demi un mélange contenant 0,241 g du produit préparé au stade précédent et 5 cm3 d'acide trifluoroacétique contenant 10 % d'anisole. Après ajout d'éther, grattage, filtration, lavage et sèchage pendant une nuit sous vide à température ambiante, on isole 0,128 g du sel interne recherché.
HPLC (colonne MicroBondapac C18 de 25 cm) solvant : Eau/acétonitrile (85/15) pH = 2,7
Temps de rétention : isomère S : 9,28 minutes
isomère R : 7,7 minutes
Microanalyse FM = C33H25N7O9S2 + 1,4 C2HF3O2 2 0,4 HI
C H N S F I % calculés : 45,8 2,87 10,43 6,83 8,5 5,4 % trouvés : 44,1 2,7 8,5 7,0 8,4 4,1
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,53 (d) et 3,74 (d) : -S-CH2-C(C=CH-)=C5,14 (d dédoublé) ppm : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,40 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O5,76 (m) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- à 5,89 (m) : -CH=CH-CH2-N+, 6,34 (m) ppm : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,76 (s) et 6,79 (s) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)6,98 ppm (d J=16) : "CH=CH-CH2-N+ isomérie E 7,11 à 7,15 (m) (2 H) : Ar-H 7,30 (m) et 10,38 (m) :H mobiles 8,06 (t) (1 H), 8,26 (m) (2 H), 8,53 (m) (2 H), 9,33 (d) et 9,58 (d) : Ar- 9,60 (d) et 9,65 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 3 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1 [3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3-fluoro 4,5-dihydroxy phenyl) méthoxy) imino) acétyl) anima) 2"carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S).
Stade A: Acide [3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl) hydraxy acétique.
0,662 g de bromure de lithium et 3,6 g de potasse sont dissous dans 13 cm3 d'eau à 0 C ; on ajoute à ce mélange une solution contenant 5,5 g de 3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy benzaldéhyde (synthétisé à la préparation 3), 2,85 cm3 de bromoforme et 13 cm3 de dioxanne, laisse sous agitation pendant 24 Heures à OOC, puis rajoute 2,85 cm3 de bromoforme et laisse pendant une nuit. Après dilution dans l'eau, lavage à l'éther, on décante, refroidit à OOC, acidifie jusqu'à pH = 2,5-3 et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau séchée et le solvant chassé pour recueillir 5,3 g du produit recherché sous forme d'une huile.
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3600 cm-1 : région -OH (acide + OH associé) 1715 cm-1 complexe : C=O de la fonction acide 1616, 1595 et 1510 cm-1 : noyau aromatique
Stade B: [3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] hydroxy acétate de diphénylméthyle.
On dissout à température ambiante et sous azote, 5,3 g de l'acide préparé au stade A dans 66 cm3 de dichlorométhane, puis ajoute à 15 C, 46 cm3 d'une solution de diphénydiazométhane à 6,5 g/dm3 dans l'éther et laisse sous agitation pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite de l'eau, décante et acidifie par l'acide acétique, relave avec une solution saturée de bicarbonate de soude, sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (50-50), on recueille 4,0 g du produit recherché.Rf = 0,17
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3520 cm-1 : -OH non phénolique 17352 cm-1 : C=O de la fonction ester 1615, 1595 et 1509 cm"1 : noyau aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,33 (s) et 3,37 (s) : -OCH3 3,46 (m), 3,57 (m), 3,78 (m) et 3,98 (m) : O-CH2-CH2-O 5,19 à 5,30 : -O-CH2-O et Ar-CH(C=O-O)-O6,87 (s) : CO-O-CHAr2 6,87 (m) (1 H), 6,97 (m) (2 H), 7,07 (m) (1 H), 7,21 (m) (3 H) et 7,32 (m) (5 H) : Ar-H
Stade C : [3-fluoro 4,5-bis((2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phé nyl) phtalimidoxy acétate de diphénylmethyle.
On ajoute 0,77 g de N-hydroxy phtalimide et 2,42 g de triphényl phosphine à une solution de 2,6 g de l'ester préparé au stade B dans 28 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à -10 C puis verse 1,4 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et laisse sous agitation à 0 C pendant une heure et demi.
Après concentration des solvants et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-acétone (95-5), on recueille 2,56 g du produit recherché sous forme d'une huile.
Rf = 0,6 [éluant dichlorométhane-acétone (85-15)].
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1794, 1752 et 1738 (max) cm"1 : C=0
Analyse RMN du proton [CDCl3 250 MHz en ppm) 3,34 (s) et 3,33 (s) : -OCH3 3,48 (m) (2 H), 3,56 (m) (2 H), 3,77 (m) (2 H) et 3,96 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,22 (m) (4 H) : -O-CH2-O 5,92 (s) : Ar-CH(C=O-O)-O- 6,92 (s) : CO-O-CfiAr2 7,00 à 7,35 (m) : Ar-H 7,75 (m) (4 H) : Ar-H du phtalimide
Stade D : Aminoxy (3-f luoro 4,5-bis((2-méthaxy éthoxy) méthoxy] phényle acétate de diphénylméthyle.
On dissout sous azote 2,4 g du produit préparé au stade précédent dans 25 cm3 d'éthanol, refroidit à -50C puis ajoute 0,38 cm3 d'hydrate d'hydrazine, maintient à -50C pendant deux heures. Après filtration, évaporation du solvant et chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthylehexane (7-3), on recueille 1,67 g du produit recherché sous forme d'une huile.Rf = 0,3
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3340 cm-1 : O-NH2 1747 cm-1 : C=O de la fonction ester 1616, 1596, 1581, 1508 et 1497 cm-1 : noyau aromatique + NH2
Analyse RMN du proton (CDCl3'300 MHz en ppm) 3,34 et 3,36 : -OCfi3 3,48, 3,56, 3,77 et 3,97 : O-CH2-CH2-O 5,17 (s) : Ar-CH(C=O-O)-O5,20 et 5,21 : -O-CH2-O 5,79 (s) : O-NH2 6,82 (dd) : Ar-H en ortho de F 6,91 (s) : CO-O-CHAr2 7,02 : Ar-H en para de F 7,05 à 7,40 : Ar-H
Stade E: Acide [[[1-[3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) methoxyl phényl] 2-oxo 2-(diphenylmethoxy) éthyle axy) imino) [2-[(triphénylméthyl) amine thiazol-4-yl) acétique.
On agite pendant 4 heures et demi sous azote et à température ambiante 0,640 g du produit préparé au stade précédentet 0,474 g d'acide oxo t2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4yl] acétique (décrit dans la demande de brevet belge
N 864828) en présence de 20 cm3 de méthanol, puis élimine le solvant, et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (95-5) pour recueillir au total 0,612 g du produit attendu. Rf = 0,35 [éluant : dichlorométhane-méthanol (9-1)].
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3400cm"1 : =C-NH 1755 (épaul), 1736 (Max) cm-1 : C=O 1695, 1527, 1509 et 1496 cm-1 : aromatique, hétérocycle, 1635 cm-1 : C=O
Analyse RMN du proton (CDCl3 en ppm) 3,09 (s) et 3,22 (s) : -OCH3 3,30 (m), 3,55 (m), 3,60 (m), 3,92 (m), : O-CH2-CH2-O 5,15 (s), 5,10 (d) et 5,20 (d) : -O-CH2-O 5,81 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 6,56 (s) : CO-O-CHAr2, 6,74 (s) : -S-CH=C(C=N)-N 7,10 à 7,33 (m) : Ar-H
Stade F : 7béta-[[[[[1-[3-fluoro 4,5-bis( (2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 3 [(Z)-3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct 2-en-2-carboxylate de 4-methoxy benzyle.
On agite 0,289 g de chlorhydrate de 7béta-amino 3-[(Z)-3chlore 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2carboxylate de 4-méthoxy benzyle (décrit dans la demande de brevet européen N 0333 154), 0,641 g du produit préparé au stade précédent dans 6 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 50C puis on ajoute 0,160 g d'EDC, agite pendant une demi heure puis traite à l'hydrogénophosphate de potassium dans du dichlorométhane, décante, lave et sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (8-2), on recueille 0,678 g de produit attendu.Rf = 0,4 [éluant: dichlorométhane-acétate d'éthyle (8-2)]
Stade G: 7béta-[[[[[1-[3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] (2-((triphénylméthyl) anima) thiazal-4-yl) acétyl) amino] 3 [(Z)-3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle.
On agite pendant une heure à température ambiante 0,678 g du produit obtenu au stade précédent dans 7 cm3 d'acétone, 0,228 g d'iodure de sodium en présence d'un cristal d'iode.
Après élimination du solvant, on reprend le résidu dans le dichlorométhane, lave la phase organique, sèche, élimine le solvant et essore le résidu obtenu pour recueillir 0,501 g de produit iodé. Rf = 0,2 [éluant : dichloraméthane-méthanol (97-3)].
Stade H: Iodure de 1-[3-7béta-[[[[[1-[3-fluoro 4,5-bis[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyle oxy) imino) (2-((triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl) acêtyl) anima) 2-[(4-méthoxy benzylaxy) carbonyle 8-oxo 5-thia l-axabicycloC4,2,011oct-2-en-3-yll 2-propènyl) quinoléinium
On dissout 0,500 g du produit obtenu au stade précédent dans 2 cm3 de dichlorométhane et ajoute 0,226 cm3 de quinoléine, concentre le solvant, agite pendant une heure à température ambiante, rajoute 2 cm3 de dichlorométhane, puis précipite par de l'éther et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (97-3). On recueille ainsi 0,220 g de produit attendu.Rf = 0,20
Stade I : Sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-(3- [7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-fluoro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-1-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium isomère (R) et isomère (S)
On agite à température ambiante pendant une heure et demi un mélange contenant 0,220 g du produit préparé au stade précédent et 5 cm3 d'acide trifluoroacétique contenant 10 % d'anisole. Après ajout de 15 cm3 d'éther, le précipité formé est lavé et sèché, et conduit à 0,0994 g du sel interne recherché.
Microanalyse FM = C32H25FN609S2 + 1,2 C2NF3O2 + 0,5 HI
C H N S F I % calculés : 44,8 2,89 9,12 6,95 9,48 6,88 % trouvés : 44,7 2,8 8,8 6,6 9,1 6,6
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,5 et 3,8 : (masqué par l'eau du solvant) 5,14 (d dédoublé) ppm : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,34 (s dédoublé) : Ar-CH(CO-O-)-O- 5,77 (dd dédoublé d dédoublé) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,80 à 6,0 : -CH=CH-CH2-N+, 6,37 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,7 à 6,8 : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)- et Ar-H en ortho et para
du F 6,98 ppm (d dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 8,07 (t), 8,29 (t) : H en positions 6 et 7 du quinoléinium 8,24 (dd) : H en position 3 du quinoléinium 8,53 : H en positions 5 et 8 du quinoléinium 9,34 (d) : H en position 4 du quinoléinium 9,58 (d) : H en position 2 du quinoléinium 7,31-9,19 et 9,5 à 9,7 :H mobiles
EXEMPLE 4 : le sel interne de [(#)(cis)(Z)] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-chlora 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S)
Stade A : Acide (3-chlora 4,5-bis((2"méthaxy éthoxy) méthoxy] phényle hydraxy acétique.
3,34 g de chlorure de lithium et 9,64 g de potasse sont dissouts dans 36 cm3 d'eau à 0 C ; on ajoute à ce mélange une solution contenant 13,77 g de 3-chlora 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy benzaldéhyde (synthétisé à la préparation 3), 3,74 cm3 de bromoforme et 34 cm3 de dioxanne, laisse sous agitation pendant 24 Heures à OOC, puis rajoute 3,74 cm3 de bromoforme et laisse pendant une nuit. Après dilution dans 100 cm3 d'eau, lavage à l'éther, on décante, refroidit à OOC, acidifie jusqu'à pH = 2,5-3 et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau séchée et le solvant chassé pour recueillir 13,95 g du produit recherché sous forme d'une huile jaune.
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1700 (max) et 1730 ( épaul) cm-1 : C-O 1599, 1578, 1489 cm-1 : noyau aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,38 (m) (6 H) : -OCH3 5,09 à 5,35 (m) : -O-CH2-O et Ar-CH(C=O)-O 7,05 à 7,78 ppm (m) (2 H) : Ar-H
Stade B : (3-chlora 4,5-bist(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phé myl) hydraxy acétate de diphénylméthyle.
On dissout à température ambiante et sous azote, 13,95 g de l'acide préparé au stade A dans 150 cm3 d'éther, puis ajoute à 15 C 150 cm3 d'une solution 0,3 molaire de diphény diazométhane dans le dichlorométhane et laisse sous agitation pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 30 cm3 d'eau, décante et acidifie par 30 cm3 d'acide acétique, relave avec une solution saturée de bicarbonate de soude, sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (991), on recueille 10 g du produit recherché.
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3535 cm-1 : -OH non phénolique 1738 cm-1 : C=O de la fonction ester 1600, 1580, 1489 cm : noyau aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,59 (m) et 3,47 (m) (4 H), 3,75 (m) (2 H) et 4,04 (m) (2 H)
O-CH2-CH2-O 3,38, 3,33 et 3,25 (m) (6 H) : -OCfi3 5,02 à 5,30 (m) : O-CH2-O et Ar-Cfi(C=O)-O 6,8 à 7,35 (m) : Ar-H
Stade C : (3-chlora 4,5-bis((2-méthaxy éthoxy) méthoxy) phényl] phtalimidoxy acétate de diphénylméthyle.
On ajoute 1 g de N-hydroxy phtalimide et 1,54 g de triphényl phosphine à une solution de 1 g de l'ester préparé au stade B dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 100C puis verse 1,58 g d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et laisse sous agitation pendant une nuit.
Après concentration des solvants et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (99-1), on recueille 3,09 g du produit recherché sous forme d'une huile incolore (RF =0,3).
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1738, 1755 (ep) et 1795 cm-1 : C=O 1600, 1578, 1488 cm-1 : noyau aromatique
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,34 (s), et 3,36 (s) : -OCfi3 3,49 (m) (2 H), 3,57 (m) (2 H), 3,77 (m) (2 H) et 4,02 (m) (2 H) ppm : O-CH2-CH2-O 5,22 (s) et 5,27 (s) ppm : -O-CH2-O 5,91 (s) et 5,92 (s) ppm : Ar-CH(C=O)-O 6,92 (s) ppm : CO-O-CH-Ar2 7,75 ppm (m) (4 H) : Ar-H du phtalimido 7,11(m) et 7,21 à 7,33 ppm : les autres H aromatiques
Stade D: Aminoxy [3-chloro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl] acétate de diphénylméthyle.
On dissout sous azote 3 g du produit préparé au stade précédent dans 40 cm3 d'éthanol, refroidit à 50C puis ajoute 0,224 cm3 d'hydrate d'hydrazine, maintient à 50C pendant une demi-heure puis revient à Ta pendant 2 heures. Après filtration, évaporation du solvant on recueille le produit recherché sous forme d'une huile.Rf = 0,3 [éluant : acétone-cyclohexane (3-7)]
Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3330 cm : -NH2 1745 cm-1 : C=O 1600, 1578, 1488 cm-1 : noyau aromatique + NH2
Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,34 (s) et 3,38 (s) : -OCH3 3,48 (m), 3,58 (m), 3,76 (m) et 4,02 (m) : O-CH2-CH2-O 5,17 : Ar-CH(C=O)-O 5,19 (s) et 5,25 (s) : -O-CH2-O 5,80 : NH2 mobile 6,91 (s) : CO-O-CH-Ar2 7,10 (m) (4 H) et 7,21 à 7,33 (8 H) : Ar-H
Stade E:Iodure de 7-[3-[7béta-[[[[[1-[3-chloro 4,5-bis[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0][oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno-[2,3 b) pyridinium
On mélange pendant 5 minutes sous azote 0,441 g du produit préparé au stade précédent, 24 cm3 de méthanol et 145 mg d'acide para-toluènesulfonique et on ajoute une solution de 0,65 mg d'iodure de 1-[3-[7béta-[[oxo [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0][oct-2-en-3-yl] 2propènyl] thièno-[2,3-b]pyridinium (synthétisé à la préparation 10) puis laisse sous agitation une nuit.
Après évaporation du solvant, on reprend le résidu dans l'éther, filtre le précipité, lave et sèche et récupère ainsi 0,730 g du produit recherché. Point de fusion (PF) =1350C (gomme) ; Rf = 0,3 [éluant dichlorométhane-méthanol (9-1)]
Stade F : le sel interne de ((+)(cis)(Z)) 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carbaxy (3-chlara 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
On verse une solution à 0 C de 31 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 8,5 cm3 de dichlorométhane, dans un mélange à 0 C contenant 0,69 mg du produit préparé au stade précédent, 17 cm3 de dichlorométhylène et 3 cm3 d'anisole, agite à cette température pendant une heure, élimine les solvants, cristallise, filtre, lave, sèche, chromatographie en éluant par le mélange acétonitrile-eau (1-1) et isole ainsi 0,22 g du produit recherché.
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,19 : C=C-CH2-S5,01 (d) et 5,07(d) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S5,12 (s) et 5,17 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O5,52 (1) : -CH=CH-CH2-N+, 5,60 : CO-NH"Cfi(C=O)-CH(N-)-S- (cis/H en 6) 5,87 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,78 à 6,86 : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)- et Ar-H en ortho et para
du Cl 7,21 et 7,41 : -NH2 7,87 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,10 (1) : fi en position 5 du thieno[2,3-b]pyridinium 8,26 (d) : H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,03 (1) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,23 (1) : fi en position 6 du thièno [2,3-b]pyridinium 9,74 (d) :CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
En opérant de manière analogue à celle de l'exemple 4 et en utilisant les produits synthétisés aux préparations 1 à 10, on a obtenu les composés suivants
EXEMPLE 5 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carbaxy (3,4-dihydroxy 5nitro phényl) methoxy] imina) acétyl) anima) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-ayabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno [2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,49 à 3,9 (m) : C=C-CH2-S3,14 (d) et 5,18 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,47 (s),5,50 (s), 5,60 (s), 5,63 (s) :Ar-CH(CO-O-)-O5,67 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 5,77 (m) : CO-NH-Cfi(C=O)-CH(N-)-S- 6,29 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 6,80 (s), 6,83 (s), 7,64 (s) et 7,66 (s) : -S-Cfi=C(C=N-)-N=C(NH2)- 7,42 (d) et 7,47 (d) : Ar-H en ortho du nitro 7,1 à 7,2 (m) : -CH=CH-CH2-N+ et Ar-H en para du nitro 7,89 (d) : fi en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,29 (d) : fi en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,09 (d) : fi en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,23 (d) : fi en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,54 (d déd.), 9,65 (d) et 9,69 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S 10,42 (m) :H mobiles
EXEMPLE 6 : le sel interne de [(t)(cis)(Z)] 7-[3-[7-[[(2-amino) 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy 5-iodo phényl) méthoxy] imino] acétyl) anima) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclot4,2- ,0]oct-2-en-3-yl] 2(R)-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
Microanalyse FM = C30H23IN6O9S3 + 1 C2HF3O2 + 1 APTS
C H N S I % calculés : 41,78 2,85 7,5 11,43 11,3 % trouvés : 46,6 2,8 7,8 12,0 10,9
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,70 : C=C-CH2-S5,11 (s) et 5,17(s) (1 H) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,29 (s) et 5,32 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O- 5,67 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 5,75 (m) : CO-NH-Cfi(C=O)-CH(N-)-S- 6,29 : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,77 (dédoubl.) (1 H) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)- 6,90 (2 H) : Ar-H en ortho et para du I 7,89 (d) : H en position 3 du thiènoE2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,29 (d) : fi en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,13 (d) : H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,37 (sl) :CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 7 : le sel interne de [(#)(cis)(Z)] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4,5-trihydroxy phényl) méthoxy] inino) acétyl) amino] 2-carbaxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4,2- ,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 5,15 (d) et 5,17(d) (1 H) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-
[2/5 < (R/S) < 3/5] 5,22 et 5,34 (2 H) : Ar-CH(CO-O-)-O5,67 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 5,76 (m), 6,20 à 6,40 (m) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-,
-CH=CH-CH2-N+ et Ar-H du triphénol 6,75, 6,77, 6,87 et 6,90 (1 H) : -S-Cfi=C(C=N-)-N=C(NH2)- 7,74 (d) :H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 7,89 (d) et 8,28 (d) : fi en positions 4 et 3 du
thièno[2,3-b]pyridinium 8,10 à 8,27, 9,09 et 9,23 : H en positions 2 et 6 du
thièno[2,3-b]pyridinium 9,6 à 9,85 : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 8 : le sel interne de [(#)(cis)(Z)] 7-[3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chlora 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl) amino] 2-carbaxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
Microanalyse FM = C30H23IN6O9S3 + 2 APTS
C H N S C1 % trouvés : 46,8 2,55 8,53 9,76 3,59
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,5 à 3,9 (m) :C=C-CH2-S5,17(m) (1 H) : CO-NH-CH(C=O)-Cfi-(N-)-S- 5,67 (dl) : -CH=CH-CH2-N+, 5,70 à 5,90 (2 H) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- + autre H 6,33 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,79 (m) et 6,96 (m) (4 H) : 4 H 7,89 (d) et 8,29 (d) : H en positions 2 et 3 du
thièno[2,3-b]pyridinium 8,14 (m) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,26 (d) :H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium
EXEMPLE 9 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7bêta(Z)]) 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carbaxy (2,5-dichloro 3,4 dihydraxy phényl) méthoxy) imino] acétylï amino] 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) thièna(2,3-b)pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 5,20 : Ar-H en ortho du Cl 5,79 : Ar-CH(CO-O-)-O5,78 (m) : -CH=CH-CH2-N+, 6,31 : -CH=Cfi-CH2-N+ 7,88 : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (m) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,98 (m) : fi en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) :H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,13 (d) : fi en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium
EXEMPLE 10 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(E)]] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl [[carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phenyl) méthoxy] imino) acétylï anima) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-ayabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno [2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
HPLC (colonne MicroBondapac 10u de 25 cm) solvant : Eau/acétonitrile (85/15)
Temps de rétention : isomère S : 14 minutes
isomère R : 18 minutes
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,19 : C=C-CH2-S5,15 (d) et 5,20 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S5,40 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O5,67 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 5,81 (m) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,67 (s) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2) 7,10 à 7,20 (m) (3 H) :Ar-H et CH= 7,34 (m), 10,27 à 10,42 (m) : H mobiles 7,89 (d) : fi en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,28 (d) : fi en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,09 (d) : H en position 4 du $thièno[2,3-b]pyridinium 9,23 (d) :H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,52 (d) et 9,62 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 11 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z))) 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carbaxy (3,4-dihydroxy 5méthoxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno [2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
Les isomères (R) et (S) sont séparés par HPLC (colonne Micro bondapac C18), solvant : Eau/acétonitrile (85/15)
Isomère (S)
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,71 (s) : Ar-OCH3 5,16 (d J=5) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,32 (s) : Ar-Cfi(CO-O-)-O- 5,68 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 5,79 (dd J=5 et 7,5) :CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,28 (m) : -CH=CH-CH2-N+, 6,55 (s) (2 H) : Ar-H en ortho et para du -OMe 6,78 (s) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2) 7,11 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 7,29 (m), 8,38 (m), 8,99 (m) : H mobiles 7,88 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,29 (d) : H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,22 (d) : fi en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,55 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
Isomère (R)
Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,50 (s) (masqué en partie) : C=C-CH2-S3,72 (s) : Ar-OCH3 5,19 (d J=5) : CO-NH-CH(C=O)-Cfi-(N-)-S- 5,32 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O5,68 (d J=6) : -CH=CH-CH2-N+, 5,76 (dd J=5 et 7,5) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,29 (m) : -CH=CH-CH2-N+, 6,55 (s) et 6,57 (s) (2 H) :Ar-H en ortho et para du -OMe 6,74 (s) : -S-CH=C(C=N)-N=C(NH2)- 7,15 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 7,30 (m) (2 H), 8,39 (s) (1 H), 8,96 (s) (1 H) : H mobiles 7,89 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,29 (d) : H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,23 (d) : H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,62 (d) :CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 12 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino] acétyl) imino] 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) quinoleinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
EXEMPLE 13 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 2-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) inino) acétyl) amino] 2-carboxy 8oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yl 2-propènyl] isoquinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
Rf = 0,6 (éluant : acétone-eau (8-2))
EXEMPLE 14 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy] irnino) acétyl) amino] 2-carboxy 8- - oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 4 (methylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
Rf = 0,6 (éluant : acétone-eau (8-2)).
EXEMPLE 15 : le sel interne de [(#)(cis)(Z)] 7-[3-[7-[[(2- anima 4-thiazolyl) ((carboxy (3-bromo 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl) amino] 2-carbaxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S)
EXEMPLE 16 : sel interne de (6R(3(E), 6alpha, 7béta (Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4 fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2"carbaxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3-yl) 2-propènyl) quinoléinium
Stade A : C4-fluoro-(2,3bis-hydroxy) phényle hydraxy acétate de diphénylméthyle
A une solution de 47,7 g de produit obtenu à la préparation 11 dans 500 cm3 d'éther éthylique refroidie à -10 C, on ajoute en 2 heures 480 cm3 d'une solution 0,3 M de diphényl diazométhane. On ramène la température à -50C et ajoute 10 cm3 d'acide acétique. Cette solution est utilisée telle quelle pour le stade suivant.
Stade B: [4-fluoro [2,3bis[(2-méthoxyéthoxy) méthoxy] phényl] hydroxy acétate de diphénylméthyle
A la solution obtenue au stade précédent, on ajoute 238 cm3 de diisopropyléthylamine. On remplace l'éther par 500 cm3 de chlorure de méthylène, on refroidit à 6-100C et ajoute en 75 minutes 53 cm3 de chlorure de méthoxy éthoxy méthyle et agite pendant encore 75 minutes.
On ajoute 500 cm3 d'eau, décante, lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique N puis avec de la soude N et à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-hexane (1-1), on obtient 26,1 g de produit brut que l'on chromatographie à nouveau sur silice, éluant chlorure de méthylèneacétone (97-3), pour obtenir 14,58 g de produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz ppm 3,34-3,36 : les C-O-Me ; 3,52-3,80-3,91 : les O-CH2-CH2-O ; 4,06 (dJ = 6,5) : H mobile ; 5,17 à 5,27 : les O-CH2-O ; 5,49 (dJ = 7,5) : les C6H5-CH-O ; 6,84 (dd : J = 9 et 10) : H6 ; 6,96 (dd J = 9 et 6) : H5 ; 7,20 à 7,40 et 6,94 (sl) : les aromatiques.
Stade C : t4-fluoro 2,3bis-C(2-méthoxyéthoxy) méthoxy) phényl] phtalimidoxy acétate de diphénylméthyle
En opérant comme au stade C de l'exemple 4 à partir de 14,42 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, après chromatographie sur silice, éluant chlorure de méthylène-méthanol (99-1) on obtient 11,89 g du produit recherché.
Spectre IR : CHCl3 1792-1756-1734 cm-1 : C-O ; 1600-1492 cm-1 : aromatique.
Spectre RMN : CDCl3 250 MHz : pour les 2 groupements OMEM : 3,30 (s), 3,34 (s) : OCH3 ; 3,47 (m)-3,84 (m) : O-CH2-CH2-O ; 5,10-5,27 : O-CH2O ; puis 6,30 (s) : Ar-CH(ON=)-CO2 ; 6,95 (s) CO2Cfi(C6H5)2 ; 6,84 (t) : H5 ; 7,15 (2H)-7,19-7,32(9H) 7,74(4H) : H aromatiques.
Stade D: Aminoxy [4-fluoro 2,3bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl) acétate de diphénylméthyl
A une solution de 11,27 g du produit obtenu au stade C ci-dessus, dans 112,7 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute en 1 heure trente à -10 C, 0,88 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite 1 heure trente à -100C, filtre l'insoluble et concentre le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20) on obtient ainsi 4,72 g de produit recherché.
SPectre RMN : CDCl3 200 MHz 3,35 (s)-3,36 (s) : OCH3 ; 3,54 (m) 4H-3,93 (m) 4H
O-CH2-CH2O ; 5,20 (s)-5,27 (s) : OCH2O ; 6,78 (dd, J = 9,5 et 9) : H5 ; 6,89 (m) : H6 ; 5,73 (s) : Ar-CH(ONH2)-CO2 ; 6,94 (s) : CO2-CH-(C6H5)2 ; 7,10 (m) 2H-7,21 (m) 5H : 10 H aromatiques (C6H5)2.
Stade E: Acide [[[1-[4-fluoro 2,3bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthoxy] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) anima) thiazol 4"yl) acétique
On opère comme au stade E de l'exemple 1 à partir de 4,65 g du produit obtenu au stade D, ci-dessus, en utilisant 3,45 g d'acide oxo [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétique (décrit dans la demande de brevet Belge n 864828) on obtient après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (96-4)) 6,5 g du produit recherché.
Spectre IR : CHCl3 3410 cm-1 : =C-NH- ; 1781 cm-1 : C=0 ; 1618, 1607, 1528, 1496 cm-1 : CO2, aromatique et hétéroaromatique.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 3,18 (s)-3,21 (s) : OCH3 ; 3,43 (m) 4H-3,81 (m) 4H
O-CH2-CH2-O ; 5,17 (s) 2H-5,21 (s) 2H : O-CH2-O ; 5,87 (s) < 3/4H : ArCH(O-NH2)-CO2- ; 6,68 (s) < 3/4 H : H5 thiazole ; 6,84 (s) < 3/4H : CO2CH(C6H5)2 ; 6,95-7,10 : H5,H6 ; 7,18- 7,50 : autres aromatiques ; 8,65 (s,l) : =C-NH.
Stade F: 7béta [[[[[1-[4-fluoro 2,3bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphényl méthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3-[(Z) 3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle
On opère comme au stade F de l'exemple 1 mais à une température de -10 C, à partir de 6,44 g de produit obtenu au stade E ci-dessus. Après chromatographie sur silice, éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (90-10), on obtient 5,35 g de produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 400 MHz 3,05 (d,lH)-3,20 (d,lH) : CH2S ; [3,24 (s), 3,26 (s)] 3H-3,35 (s,3H) : OCH3 ; 3,43 (m,2H)-3,55 (m, 2H) -3,70-4,15 : OCH2CH2O et =CH-CH2Cl ; 3,81 (s) : CH3OAr ; 4,96 (d)-4,97 (d) : H6 céphalo ; 5,12-5,31 (6-7H) : OCH2O, CO2CH2Ar, ArCH(ONH2)-CO2-; 5,81 (m) : H7 céphalo ; 5,75 (m) : CH=CH-CH2Cl (#z) ; 6,26 (d,J = 11)-6,29 (d,J = 11) : -CH=CH-CH2-Cl (#z) ; - 6,77 : H5 thiazole ; - 6,85-7,45 : H aromatiques + CO2CH (C6H5)2 ; 7,858,20 : NH.
Stade G: 7béta [[[[[1-[4-fluoro 2,3bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthoxy] oxy] imino] [2-[(triphényl méthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3-[(Z) 3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-èn-2-carboxylate de 4-nêthoxy benzyle
On opère comme au stade G de l'exemple 1 à partir de 1,2 g de produit obtenu au stade précédent. On obtient ainsi 1,05 g de produit recherché.
SPectre RMN : 3,23 (s)-3,26 (s)-3,35 (s) : CH30 ; 3,50 à 3,95 : O-CH2-CH2O dont 3,81 : CH3OAr ; 4,0 : =CH-CH2-I ; 4,92 (m) : H6 céphalo ; 5,16-5,30 : OCH2O, CO2CH2Ar ; 5,50 (m) : H7 céphalo ; 6,12 (m) : =CH-CH2I (#E) ; 6,42 (s)-6,44 (s) :
Ar-CH(ONH2)CO2- ; 6,66 (t,J = 9 , ~ 0,5H) : H aromatique en ortho de F ; 6,76 (s dédoublé) : H5 thiazole ; 6,77-7,45 : H aromatiques ; 7,95 (d)-8,25 (d) : NH.
Stade H : Iodure de 1-[3-[7béta [[[[[1-[4-fluoro 2,3bis[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl) anima) 2-((4-méthoxy benzyloxy) carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] quinoléinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1 à partir de 1,02 g du produit obtenu au stade G ci-dessus en utilisant 0,46 g de quinoléine. Après chromatographie sur silice, éluant chlorure de méthylène-méthanol (97-3), on recueille 347 mg du produit recherché (mélange 50/50 des deux isomères R et S de structure attendue).
Spectre RMN : CDCl3 400 MHz 3,20 (s)-3,26 (s)-3,34 (s)-3,35 (s) : CH30 ; 3,79 (s)-3,80 (s) : CH3OAr ; 3,42 (m)-3,54 (m)-3,79 (m)-3,90 (m)
OCH2CH2O ; 4,89 (d) : H6 céphalo ; 5,12-5,28 : OCH2O,
CO2CH2Ar ; 5,77 (dd dédoublé) H7 céphalo ; 6,00 (dd)6,13 (dd) : =CH=CH2N ; 6,38 (s)-6,44 (s) : Ar-CH-(O-)CO2- ; 6,51 (m) : =CH-CH2 (#E) ; 6,72 (dédoublé) : H5 thiazole ; 6,70 à 7,15 : H5-H6 fluorophényl, CH=CH-CH2, CO2CH(C6H5)2 ; 7,30 :
H aromatiques (C6H5)3-C.
Stade I : sel interne de (6R(3(E), 6alpha, 7béta (Z))) 1-(3 (7-(((2-amino < < 2-anima 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4-fluoro- phényl) méthoxy) imima) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3-yl) 2-propènyl) quinoléinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1 à partir de 339 mg du produit obtenu au stade H ci-dessus en utilisant 5 cm3 d'une solution d'acide trifluoroacétique à 10 % d'anisole. On obtient 180 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 5,15 (d dédoublé) : H6 céphalo ; 5,75 (dd) = 5,81-5,95 : H7 céphalo, =CH-CH2N #, Ar-CH(-O-)CO2; 6,38 (m) : CH=CH CH2(AE) ; 6,99 (d dédoublé J = 16) : CH=CH-CH2(#E) ; 6,59 (d dédoublé J = 10) : H5 fluorophényle ; 6,75-6,81 : H6 et H5 thiazole ; 7,35 (large) : NH2 et/ou C6H5 ; 8,07 (t,lH) 8,26 (m,2H), 8,52 (d,lH) - 8,56 (dd,lH) - 9,30 (d,lH) 9,58 (sl,lH) : quinoléine ; = 10,50 : OH ; 9,46 (d) : CONH.
EXEMPLE 17 : sel interne de (6R(3(E), 6alpha, 7béta (Z))) 7 (3-(7-(((2-amino < < 2-anima 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3"dihydroxy 4- fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3-yl) 2-propènyl) thiéno(2,3-b)pyridinium
Stade A : Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[4-fluoro 2,3bis[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-en-3-yl] 2-propényl thiéno (2,3-b) pyridinium.
En opérant comme au stade H de l'exemple 16 à partir de 944 mg du produit obtenu au stade G de l'exemple 16 et en utilisant 0,45 g de thiéno[2,3-b] pyridine on obtient, après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylèneméthanol (95-5)) 339 mg du produti recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz 3,20 (s)-3,27 (s)-3,34 (s)-3,35 (s) : OCH3 ; 3,40-3,60 et 3,77-4,00 : OCH2CH2O, CH2S ; 3,79 (s)-3,80 (s) : ArOCH3 ; 4,92 (d,J = 5)-4,99 (d,J = 5) : H6 céphalo ; = 5,18-5,30 : OCH2O,
CO2CH2Ar ; = 5,77 (m) : H7 céphalo ; 5,68 (m)-5,96 (m) =CH-CH2N ; 6,39 (s)-6,45 (s) : ArCH(-O-)CO2- ; 6,73 (s)-6,74 (s) : H5 thiazole ; ~ 6,77 (t, dédoublé) : H5 fluorophényl ; 6,90 à 7,40 : H benzéniques, CO2CH(C6H5)2, CH=CH-CH2(E) ; 6,92 (m) : CH=CH-Ch2(#E) ; 7,54 (d)-7,66 (d) : H3' et 7,837,87 : H2, et 8,06 (m) : H5' et 8,80 (d) : H4' et 10,05 (m) H6' et 8,23 (d)-8,34 (d) : CONH du thiéno[2,3-b]pyridine.
Stade B : sel interne de (6R(3(E), 6alpha, 7béta (Z))) 7-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4-fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3-yl) 2-propènyl) thiéno(2,3-b) pyridinium
En opérant comme au stade I de l'exemple 16, à partir de 332 mg de produit obtenu ci-dessus, on obtient 164 mg du produit recherché.
Spectre RMN DMSO 300 MHz + 5,18 (d) dédoublé : H6 céphalo ; 5,67 (d) =CH-CH2-N = ; 5,775,90 : H7 céphalo, Ar-CH(-O-)CO2- ; 6,31 (m) : CH=Ch-CH2 (#E) ; 7,14 (d,J = 15) : CH=CH-CH2(E) ; = 6,80 (m) : H5 thiazole, H5 fluorophényle ; 7,36 (large) : NH2 : 6,59 (t,J = 9) : H6 ; 7,89 (d,J = 6)-8,15 (dd)-8,28 (d,J = 6)-9,08 (d)-9,23 (d)
H3'-H5'-H2'-H4'-H6' du thiéno[2,3-b]pyridine.
EXEMPLE 18 : sel interne de (6R(3(E), 6alpha, 7béta (Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4fluorophényl) méthoxy) imimo) acétyl) amino) 2-carbaxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propènyl) 4 (méthylthio) pyridinium
Stade A :Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[4-fluoro 2,3bisE(2- méthoxy éthoxy) méthoxy] phémyl) 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl amino] 2-[(4-méthoxy bemzylaxy carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propényl 4-(méthylthio) pyridinium
En opérant comme au stade H de l'exemple 16, à partir de 1,052 g de produit obtenu au stade G de l'exemple 16 et en utilisant 462 mg de 4-thiométhyl pyridine, on obtient, après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylèneméthanol (95-5)) 536 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 400 MHz 2,61 (s) : CH3S ; 3,21 (s)-3,26 (s)-3,34 (s)-3,35 (s) : OCH3 ; 3,79 (s)-3,88 (s) : CH3OAr ; ~ 3,43 (m)-3,54 (m)-3,80-4,00
CH2S, OCH2CH2O ; 4,92 (d) : H6 céphalo ; 5,70 (dd)-5,77 (dd)
H7 céphalo ; 5,33 (m)-5,54 (m) : CH2N ; 5,17-5,30 : OCH2O,
CO2CH2Ar ; 6,33 (m) : CH=CH-CH2(#E) ; 6,35 (s) ArCH("O-)CO2- ; 6,74 (s)-6,75 (s) : H5 thiazole ; 6,72 à 7,18 : H5, H6 fluorophényle, CO2CHC6H5, 4H aromatique, CH=CH-CH2(#E) ; 7,20 à 7,38 : H aromatique C-(C6H5)3, (C6H5)2-CH-CO2 ; 7,61 (d,2H)-8,8 (m,2H) : H3', H5' et H2,, H6' du pyridinium ; 7,83 (d), 8,15 (d) : -CONH.
Stade B : sel interne de (6R(3(E), alpha, 7béta (Z))) 1-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4-fluorophenyl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propènyl) 4-(methylthio) pyridinium
En opérant comme au stade I de l'exemple 16 à partir de 500 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, on obtient 251 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHZ 3,50-3,70 : CH2S ; 2,72 (s) : CH3S ; 5,18 (m) : H6 céphalo ;
+
5,77 (m) : H7 céphalo ; 5,24 (m) : =CH-CH2-N ; 5,83 (s), 5,87 (s) : OCH2O, ArCO2CH2 ; 6,28 (m) : CH=CH-CH2(#E) ; 6,98 (d,J = 16) : CH=CH-CH2 ; 6,61 (t, dédoublé) : H6 fluorophényle ; 6,77-6,82 : H5 et H6 thiazole ; 7,32 : NH2 ; 7,96 (d)-8,71 (d) : H3'-H5' et H2'-H6' du pyridinium.
EXEMPLE 19 : sel interne de (6R(3(E), 6alpha, 7béta (Z))) 2 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4fluorophényl) méthoxy) imimo) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propènyl) isoquinoléinium
Stade A :Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[4-fluoro 2,3bis((2" méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-(triphénylméthyl) amino] thazol-4-yl] acétyl anima) 2-[(4-méthoxy benzylaxy carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-en-3-yl] 2-propényl isoquinoléinium
En opérant comme au stade H de l'exemple 16, à partir de 917 mg du produit obtenu au stade G de l'exemple 16 et en utilisant 416 mg d'isoquinoléine, on obtient, après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol (96-4)) 473 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz 3,20 (s)-3,26 (s)-3,34 (s)-3,35 (s) : CH30 ; 3,76 (s)-3,78 (s) : ArOCH3 ; 3,40-4,00 : OCH2-CH2O, CH2S ; H6 céphalo ; 5,80 (m) : H7 céphalo ; = 5,18-5,30 : OCH2O, ArCO2CH2 ; ~ 6,48 (m) : CH2-CH=(#E) ; 6,38 (s)-6,44 (s) : Ar-CH(-O-)CO2- ; 6,73 (s)-6,75 (s) : H5 thiazole ; = 6,76 à 7,40 : H aromatiques (groupements phényle), CO2CH(C6H5)2; 7,96 (m,1H)-8,10 (m,2H)8,26 (m,2H)-8,49 (m,lH)-8,69 (m,lH)-10,90 (s dédoublé, 1H) de l'isoquinoléine.
Stade B : sel interne de (6R(3(E), 6alpha, 7béta (Z))) 2-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4-fluorophényl) méthoxy) imima) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propenyl) isoquinoléinium
En opérant comme au stade I de l'exemple 16 à partir de 460 mg du produit obtenu ci-dessus, on obtient 176 mg du produit attendu.
Spectre RMN : DMSO 400 MHz 3,72 (m) : CH2S ; 5,18 (d, dédoublé) : H6 céphalo ; 5,77 (dd, d après échange)- H7 céphalo ; 5,52 (m) : CH2-N = ; 5,83 (s), 5,87 (s) : Ar-CH2(-O-)CO2- ; 6,39 (m) : CH=CH-CH2(#E) ; 7,10 (d,J = 10) : CH=CH-CH2(#E) ; 6,59 (m), 6,80 (m) : H6, H5 fluorophényle ; 6,77 (s)-6,80 (s) : H5 thiazole ; 8,09 (t)-8,28 (t) et 8,37 (d)-8,53 (d)-8,61 (d)-8,74 (m)-10,06 (s) : H6'-H7' et H3'-H4' et H5' et H8, et H1, de l'isoquinoléine.
EXEMPLE 20 : sel interne de (6R(3(E), 6alpha, 7béta (Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2"carbaxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propènyl) imidazo(1,2-a) pyridinium
Stade A :Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[4-fluoro 2,3bis[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl) 2-oxo 2"(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl amine 2-[(4-méthoxy benzyloxy carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-en-3-yl] 2-propényl imidazo (1,2-a) pyridinium
En opérant comme au stade H de l'exemple 16, à partir de 955 mg du produit obtenu au stade G de l'exemple 16, en utilisant 401 mg d'imidazo[l,2-a] pyridine, on obtient (après chromatographie sur silice, éluant chlorure de méthylèneméthanol (95-5)) 486 mg du produit attendu.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz 3,20 (s)-3,26 (s)-3,34 (s)-3,35 (s) : CH30 ; 3,40-3,95
OCH2-CH2O, CH2S ; 4,89 (d) : H6 céphalo ; 5,74 (m) : H7 céphalo ; 5,20-5,42 (9H, excès) : ArCO2Cfi2-OCH2O, CH-CH2-N 6,28 (m) : =CH-CH2(#E) ; 6,38 (s)-6,44 (s) : Ar-CH(-O-(CO2- ; 6,88 (s)-6,90 (s) : CO2CH(C6H5)2 ; = 6,75 à 7,35 : H aromatiques (groupements phényle) + 1H bicycle azoté ; 7,85 (m,lH)8,03 (d,1H)-8,36 (d,lH)-9,09 (m,lH) ; autres H bicycle azoté ; 7,94 (d), 8,25 (d) : CONH.
Stade B : sel interne de (6R(3(E), 6alpha, 7béta (Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4-fluoro phényl) méthoxy) imimo) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-èn-3-yl) 2-propènyl) imidazo(1,2-a) pyridinium
En opérant comme au stade I de l'exemple 16 à partir de 476 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, on obtient 215 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 400 MHz 3,70 (m) : CH2S ; 5,15 (d, dédoublé) : H6 céphalo ; 5,74 (dd, d après échange)-5,82 (dd, d après échange) : H7 céphalo ;
+ 5,28 (m) : CH2-N = ; 5,83 (s), 5,86 (s) : Ar-CH(-O-)CO2- ; 6,25 (m) : CH=CH-CH2(hE) ; 6,89 (d, dédoublé, J = 15,5) CH=CH-CH2(#E) ; 6,60 (m), 6,78 (m) : H6, H5 fluorophényle ; 6,76 (s)-6,80 (s) : H5 thiazole ; 7,57 (m)-8,05 (m)-8,19 (m) et 8,28 (d, dédoublé, J = 2,5)-8,44 (d,dédoublé, J = 2,5)-8,96 (d, J = 6,5) : H5'-H6'-H7'-H4' et H21, H3, de l'imidazo(1,2-a) pyridinium ; 9,44 (d)-9,56 (d) :CONH-C ; 7,32 (m)-9,40 (m) :
H mobiles.
EXEMPLE 21 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy phényl) méthoxy) imima) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) 4-(méthylthio) pyridinium
Stade A : ((2,3-dihydraxy) phényle hydraxy acétate d'éthyle
A une solution refroidie à -200C de 1,1 g de pyrocatéchol dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 10 cm3 d'une solution molaire de chlorure de titane dans le chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à -200C puis ajoute en.
5 minutes une solution de 1,02 g de glyoxylate d'éthyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 2 heures à -200C. On laisse le milieu revenir à température ambiante, le verse sur 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec du chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (7-3)), on obtient ainsi 860 mg du produit recherché (F = 860C).
Spectre IR : CHCl3 3595 cm-1, 3040 cm-1 OH complexe + associé, 1730 cm-1 = C=O, 1602-1402 cm-1 : aromatique.
Spectre RMN : CDCl3 250 MHz ppm 5,33 (s) : C-CH(OH)COOEt ; 1,26 (t)-4,27 (m) : COOEt ; 3,755,86-7,45 : H mobile ; 6,7 à 6,95 : H aromatiques.
Stade B : l2,3bis-t(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle hydroxy acétate de méthyle
A une solution de 8,1 g du produit obtenu au stade A dans 750 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 15,69 g de chlorure de méthoxy éthoxy méthyle et 16,35 g de N-éthyle diisopropylamine, on agite 16 heures à OOC, puis verse sur 100 cm3 d'eau et évapore l'acétonitrile. On reprend avec du chlorure de méthylène, lave avec de l'acide chlorhydrique 1N, à l'eau puis avec une solution de carbonate de sodium à 10 %. On sèche et évapore à sec sous pression réduite, on recueille 12,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (5-5)), on obtient ainsi 6,7 g du produit recherché.
Spectre IR : CHCl3 3315-3440 cm 1 : OH complexe ; 1735 cm-1 : C=O ; 1601- 1590 cm-1 : aromatiques.
Spectre RMN : CDCl3 250 MHz 1,21 et 4,22 : CO2Et ; 3,37 : OCH3 ; 3,57-3,83-3,93
CH2-CH2-O ; 5,25-5,28 : O-CH2-O ; 4,07 : OH ; 5,39
C-CH(OH)-CO2Et.
Stade C : (2,3bis"((2"méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle hydraxy acétate de diphényle méthyle a) Saponification :
A une solution de 8,54 mg du produit obtenu au stade précédent dans 400 cm3 d'éthanol, on ajoute 22 cm3 de soude 2N. On agite pendant 3 heures à température ambiante. On acidifie à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique N. On concentre à 1/2 volume sous pression réduite, dilue avec 200 cm3 d'eau et extrait avec du chlorure de méthylène et de l'acétate d'éthyle. On sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 8,2 g d'acide [2,3bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] hydroxy acétique.
b) Estérification
A une solution de 8,2 g de l'acide obtenu ci-dessus dans 300 cm3 de chlorure de méthylène refroidie à 0 C, on ajoute 109 cm3 de diphényldiazométhane en solution 0,3 M dans l'éther éthylique. On agite 16 heures à température ambiante. On ajoute à 0 C de l'acide acétique puis évapore à sec sous pression réduite, on recueille 13 g de produit que l'on chromatographie sur silice, éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4), on obtient ainsi 10,2 g de produit recherché.
Spectre IR : CHCl3 3530-3520 cm-1 : OH complexe ; 1742 cm 1 : : C=O ; 1600-1585- 1495 cm-1 : aromatiques.
SDectre RMN : CDCl3 300 MHz 3,34-3,37 : CH3 ; 3,54-3,83 : O-CH2-CH2 ; 4,08 : OH ; 5,185,28 : OCH2O ; 5,53 : C-CH(OH)C-(C6H5)2.
Stade D : (2,3bis-((2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényli phtali midoxy acétate de diphenyle méthyle
A une solution de 227 mg du produit obtenu au stade précédent dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à température ambiante : 226 mg de triphényl phosphine et 77 mg de
N-hydroxy phtalimide. On refroidit à -50C et ajoute en 2 heures 136 l (150 mg) de diéthylazodicarboxylate. On agite 2 heures en laissant la température remonter à l'ambiance. On verse dans 25 cm3 d'eau glacée, extrait avec du chlorure de méthylène puis de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite, on recueille 760 mg de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylèneacétone (97-3)), on obtient ainsi 230 mg du produit recherché.
Spectre IR : CHCl3 1794-1738 cm : C=O ; 1602-1588-1488 cm : aromatiques.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz 3,31-3,36 : CH3 ; 3,46-3,52-3,79-3,89 : CH2-CH2-O ; 5,24
O-CH2-O ; 6,43 : C-CH(ON=)CO2C-(C6H5)2 ; 6,95 : CH-(C6H5)2 ; 7,72 : Ar-H phtalimido ; 7,0-7,35 : Ar-H aromatique.
Stade E : aminoxy [2,3bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle acétate de diphényle méthyle
A une solution de 6,2 g du produit obtenu au stade précédent dans 400 cm3 d'éthanol et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,42 cm3 (1,47 g) d'hydrate d'hydrazine et agite pendant 3 heures à température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite, reprend l'extrait sec dans du chlorure de méthylène, filtre l'insoluble et amène le filtrat à sec sous pression réduite, on obtient 5,0 g du produit recherché.
Spectre IR CHCl3 3335 cm-1 : ONH2 ; 1745 cm-1 : C=O ; aromatiques 1602, 1589, 1577, 1495 cm-1 : aromatiques.
Spectre RMN : CDCl3 250 MHz 3,35-3,37 : OCH3 ; 3,54-3,83-3,95 : O-CH2-CH2-O ; 5,26-5,29
O-CH2-O ; 5,75 : -C-CH(ONH2)CO2C-(C6H5)2 ; 5,86 : O-NH2 ; 6,95 : COO-CH-(C6H5)2.
Stade F : Acide [[[1-[2,3bis[(méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphényl méthyl) amine thiazol 4-yl] acétique
On agite pendant 6 heures 5,0 g du produit obtenu au stade précédent en solution dans 60 cm3 de méthanol avec 4,016 g d'acide [2-[(triphényl méthyl) amino] thiazol 4-yl] acétique (préparé tel que décrit dans la demande de brevet belge n 864828). On évapore à sec, chromatographie le résidu sur silice, éluant acétate d'éthyle-éthanol (7-3), on obtient ainsi : 5,55 g du produit recherché.
Spectre IR : CHCî3 =C-NH : 3405 cm-1 ; C=O : 1735 cm-1 ; C=N, aromatique et CO2# : 1619-1602-1529-1494 cm"1
Spectre RMN : CDCl3 250 MHz 3,13-3,31 : CH3 ; 3,34-3,49-3,76 : O-CH2-CH2-O ; 5,14-5,18 :
O-CH2-O ; 6,11 : -C-CH(ON=)CO2C- ; 6,46 : -CO2-CH(C6H5)2 ; 6,81 : CH thiazol ; 6,75 à 7,3 H aromatiques.
Stade G : 7béta-[[[[[1-[2,3bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphenyl méthoxy) éthyle oxy] iminoï E2- [(triphényl méthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3-[(Z) 3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] oct-2èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzoyle
A une solution de 6,18 g du produit obtenu au stade F, dans 150 cm3 de chlorure de méthylène et refroidie à 0 C, on ajoute 3,55 g de chlorhydrate de 7béta amine 3-[(Z) 3-chlora 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] oct 2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzoyle (préparé comme décrit dans la demande EP : 0333154) et 1,6 g de N-éthyl diméthylaminopropyl carbodiimide (EDAC) on agite 10 minutes à 0 C puis 2 heures en laissant la température remonter à 200C, on verse sur une solution molaire d'hydrogénophosphate de potassium. On extrait avec du chlorure de méthylène puis avec de l'acétate d'éthyle.
On sèche et évapore à sec. On chromatographie sur silice en éluant avec chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1). On obtient 5,1 g du produit recherché.
Spectre IR : CHCl3 3404 cm-1 : =C-NH ; 1790-1731-1684 cm-1 : C-O ; aromatiques, hétéroatome, amide II : 1613-1587-1526-1517-1496 cm-1.
SPectre RMN : CDCl3 (300 MHz) 3,24 à 3,37 : CH2-O-CH3 et CrS-CH2- ; 3,44 à 4,0 : CH2Cl et
C6H5OCH3 ; 3,44 à 4,0 : O-CH2-CH2- ; 5,15 à 5,28 : -O-CH2-O ; 5,67 à 5,88, 6,29 : C-CH-CH-CH2Cl ; 6,77 : CH thiazol ; 6,7 à 7,4 : aromatiques ; 8,01-8,37 : NH.
Stade H : 7béta-[[[[[1-[2,3-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2"(diphényl méthoxy) éthyle axy) imino] [2- [(triphényl méthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3-[(Z) 3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-èn2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle
A une solution de 1,25 g du produit obtenu au stade G (ci-dessus) dans 5 cm3 d'acétone, on ajoute 0,57 g d'iodure de sodium et 1 cristal d'iode et on agite pendant 1 heure 30 à température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite.
On reprend l'extrait sec avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution de thiosulfate de sodium à 10 %, puis avec de l'eau salée. On sèche puis évapore à sec sous pression réduite. On recueille 1,28 g de produit attendu que l'an utilise tel quel pour le stade suivant.
Stade I : iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2,3bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phenyl] 2-oxo 2-(diphenyl methoxy) éthyle oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] anima) 2-[(4-méthoxy benzylaxy) carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] 4-méthyl thio pyridinium
On mélange 1,28 g du produit obtenu au stade H, 1,15 g de thiométhyl pyridine et 3 cm3 de chlorure de méthylène. On évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (97-3) puis (96-4) et (95-5). On obtient ainsi 415 mg du produit recherché.
Spectre de RMN : CDCl3 250 MHz 2,6 : S-CH3 ; 3,21-3,25-3,35-3,36-3,37 : -OCH3 ; 3,4 à 3,9 -O-CH2-CH2-O ; 3,77-3,79 C6H5-OCH3.
Stade J : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z))) 1-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy phényl) méthoxy) imina) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) 4-(méthylthio) pyridinium
On agite 2 heures à température ambiante, 400 mg du produit obtenu au stade I, 4,5 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,5 cm3 d'anisole. On ajoute ensuite 0,5 cm3 d'eau et agite 2 heures à température ambiante. On filtre, rince avec 2 fois 3 cm3 d'acide trifluoroacétique et ajoute 15 cm3 d'éther éthylique. On agite 15 minutes, essore et sèche sous pression réduite, on recueille 222 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO (300 MHz) ppm 2,71 : SCH3 ; 3,72 : C-S-CH2-C ; 5,19-5,76-5,83 -S-CH-(-N=)-CH-NH- ; 5,22 : -C=C-CH2-N# ; 5,91-5,95 : H iminocarboxybenzyle; 6,28 : -CH=CH-CH2-N#; 6,98 : -Ch=CH-CH2-N#; 6,59-6,79 : H aromatiques ; 6,79-6,83 : H thiazol ; 9,49 : NH.
EXEMPLE 22 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy phényl) méthoxy) imima) acétyl) amimo) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno (2,3-b) pyridinium
Stade A : iodure de 1-[3-[7-béta-[[[[[2,3-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] 2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy bemzyloxy) carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thieno (2,3-b) pyridinium
On opère comme au stade I de l'exemple 21 à partir de 1,24 g du produit obtenu comme au stade H de l'exemple 21 en utilisant 1,28 g de thiéno(2,3-b) pyridine, on obtient, après chromatographie sur silice, éluant chlorure de méthylène- méthanol (97-3 puis 96-4 et 95-5), 450 mg du produit recherché.
Spectre IR : CHCl3 =C-NH : 3404 cm-1 ; C=O : 1790-1731-1684 cm 1 ; C=C, aromatiques, hétéroatomes, amide II : 1613-1587-1526-1517-1496 cm-1 ; thiéno pyridine : 1599 cm-1.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz 3,21-3,26-3,34-3,37 : CH2-O-CH3 ; 3,43-3,55-3,82 -O-CH2-O-CH2-CH2 ; 3,80 : C6H5O-CH3 ; 5,2 à 5,3
O-CH2-O-CH2-, CO2CH2C6H5-O-; 5.90 : -CH-CH2-N# ; 6,45 à 6,6 C-CH=CH-CH2-N# ; 6,51 à 6,56 : CO2-CH(C6H5)2 ; 6,73 : H thiazol ; 6,85 à 8,78 : H aromatiques.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihyroxy phényö) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno (2,3-b) pyridinium
On opère comme au stade J de l'exemple 21 à partir de 430 mg du produit obtenu au stade précédent et obtient 206 mg du produit recherché.
Spectre IR : nujol
C=O : 1775 cm-1 (ss-lactame) 1670 cmll (complexe) ; système conjugué, aromatique, NH2, amide : 1599-1580-1520 cm-1.
Spectre RMN : CDCl3 400 MHz 3,69 : -S"Cfi2-C- ; 5,18-5,78-5,86 : -NH-CH-CH-S- ; 5,67 =CH-CH2-N# ; 5,91-5,95 : -C-CH(O-N=)CO2H ; 6,31 et 7,15: les
H du propylène ; 6,59 et 6,79 : H aromatiques ; 6,78 et 6,82
H thiazol ; 7,89 à 9,22 : thiénopyridine ; 9,49 et 9,61 amide.
EXEMPLE 23 : Sel interne de [6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z))) 7 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propènyl) imidazo (1,2-a) pyridinium
Stade A : iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2,3-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amine 2-[(4-méthoxy bemzyloxy) carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propènyl] imidazo (1,2-a) pyridinium
On opère comme au stade I de l'exemple 21 à partir de 1,24 g du produit obtenu comme au stade H de l'exemple 21 et en utilisant 1,28 g d'imidazopyridine. On obtient ainsi 270 mg du produit attendu.
Spectre RMN CDCl3 400 MHz 3,25-3,20-3,35-3,37 : CH2OCH3 ; 3,30 à 3,90 : OCH2-CH2-OCH3 ; 3,30 à 3,90 : -S-CH2-C- ; 3,78-3,79 : -C6H5-OCH3 ; 4,88 et 5,72 : NH-CH-CH-S ; 5,10 à 5,50 : C-O-CH2-OCH2-, =C-CH2-N# 6.28 : C-CH=CH-CH2-; 6,51-6,56: -C-CH(O-N#)CO2CH; 6,7 à 7,4 : H aromatique, H thiazol, H propylène ; 7,93-8,20 : NH.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy phényl) méthoxy) imina) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propènyl) imidazo (1,2-a) pyridinium
On opère comme au stade J de l'exemple 21, à partir de 280 mg de produit obtenu comme au stade précédent. On obtient 140 mg de produit recherché.
Spectre IR
C=O : 1775-1670 cm-1 ; système conjugué, aromatique, amide II : 1598-1530-1510 cm-1.
SPectre RMN : DMSO 300 MHz 3,45 à 4,20 : -S-CH2- ; 5,16-5,76-5,82 : -NH-CH-CH-S- ; 5,29 ; 5,91-5,94 : C-CH(-O-N=)CO2H; 6,26 : 1H propylène; 6,58-6,70 à 6,95 : H thiazol, aromatique, 1H propylène ; 9,479,58 : NH ; 7,58-8,06-8,20-8,96-8,29-8,44 : bicycle.
EXEMPLE 24 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy phényl) méthoxy) imima) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propènyl) quinoléinium
Stade A : iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2,3-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle 2-oxo 2-(diphényl methoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzylaxy) carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium
On opère comme au stade I de l'exemple 21, à partir de 1,33 g du produit obtenu comme au stade H de l'exemple 21, en utilisant 1,2 g de quinoléine, on obtient, après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (97-3 puis 95-5)) 475 mg du produit recherché.
Spectre RMN 3,42 à 3,95 : OCH2-CH2-OCH3 ; 3,78-3,79 : -C6H4-OCH3 ; 5,13 à 5,28 : -OCH2-O-CH2- , =C-CH-(O-N=) ; 5,96-6,11 : "CH2-N ; 6,49-6,55 : -CO2-CH-(C6H5)2 ; 6,85-8,93 : aromatiques.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta"(Z))) 7-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy phényl) méthoxy) imimo) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propènyl) quinoléinium
On opère comme au stade J de l'exemple 21, à partir de 465 mg du produit obtenu ci-dessus. On obtient 255 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 3,3 à 3,8 : -S-CH2- ; 5,15 et 5,78 : -NH-CH-CH-S- ; 5,91 -C-CH(O-N=)CO2H et CH2-N#-; 6,39 ; #C-CH=CH- ; 6,99
C-CH-CH- ; 6,7 à 6,9 : H aromatiques ; 8,07 à 9,58
H bicycle.
EXEMPLE 25 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imimo) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) N,N- diméthyl benzenaminium
Stade A :Acide [[[1-[2,5-dichloro 3,4bis-t(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyle oxy) imino] t2-t(triphénylméthyl) anima) thiazol 4-yl] acétique
On opère comme au stade E de l'exemple 1 à partir de 3,5 g d'aminoxy [2,5-dichloro 3,4bis-[(2-méthoxy éthoxy) methoxy] phényl] acétate de diphényle méthyle (obtenu intermédiairement à l'exemple 9) avec 2,37 g d'acide oxo [2-[(triphé- nyl méthyl) amino] thiazol 4-yl] acétique (décrit dans la demande de brevet belge n 864828). On obtient, après chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-éthanol (9-1)) 5,14 g du produit recherché.
Spectre RMN : 300 MHz CDCl3 3,30 (s) : OCH3 ; 3,51-3,92 (m) : -O-CH2-CH2-OCH3 ; 5,16 (s)5,18 (s) : O-CH2-O ; 6,25 : CH-CO-CH-#2, H6 ; 7,20 à 7,30 : H aromatiques.
Stade B: 7béta [[[[[1-[2,5-dichloro 3,4bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl) oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3-[(Z) 3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-ayabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-carboxylate de 4-méthoxy benzyle
On opère comme au stade F de l'exemple 1 à partir de 4,8 g du produit obtenu ci-dessus avec 2,26 g de chlorhydrate de 7béta-amino 3-[(Z) 3-chlora 1-propenyl] 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylate de 4-methoxy benzyle (décrit dans EP 0333154). Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-éther éthylique (9-1)), on obtient 4,6 g du produit recherché.
Spectre RMN : 300 MHz CDCl3 3,05 (m)-3,45 (m) : -CH2-Cl ; 3,36-3,37 (s) : -O-CH3 ; 3,57 (m)-3,97 (m) : O-CH2-CH2-O- ; 3,81 (s,d) : -#-OCH3 ; 4,99-5,02 (d) : NH-CH-CH-S ; 5,86-5,90 : NH-CH-CH-S ; 5,15 à 5,26
O-CH2-O- ; 5,75 (m) : H2 propylène ; 6,26 (J=11,5) (d)-6,35 (J=11,5) (d) : H1 propylène ; 6,47 à 6,50 (s) CO2-CH-#2 ; 6,85 à 7,40 les H aromatiques.
Stade C : 7béta [[[[[1-[2,5-dichloro 3,4bis-t(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy) imino] [2-[(triphénylméthyl) anima) thiazol 4-yl] acétyl) amino] 3-t(Z) 3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabi cycloC4,2,01oct-2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzoyle
On opère comme au stade G de l'exemple 1 à partir de 150 mg du produit obtenu au stade ci-dessus, on obtient 160 mg du produit recherché.
Stade D : iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2,5-dichloro 3,4bis [(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-ayabicyclo[4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2- propényl] N-N-diméthyl benzèneaminium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 155 mg du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 64 mg de N-N diméthylaniline, on obtient, après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (96-4)), 55 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz 2,95 (s)
Figure img00770001

