FR2605005A1 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 3-AMINO-5-METHYLISOXAZOLE - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE LA FABRICATION DU 3-AMINO-5-METHYL-ISOXAZOLE. SELON L'INVENTION, ON FAIT REAGIR UN NITRILE CHOISI PARMI LE 2,3-DIBROMOBUTYRONITRILE, LE 2-BROMO-3-METHOXYBUTYRONITRILE, LE 2-BROMOCROTONONITRILE ET LE TETROLONITRILE OU UN DE LEURS MELANGES AVEC L'HYDROXYUREE DANS UN MILIEU D'HYDROXYDE DE METAL ALCALIN, LE PH ETANT MAINTENU PENDANT LA REACTION DANS L'INTERVALLE DE 10,1 A 13. ON OBTIENT SELON L'INVENTION LE 3-AMINO-5-METHYL-ISOXAZOLE AVEC DES RENDEMENTS PLUS ELEVES ET UNE PLUS FAIBLE PRODUCTION DE 5-AMINO-3-METHYL-ISOXAZOLE, PRINCIPALE IMPURETE DES PROCEDES ANTERIEURS.THE INVENTION RELATES TO THE MANUFACTURE OF 3-AMINO-5-METHYL-ISOXAZOLE. ACCORDING TO THE INVENTION, A NITRILE CHOSEN FROM 2,3-DIBROMOBUTYRONITRILE, 2-BROMO-3-METHOXYBUTYRONITRILE, 2-BROMOCROTONONITRILE AND TETROLONITRILE, OR ONE OF THEIR MIXTURES IN HYDROXYDEE WITH HYDROXYDEE WITH HYDROXYRONITRILE, IS REACTED. OF METAL ALKALINE, THE PH BEING MAINTAINED DURING THE REACTION IN THE INTERVAL OF 10.1 TO 13. ACCORDING TO THE INVENTION, 3-AMINO-5-METHYL-ISOXAZOLE IS OBTAINED WITH HIGHER YIELDS AND LOWER PRODUCTION OF 5 -AMINO-3-METHYL-ISOXAZOLE, PRINCIPAL IMPURETE FROM PREVIOUS PROCESSES.
Description
La présente invention concerne un procédé pour laThe present invention relates to a method for
fabrication de.3-amino-isoxazoles. Plus particulièrement, l'inven- manufacture of 3-aminoisoxazoles. In particular, the invention
tion concerne un procédé perfectionné pour la fabrication du tion is concerned with an improved process for the manufacture of
3-amino-5-méthylisoxazole (ci-après dénommé 3-AMI) avec des rende- 3-amino-5-methylisoxazole (hereinafter referred to as 3-AMI) with
ments élevés.high levels.
Le 3-AMI est connu comme une matière première impor- 3-AMI is known as an important raw material
tante pour la préparation de dérivés de sulfonamides qui sont large- aunt for the preparation of sulphonamide derivatives which are widely
ment utilisés comme agents antibactériens. Ainsi, par exemple, par condensation du 3-AMI avec le chlorure de p-aminobenzènesulfonyle Nprotegé, on obtient le sulfaméthoxazole qui est l'un des sulfamides les plus efficaces. Le 3-AMI est mentionné comme un composé nouveau dans le brevet anglais n 814 276 comme matière première pour la fabrication de sulfamides. Selon le brevet, le 3-AMI est obtenu par used as antibacterial agents. Thus, for example, by condensation of 3-AMI with N-protected p-aminobenzenesulfonyl chloride, sulfamethoxazole is obtained which is one of the most effective sulfonamides. 3-AMI is mentioned as a novel compound in British Patent No. 814,276 as a raw material for the manufacture of sulfonamides. According to the patent, 3-AMI is obtained by
hydrolyse du 5-méthylisoxazole-3-carbamate d'éthyle. hydrolysis of ethyl 5-methylisoxazole-3-carbamate.
