FR2680108A1 - Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de sterouides 6-hydroxymethyles et leur procede d'obtention. - Google Patents
Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de sterouides 6-hydroxymethyles et leur procede d'obtention. Download PDFInfo
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Abstract
L'invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique. Elle a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées notamment à l'application oculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, au moins un composé de structure 19-nor stéroidienne, répondant à la formule générale I (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Z est défini comme dans la description R1 représente un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy ou alcoyle et R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
Description
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques dont le principe actif est un dérivé stéroïdien à structure 19-nor stéroïdienne.
La présente invention a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension oculaire et du glaucome.
Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de structure 19-no r pregnénique de formule générale I
dans laquelle
RI représente un radical hydroxy, alcoxy acyloxy ou alcoyle
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur en chaine
droite ou ramifiée
Z représente de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical acyle
et le trait pointillé une double liaison carbone-carbone éventuelle en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte,
non toxique, pharmaceutiquement-acceptable. D'une manière préférée, le
véhicule est un véhicule aqueux approprié pour l'administration
oculaire.
RI représente un radical hydroxy, alcoxy acyloxy ou alcoyle
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur en chaine
droite ou ramifiée
Z représente de l'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical acyle
et le trait pointillé une double liaison carbone-carbone éventuelle en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte,
non toxique, pharmaceutiquement-acceptable. D'une manière préférée, le
véhicule est un véhicule aqueux approprié pour l'administration
oculaire.
A cette fin, les compositions pharmaceutiques sont, selon l'invention,
de préférence présentées sous forme solide à dissolution extemporanée,
semi-solide ou liquide, en suspension ou dissoute en solution, réparties en flacons, tubes ou systèmes unidoses.
de préférence présentées sous forme solide à dissolution extemporanée,
semi-solide ou liquide, en suspension ou dissoute en solution, réparties en flacons, tubes ou systèmes unidoses.
Les préparations ainsi obtenues sont additionnées, si nécessaire, de sels minéraux ou de dérivés organiques pour atteindre l'isotonie aux sécrétions lacrymales, d'agents de conservation ou de stabilisation et/ou d'agents anti-oxydants.
Corne agent de stabilisation, on citera plus particulièrement les agents chélatants comme l'acide éthylène diaminotétraacétique et ses sels. Comme agents anti-oxydants, on citera l'acide ascorbique, les métabisulfites de métaux alcalins, les hypophosphites de métaux alcalins, le salicylate de sodium, le gentisate de sodium ou le gallate dtisopropyle.
Ces compositions destinées à l'application oculaire sont stériles ou stérilisables par filtration à la chaleur ou par des rayonnements ionisants.
Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer notamment a) les dérivés de 17oAhydroxy 19-nor pregna-4,6 diène 3,20-diones de formule générale Ia
dans laquelle
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 a 8 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyl-2 ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique, saturé ou non saturé, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle au cycloalcoyle.
dans laquelle
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 a 8 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyl-2 ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique, saturé ou non saturé, ayant de 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle au cycloalcoyle.
Ces produits sont décrits dans la demande de brevet française n 91.09097 au nom de la société demanderesse.
b) les dérivés 17α-hydroxy 21-methyl 19-nor pregna-4,6 diène 3,20-diones de formule générale 'b
dans laquelle
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical méthoxyméthyle, un radical tétrahydropyranyle ou un radical acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone.
dans laquelle
R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical méthoxyméthyle, un radical tétrahydropyranyle ou un radical acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone.
Ces composés sont compris dans la formule générale de la demande de brevet française n 91.09097 déposée le 18 Juillet 1991 au nom de la société demanderesse.
c) les dérivés 17 et 21-alcoylés de 19-nor pregna-4,6 diène 3,20 diones de formule générale Ic
dans laquelle
R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, en chaine linéraire ou ramifiée R1 représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de
R' et R", ayant de 1 à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée.
dans laquelle
R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, en chaine linéraire ou ramifiée R1 représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de
R' et R", ayant de 1 à 3 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée.