; 3,30 à 3,45 : -S-CH2- ; 3,35-3,36-3,37 (s) : O-CH3 ; 3,82 (s,d) #-OCH3 ; 3,90 à 4,05 : -O-CH2-CH2-O-, =C-CH2-N(CH3)2# ; 4,94 (d)-4,98 (d) : NH-CH-CH-S ; 5,87 (m) :
NH-CH-CH-S ; 5,18 à 5,30 (m) : O-CH2-O et O-CH2-# ; 6,14 (m) (tE) C-CH=CH-CH2- ; 6,70 à 7,40 (m) C-CH=CH-CH2-, H thiazole,
H aromatiques; 8,17-8,25 (d) : NH.
Stade E : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imimo) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-èn-3-yl) 2-propényl) N,N- diméthyl benzeneaminium
On opère comme au stade I de l'exemple 1 à partir de 50 mg du produit obtenu ci-dessu, on obtient 22 mg du produit recherché.
EXEMPLE 26 : Sel interne de [6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4 dihydraxy phényl) méthoxy) imimo) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium
Stade A : iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2,5-dichloro 3,4bis [(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-èn-3-yl] 2propényl] imidazo(1,2-a) pyridinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 1,24 g de produit obtenu comme au stade C de l'exemple 25 en utilisant 0,497 g d'imidazo(l,2-a) pyridine.On obtient, après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylèneméthanol (95-5)), 626 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 400 MHz 3,34-3,36 : -CH2-O-CH3 ; 3,50-3,87 : O-CH2-CH2-OMe ; 3,80 (s) -#-OCH3 ; 4,94 (d,d) : -NH-CH-CH-S ; 5,20-5,24 : -O-CH2-O-, CO2-CH2-#- ; 5,86 : NH-CH-CH-S ; 6,15-6,35 : H propylène ; 6,47-6,51 : =N-O-CH- ; 6,77 : H thiazole ; 6,90 à 7,40 : les H aromatiques ; 7,88-8,04 : H de l'imidazole ; 7,88 : -NH-C#3.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta"(Z))) 1-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2"carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1 à partir du produit obtenu au stade A, on obtient 327 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz 3,50 à 3,75 : -S-CH2-O= ; 5,16 : -NH-CH-CH-S- ; 5,79 (m) : -NH-CH-CH-S- ; 6,24 (m) : =-C-CH=CH-C- ; 6,91 (dd) #C-CH=CH-C- ; 6,83 (dd) : H thiazole ; 7,58-8,06 (t) et 8,218,96 (d) : H pyridine ; 8,29-8,45 : H imidazole ; 9,62 : NH ; 9,93 : NH2, CO2H.
EXEMPLE 27 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4 dihydraxy phényl) méthoxy) imina) acetyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propenyl) 6,7dihydro 5-H-pyrindinium
Stade A : iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2,5-dichloro 3,4bis [(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 2-((4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-èn-3-yl] 2propényl] 6,7-dihydro 5H-pyridinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 1,13 g de produit obtenu comme au stade C de l'exemple 25 en utilisant 457 mg de cyclopentano[2,3]pyridine.Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (9-1)) on obtient 460 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHZ ppm 2,41-3,23-3,45 : -S-CH2 et CH2 du cyclopentane ; 3,34 à 3,37
O-CH3 ; 3,57 à 3,98 : -O-CH2-CH2-O- ; 3,81 : #-O-CH3 ; 4,975,88 : NH-CH-CH-S- ; 5,12 à 5,25 : -O-CH2-O- ; 6,22 et 6,45 (#E) - C-CH=C~-CH2- ; 6,85 à 7,35 : #C-CH=CH-CH2- ; 6,46-6,50 (s) =N-O-CH-CO2- ; 6,72 : H thiazole ; 6,85 à 7,35 : H aromatiques ; 7,97-8,23 (d) : NH ; 7,79-9,20 : H pyridine.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imima) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-ayabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) 6,7dihydro 5-H-pyrindinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 447 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 194 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 2,23 (m) : les CH2 centraux ; 3,19 (t) les =C-CH2 ; 5,17 (d)
H6 ; 5,33 (m) : =CH-CH2-N# ; 5,78 (m) (2H) : les H7 et O-CH-# ; 6,23 (m) : CH2-CH=#E ; 6,82 (s) (d) : les H5 thiazole ; 6,89 (d)d) les =C-CH=CH (#E) ; 7,01 (S,d) H aromatique ; 7,91 (t) : H5' ; 8,42 (d) : H4' ; 8,76 (d) : H6' ; 7,35 (1)
NH2 ; 9,56 à 10,0 les H mobiles.
EXEMPLE 28 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0ïoct-2-èn-3-yl) 2-propenyl) 1méthyl pyrrolidinium
Stade A : iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2,5-dichloro 3,4bis [(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthoxy] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl] amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-èn-3-yl] 2propényl] 1-méthyl pyrrolidinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1 à partir de 605 g du produit obtenu comme au stade C de l'exemple 25, en utilisant 174 mg de N-méthyl pyrrolidine. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (9-1)).
On obtient 210 mg du produit recherché.
Spectre RMN : 400 MHZ dans CDCl3 3,49 à 3,72 et 3,97 : les CH2 centraux et N#CH3 ; 3,20-3,333,34 : les OCH3 ; 2,6 : pyrrolidine ; 4,01-4,28-4,52 N#-CH2; 5,25: CO2-CH2-# et O-CH2-O; 6,09 et 6,17 #C-CH=CH-CH2- ; 6,85 à 7,42 : =-C-CH=CH2- et CO2-CH-#2.
Stade B: Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) 1-methyl pyrrolidinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 200 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 93 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHZ ppm 2,09 (sl) : CH2 en 3' 4' ; = 3,45 (sl) CH2 en 2' 5' ; 2,99 (s) : N#CH3 ; 3,61 (d,d) et 3,80 (d) 3,86 (d) : CH2-S ; 4,10 (d) : =CH-CH2-N# ; 5,21 (d) ; H6 ; 5,84 (m) : H7 ; 5,78 (s) 5,85 (s) =C-CH-O ; 6,16 (m) : CH=CH-CH2 (E) ; 7,03 (d,J=15)
CH=CH-CH2 ; 7,01 (s)-7,06 (s)-6,83 (s)-6,84 (s) : H5 du thiazole et 1H aromatique ; 9,60 (d)-9,66 (d) CONH-CH ; 9,95 (m)-7,40 (m) : H mobiles.
EXEMPLE 29 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4 dihydraxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia l-azabicyclol4,2,0loct-2-èn-3-yl) 2-propenyl) thiéno(2,3-c) pyridinium
Stade A : iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2,5-dichloro 3,4bis [(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphényl méthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] oct-2-èn-3-yl] 2propényl] thiéno(2,3-c) pyridinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1 à partir de 1 g du produit obtenu comme au stade C de l'exemple 25 en utilisant 458 mg de thiéno[2,3-c]pyridine.Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (9-1)), on obtient 520 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz 3,56 (s)-3,98 (s) : les CH2 centraux et S-CH2 ; 3,79 (s) #-OCH3 ; 5,20 à 5,30 : O-CH2-O et CO2-CH2-# ; 4,95-5,26 (m) :
NH-CH-CH-S ; 6,33-6,48 (m) tE : C-CH=CH- ; 6,80 à 7,40 =C-CH=CH- ; 5,59 (m) à 5,80 (m) : #CH-CH2-N= ; 6,80 à 7,40 : H aromatique ; 6,77 (sd) : H thiazole ; 11,50 (sl,d) NH, -N=CH-.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thièno(2,3-c) pyridinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1 à partir du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient 114 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 5,19 (d) : H6 ; 5,46 (d) N#CH2-CH= ; 5,79 (m) : -O-CH-#, H7; 6,35 (m) : -CH-CH2- (#E) ; 6,81 (s)d : H5 thiazole ; 7,00 (s)
H du phényl ; 7,07 (dJ=16) : =C-CH=CH (#E) ; 7,34 (1) : NH2 ; 7,94 (dJ=5,5) H3'; 8,86 (dJ=5,5) : H2' ; 8,53 (d,J=6,5)-8,73 (d,J=6,5) : H4' et H5' ; 9,91 (s,l) : H6' ; 9,59 (d,d) =C-NH-CH ; 9,88 : H mobile.
EXEMPLE 30 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (4-cyano 2,3-dihydroxy phenyl) méthoxy) imimo) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-èn-3-yl) 2-propenyl) thiéno(2,3-b) pyridinium
Stade A: Acide [4-cyano 2,3-bis [(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl) bromoacetique
A un mélange de 4,26 mg de bromure de lithium, 598 mg de potasse et 5 cm3 d'eau, on ajoute, à -5 OC, 440 microlitres de bromoforme puis, goutte à goutte une solution de 825 mg de 4cyano 2,3bis[(2-méthoxy éthoxy) methoxy] benzaldéhyde (préparation donnée ci-après) dans 5 cm3 de dioxanne, on agite 72 heures à 0 C/-5 C.On verse le mélange réactionnel sur un mélange, agite à 0 C/-5 C, de 15 cm3 d'acétate d'éthyle et 11 cm3 d'acide chlorhydrique, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave, sèche puis évapore à sec sous pression réduite, on obtient une huile que l'on utilise telle quelle pour le stade suivant.
Stade B: [4-cyano 2,3-bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] bromoacétate de diphényle méthyle
On dissout le produit obtenu au stade A dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 470 mg de diphényl diazomé thane. On évapore et chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (2-1)) on obtient ainsi 450 mg du produit recherché.
Spectre RMN 3,31 (s), 3,37 (s) : les OCH3 ; 3,43 (m)-3,61 (m)-3,77 (m)- 4,05 (m) les CH2 centraux ; 5,18 (d)-5,25 (d)-5,29 (AB) les
OCH2O ; 6,02 (s) : =CH-X
Stade C : 4-cyano [2,3bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl) phtalimidoxy acétate de diphényl méthyle
A une solution de 820 mg de produit obtenu ci-dessus dans 13 cm3 de diméthyl formamide, on ajoute à 0 C : 326 mg de Nhydroxyphtalimide et 196 mg d'acétate de potassium. On agite 3 heures à température ambiante, évapore à sec et chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1)), on obtient ainsi 640 mg de produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade D : 4-cyano [2,3bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] aminoxy acétate de diphényl méthyle
On opère comme au stade D de l'exemple 1, à partir de 640 mg du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 50 microlitres d'hydrate d'hydrazine, on obtient 320 mg de produit attendu.
Stade E : Acide [[[1-[4-cyano 2,3bis-((2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl acétique
On opère comme au stade E de l'exemple 1, à partir de 320 mg du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 234 mg de l'acide triphénylamino thiazol 4-yl acétique, on obtient 550 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 ppm 3,32 (s), 3,37 (s) : les OCH3 ; 3,48 (t)-3,60 (t)-3,75 (m)- 4,03 (m) : les CH2 centraux ; 5,13 (AB)-5,24 (AB) : les
O-CH2-O ; 6,27 (s)
Figure img00820001