La littérature abonde en procédés concernant la fabri- The literature abounds in processes concerning the manufacture
cation de dérivés de 3-amino-isoxazoles de formule NH2 R ',N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle cation of 3-amino-isoxazole derivatives of the formula NH 2 R ', N in which R represents a hydrogen atom, an alkyl group
en C1-C5 ou un groupe aryle.C1-C5 or an aryl group.
Le schéma général de ces procédés comporte la réac- The general scheme of these processes involves the reaction
tion entre une hydroxylamine ou un de ses dérivés avec des nitriles between a hydroxylamine or a derivative thereof with nitriles
appropriés et la cyclisation de l'intermédiaire résultant en utili- and the cyclisation of the resulting intermediate using
sant des solutions d'hydroxydes alcalins. L'un des principaux inconvénients des procédé connus consiste dans les rendements solutions of alkaline hydroxides. One of the main disadvantages of the known processes consists in the yields
relativement mauvais qui sont seulement de l'ordre de 50 à 76 %. relatively bad which are only in the range of 50 to 76%.
Des tentatives pour améliorer les rendements de ces procédés repo- Attempts to improve the yields of these repor-
sant sur le schéma ci-dessus ont échoué et en conséquence on a suggéré d'autres voies qui sont plus compliquées ou qui nécessitent des matières premières plus coûteuses. Ainsi, par exemple, selon C.A. 98,126062, on suggère de mettre en oeuvre cette synthèse en partant du 3-carbamoyl-5méthylisoxazole et d'un mélange d'hydroxyde The above scheme has failed and as a result other routes have been suggested which are more complicated or require more expensive raw materials. Thus, for example, according to C.A. 98,126062, it is suggested to carry out this synthesis starting from 3-carbamoyl-5-methylisoxazole and a mixture of hydroxide
de sodium et d'hypochlorite de sodium. of sodium and sodium hypochlorite.
La présente invention a pour objet de proposer un The object of the present invention is to propose a
procédé perfectionné pour La fabrication du 3-amino-5-méthylisoxazole. improved process for the manufacture of 3-amino-5-methylisoxazole.
Un autre objet de la présente invention est de pro- Another object of the present invention is to
poser un procédé perfectionné pour La fabrication du 3-amino-5- to make an improved process for the manufacture of 3-amino-5-
méthylisoxazole avec des rendements élevés. Un autre objet encore de la présente invention est methylisoxazole with high yields. Another object of the present invention is
de proposer un procédé perfectionné pour la fabrication de 3-amino-5- to propose an improved process for the manufacture of 3-amino-5-
méthylisoxazole (3-AMI) de pureté élevée. methylisoxazole (3-AMI) of high purity.
L'invention consiste en un procédé perfectionné pour la fabrication du 3AMI par réaction d'un nitrile choisi parmi le 2,3-dibromobutyronitrile (DBBN), le 2-bromo-3-méthoxybutyronitrile (BMBN), le 2bromocrotononitrile (2-BCN), le tétroLonitrile (TN) et leurs mélanges avec l'hydroxyurée dans un milieu d'hydroxyde de métal alcalin, le pH étant maintenu pendant la réaction dans l'intervalle de 10,1-13. On a trouvé de manière inattendue qu'en mettant en oeuvre la réaction du composé nitrile-hydroxyurée dans un intervalle de pH contr8lé, de préférence entre 10,5 et 12, 5, les rendements obtenus sont considérablement améliorés et dépassent The invention consists of an improved process for the manufacture of 3AMI by reaction of a nitrile selected from 2,3-dibromobutyronitrile (DBBN), 2-bromo-3-methoxybutyronitrile (BMBN), 2bromocrotononitrile (2-BCN) Tetrononitrile (TN) and mixtures thereof with hydroxyurea in an alkali metal hydroxide medium, the pH being maintained during the reaction in the range of 10.1-13. It has been unexpectedly found that by carrying out the reaction of the nitrile-hydroxyurea compound in a controlled pH range, preferably between 10.5 and 12.5, the yields obtained are considerably improved and exceed
%. En outre, le 3-AMI produit est sensiblement exempt de 5-amino-3- %. In addition, the 3-MAI product is substantially free of 5-amino-3-
méthylisoxazole (5-AMI) qui est l'une des principales impuretés Methylisoxazole (5-AMI) which is one of the main impurities
présentes dans les procédés de la technique antérieure. present in the processes of the prior art.