Ces composés sont compris dans la formule générale de la demande de brevet française nO 91.09097 déposée le 18 Juillet 1991 au nom de la société demanderesse.
d) les dérivés 19or pregna 4-e'niques de formole générale Id
dans laquelle
RI est un radical alcoyle, un hydroxy, un alcoxy, un acyloxy et le trait ondulé indique une orientation a ou ss
Ces composés sont inclus dans la demande de brevet français nO 91.09097 déposée le 18 Juillet 1991 au nom de la société demanderesse.
dans laquelle
RI est un radical alcoyle, un hydroxy, un alcoxy, un acyloxy et le trait ondulé indique une orientation a ou ss
Ces composés sont inclus dans la demande de brevet français nO 91.09097 déposée le 18 Juillet 1991 au nom de la société demanderesse.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention conviennent au traitement des affections oculaires et tout particulièrement au traitement des hypertonies intra-oculaires et de la maladie glaucomateuse.
On sait qu'il existe trois types de glaucome 1. Les glaucomes primitifs qui représentent 86% de taus les glaucomes.
On en distingue deux sortes qui sont tout particulièrement
importants
- le glaucome à angle ouvert (G)
- le glaucome par fermeture de l'angle (GFA) 2. Les glaucomes secondaires 3. Les glaucomes congénitaux
Les signes cliniques de ces affections sont ceux d'une neuropathie optique avec - baisse de l'acuité visuelle - déficit du champ visuel - altération des fibres du nerf optique aboutissant progressivement à
la cécité
Une pression intra-oculaire (PIO) supérieure à 15 nanHg + 2.5 mmHg est observée dans la majorité des cas.
importants
- le glaucome à angle ouvert (G)
- le glaucome par fermeture de l'angle (GFA) 2. Les glaucomes secondaires 3. Les glaucomes congénitaux
Les signes cliniques de ces affections sont ceux d'une neuropathie optique avec - baisse de l'acuité visuelle - déficit du champ visuel - altération des fibres du nerf optique aboutissant progressivement à
la cécité
Une pression intra-oculaire (PIO) supérieure à 15 nanHg + 2.5 mmHg est observée dans la majorité des cas.
L'ensemble des traitements actuels visent à normaliser cette PIO qui est le signe le plus immédiatement quantifiable et garant de la bonne efficacité du traitement.
Les traitements actuels locaux possèdent des effets pharmacologiques analogues à ceux des hormones du système nerveux autonome, qu'ils soient sympathomimétiques ou para-sympathomimétiques (adrénaline, épinéphrine, pilocarpine ..).
La découverte durant ces dix dernières années de l'action de produits ss,bloquants a encore renforcé l'importance des systèmes sympathomimétiques et para-sympathomimétiques au niveau oculaire.
Les traitements généraux (per os ou en perfusion) utilisés, visent comme les traitements locaux, à faire diminuer la formation de l'humeur aqueuse (-exception faite pour la pilocarpine).
Tous ces traitements comportent des inconvénients qui rendent nécessaire une surveillance médicale régulière. L'usage de ces produits présente en outre, des contre-indications nombreuses et importantes - les -bloquants (asthme bronchique, insuffisance cardio-vasculaires,
etc..) - les antiglaucomateux sympathomimétiques (le glaucome à angle fermé) - les antiglaucomateux para-sympathomimétiques (les iridocyclites) et de nombreux effets indésirables (réactions cornéo-conjonctivales, mydriase ou myosis iriens, sécheresse oculaire, modification du champ visuel, effets cardiovasculaires, effets respiratoires généraux, dermatologiques ..) variant suivant la nature du produit.
etc..) - les antiglaucomateux sympathomimétiques (le glaucome à angle fermé) - les antiglaucomateux para-sympathomimétiques (les iridocyclites) et de nombreux effets indésirables (réactions cornéo-conjonctivales, mydriase ou myosis iriens, sécheresse oculaire, modification du champ visuel, effets cardiovasculaires, effets respiratoires généraux, dermatologiques ..) variant suivant la nature du produit.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention visent à améliorer cette situation. Elles sont d'une efficacité au moins égale, mais surtout leur tolérance et leur innocuité aux doses testées sont sensiblement meilleures. De plus, elles s'adressent indifféremment aux glaucomes à angle ouvert et aux glaucomes par fermeture de l'angle et ne présentent aucun des effets indésirables et des contre-indications sus-mentionnés.