; 6,74 (s) : H5 thiazole ; 6,92 (s) : -CO2-CH-#2 ; 7,09 à 7,32 : les H aromatiques ; 2,60
H mobile : NH.
Stade F: 7béta[[[[[1-[4-cyano 2,3bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3 [(Z) 3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo oct-2-èn2-carboxylate de 4-méthoxy benzoyle
On opère comme au stade F de l'exemple 1, à partir de 550 mg du produit obtenu ci-dessus. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (8-2)), on obtient 580 mg du produit recherché.
Stade G: 7béta[[[[[1-[4-cyano 2,3bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3 [(Z) 3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo oct-2-èn-2carboxylate de 4-méthoxy benzyle
On opère comme au stade G de l'exemple 1, à partir de 580 mg du produit obtenu ci-dessus, on obtient 615 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 3,25 (s)-3,27 (s)-3,37 (s)-3,2 à 3,6 (m) : les OCH3 et les
CH2S ; 3,44 (m)-3,60 (m)-3,80 (m) : les CH2 centraux ; 4,01 (m) : CH2-I ; 4,93 (d) : H6 ; 5,17 à 5,38 (m) : les O-CH2-O ; 5,78 (dd)-5,86 (dd) : H7 ; 6,12 (m) : CH=CH-CH2 ; 6,43-6,46 (S): O-CH-# ; 6,75 (S)-6,76 (S) : H5 thiazole ; 6,83 à 7,45 (m) : H aromatiques, HC=, CO2-CH-#2 ; 7,82-8,15 (d) : H mobile : CONH.
Stade H: Iodure de 1-[3-[7béta[[[[[1-[4-cyano 2,3bis-[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylmethoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl) anima) 2-[(4-méthoxy bemzyloxy) carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thiéno(2,3-b) pyridinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 615 mg du produit obtenu ci-dessus et en utilisant 290 microlitres de thiéno(2,3-b) pyridine.
Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (9-1)) on obtient 300 mg de produit recherché.
Spectre RMN : CDC 13 ppm 3,20 (s)-3,26 (s)-3,35 (s)-3,37 (s) : les CH30 ; 3,43 (m)-3,50 (m)-3,78 (m)-4,02 (m) : les CH2 centraux ; 3,80-3,81 (s) : #-O-CH3 ; 4,93 (d,d) : H6 ; 5,76-5,84 (m) : H7 ; 5,71-5,96 (m) : C-CH2-N# ; 6,40-6,45 (s) : O-CH-CO2-CH-#2 ; 6,91 (m) =CH-CH2 (#E) ; 6,73-6,74 (s) : H5 thiazole ; 6,94 (m) : H aromatique, -O-CH-#2, CH=CH- (#E) ; 7,05 à 7,45 : les H aromatiques.
Stade I : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (4-cyano 2,3-dihydroxy phenyl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2"carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéno(2,3-b) pyridinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 292 mg du produit obtenu ci-dessus, on détient 176 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 5,18 (d,d) : H6 ; 5,82 (m) : H7 ; 5,68 (d) : =C-CH2-N# ; 5,93 (s,d) : O-CH-# ; 6,29 (m) : CH2-CH=CH- (#E) ; 6,79 (s,d) : H5 thiazole ; 6,94 (d,d), 7,03 (d) : H aromatique ; 7,89 (d) H3', 8,28 H2', 8,15 H5', 9,22 H4' : thiénopyridine ; 9,54-9,69
CO-NH-CH ; 10,33 : H mobile.
PREPARATION EXEMPLE 30 : 4-cyano 2,3bis-t(2-methoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde
Stade A : l,4-dicyamo 2,3-dihydroxyphényl
A un mélange de 400 cm3 de tétrahydrofuranne, 50 g de dicyanoéthyl sulfure et 52 g de diéthyl oxalate, on ajoute 46 g d'éthylate de sodium. On agite 1 heure, concentre sous pression réduite et reprend avec 600 cm3 d'eau et 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave avec de l'acétate d'éthyle et acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentre.
On extrait avec de l'acétate d'éthyle et évapore à sec sous pression réduite, l'extrait sec obtenu est repris avec 400 cm3 de nitrométhane, on essore et lave à l'eau. On obtient 12,46 g du produit recherché. Rf 0,31 dans CH2Cl2-MeOH 85-15.
Stade B : 1,4-dicyano 2,3-diméthoxy phényl
On agite 16 heures au reflux un mélange de 1 g du produit obtenu ci-dessus, 60 cm3 d'acétone, 3,15 g d'acétate de potassium et 1,5 cm3 de sulfate diméthylique, on refroidit, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu obtenu sur silice (éluant chlorure de méthylène-hexane (9-1)), on obtient ainsi 820 mg du produit recherché.
Spectre IR : (CHCl3)
CN conjugué 2240 cm"1
Aromatique 1595-1555 cm"1
Stade C : 4-cyano 2,3-diméthoxy benzaldehyde
A une solution de 15,70 g du produit obtenu ci-dessus, on ajoute 900 cm3 de toluène puis à -740C, on ajoute en 15 minutes 61 cm3 d'une solution 1,5 M d'hydrure de diisabutylalu- minium dans le toluène, on agite pendant 30 minutes à -70/-740C, on ajoute lentement 20 cm3 d'acétone, agite 10 minutes et verse le mélange réactionnel sur 700 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on agite 30 minutes à température ambiante, décante et extrait acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec, on obtient 15,5 g de produit recherché.
A l'extrait sec obtenu, on ajoute 4,9 g d'une précédente venue et chromatographie les 20,4 g de produit brut, sur silice par 3 fois, en éluant avec toluène-éthanol (95-5). On recueille ainsi 7,5 g du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 4,06-4,10 : les O-CH3 ; 7,38 (d)-7,60 (d) : 2H aromatique, couplage ortho ; 10,42 (s) : CHO.
Stade D : 4-cyano 2,3bis-C(2-méthoxy éthoxy) néthaxy) benzaldéhyde
A une solution de 5,9 g de A dans 150 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à -70 C, 124 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore. On agite 72 heures à température ambiante. On refroidit le milieu à -300C et ajoute lentement, 30 cm3 de méthanol, on agite 30 minutes, évapore à sec sous pression réduite et reprend avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 6,4 g de résidu auxquels on ajoute 190 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à OOC et ajoute 21 cm3 de diisopropyléthyl amine et 141 cm3 de chlorure de méthoxy éthoxy méthyle. On agite 3 heures à température ambiante. On lave la solution réactionnelle avec de l'acide chlorhydrique N, de la soude N et à l'eau, sèche et évapore à sec. Le résidu est chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylèneacétate d'éthyle (9-1)). On obtient 4,93 g du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 3,35-3,38 (s) : les O-CH3 ; 3,53-3,62-3,88-4,08 (m) : les CH2 centraux ; 5,33-5,39 (s) : O-CH2-O ; 7,45 (dd=J=8 et 0,5 Hz)
H6 i 7,67 (d=J=8 Hz) : H5 ; 10,39 (d,J = 0,5 Hz) : CHO.
EXEMPLE 31 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (4-cyano 2,3-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0ïoct-2-en-3-yl) 2-propényl) quinoléinium
Stade A: Iodure de 1-[3-[7béta[[[[[1-[4-cyano 2,3bis-[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] quinoléinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 615 mg du produit obtenu au stade G de l'exemple 30, en utilisant 200 microlitres de quinoléine. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol (91-9)), on obtient 145 mg du produit recherché.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z))) 7-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (4-cyano 2,3-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carbaxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 230 mg de produit obtenu comme au stade précédent. On obtient 137 mg de produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 3,30 à 3,80 (m) : CH2-S ; 5,15 (d) : H6 ; 5,60 (dd) : H7 ; 5,91-5,93 (s): O-CH-#; 5,90 (m): CH2-N#; 6,37 (m)
HC=CH-CH2 ; 6,93 (d,J = 16) HC=CH-CH2 ; 6,78-6,94 (d) : H5', H6' ; 7,01 (s) : H thiazole ; 8,07-8,28 (t) : H6", H7" ; 8,23 (dd) (J = 6 et 8 Hz) : H3" ; 8,51 (d)-8,55 (dd) : H5" et H4" ou H8" ; 9,34 (d,J = 8 Hz) H4" ou H8" ; 9,59 (d,J = 6 Hz) H2" ; 9,52 (d)-9,68 (d) : HC-NH-CO.
EXEMPLE 32 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta"(Z))) 7 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (5-cyano 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carbaxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0ioct-2-en-3-yl) 2-propenyl) thiéno(2,3b)pyridinium (isomère RS)
Stade A: Iodure de 1-[3-[7béta[[[[[1-[5-cyano 3,4bis-[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] thièno(2,3b)pyridinium (isomère RS)
On opère comme au stade H de l'exemple 2 à partir de 1,5 g de produit obtenu au stade G de l'exemple 2, en utilisant 1,35 g de thiéno[2,3-b]pyridine.
On obtient 1,22 g du produit attendu (mélange R/S).
Spectre RMN : CDCl3 300 MHZ 3,27 (s)-3,29 (s)-3,35 (s)-3,36 (s) : les C=OMe ; 3,80 (s)3,81 (s) : les =C-OMe ; = 3,30 à 4,10 : les CH2 centraux et
CH2S ; - 5,00 à 5,11 : les H6 ; = 5,20 à 5,40 : les O-CH2-O ; 6,76 (s) et 6,77 (s) : les H5 thiazoles ; = 6,90 à 7,50 : les COOCH#2 et C6H5 ; 9,58 (d) dédoublé : les H6' ; 7,52 à 8,90 les autres H quinoléine ; 8,22 et 8,34 (d) : les =C-NH-CH.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z))) 7-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (5-cyano 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-yl) 2-propényl) thiéno(2,3b)pyridinium (mélange R/S)
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 1,2 g du produit obtenu au stade A, on obtient 730 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHZ 5,17 (d) dédoublé : H6 ; 5,41 (s) : O-CH-# ; 5,68 (d) CH2-N# ; 5,79 (m) : H7 ; 6,87 (m) : =C-CH=CH-CH2 (#E) ; 6,77 (s) et 6,79 (s) : H5 thiazole ; 7,12 et 7,17 : aromatique et =C-CH=CH- ; 7,89 (d) : H3' ; 8,28 (d) : H2' ; 8,15 (dd)
H5' ; 9,09 (d) : H4, ; 9,23 (d) dédoublé H6' ; 9,68 (d) dédoublé : NH ; 10,38 : H mobile ; 7,39 (m) : NH2.
EXEMPLE 33 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (5-cyano 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) thiéne(2,3b)pyridinium (isomère S)
On chromatographie 240 mg du produit obtenu sur colonne microbondapack, éluant eau-acétonitrile 82/18 (pH = 2,7). On obtient 45 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 5,15 (d,J = 5) : H6 ; 5,40 (s) : O-CH- ; 5,67 (d) ; 5,80 (dd,J = 5 et 8): H7; 6,25 (m): -CH-CH2, 6,79 (s) : H5 thiazole ; 7,13 (m) : aromatique et =CH-CH (#E) ; 7,89 (d,J = 6)-8,28 (d,J = 6) : H3' et H2, ; 8,15 (m) :
H5' ; 9,09 (d,J = 8) : H4' ; 9,22 (d,J-= 6) : H6' ; 9,62 (d,J = 8) : =C-NH-CH ; 10,34-10,43 : les OH ; 7,33 : les NH2.
EXEMPLE 34 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3-chlora 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carbaxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-én-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a)pyridinium
Stade A: Acide [[[1-[3-chloro 4,5bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle 2-oxo 2-(diphenylmethoxy) éthyl] oxy) inina) [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétique
On opère comme au stade E de l'exemple 1, à partir de 2,56 g du produit obtenu au stade D de l'exemple 4 en utilisant 1,84 g de l'acide oxo-[2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétique (demande de brevet belge n 864 828).
Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (97-3)), on obtient 3,34 g du produit recherché (Rf 0,54 : CH2Cl2-MeOH (9-1)).
Stade B: 7béta[[[[[1-[3-chloro 4,5bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3 [(Z) 3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct2-en-2-carboxylate de 4-méthoxy benzoyle
On opère comme au stade F de l'exemple 1, à partir de 1,42 g de chlorhydrate de 7béta-amino 3-[(Z) 3-chlora 1propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxy- late de 4-méthoxy benzyle (EP 0 333 154) et 3,34 g du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient 2,88 g du produit recherché. (Rf 0,44 : CH2Cl2-ACOEt (8-2)).
Stade C: 7béta[[[[[1-[3-chloro 4,5bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3 [(Z) 3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle
On opère comme au stade G de l'exemple 1, à partir de 1,88 g du produit obtenu au stade B. On obtient 1,75 g du produit recherché (Rf 0,52 CH2Cl2-ACOEt (8-2)).
Stade D: Iodure de 1-[3-[7béta[[[[[1-[3-chloro 4,5bis-[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] imidazo(1,2-a) pyridinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1 à partir de 876 mg du produit obtenu au stade C, en utilisant 0,308 cm3 d'imidazo[1,2-a]pyridine. Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol (97-3)) on obtient 450 mg de produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHZ 3,25-3,29 (s)-3,35-3,36 (s) : les OCH3 ; 3,43-3,55-3,72-4,01 (m) : les CH2 centraux et CH2S ; 3,78 (s,d) #-O-Me ; 4,94 (d,d) et 5,83 (m) : H6 et H7 (cis) ; 5,17 à 5,35 et 5,43 (dt) : OCH2O, CO2CH2-#, NCH2-CH= ; 5,94 (s) : O-CH-# ; 6,25 (m) : =CH-CH2 (#E) ; 6,76 (s) : H5 thiazole ; 6,89 -CH-#2 ; 6,85 à 7,40 : #-C, aromatique, CH=CH-C= (#E) ; 7,85 (d,d)
H'5, H6' ; 8,05 (d,d) : H4' ; 8,38 (d,d) : H3, ; 8,64 (d,d)
H'1 ; 9,11 (d,d) : H71 ; 7,97 à 8,19 (d) les NH.
Stade E : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3-chlora 4,5-dihydroxy phenyl) méthoxy) imina) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0}oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2a)pyridinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 489 mg du produit obtenu au stade D ci-dessus, on obtient 187 mg du produit attendu.
Spectre RMN : DMSO 300 MHZ 3,62 : CH2S ; 5,29 (m) : N-CH2-CH= ; 5,34 (s,d) : O-CH-# ; 6,22 (m) : =CH-CH2 (#E) ; 6,77 (s) : H5 thiazole ; 6,85 (s)6,90 : -CH-2, aromatique et CH=CH-CH2 (#E) ; 7,33 : NH2 et -C ; 5,13 et 5,75 : H6-H7 ; 7,58 (t)-8,06 (t) : H5'-H6' ; 8,28 (m)-8,44 (sl) : H3'-H2' ; 8,96 (d) : H4' ; 9,59 (d,d)
H7, ; 9,29 (sl)-13,03-13,66 : H mobile.
EXEMPLE 35 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3-chlora 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carbaxy S-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2-a]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl) 4-méthylthio pyridinium
Stade A : Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[1-[3-chloro 4,5bis-[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl) anima) 2-[(4-méthoxy benzyloxy carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0] [oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] 4-méthylthio pyridinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 875 mg du produit obtenu au stade C de l'exemple 34 en utilisant 385 mg de 4-S-méthyl thiopyridine.On obtient, après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylèneméthanol (97-3 puis 90-10)), 389 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz 2,61-2,63 : S-CH3 ; 3,25-3,28-3,36-3,37 : les OCH3 ; 3,78 (s)3,79 (s) : les #OMe ; 3,44-3,58-3,72-4,01 : les CH2 centraux et CH2-S ; 4,97 (d,d) : H6 ; 5,05 à 5,35 : OCH2O, Co2CH2-#, CH2N# (1H) ; 5,56 (m)-5,85 : CH2N# (1H) ; 6,24-6,39 (m) :
CH=CH-CH2 (#E) ; 6,78 (sl) : H5 thiazole ; 6,89 (sl) CO2CH2# ; de 7 à 7,40 : OC, aromatique et =C-CH=CH- (#E) ; 7,66 (d,d) et 8,90 (m) thiopyridinium.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3-chloro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy) imina) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl) 4-méthylthio pyridinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 389 mg du produit obtenu au stade A. On obtient 174,7 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 2,72 : SCH3 ; 3,49 (s)-3,54 (d)-3,71 (d) : CH2S ; 5,13-5,17 (d) : H6 (cis); 5,76 (m) : H7 (cis); 5,23 (m) : N#-CH2; 6,24 : )CH-CH2 (#E) ; 6,77 et 6,78 (s) : H5 thiazole ; 6,85 à 7,02 : aromatique et =CH-CH= ; 7,95-8,70 : pyridinium ; 9,30 (sl)-9,62 (d,d)-9,96 (ml) : les H mobiles ; 7,34 : NH2.
EXEMPLE 36 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3-chlora 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy) imina) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl) quinoléinium
Stade A : Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[1-[3-chloro 4,5bis-[[2méthoxy éthoxy méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] anima) 2-[(4-méthoxy bemzylaxy carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,o] [oct-2-èn-3-yl] 2-propényl] quinoléinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 900 mg du produit obtenu au stade C de l'exemple 34, en utilisant 0,366 cm3 de quinoléine.Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (97-3)), on obtient 384 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHZ 3,24 (s)-3,29 (s)-3,36 (s,d) : les O-CH3 ; 3,78 (s) : les #-OMe ; 3,40 (m)-3,58 (m)-3,71 (m)-4,00 (m) : les CH2 centraux ; 5,07 et 5,26 : CO2CH2# et O-CH2-O ; 4,94 (s) : H6 ; 5,04 (m) : H7 ; 6,00 à 6,20 : =CH-CH2-N# ; 5,99 (s) dédoublé #-CH-O ; 6,38 (m)-6,55 (m) : =CH-CH2 (#E) ; 6,75 (s) dédoublé : H5 thiazole ; 6,85 à 7,40 : aromatiques et =C-CH=CH-CH2 ; 7,91 (m)-8,08 à 8,26 (m)-8,42 (m)-8,95 (m)- 10,49 (d) : quinoléine et H mobile.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3-chlora 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carbaxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinolénium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 384 mg du produit obtenu au stade précédent. On obtient 192 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHZ 3,35 à 3,70 : CH2S ; 5,11 (d,J = 5)-5,15 (dJ = 5) : H6 ; 5,32 (o)-5,34 (s)
Figure img00920001

; 5,74 (m) : H7 ; 5,89 (m) : =CH-CH2-N# ; 6,36 (m) : =CH-CH2 ; 6,75 à 7,00 (m) : autre CH=, aromatique et H5 thiazole ; 7,33 : H mobiles, 8,07-8,26-8,529,33 : quinoléine ; 9,57-9,29-9,60-9,91 (m) 13,00 (eq)-13,70 (m) : H mobiles.
EXEMPLE 37 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy 2fluorophényl) méthoxy) imima) acétyl) amino) 2-carbaxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium
Stade A : Acide 1a-(hydroxy) [3,4bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl acétique
On opère comme au stade A de l'exemple 1, à partir de 15,5 g de 2-f luoro 3,4bis-[(2-méthoxy éthoxy] méthoxy] benzaldéhyde, préparation donnée ci-après. On obtient 20,7 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade B: [2-fluoro (3,4bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle hydraxy acétate de diphényl méthyle
On opère comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 20,6 g du produit obtenu au stade A ci-dessus, en utilisant 9,08 g de diphényl diazométhane. Après chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3)), on obtient 3,2 g du produit recherché.
Spectre IR : CHCl3
OH 3600 cm-1 et 3530 cm-1
C=O 1733 cm-1
Aromatiques 1620 - 1603 - 1588 - 1498 cm-1
Stade C : [2-fluoro (3,4bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle phtalimidoxy acétate de diphényl méthyle
On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 3,2 g du produit obtenu ci-dessus. Après chromatographie sur silice, (éluant : chlorure de méthylène-acétone (95-5)), on obtient 2,9 g du produit recherché.
Spectre IR : CHCl3
C=O 1794 - 1754 - 1737 cm"1
Aromatiques 1619 - 1597 - 1498 cm-1
Stade D : Aminoxy [2-fluoro (3,4bis-((2-méthaxy éthoxy) méthoxy] phényl] acétate de diphényl phényl
On opère comme au stade D de l'exemple 1, on obtient 1,05 g du produit recherché.
Spectre IR : CHCl3
O-NH2 3340 cm-1
C=O 1744 cm-1 NH2 dep + 1620 - 1580 - 1498 cm-1
Aromatique
Stade E : Acide [[[1-[2-fluoro (3,4bis-((2-méthaxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphényl) amine thiazol 4-yl acétique
On opère comme au stade E de l'exemple 1, à partir de 1,05 g du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 0,777 g d'acide oxo-[2-[(triphénylméthyl] amino] thiazol-4-yl acétique (demande belge n 864 828), on obtient 1,74 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade F : 7béta-[[[[[1-[2-fluoro (3,4bis-( (2-niéthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2- (diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 3 [(Z) 3-chloro 1-propényl 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct2-èn-2-carboxylate de 4-méthaxy benzyle
On opère comme au stade F de l'exemple 1, à partir de 1,74 g du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 0,784 g de chlorhydrate de 7béta amino 3-[(Z) 3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylat de 4-méthoxy benzyle, on obtient, après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (8-2)), 1,77 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade G : 7béta-[[[[1-[2-fluoro (3,4bis-( (2-mêthaxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 3 [(Z) 3-iodo 1-propényl 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzoyle
On opère comme au stade G de l'exemple 1, à partir de 840 mg du produit obtenu ci-dessus, on obtient 814 mg du produit recherché. Rf 0,45 (CH2Cl2-ACOEt (8-2)).
Stade H : Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2-fluoro (3,4bis-((2- méthoxy éthoxy)- méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphenylmathoxy) éthyl] oxy imino] [2-[(triphénylméthyl) amino) thiazol-4-yl] acétyl] amine 2-[(4-méthoxy benzylaxy) carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl quinolénium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 814 mg du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 0,337 cm3 de quinoléine. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (98-2), on obtient 368 mg de produit attendu.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHZ 3,31 à 3,35 : les O-CH3 ; 3,45 (dJ = 16) : CH2S ; 3,51-3,81- 3,94 : les CH2 centraux ; 3,79 (s)-3,80 (s) : les -O-CH3 ; 4,91 (m) : H6 ; 5,15 à 5,30
Figure img00940001
O-CH2-O ; 5,83 : H7 ; 6,05 (ml) : =C-CH2-N# ; 6,31 et 6,35 (m) : les O-CH-# ; 6,49 (ml) : -CH2-CH-CH ; 6,72-6,75 : H5 thiazole ; 6,87 à 7,40 aromatiques, CO2-CH-#2, CH=CH-C ; 7,90 à 8,20 : quinoléine, 8,40 (d,d) : H4' ; 8,90 (d,d) : H2,.
Stade I : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy 2-fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 357 mg du produit obtenu ci-dessus, on recueille 176,9 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 5,14 : les H6 ; 5,41 (s) dédoublé
Figure img00940002