Des études déjà anciennes ont tenté de démontrer le rôle régulateur de la progestérone sur la PlO de l'oeil normal. La progestérone a déjà été utilisée. On a constaté que ces produits abaissaient la pression intra-oculaire d'une façon objective mais cependant éphémère, effet que les auteurs ont attribué soit à l'action diurétique de l'hormone progestative, soit à l'action antidiurétique de la progestérone et à l'action parasympatholytique qui diminue, chez le chat, la mydriase dûe à l'atropine (cf. Àrztlich. Wochenschrift 5 (1950) 34).Plus récemment, TZU LUNG CHIANG, (Prostaglandins 4, 3 (1973) 415), a montré que la progestérone inhibait la réponse hypertensive de l'oeil à la perfusion intra-veineuse de PUA2. Toutefois, pour atteindre un effet significatif mais peu durable, les doses de progestérone ont été considérables t25mg/kg). Le même auteur (Europ. J. of Pharmacology 22 (1973) 304) a confirmé que la progestérone antagonisait l'augmentation de la pression intra-oculaire.
On peut attribuer ces effets de la progestérone, à une synergie avec l'effet de ltépinéphrine ou de l'éphédrine, administrée localement en même temps ou avec les catécholiamines circulantes.
La PGE, administrée en perfusion veineuse inhibe complètement l'augmentation du niveau de production des protéines dans l'humeur aqueuse. C'est pourquoi ce même auteur a conclu que l'efficacité du traitement à la progestérone contre l'hypertension intra-oculaire, en réponse aux prostaglandines était limitée. Selon lui, il faut une dose très élevée de progestérone administrée fréquemment.
En outre, l'action oculaire des composés progestérone-like semble indépendante des propriétés connues de la progestérone et surtout parait sans correlation avec un effet progestomimétique. C'est pourquoi, l'efficacité des compositions pharmaceutiques selon l'invention n'est pas en relation avec le niveau d'affinité connu du principe actif, pour le récepteur à la progestérone ou avec le niveau d'activité progestéronique.
La posologie utile s'échelonne de 1 à 5 gouttes par jour dans chaque oeil d'une solution ou suspension renfermant de 0,05 à 1% d'un principe actif. De préférence, les solutions ou suspensions renferment de 0,1 à 0,5% de principe actif.
Cette action semble s'exercer sur les structures responsables de l'évacuation de l'humeur aqueuse. I1 était donc important de découvrir et d'expérimenter les analogues de la progestérone pour déterminer ceux qui seraient les plus efficaces.
Le modèle expérimental utilisé pour tester les composés selon l'invention est le suivant - modèle du glaucome expérimental chez le lapin par injection d'une solution de glucose à 5% : ce modèle décrit par BONOMI et Col, montre que l'injection de glucose à 5% chez le lapin provoque l'élévation de la pression intra-oculaire de 8 mmHg en 5 à 10 minutes, puis un retour à la normale en 40 minutes environ. Le mécanisme de cette modification de la PIO s'explique par la réduction de ltosmolarité du sang par hémodilution ainsi qu'unie diminution de la facilité d'écoulement de l'humeur aqueuse par hydratation des cellules du trabéculum.
Sur ce modèle, les composés selon l'invention et tout particulièrement le 17ctacetoxy 6-hydroxyméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, à la concentration de 0,5% provoquent une diminution rapide et importante de la pression intra-oculaire.