= 5,70 à 5,90
5,14 : les H6 ; 5,41 (s) dédoublé : o-CH-# ; = 5,70 à 5,90 : CH2N# et H7 : 6,54 (dJ = 8,5) et 6,70 à 6,80 : aromatique et
H5 thiazole ; 6,37 (m) : -CH=CH-CH2 (#E) ; 6,97 (d,d) -CH=CH-CH2 ; 7,34 (1) : NH2 ; 8,07 à 9,58 : quinoléine ; 9,169,49-9,69 : H mobiles.
EXEMPLE 38 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy 2fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclol4,2,0oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium
Stade A : Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2-fluoro (3,4bis-[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl] 2-propényl imidazo(1,2-a) pyridinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 704,5 g du produit obtenu au stade G de l'exemple 37, en utilisant 0,25 cm3 d'imidazo(1,2-a)pyridine.Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (95-5)), on obtient 275 mg du produit attendu.
Spectre RMN : CDCl3 400 MHz 3,32-3,33 (s) : les OCH3 ; 3,46-3,47 (d) : CH2S ; 3,78 (m) : les #-O-CH3 ; 3,53-3,81-3,95 : les CH2 centraux ; 4,82 : H6 ; 5,78 : H7 ; 5,00 à 5,32 : OCH2O-, CO2CH2#, =CH-CH2N# ; 5,40 l'autre H de CH2N# ; 6,32-6,37 (s) : O-CH-# ; 6,28 (m) : CH2"CH=CH (#E) ; 6,74 (s)-6,76 (s) : H5 thiazole ; 6,8 à 7,40 : #-c, COCH2-#2, aromatique, =CH-CH=CH (#E) ; 7,84 (m) à 9,13 (5H) imidazo pyridinium.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy 2-fluorophényl) méthoxy) imima) acétyl) amino) 2-carbaxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 275 mg de produit obtenu au stade précédent, on obtient 116,2 mg de produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 3,60 : CH2S ; 5,11-5,14 (d) : H6 ; 5,75 (dd)-5,79 (dd) : H7 ; 5,30 (m) : CH2N ; 5,64-5,65 (s) : O-CH-# ; 6,25 (m) :
CH=CH- ; 6,91-6,93 (d) : CH=CH-CH2 ; 6,57-6,74 (m) : Hg" et H6" ; 6,77 (s)-6,79 (s) : H5 thiazole ; 7,57-8,05 (dd) : H5' et H6' ; 8,22 (d)-8,98 (d,d) : H4,, H7' ; 8,30-8,46 (m) : H2,,
H3, ; 9,48 (d)-9,55 (d) : CH-NH-C=O ; 7,32-9,13-9,64 (m) : H mobiles.
PREPARATION DE L'EXEMPLE 37 : 2-fluoro 3,4bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde
Stade A : 2-f luoro 3,4bis-dihydroxy benzaldéhyde
On agite pendant deux heures à 800C, un mélange de 74,3 g d'hexaméthylène tétramine et 125 cm3 d'acide trifluoroacétique, on ajoute ensuite une solution de 34 g de 3-fluoroca téchol dans 130 cm3 d'acide trifluoroacétique et poursuit l'agitation pendant 2 heures à 800 et 16 heures à température ambiante. On distille l'acide trifluoroacétique sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau et neutralise par addition de carbonate de potassium jusqu'à pH 7. On filtre, extrait à l'éther, sèche et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 39 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade B : 2-fluaro 3,4bis"((2"méthaxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde
A une solution de 39 g du produit obtenu ci-dessus, dans 390 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 261 cm3 de N-éthyl diisopropylamine, on refroidit à -50C et ajoute lentement 113 cm3 de chlorhydrate de méthoxy, éthoxy méthyl, on agite 16 heures à -50C. On évapore l'acétonitrile, reprend avec 250 cm3 de chlorure de méthylène puis lave avec de l'acide chlorhydrique
N, à l'eau, avec de la soude N puis à l'eau, on sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 49,5 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétone (96-4)) on obtient 10,4 g du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 200 MHz 3,37-3,38 (s) : les OCH3 ; 5,24 (s)-5,37 (s) : les O-CH2"O ; 3,56 (m)-3,83 (m)-4,00 (m) : les CH2 centraux ; 10,26 (s)
CHO ; 7,09 (dd J = 1,5-9) : H4 ; 7,59 (dd J = 7,5-9) : H3.
EXEMPLE 39 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-difluoro 3,4dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia l-azabicycloï4,2,0oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium
Stade A : L2,5-difluara 3,4bis"dihydroxy) phényl hydroxy acétate de méthyle
On opère comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 3,30 g d'acide [2,5-difluoro 3,4bis-dihydroxy] phényl hydraxy acétique et 2,77 g de diphényl diazométhane. Après chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acétone (6-4)), on obtient 3,75 g du produit recherché.
Spectre IR
Absorptions complexes région OH/NH
C=O 1752 cm"1
Aromatique 1630-1535-1485 cm-1
Stade B : [2,5-difluoro 3,4bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényle hydraxy acétate de méthyle
A une solution de 4,21 g du produit obtenu comme au stade
A, dans 45 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,96 g de diisopropyléthylamine et 10 cm3 de chlorure de méthylène.
On refroidit à -50C et ajoute lentement 2,71 g de chlorure de méthoxyéthoxyméthyle et 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 30 minutes à -50C et verse sur de l'acide chlorhydrique 0,1N (30 cm3) on décante et lave avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (pH 8), sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 6,9 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (85-15)), on obtient 3,577 g du produit recherché.
Spectre IR : CHCl3 3600 cm 1 (f) - 3530 cm-1 complexe : OH 1734 cm-1 : C=O 1624-1600-1589-1492 cm-1 : aromatique.
Spectre RMN 19F - 140,6 F2, JF1-F4 = 14, JF1H5 = 6,5 - 135,2 F5, JF4-H5 =
Stade C : 2,5-difluoro 3,4bis-E(2-méthaxy éthoxy) méthoxy) phényl) phtalimidoxy acétate de diphénylméthyle
On opère comme au stade C de l'exemple 1, à partir de 4,419 g de produit obtenu comme ci-dessus, en utilisant 1,41 g d'hydroxyphatlimide et 4,12 g de triphénylphosphine. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylèneacétone (97-3) puis cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1)), on obtient 2,56 g du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHZ 3,33 (s)-3,36 (s) : OCH3 ; 3,50 (m)-3,91 (m) : O-CH2-CH2-O ; 5,20 (système A,B)-5,26 (système A,B) : OCH2O ; 6,26 (s)
Figure img00970001

6,94 (s) : CO2Cfi Ph2- ; 7,15-7,3 (m)-7,76 (m) : H aromatiques.
Stade D : aminoxy [2,5-difluoro 3,4bis-[(2-méthoxy éthoxy) methoxy) phényll acétate de diphénylméthyle
On opère comme au stade D de l'exemple 1, à partir de 2,537 g du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 0,21 cm3 d'hydrate d'hydrazine. Après chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1)) on obtient 1,67 g du produit recherché.
Spectre RMN 19F : CDCl3 135,5 (dd) F5 139,8 (dd) F2
JF5-F2 = 14 JF5-H6 = 10,5 JF2-H6 = 6
Stade E : Acide [[[1-[2,5-difluoro 3,4bis-t(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) anima) thiazol-4-yl) acétique
On opère comme au stade E de l'exemple 1, à partir de 909 mg du produit obtenu au stade précédent en utilisant 652 mg d'acide oxo [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol] 4-yl] acétique (décrit dans la demande belge n 864 828). Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylèneméthanol (96-4)) on obtient 1,138 g du produit recherché.
Spectre IR =C-NH + = 3405 cm-1 absorption générale OH/NH
C=O 1740 - 1727 cm-1
C=N
Aromatique + 1615 - 1597 - 1526 - 1495 cm-1
Hétéroaromatique
Stade F : 7béta-[[[[[1-[2,5-difluoro 3,4bis-((2-méthaxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] anima) 3-t(Z) 3-chlora 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo C4,2,0joct-2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzoyle
On opère comme au stade F de l'exemple 1, à partir de 1,12 g du produit obtenu ci-dessus. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1)), on obtient 979 mg du produit attendu.
Spectre RMN : CDCl3 400 MHz 3,08-3,20-3,40 : CH2S ; 3,34-3,35 (s) : les C-O-CH3 ; 3,543,92 (m) : les CH2 centraux ; 3,80-3,81 (s) : Ar-O-CH3 ; 3,704,00 : CH=CH2Cl ; 4,95-5,03 : H6 céphalo ; 5,16-5,25 : OCH2O, CO2CH2Ar ; 5,75 (m) : =CH-CH2 (#Z) ; 5,85-6,00 : H7 céphalo, =CH-CH2 ; 6,26 (d,J = 11)-6,35 (m) : C-CH=CH-CH2Cl, ArCHO ; 6,70-6,78 (m) : H5 thiazole ; - 7,00 à 7,35 : H aromatiques ; 7,80-8,30 : NH-CH.
Stade G : 7béta-[[[[[1-[2,5-difluoro 3,4bis-t(2-methoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 3-[(Z) 3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo C4,2,01oct-2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzoyle
On opère comme au stade G de l'exemple 1, à partir de 969 mg du produit obtenu ci-dessus. On obtient 725 mg du produit attendu.
Stade H : Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2,5-difluoro 3,4bis [(2-méthoxy éthoxy méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl]2-propényl] imidazo(1,2-a)pyridinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 717 mg du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 313 mg d'imidazo(1,2-a) pyridine. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (95-5)), on obtient 350 mg de produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 400 MHz 3,32-3,33-3,34 (s) : C-O-CH3 ; 3,53-3,92 (m) : CH2 centraux ; 3,30-3,80 : CH2S ; 3,79-3,80 (s) : Ar-O-CH3 ; 4,94 (dd) : H6 céphalo ; 5,80-5,88 (d) après échange : H7 céphalo (td)-6,31 (td) : =CH-CH2N# ; 6,31 (s)-6,37 (s)
Figure img00990001

7,84-8,18 (d) : CO-NH-CH ; 7,86-8,02 (m) : hétérocycle ; 8,32 à 9,18 : imidazopyridine ; 6,75-7,45 (m) : aromatique, H5 thiazole, CH=CH-CH2, CO2-CH-#2 ; 5,18-5,30-5,43 : CH2-N#,
OCH2O,
Figure img00990002
Stade I :Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-difluoro 3,4 dihydroxyphenyl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 344 mg du produit obtenu ci-dessus. On recueille 170 mg du produit attendu.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 5,16 (dd) : H6 céphalo ; 5,77 (m) : H7 céphalo ; 5,29 (m) : CH2-N# ; 5,64 (s,d)
Figure img01000001

; 6,70 (dd) : H aromatique couplé à 2F ; 6,80 (s,d) : H5 thiazole ; 6,87 (d,d) : CH=CH-CH2 (#E) 7,33 (sl) : NH2 ; 8,28-8,44 (m) : H2, et H3' ; 7,18 à 8,96 (4H) imidazopyridine ; 9,03-9,63 (d) : C-NH-CH ; 9,84 autres H mobiles.
PREPARATION DE L'EXEMPLE 39 : Acide 2,5-difluoro 3,4 dihydraxy) phényl hydraxy acétique
Stade A : 2,5-difluorophénol
A une solution de 62,19 g de 1,4-difluorobenzène dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à -65 C, 325 cm3 de n-butyl lithium en solution 1,6 M dans l'hexane. On agite 2 heures 30 puis ajoute en 30 minutes à -650C une solution de 53,8 g de triméthylborate dans 250 cm3 d'éther. On agite 1 heure 30 en laissant la température remonter à -150C. On agite 15 minutes et ajoute 350 cm3 d'acide chlorhydrique à 10 %. On décante, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient : 63,5 g de produit que l'an reprend avec 400 cm3 de toluène. On chauffe jusqu'à 1080C et ajoute goutte à goutte, 180 cm3 d'eau oxygène à 30 %, on chauffe 2 heures à 900C, on laisse refroidir et filtre. On décante le filtrat, lave la phase organique à l'eau puis avec une solution de sulfate d'ammonium ferreux à 10 % puis à l'eau, on extrait la phase organique avec 2 fois 300 cm3 de soude 2N. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec/sous pression réduite.
Spectre RMN : CDCl3 5,21 (sl) : OH ; 6,55 (dddd) : H4, JH4-H2 = 9, JH4-F2 = 3,5,
JH4-H6 = 3, JH4F5 = 8 ; 6,74 (ddd) : H6, JH6-H4 = 3, JH6-F2 = 7 ; 7,01 (ddd) : H3, JH3H4 = 9, JH3-F2 = 10, JH3-F5 = 5.
Stade B : 2,5-difluoroanisole
On chauffe pendant 3 heures 30 un mélange de 35,0 g du produit obtenu ci-dessus, 350 cm3 d'acétone, 44,6 g de carbonate de potassium et 40,7 g de sulfate de diméthyle (neutralisé sur hydrogénocarbonate de potassium). On laisse revenir à température ambiante, ajoute de l'eau, extrait avec de l'éther, lave, sèche et concentre à sec sous pression réduite, on obtient 39,8 g de produit recherché.
Spectre RMN : 19F CDCl3 188 MHZ 119,1 (dddd) F5 144,1 (dddd) F2 JF2-F5 = 15
JF5-H3 = 5 JF2-H3 = 10,5
JF5-H4 = 8 JF2-H4 = 3,5
JF5-H6 = 10 JF2-H6 = 7
Stade C : 3,6-difluoroguaiacol
On opère comme au stade A ci-dessus, à partir de 55,15 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, en utilisant 220 cm3 de n-butyl lithium, 1,6 M dans l'hexane, 36,4 g de borate de triméthyle et 200 cm3 d'eau oxygénée à 30 %. On obtient 44,7 g du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 200 MHZ 4,02 (d, J = 2) OCH3 5,56 (sl) OH 6,57 (ddd) H4 6,75 (dt) H5
JH5-H4 = 9,5 ; JH5-F3 = 5 ; JH5-F6 = 9,5 : JH4-F3 = 10,5 ;
JH4-F6 = 5.
Stade D : 3,6-difluorocatéchol
On opère comme au stade B de la préparation 2 à partir de 21,15 g du produit obtenu au stade C ci-dessus, en utilisant 260 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore. On obtient 17,62 g du produit recherché.
Stade E : Acide 2,5-difluoro 3,4-dihydroxy) phényl hydroxy acétique
A une solution de 11,7 g du produit obtenu au stade cidessus et 7,37 g d'acide glyoxylique monohydraté dans 40 cm3 d'eau, on ajoute à +100C, 7,69 g de soude en solution dans 80 cm3 d'eau. Agite 30' à 100C puis 3 heures 30 à température ambiante. On ajoute 0,74 g d'acide glyoxylique monohydraté et agite 1 heure à température ambiante. On ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 17,0 g de produit recherché.
Spectre IR : Nujol
Absorption complexe région OH/NH
C=O 1700cm-1
Aromatique 1640 - 1612 - 1526 - 1488 cm-1
EXEMPLE 40 : Sel interne de (6R-(3-(H) 6alpha, 7bèta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chlora 4,5-dihydro- xy 3-méthoxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0oct-2-èn-3-yl) 2-propenyl) imidazo(1,2-a) pyridinium
Stade A : [2-chloro 4,5bis-[(2-méthoxy éthoxy) niéthoxy) 3méthoxy] benzaldéhyde et 2-chlora 3,4bis-((2"néthoxy éthoxy) méthoxy 5-méthoxy benzaldéhyde
On agite 2,17 g de 3,4bis-t(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] 5méthoxy benzaldéhyde avec 21,7 cm3 de chlorure de méthylène et 4 cm3 d'une solution de 1,76 g d'hypochlorite de calcium (à 65 t) dans 10 cm3 d'eau, on agite à 0/+50C, pendant 20 minutes, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,34 g de mélange d'isomères (7/3).
Spectre RMN : CDCl3 250 MHZ 3,37 : les OCH3 ; 3,7 à 4,1 : les CH2 centraux ; 5,29 à 5,33
OCH3 ; 3,91 : OCH3 ; 7,54 et 7,30 : H6 ; 10,38 et 10,40 : CHO.
Stade B : [2-chloro 4,sbis"((2-méthoxy éthoxy) néthoxy) 3méthoxy] styryle carboxylate et isomère 5-méthaxy
A un mélange, agité à #5/+10 C, de 2,162 g de bromure de lithium avec 60 cm3 de tétrahydrofuranne et 4,03 cm3 de triphénylphosphoroacétate, on ajoute 2,97 cm3 de triéthylamine puis, une solution de 6,72 g du mélange d'isomères obtenus au stade précédent, en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne.
On agite 16 heures à température ambiante, on concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave avec de l'acide chlorhydrique 1N puis à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 8,8 g du produit attendu (mélange de 2 isomères &num; 7/3).
Spectre RMN : CDCl3 250 MHZ 1,35 (t,d) 4,28 (q,d) : CO2Et ; 3,37-3,38 : les OCH3 ; 3,57 (m)-3,84 à 4,04 (m) : les CH2 centraux ; 3,88 (s)-3,86 (s)
OCH3 ; 5,24 à 5,28 : les OCH2 ; 6,34 (d)-6,38 (d) CH=CH-CO2 ; 8,03-8,05 (d) : -CH=CH-CO2 ; 6,93-7,30 : H aromatique.
Stade C : [2-chloro 4,bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] 3méthoxy] styrole et isomère 5-méthoxy
A une solution refroidie à -700C de 2,83 g du mélange d'isomères, obtenu au stade précédent, dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 11,7 cm3 d'une solution molaire d'hydrure de diisobutyl aluminium dans l'hexane. On agite 20 minutes à -700C et on ajoute 2 cm3 d'eau. On agite 30 minutes à 200C, sèche, filtre et amène à sec sous pression réduite, on obtient 1,95 g du produit recherché (mélange d'isomères 7/3).
Spectre RMN : CDCl3 250 MHZ 3,37-3,38 : les OCH3 ; 3,54-3,84-3,97 (m) : les CH2 centraux ; 3,87 (s) : OCH3 (en 3) ; 4,34 (d) : -CH2-OH ; 6,29 (t) CH=CH-CH2 ; 6,93 (d) : -CH=CH-CH2 ; 7,19 (s) : H aromatique.
Stade D : [2-chloro 4,sbis-((2-méthaxy ethoxy) méthoxy] 3méthoxy] (1,2-époxy) styrole (isomère A) et (2-chlora 3,4bis [(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] 5-méthoxy] (1,2-époxy) styrole (isomère B)
A une solution de 4,78 g du mélange d'isomères obtenu au stade C, dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute, à +50C, une solution de 2,79 g d'acide métachloroperbenzoïque dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 16 heures à 200C et ajoute 20 cm3 d'une solution saturée d'hydrogéna carbonate de sodium et 50 cm3 de chlorure de méthylène, décante, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétone 85-15), on obtient 2,12 g du produit isomère A et 716 mg de l'isomère B.
Spectre RMN : CDCl3 250 MHZ 3,07 (t,d)
Figure img01040001

3,37-3,38 (s) : les OCH3 ; 3,573,83-3,97 (m) : les CH2 centraux ; 3,88 (s) : OCH3 (en 3) ; 3,83-4,06 (ddd) : -CH2OH ; 4,19 (d,J = 2)
Figure img01040002