L'invention concerne également un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif un composé de formule générale I, qui consiste en ce que l'on dissout ou disperse le composé de formule générale I dans un véhicule ou un excipient inerte non toxique. thérapeutiquement-acceptable.
Claims (8)
- 8 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyl-2 ou un radicalacyle dérivé d'un acide carboxylique saturé ou non saturé ayant de
- 1 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radicalaryle ou cycloalcoyle.5 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à
- 30 dans laquelle le principe actif de formule générale I est undérivé de 17a hydroxy 21-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène 3,20-dionede formule générale Ibdans laquelleR4 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur,un radical méthoxyméthyle, un radical tétrahydropyranyle ou unradical acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10atomes de carbone.6 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à
- 30 dans laquelle le principe actif de formule générale I est undérivé 17oc- et 21-alcoylé de 19-nor pregna 4,6-diène 3,20-dione de formule générale Icdans laquelleR' et R" représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyleayant de 1 à 3 atomes de carbone, en chaine linéaire ou ramifiée,RI représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différentde R' et R", ayant de 1 à 3 atomes de carbone, en chaine linéaireou ramifiée.70- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à
- 30 dans laquelle le principe actif de formule générale I est undérivé de 17o-hydroxy 19-nor 3,20-dioxo pregna 4-ène de formulegénérale Iddans laquelle RI est défini comme à la revendication 10et le trait ondulé indique une orientation a ou ss 80- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à
- 30 dans laquelle le principe actif de formule générale I est le170. acétoxy 6-hydroxyméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène.9 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à
- 80 dans laquelle la teneur en principe actif de formule générales'échelonne de 0,05g à 1 g % et de préférence de 0,1 g à 0,5 g %.10 - Un procédé de préparation des compositions pharmaceutiques selonl'une des revendications 1 à 90 qui consiste en ce que l'on dissoutou disperse le principe actif dans un véhicule ou un excipientinerte, non-toxique, thérapeutiquement-compatible.
Priority Applications (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9110160A FR2680108B1 (fr) | 1991-08-09 | 1991-08-09 | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de sterouides 6-hydroxymethyles et leur procede d'obtention. |
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EP92912769A EP0593520B1 (fr) | 1991-06-18 | 1992-06-18 | Compositions oculaires contenant des steroides et leur utilisation pour le traitement du glaucome |
CA002111699A CA2111699A1 (fr) | 1991-06-18 | 1992-06-18 | Compositions pharmaceutiques anti-glaucomateuses et leur procede d'obtention |
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KR1019930703965A KR100249555B1 (ko) | 1991-06-18 | 1992-06-18 | 스테로이드를 함유하는 안구용 조성물, 및 녹내장 치료에 이들 조성물을 사용하는 방법 |
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DK92912769T DK0593520T3 (da) | 1991-06-18 | 1992-06-18 | Forbindelser med indhold af steroider og deres anvendelse til behandling af glaucom |
ES92912769T ES2139602T3 (es) | 1991-06-18 | 1992-06-18 | Composiciones oculares que contienen esteroides y su utilizacion para el tratamiento del glaucoma. |
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP0250088A2 (fr) * | 1986-05-19 | 1987-12-23 | New York Medical College | Utilisation du tétrahydrocortisol dans la thérapie du glaucome |
WO1991003245A1 (fr) * | 1989-08-28 | 1991-03-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Composition ophtalmique |
-
1991
- 1991-08-09 FR FR9110160A patent/FR2680108B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
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EP0250088A2 (fr) * | 1986-05-19 | 1987-12-23 | New York Medical College | Utilisation du tétrahydrocortisol dans la thérapie du glaucome |
WO1991003245A1 (fr) * | 1989-08-28 | 1991-03-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Composition ophtalmique |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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ARCHIVES OF OPHTHALMOLOGY, vol. 101, no. 4, 1983, pages 640-643; K. PHILLIPS et al.: "Effects of prednisolone and medroxyprogesterone on corneal wound healing, ulceration, and neovascularization" * |
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