; 5,25,26 (s) : les OCH2 ; 1,94 (d,d,J = 5,5-7,5) : OH.
Stade E : [[2-chloro 4,5bis-t(2-methoxy ethoxy) méthoxyl 3 méthoxyi phényle chlore acétate de diphényl méthyle a) Ouverture de l'époxyde
A une solution préparée à +50C de 1,306 g de chlorure cuivrique 20 cm3 de tétrahydrofuranne et 1 g de chlorure de lithium, on agite cinq minutes puis, ajoute à 200C, 2,055 g de l'époxyde isomère A (obtenu au stade D ci-dessus) en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, on agite 5 heures à 200C, ajoute 10 cm3 d'eau décante, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,09 g de diol intermédiaire.
b) Oxydation
A une solution de 2,035 du diol ci-dessus avec 6 cm3 de tétrachlorure de carbone et 6 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à +50C/+100C, 9 cm3 d'eau et 3,79 g de périodate de sodium et 50 mg de chlorure de ruthénium hydraté (à 35/40 % en Ru) on agite 1 heure à 200C, on ajoute 20 cm3 de chlorure de méthy lène, 10 cm3 d'eau, décante, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,8 g du produit recherché.
c) Estérification
A une solution de 1,8 g de produit ci-dessus, dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 790 mg de diphényl diazométhane. On agite 1 heure à 20 C, et concentre à sec sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène (9-1)), on obtient 1,525 g du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 250 MHZ 3,34-3,37 : les OCH3 ; 3,47-3,57-3,74-3,97 (m) : les CH2 centraux ; 3,87 (s) : 3-méthoxy ; 5,12-5,24 : les OCH2 ; 5,94
Figure img01040003

;6,89 (s) : CO2-Cfi
Stade F : Aminoxy [[2-chloro 4,5bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] 3-méthoxy] phényl acétate de diphényl méthyle a) Phtalimidoxylation
On agite 5 heures, 1,48 g du produit obtenu au stade précédent, 7,5 cm3 de diméthylformamide avec 363 mg d'acétate de potassium et 604 mg de N-hydroxyphtalimide.
b) Hydrazinolyse
On ajoute à 200C 180 l d'hydrate d'hydrazine, on agite 20' à 200C, on sépare le phtalylhydrazide, le lave avec de l'acétonitrile et évapore à sec les fractions organiques.
Après chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (3-1)), on obtient 1,11 g du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 250 MHZ 3,33-3,37 (s) : les OCH3 ; 3,44-3,57-3,71-3,97 (m) : les CH2 centraux ; 3,88 (s) : 3-méthoxy ; 5,09 et 5,23 : les OCH2 ; 5,73 (s)
Figure img01050001

; 5,84 : NH2 ; 6,91 (s)-6,94 : CO2CH-#2 ; 7,07 à 7,35 : les aromatiques.
Stade G : Aide [[(1-[2-chloro 4,5bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] 3-méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétique
On opère comme au stade E de l'exemple 1, à partir de 1,1 g du produit obtenu au stade F ci-dessus, en utilisant 835 mg d'acide oxo [2-t(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétique (décrit dans la demande belge n 864828). Le produit n'est pas isolé et traité tel quel pour le stade suivant.
Stade H : 7béta-[[[[[1-[2-chloro 4,5bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] 3-méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amin] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3-[(Z) 3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle
On opère comme au stade F de l'exemple 1, à partir du produit brut obtenu au stade G ci-dessus, en utilisant 781 mg de chlorhydrate de 7béta-amino 3-[(Z) 3-chloro 1-propényl] 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylate de 4méthoxy benzyle (EP 0 333 154). Après chromatographie sur silice, (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1)) on obtient 1,36 g du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 300 MHz 3,25-3,29-3,36-3,37-3,81 : les OCH3 ; 3,2 à 4,0 : -SCH2-,
Figure img01060001
<tb> C-CH2Cl, <SEP> les <SEP> CH2 <SEP> centraux <SEP> ; <SEP> 4,94 <SEP> (d) <SEP> à <SEP> 5,25 <SEP> : <SEP> CO2CH2,
<tb> NH-CH-CH-S, <SEP> les <SEP> OCH2O <SEP> ; <SEP> 5,75 <SEP> (m) <SEP> : <SEP> -CH=CH-CH2 <SEP> (AZ) <SEP> ; <SEP> 5,9 <SEP> (nui)
<tb> NH-CH-CH-S <SEP> ; <SEP> 6,28 <SEP> (d) <SEP> : <SEP> -CH=CH-CH2 <SEP> (AZ) <SEP> ; <SEP> 6,8 <SEP> à <SEP> 7,15 <SEP> : <SEP> aroma tiques + H5 thiazole.
Stade I : 7bèta-[[[[[1-[2-chloro 4,5bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] 3-méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol 4-yl] acétyl] amino] 3-[(Z) 3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabi cycloC4,2,0oct-2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzoyle
On opère comme au stade G de l'exemple 1, à partir de 1,33 g du produit obtenu ci-dessus. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (9-1)).
On obtient 990 mg du produit recherché.
Spectre RMN : CDCl3 400 MHZ 3,24 (s)-3,26 (s)-3,35 (s)-3,36 (s) : les 2 OCH3 ; 3,2 à 4,0 (m) : -SCH2-C et les CH2 centraux ; 3,8 (s,d) 3,85-3,88 (s) les 2 =C-OCH3 ; 4,9 à 5,07 (m) 5,18 à 5,25 (m) : les O-CH3 ; 4,97-5,02 (d) : CH-CH-S- ; 5,87 (ddd) NH-CH-CH-S- ; 6,51-6,53 (s) : =NH-O-CH= ; 6,79-6,80 (s) : H5 thiazole ; 6,84 à 7,37 (m) : aromatiques, autre CH=C et CO2-CH-#2 ; 7,78-8,3 (d)
Figure img01060002
Stade J :Iodure de 1-[3-[7bèta-[[[[[1-[2-chloro 4,5bis-[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] 3-méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzoyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl]2propényl] imidazo(1,2-a)pyridinium
On opère comme au stade H de l'exemple 1, à partir de 735 mg du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 260 microlitres d'imidazo(1,2-a)pyridine, on obtient 750 mg du produit attendu.
Figure img01060003
<tb>
Spectre <SEP> RMN <SEP> : <SEP> CDC13 <SEP> 300 <SEP> MHz
<tb> 3,14 <SEP> à <SEP> 3,38 <SEP> : <SEP> -S-CH2-C-- <SEP> , <SEP> les <SEP> -C-O-CH3 <SEP> ; <SEP> 3,78-3,79-3,85-3,87
<tb> =C-OCH3 <SEP> ; <SEP> 3,3 <SEP> à <SEP> 4,0 <SEP> : <SEP> les <SEP> CH2 <SEP> centraux <SEP> ; <SEP> 4,9 <SEP> à <SEP> 5,02
<tb> NH-CK-CH-S- <SEP> ; <SEP> 5,8 <SEP> (m) <SEP> : <SEP> =NH-CH-CH-S <SEP> ; <SEP> 6,27 <SEP> (m) <SEP> : <SEP> -CH=CH-CH2
<tb> (dE) <SEP> ; <SEP> 6,53-6,54 <SEP> : <SEP> =N-O-CH <SEP> ; <SEP> 6,76 <SEP> à <SEP> 7,3 <SEP> : <SEP> CO2-C~-2,
<tb> -CH=CH-CH2 et les aromatiques ; 7,6 à 9,10 : imidazopyridine.
Stade K : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3- (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chlora 4,5-dihydroxy 3-méthoxy phenyl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia l-azabicyclol4,2,0lact-2-èn-3-yl) 2-propenyl) imidazo(1,2-a)pyridinium
On opère comme au stade I de l'exemple 1, à partir de 750 mg du produit obtenu ci-dessus, on obtient 463 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz
Figure img01070001
<tb> 5,12 <SEP> (d,d) <SEP> : <SEP> =NH-CH-CH-S- <SEP> ; <SEP> 5,28 <SEP> à <SEP> 5,3 <SEP> : <SEP> =CH-CH,-N <SEP> ; <SEP> 5,74
<tb> <SEP> I <SEP> -2
<tb> (m) <SEP> : <SEP> =NH-CH-CH-S <SEP> ; <SEP> 5,75 <SEP> : <SEP> =N-O-Cfi- <SEP> ; <SEP> 6,23 <SEP> (m) <SEP> : <SEP> C-CH=-- <SEP> ;
<tb> 6,78 (s) : H5 thiazole ; 6,84 (d,J = 15) : =C-CH=CH- (E) ; 7,36 : NH2 i 7,58 à 8,93 : imidazopyridine ; 9,55 : H mobiles.
EXEMPLE 41 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7bèta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chlora 3,4-dihydroxy 5-méthoxy phényl) méthoxy) imina) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(l,2-a) pyridinium
En opérant comme aux stades E à K de l'exemple 40, à partir de l'isomère B obtenu au stade D de l'exemple 40, on a obtenu le produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 3,5 à 3,7 (m) : S-CH2-C- ; 3,73-3,74 (s) : OCH3 ; 5,18
NH-CH-CH-S ; 5,29 : -CH2N# ; 5,79 (ddd) : NH-CH-CH- ; 5,835,85 (s) : =N-O-CH= ; 6,25 (m) : CH=CH- ; 6,6 (s)-6,78 (s)6,82 (s) : aromatique, H5 thiazole ; 6,88 (d,d) J=16) :
CH=CH-CH2 (#E) ; 7,58 à 8,96 (6H) imidazopyridine.
EXEMPLE 42 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chlora 4,5-dihydroxy 3-méthaxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclol4,2,0loct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinolinium
Stade A : Iodure de 1-[3-[7bèta-[[[[[1-[2-chloro 4,5bis-[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] 3-méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl]2 propényl] quinolinium
On opère comme au stade J de l'exemple 40 à partir de 700 mg du produit obtenu au stade I de l'exemple 40, en utilisant 282 microlitres de quinoléine.On obtient 706 nig du produit recherché.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7bèta-(Z))) 1-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chloro 4,5-dihydroxy 3-méthoxy phényl) méthoxy imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8 oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinolinium
On opère comme au stade K de l'exemple 40, à partir de 690 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus. On obtient 434 mg du produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHZ 3,4 à 3,8 (m) : S-CH2- : 3,65-3,73 (s) : mC-OCH3 ; 5,1-5,14 (d) : -NH-CH-CH- ; 5,73 : -NH-CH-CH- ; 5,75 (s) : =N-O-CH= 5,89 (ni) : -CH=CH-CH2 ; 6,75-6,766-6,78-6,79 (s) : H5 thiazole,
H aromatique ; 6,35 (m) : -CH=CH-C (#E) ; 6,97 (dl J = 16) : -CH=CH-C (#E) ; 8,07 à 9,58 (7H) quinoline ; 9,53 : -NH-CH-CH= ; 7,35-9,24-13,0 : H mobiles.
EXEMPLE 43 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7bèta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxy 5-méthoxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium
Stade A : Iodure de 1-[3-[7bèta-[[[[[1-[2-chloro 3,4-dihydroxy 5-méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphényméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl]2-propényl] quinoléinium
On opère comme au stade J de l'exemple 40 à partir de 450 mg du produit obtenu au stade I de l'exemple 41, on obtient 440 Mg du produit recherché.
Stade B : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7bèta-(Z))) 1-(3 (7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxy 5-méthoxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy s oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propdnyl) quinolénium
On opère comme au stade K de l'exemple 40, à partir de 440 mg du produit obtenu au stade A ci-dessus, on a obtenu 256 nig de produit recherché.
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 3,48 à 3,84 (m): S-CH2-; 3,71-3,73 (s): =C-OCH3; 5,17 (d,d): -NH-CH-CH-C; 5,8 (m): -NH-CH-CH-; 5,82-5,84 (s)
N-O-CH=; 5,88 (m): -CH=CH-CH2-; 6,38 (d,m): CH=CH-CH2; 6,97 (d,d) dJ = 16): -CH=CH- (#E); 6,59 (s)-6,77 (s) -6,81 (s) : H5 thiazole, aromatique ; 8,06 à 9,58 : quinoline (7H) ; 9,53-9,64 (d) mobiles.
Figure img01090001

7,54 (m)-9,25 (m)-13,70 (m) : H
EXEMPLE 44 :Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z(S*)))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy 5fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino)2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-én-3-yl) 2-propényl) quinoléinium
On chromatographie 10 mg du produit obtenu à l'exemple 3 sur colonne MICROBONDAPACK C18 (éluant eau (à pH 2,7 avec de l'acide trifluoro acétique)-acétonitrile (contenant 0,025 % acide trifluoro acétique) 86-14), on obtient 1,5 nig isomère (S) attendu et 1,5 mg isomère (R).
Spectre RMN : DMSO 400 MHz 3,40 à 3,60 (m) : CH2S; 5,13 (d,J =5): H6; 5,77 (dd, J=5 et 8): H7 (d, aprés échange); 5,32 (s) #-CH-O ; 5,87 (m) : CH2N#; 6,31 (m): CH=CH-CH2; 7,00 (dJ = 16): CH=CH-CH2; 6,77 (s): H5 thiazole; 6,72 (m): H4' H6'; 7,25 (s): 2H mobiles ; 8,06 (dd, J = 7 et 8) et 8,28 (ddl) J = 7 et 9)
H6", H7"; 8,22 (dd J = 6 et 8) : H3" ; 8,50 (d, J = 8) et 8,55 (d, J=9) : H4" et H5"; 9,33 (d, J=8) : H8"; 9,57 (d, J= 6) : H2".
EXEMPLE 45 : Sel interne de [6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z(R*)))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy 5fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium
Isomère R isolé au cours de la chromatographie à l'exemple 44.
Spectre RMN : DMSO 400 MHz 3,39 à 3,75 (m): CH2S; 5,16 (d, J=5): H6; 5,32 (s) #-CH-O; 5,74 (dd, J= 5 et 8) H7; 5,88 (m): CH2N#; 6,36 (dt): CH-CH-CH2; 6,99 (d, J=16): CH=CH-CH2; 6,73 (m) (3H) : H5 thiazole et H2' et H6' ; 7,26 (s) : 2H mobiles ; 8,07 (t, J= 8) et 8,28 (t, J= 8) : H6" et H7"; 8,22 (dd,
J= 6 et 8): H3"; 8,50 (d, J= 8) et 8,55 (d, J= 9): H5" et H4"; 9,33 (d, J=8): H8"; 9,59 (d, J=6): H2"; 9,59 (d,m): CONH-CH; 9,14 (s): 1H mobile.
EXEMPLE 46 : Sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)(S*)]] 1-[3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy aoxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4 (méthylthio) pyridinium (R) au (S) au d'un mélange (R+S)
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 2,71 (s): #-SMe; =3,57: =C-CH2S; = 5,15 à 5,25: H6 et N#-CH2-CH-; = 5,80 (sl): O-CH-# et H7; 6,25 (m): =CH-CH2; =6,98 (d): =C-CH=CH; 6,81 (s): H5 thaizole; 7,00: H6; 7,32 (1) 2H: NH2; 7,96-8,70 (d): H pyridine; 9,58 (d):
C-NH-CH; 9,84 (s)-9,92 (s): les OH; 13,28-13,78 les #
O autres H mobiles.
EXEMPLE 47: Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z)(S*))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 5,15 (d,J = 5): H6; 5,29 5(m): CH2-N#; 5,79 (s): O:CH-#; 5,79 (dd, d après éch.) : H7 ; 6,24 (dt,J= 15,5 et 6,5) CH-CH2, = 3/4 H ; 6,81 (s)-6,99 (s) : H5 thiazole, 1H aromatique; 6,86 (d,J= 15,5) =C-CH=CH; 7,58 (t)-8,06 (t): H5',
H6'; 8,20 (d): H7'; 8,96 (d): H4'; 8,28 (d)-8,44 (d):
H2', H3'; 9,56 (d): CH-NH-CO; 7,35 (m): =2H; 9,87 (sl) 1H; 9,96 (sl): 1H; H mobile.
EXEMPLE 48 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z)(R*))) 1-(3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo (1,2-a) pyridinium
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 5,15 (d,J=5): H6; 5,27 (m): CH2-N#; 5,78 (d,J=5): H7; 5,81 (s): O-CH-#, =1,7 H; 6,24 (dt, J=16 et 6): =CH-CH2, = 0,85 H; 6,84 (s)-6,99 (s): = 1,7 H, H5 et 1H aromatique; 6,85 (d,J=16): =C-CH=CH;; 7,57 (dd,J= 6 et 7): H5'; 8,05 (dd, J=7 et 8,5): H6'; 8,17 (d,J=8,5): H7'; 8,94 (d,J=6): H4': 8,26 (2,J= 2)-8,42 (d,J=2): H2', H3'.
En opérant de manière analogue à celle décrite dans les exemples précédents, à partir des intermédiaires appropriés, on a obtenu les produits suivants
EXEMPLE 49 : Sel interne de [6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4méthoxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinolinium
Spectre RMN : DMSO 300 MHZ 3,52 (d)-3,70: CH2S; 3,72-3,74: C-OMe; 5,15 (d, dédoublé): H6; 5,57 (dd)-5,80 (m): H7; 5,83-5,87
Figure img01110001

5,70 à 6,0: CH2-N#; 6,42 (d, dédoublé)-6,75 (d, dédoublé) H aromatique; 6,40 (m)-6,99 (d, dédoublé, J=16): éthylène (#E); 6,78-6,82: H5 thiazole; 8,07 (t)8,26: H3',
H6', H7'; 8,53 (d)-8,56 (d)-9,34 (d):H4', H5'; 9,53 (d):
H8'; 9,45 (d)-9,56 (d):
Figure img01110002

7,45 et 8,84: H mobile.
EXEMPLE 50 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 7- (3-(7-((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4méthoxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-proényl) thiéno(2,3-b) pyridinium
Spectre RMN : DMSO 400 MHz 3,54 (d)-3,68 (d): =C-CH2S; 5,18 (m): les H6; 5,76 (m)5,96 (m): les H7; 5,72 (s)-5,74 (s): les #-OMe; 5,67 (m)
CH2-CH=; 5,83 (s)-5,87 (s): C-CH-#; =6,80 (s) dédoublé: les H thiazole ; 6,42 (m)-6,73 (ni) : H5, H6 ; 6,30 (m)-7,15 (d) dédoublé : =C-CH=CH-CH (#E) ; 7t88 (d) : H3' ; 8t29 (d)
H2'; 8,15 (m) H5'; 9,08 (d): H4'; 9,22 (d):H6'; 9,44 (d)-9,53 (d) : =C-NH-CH ; -- 7,44 (m)-8,60 à 8,90 : H mobiles.
EXEMPLES 51: Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-dihydroxy 4méthoxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium
Spectre RMN : DMSO 300 MHz 7,35 (m)-8,69 (m)-8,82 (m): H mobiles; 3,52 (m)=3,70 (m):
CH2S; 3,74 (s)-3,75 (s): CH3O-#; 5,15 (d, dédoublé): H6; 5,74 (dd, d après éch.)-5,81 (dd, d après éch.): H7 ; 5,29 (m): CH2-N#: 5,83 (s)-5,86 (s): O-CH-#; 6,25 (m)-6,90 (d, dédoublé): CH=CH-CH2; 6,43 (d): H6'; 6,72 à 6,80 (m): H5' et H5 thiazole ; 7,58 (t) : H5" ; 8,06 (t) : H6" ; 8,21 (d)8,96 (d): H4", H7"; 8,29 (sl): H3"; 8,44 (sl): H2"; 9,44 (d)-9,54 (d) : CO-NH-CH.
EXEMPLE 52 : Sel interne de [6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3,4-trihydroxy phényl méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabiclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium
Spectre RMN : DMSO (300 MHz) 3,54 (m): CH2S; 5,15 (d): H6; 5,82 (m): H7 et O-CH-#; 5,28 (ni) : =CH-CH2-N# ; 6,26 (m) : CH= ; 6,5 à 7,4 (ni) : 6H aromatique ; 7,58 (t) : H5' ; 8,06 (t) : H6' ; 8,20 (d), 8,96 (d): H4', H7'; 8,29 (sl)-8,44 (sl): H2', H3'; 9,41 (d)9,53 (d) : CO-NH-CH ; 8,68 (m)-9,27 (m)-7,36 (ni) : H mobiles.
EXEMPLE 53 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-difluoro 4,5dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy s oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propenyl) inidazo (1,2-a) pyridinium
Spectre RMN : DMSO (300 MHz) =3,70: CH2S; 5,09 (d)-5,14 (d): H6; 5,29 (m): CH2-N#, 5,58 (s)-5,59 (s):O-CH-#; 5,72 (m): H7; 6,22 (m):
CH=CH-CH2; 6,68 (m): H6'; 6,77 (s)-6,78 (s): H5 thiazole; 6,85 (d,J=16): =C-CH-; 7,58 (t)-8,06 (t): H5"', H6"; 8,19 (d)-8,96 (d): H4", H7"; 8.28 (m)-8,44 (sl): H2", H3"; 7,32 (ni) : 9,5 à 9,9 (ni) : H mobiles.
EXEMPLE 54 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-difluoro 4,5dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium
Spectre RMN : DMSO (300 MHz) 3,45 (ni) : CH2S ; 5,09 (d)-5,14 (d) : H6 ; 5,72 (ni) : H7 ; 5,58 (s)-5,59 (s): O-CH-CO; 5,88 (m): CH2-N#; 6,34 (m):
CH=CH-CH2; 6,94 (d,J=16)-6,97 (d,J=16): CH=CH-CH2; 6,67 (m): H6"; 6,76 (s)-6,77 (s): H5 thiazole; 8,07 (m)-8,26 (m)-8,53 (m)-9,34 (d)-9,57 (d): quinoléine; 7,32 (m)-9,5 à 9,9 (ni) : H mobiles.
EXEMPLE 55 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-difluoro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) pyridinium
Spectre RMN ; DMSO (300 MHz) 3,58 (ni) : CH2S ; 5,18 (d,d) : H6 5,79 (ni) : H7 ; 5,41 (s1): CH2N#; 5,64 (s)-5,65 (s): O-CH-C=; 6,30 (m):
CH=CH-CH2; 7,02 (dd, J=16): CH=CH-CH2; 6,70 (dd): H6'; 6,78 (s)-6,80 (s): H5 thiazole; 8,18 (m): H3", H5"; 8,63 (m): H4"; 9,05 (d): H2", H6"; 9,35 (d)-9,62 (d):
CO-NHCH; 7,33 (m)-9,80 (m) : H mobile.
EXEMPLE 56 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-difluoro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8 oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propenyl) 6,7dihydro 5H-pyrindinium
Spectre RMN : DMSO (300 MHz) 2,24 (ni) : CH2 en 6' ; 3,14 (m)-3,37 (ni) : CH2 en 5' et 7' ; 3,56 (ni) : CH2S ; 5,15 (d)-5,18 (d) ; H6 ; 5,79 (ni) : H7 ; 5,33 (d): =CH-CH2-N#; 5,63 (s)-5,65 (s): O-CH-# ;6,23 (ni) : CH=CH-CH2; 6,85 (d)-6,88 (d, J=16) : CH=CH2-CH2; 6,71 (dd, J= 10,5 et 6): H6"; 6,78 (s)-6,81 (s): H5 thiazole; 7,91 (m) : H3' ; 8,43 (d,J=8) : H4' ; 8,76 (d,J=6) : H2'; 9,54 (d)-9,63 (d) : CH-NH-CO ; 7,35 (m)-9,85 (ni) : H mobiles.
EXEMPLE 57 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-difluoro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8 oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-èn-3-yl) 2-propenyl) quinoléinium
Spectre RMN : DMSO (300 MHz) 3,4 à 3,7 (m) : CH2S ; 5,15 (dd) : H6 ; 5,79 (ni) : H7 ; 5,62 (s)-5,64 (s): -O-CH-#; 5,89 (m): =CH-CH2-N#; 6,37 (m):
CH=CH-CH2; 6,97 (dd, J=15,5): CH=CH-CH2; 6,76 (s)-6,80 (s):
H5 thiazole; 6,70 (dd, J=11 et 6): H6"; 8,07 (m)-8,27 (m)8,53 (m)-9,34 (d) : quinoléine ; 9,58 (d) : H2 ; 9,53 (d)-9,62 (d) : CO-NH-CH ; 7,30 (m)-9,83 (m) : H mobile.
EXEMPLE 58 : Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 3 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-difluoro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8 oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propenyl) thiazolium
Spectre RMN : DMSO (300 MHz) 3,50 à 3,75 (m) : CH2S ; 5,16 à 5,19 (d) : H6 ; 5,81 (m):
H7; 5,33 (m): =CH-CH2-N#; 5,63 (s)-5,65 (s): O-CH-# ; 6,26 (ni) : CH=CH-CH2 ; 6,96 (dd,J=16) : CH=CH-CH2 ; 6,71 (dd,J=6 et 11) : H6"; 6,78 (s)-6,81 (s):H5 thiazole; 8,37 (m)-8,51 (ni) : H4', H5' ; 10,20 (si) : H2' ; 7,30 (ni) : 9,5 à 9,9 (m)- 13,25 (m)-13,75 (ni) : H mobiles.
EXEMPLE 59: Sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 2 (3-(7-(((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-difluoro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8 oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propenyl) isoquinoléinium
Spectre RMN : DMSO (300 MHz) 3,50 à 3,75 (ni) : CH2S ; 5,18 (dd) : H6 ; 5,80 (ni) : H7 ; 5,53 (d): =CH-CH2-N#; 5,63 (s)-5,65 (s): O-CH-#; 6,37 (m):
CH=CH-CH2; 7,09 (dd,J=15,5): CH=CH-CH2; 6,71 (dd, J=11 et 6) : H6"; 6,78 (s)-6,80 (s): H5 thiazole ; 8,09 (t)-8,28 (t) : H6', H7' ; 8,37 (d)-8,53 (d) : H5', H8' ; 8,61 (d)-8f74 (d) :H3', H4'; 10,06 (s): H1'; 7,35 (m)-9,84 (m): H mobiles ; 9,56 (d)-9,65 (d) : CH-NH-CO.
EXEMPLE 60 : On a réalise des préparations pour injections de - Produit de l'exemple 2 500 nig - Excipient aqueux stérile q.s.p. 5 cm3
ETUDE PKARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION
Activité in vitra, méthode des dilutions en milieu liquide.
On prépare une série de tubes dams lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dams chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 OC, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en g/cm3 (TABLEAU I).
Activité in vitra, méthode des dilutions en milieu solide.
On prépare une série de boites dans lesquelles an répartit une même quantité de milieu nutritif stérile, contenant des quantités croissantes du produit à étudier puis chaque boite est ensemencée avec plusieurs souches bactériennes.
Après incubation de 24 heures en étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par l'absence de tout développement bactérien ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en niicrogrammes/cm3.
Les résultats sont exprimés en CMI90 qui est la concentration minimum d'antibiotique permettant d'inhiber la croissance de 90 % des souches étudiées (TABLEAU Il).
On a obtenu les résultats suivants TABLEAU I
CMI
Figure img01160001
Produit <SEP> de <SEP> Enterobacteries <SEP> Staphylocoques <SEP> Proteus <SEP> Pseudomonas
<tb> l'exemple <SEP> Cloacae <SEP> 1321E <SEP> aureus <SEP> A <SEP> 235 <SEP> Aeruginosa
<tb> <SEP> SG <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> 1771 <SEP> m
<tb> 9 <SEP> 0,04 <SEP> 0,08 <SEP> 0,04 <SEP> 0,3
<tb> 3 <SEP> 0,08 <SEP> 0,15 <SEP> 0,04 <SEP> 0,6
<tb> 1 <SEP> 0,08 <SEP> 0,15 <SEP> 0,04 <SEP> 0,6
<tb> 2 <SEP> 0,15 <SEP> 0,30 <SEP> 0,02 <SEP> 0,3
<tb> TABLEAU II
CMI90
Figure img01160002
Produit <SEP> de <SEP> Staphylocoques <SEP> Entérobactéries <SEP> Entérobactéries <SEP> Pseudomonas
<tb> l'exemple <SEP> aureus <SEP> (20 <SEP> souches) <SEP> producteurs <SEP> de <SEP> producteurs <SEP> de <SEP> Aeruginosa
<tb> <SEP> pénicilline <SEP> resis- <SEP> céphalospori- <SEP> ss <SEP> lactamase <SEP> à <SEP> (39 <SEP> souches)
<tb> <SEP> sensible <SEP> (20 <SEP> souches)
<tb> 40 <SEP> 2,5 <SEP> 0,3 <SEP> 2,5 <SEP> 0.08
<tb> 43 <SEP> 0,3 <SEP> 2,5 <SEP> 1,2 <SEP> 1,2
<tb> 28 <SEP> 5 <SEP> 0,3 <SEP> 10 <SEP> 0,08
<tb>

Claims (15)

  1. CH=N-O-Q1, CH2-CN, CH2-S-Q1 dans lesquels Q1 et Q2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, P1, P2 et P3 identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un des substituants indiqués ci-dessus pour R et R', le symbole --- indiquant que P1 et P2 peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à S ou 6 chaînons.
    CO-NQ1(Q2), NQ1(Q2), SO2-NQ1(Q2), CS-NH2, NH-CO"Q1, CH=N"OH,
    R et R', identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical cyano, CO2"Q1,
    Q, J, Y, T, U, V, W et Z identiques ou différents représentent indépendamment les uns des autres CH ou N, étant entendu que chacun de ces radicaux cycliques contient de un à cinq hétéroatomes cycliques, qu'au moins un de ces hétéroatomes est l'atome d'azote et que ces radicaux cycliques peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux R ou R'
    dans lesquels X représente CH2, NH, O ou S
    Figure img01180001
    CO2 le trait ondulé signifie que le groupement CH2 R6 peut se trouver dans la position E ou Z et R6 représente sous forme d'ammonium quaternaire, un des radicaux suivants
    A et A' identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou bien l'un ou chacun des groupes CO2A ou CO2A' représentent
    R1, R2 et R5 ne représentent pas ensemble un atome d'hydrogène,
    R4 représente un radical hydroxy ou un radical alcyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone, étant entendu que lorsque R3 représente un radical hydroxy, ou un radical alcyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone,
    R1, R2, R3 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un des radicaux choisis parmi le radical hydroxy, alkyloxy renfermant de un à quatre atomes de carbone, mercapto, alkylthio renfermant de un à quatre atomes de carbone, nitro, cyano, amino, alkylamino renfermant de un à quatre atomes de carbone, dialkylamino renfermant de deux à huit atomes de carbone, carbamoyle, (alkylamino) carbonyle renfermant de deux à cinq atomes de carbone, (dialkylamino) carbonyle renfermant de trois à neuf atomes de carbone, carboxy, alcoxycarbonyle renfermant de deux à cinq atomes de carbone, acyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone,
    isomère svn, sous forme (R) ou (S) ou d'un mélange (R,S), sous forme de sel interne ou de leurs sels avec les acides minéraux organiques, formule dans laquelle
    Figure img01170001
    REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I)
  2. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R6 représente un des radicaux suivants
    Figure img01190001
    ou encore l'un des radicaux suivants
    Figure img01200001
  3. 3) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 et 2 dans laquelle R6 représente le radical quinoléinium, isoquinoléinium, 4- (méthylthio) pyridinium, thiéno [2,3-b]pyridinium, imidazo(1,2-a)pyridinium ou le radical 6,7-dihydro-5H-pyridinium.
  4. 4) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, ou 3 dans laquelle
    R3 et R4 représentent chacun un radical hydroxy.
    R2 et R5 représentent chacun un atome de chlore.
  5. 5) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 dans laquelle
  6. 6) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 dans laquelle
    R2 et R5 représentent chacun un atome de fluor.
  7. 7) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 au 4 dans laquelle
    R1 et R2 représentent chacun un atome de fluor.
  8. 8) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 dans laquelle
    R2 représente un radical méthoxy et l'un de R1 ou R5 représente un atome de chlore.
  9. 9) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4, S, 6, 7, au 8 dont les noms suivent - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta"(Z))) 1-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,3-difluoro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl) 2-propényl) imidazo(1,2-a) pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta"(Z))) 1-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2,5-difluoro 3, 4-dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propènyl) imidazo(1,2-a) pyridinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2-chloro 4,5-dihydroxy 3" méthoxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinolinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z))) 1-(3-(7- (((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (2, 5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) 6,7-dihydro 5-Hpyrindinium, - le sel interne de (6R-(3-(E) 6alpha, 7béta-(Z(S*)))) 1-(3 (7-( ((2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy 5- fluorophényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl) 2-propényl) quinoléinium, - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-3-yl] 2-propenyl] quinoléinium (R) au (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- E E (2-amino 4-thiazolyl) [[Carboxy (3-cyano 4, 5"dihydraxy- phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4, 2, 0]oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] quinoléinium (R) au (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- E [ (2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3-f luaro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicylo[4,2,0]oct-2-en-3-yl) 2-propènyl]quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- E E (2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (2,5-dichloro 3, 4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4 ,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] quinoléinium (R) au (S) au d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta[Z(S*)]]] 1-[3-[7- [[2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] thiènaE2,3-b]" pyridinium, - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl) 2-propènyl] isoquinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S).
  10. 10) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'aldéhyde aromatique de formule (Il)
    Figure img01230001
    dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, est Si nécessaire protégé en ses fonctions réactives et transformé ainsi en aldéhyde aromatique de formule (II)p
    Figure img01230002
    dans laquelle R1p, R2p, R3p' R4p et R5p représentent respectivement les valeurs de R1, R2, R3, R4 et R5 telles que défi" nies à la revendication 1 ou une fonction réactive protégée, ledit aldéhyde de formule (II)p est homologué en alpha-hydroxy acide de formule (III)
    Figure img01230003
    acide que l'on estérifie en alpha-hydroxy ester de formule (1V)
    Figure img01240001
    dans laquelle R7 représente le reste d'un ester aisément clivable, ledit alpha-hydroxy ester est traité par de la N- hydroxy phtalamide pour conduire au dérivé de formule (V)
    Figure img01240002
    dérivé de formule (V) que l'on réduit en hydroxylamine Osubstitué de formule (VI)
    Figure img01240003
    produit de formule (VI) que l'an condense avec un dérivé de l'acide (2-amino thiazol-4-yl) glyoxylique de formule (VII)
    Figure img01250001
    dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, pour former le dérivé de l'acide alpha-hydroximino acétique de formule (VIII)
    Figure img01250002
    produit de formule (VIII) ou un dérivé fonctionnel de cet acide que l'on amidifie avec un ester du chlorhydrate de l'acide 7-amino 3-(3-chloro 1-propènyl) 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[4, 2, 0]oct-2-èn-2-carboxylique de formule (IX)
    Figure img01250003
    ou de ses sels, dans laquelle R9 représente le reste d'un ester aisément clivable, pour conduire au dérivé de l'acide 7 (N-substitué amido) 3-(3'-chloro 1-propènyl) 8-oxo 5-thia 1 azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carboxylique de formule (X)
    Figure img01260001
    produit de formule (X) que l'on transforme en analogue 3-(3- iodo propenylé) de formule (XI)
    Figure img01260002
    produit de formule (XI) que l'on traite avec une base de formule R6 pour obtenir le produit de formule (XII)
    Figure img01270001
    produit de formule (XII) à partir duquel Si désiré, l'an isole les isomères (E) ou (Z) ou transforme les isomères (Z) en isomère (E) et produit de formule (XII que l'an soumet à une au plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du radical amino, d) séparation des produits sous forme de mélange R,S en R ou S.
  11. 11) Variante du procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'hydroxylamine O-substitué de formule (VI) est condensé au produit de formule (XIII)
    Figure img01270002
    pour conduire au produit de formule (XII) telle que définie à la revendication 10.
  12. 12) A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables.
  13. 13) A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quels nuque des revendications 2 à 9 ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables.
  14. 14) Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 12 ou 13.
  15. 15) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (III), (IV), (V), (VI), (VIII), (X), (XI) et (XII) telles que définies à la revendication 10.
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CA002085137A CA2085137A1 (fr) 1991-12-12 1992-12-11 Nouvelles cephalosporines comportant en position 7 un radical benzyloxyimino substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments
HU0104737A HU0104737D0 (en) 1991-12-12 1992-12-11 Intermediates for the preparation of cephalosporin derivatives substituted at 7-position by benzyloxyimino group, process for the preparation thereof
RU92004562A RU2114852C1 (ru) 1991-12-12 1992-12-11 Производные син-изомера цефема, способ их получения и фармацевтический состав на их основе
EP00200918A EP1016646A1 (fr) 1991-12-12 1992-12-11 Nouveaux produits intermédiaires pour la préparation de céphalosporines comportant en position 7 un radical benzyloxyimino substitué
EP92403361A EP0551034B1 (fr) 1991-12-12 1992-12-11 Céphalosporines antibiotiques comportant en position 7 un radical benzyloxyimino substitué
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US07/989,235 US5455238A (en) 1991-12-12 1992-12-11 Cephalosporins
PT92403361T PT551034E (pt) 1991-12-12 1992-12-11 Antibioticos cefalosporinas com um radical benziloxiimino substituido na posicao 7
DK92403361T DK0551034T3 (da) 1991-12-12 1992-12-11 Antibiotiske cephalosporiner med en i stilling 7 substitueret benzyloxyiminogruppe
SG1996007288A SG45426A1 (en) 1991-12-12 1992-12-11 Novel cephalosporins substituted in the 7-position by a benzylamino radical processes for their preparation and their use as medicaments
MX9207198A MX9207198A (es) 1991-12-12 1992-12-11 Nuevas cefalosporinas, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que las contienen
HU9203929A HU221478B (en) 1991-12-12 1992-12-11 Cephalosporine derivatives substituted in 7th position by benzyl-oxi-imino group, pharmaceutical compositions containing the same, method for producing them and intermediates
AT92403361T ATE196472T1 (de) 1991-12-12 1992-12-11 Antibiotische cephalosporine einen substituierten benzyloxyimino-radikal in position 7 tragend
ES92403361T ES2149770T3 (es) 1991-12-12 1992-12-11 Cefalosporinas antibioticos que comprenden en posicion 7 un radical benzoiloxiimino sustituido.
DE69231464T DE69231464T2 (de) 1991-12-12 1992-12-11 Antibiotische Cephalosporine einen substituierten Benzyloxyimino-Radikal in Position 7 tragend
CN92114376A CN1061045C (zh) 1991-12-12 1992-12-12 在7位上含有取代的苄氧亚氨基基团的新头孢菌素的制备方法
JP4352801A JP2670954B2 (ja) 1991-12-12 1992-12-14 ７位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
AU30113/92A AU664058C (en) 1991-12-12 1992-12-14 New cephalosporins containing in position 7 a substituted benzyloxyimino radical, their preparation process and their use as medicaments
CA 2107153 CA2107153C (fr) 1992-09-28 1993-09-28 Methode d'acquisition et de traitement de donnees sismiques enregistrees sur des recepteurs disposes verticalement dans le sous-sol en vue de suivre le deplacement des fluides dans un reservoir
US08/167,192 US5587372A (en) 1991-12-12 1993-12-13 Cephalosporins
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AU34475/95A AU693932B2 (en) 1991-12-12 1995-10-26 7 substituted benzyloxyimino cephalosporins as precursors orintermediates
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JP08241497A JP3288951B2 (ja) 1991-12-12 1997-03-17 ７位に置換ベンジルオキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリンの製造用中間体
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2134522A (en) * 1983-02-10 1984-08-15 Bristol Myers Co Cephalosporin derivatives
EP0266060A2 (fr) * 1986-09-26 1988-05-04 Glaxo Group Limited Céphalosporines, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0315518A1 (fr) * 1987-11-03 1989-05-10 Roussel-Uclaf Céphalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitué, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2134522A (en) * 1983-02-10 1984-08-15 Bristol Myers Co Cephalosporin derivatives
EP0266060A2 (fr) * 1986-09-26 1988-05-04 Glaxo Group Limited Céphalosporines, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0315518A1 (fr) * 1987-11-03 1989-05-10 Roussel-Uclaf Céphalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitué, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus

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