Un autre avantage du procédé selon l'invention est la durée de réaction relativement courte nécessaire dans l'étape de cyclisation produisant le 3-AMI. Tandis que,dans les procédés antérieurs, on cite de longues durées allant jusqu'à 24 h, on a trouvé Another advantage of the process according to the invention is the relatively short reaction time required in the cyclization step producing 3-AMI. Whereas, in the earlier processes, long periods of up to 24 hours are cited, it has been found that
selon l'invention que des durées inférieures même à 4 h sont suffi- according to the invention that durations of less than 4 hours are sufficient
santes pour obtenir des rendements élevés en 3-AMI. Ceci permet to achieve high yields in 3-AMI. this allows
de mettre en oeuvre le procédé même en continu. to carry out the process even continuously.
Selon un mode de mise en oeuvre préféré, la réaction According to a preferred embodiment, the reaction
est mise en oeuvre en milieu d'hydroxyde de métal alcalin en pré- is carried out in an alkali metal hydroxide medium in the presence of
sence d'un solvant organique inerte, par exemple alcool primaire, dioxanne, tétrahydrofuranne, etc. ou un de leurs mélanges. Des exemples spécifiques d'alcools sont le méthanol, l'éthanol, etc. Les hydroxydes de métaux alcalins appropriés pour être utilisés dans l'étape de cyclisation sont les hydroxydes de sodium, potassium et lithium, le premier étant préférable car il est également le moins coOteux. L'hydroxyde de métal alcalin est ajouté en général sous la forme d'une solution aqueuse, l'intervalle préféré de concentration étant de 30 à 50 % en poids. La température de réaction n'est pas essentielle, elle est en général environ entre la température ambiante et la température de reflux des solvants utilisés. the presence of an inert organic solvent, for example primary alcohol, dioxane, tetrahydrofuran, etc. or a mixture thereof. Specific examples of alcohols are methanol, ethanol, etc. The alkali metal hydroxides suitable for use in the cyclization step are sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, the former being preferable since it is also the least expensive. The alkali metal hydroxide is generally added in the form of an aqueous solution, the preferred concentration range being from 30 to 50% by weight. The reaction temperature is not essential, it is generally between room temperature and the reflux temperature of the solvents used.
La première étape du procédé consiste dans la réac- The first step of the process consists in reacting
tion entre un nitrile et l'hydroxyurée. Cette réaction est mise en oeuvre en agitant vigoureusement. Le nitrile est choisi parmi le DBBN, le DMBN, le 2-BCN et le TN ou un mélange quelconque de ceux-ci, préparé selon les techniques connues. Le BMBN semble être un composé nouveau qui n'est pas décrit dans la littérature. On l'obtient par between a nitrile and hydroxyurea. This reaction is carried out with vigorous stirring. The nitrile is selected from DBBN, DMBN, 2-BCN and TN or any mixture thereof, prepared according to known techniques. BMBN appears to be a novel compound that is not described in the literature. We get it by
bromation du crotononitrile (CN) dans le méthanol. bromination of crotononitrile (CN) in methanol.
L'hydroxyurée peut être soit ajoutée sous forme pure, soit produite in situ sans isolement ou purification. Ainsi par The hydroxyurea can either be added in pure form or produced in situ without isolation or purification. So by
exemple, l'hydroxyurée peut être préparée en mélangeant des carba- For example, hydroxyurea can be prepared by mixing carbons
mates d'alkyles et des sels d'hydroxylamine en milieu aqueux basique. L'hydroxylamine peut être sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide tel que chlorhydrate, hydrosulfate, etc. Dans ce dernier cas, l'hydroxylamine est formée in situ par réaction du sel d'acide avec l'hydroxyde de sodium en présence de carbamates alkali metal salts and hydroxylamine salts in a basic aqueous medium. The hydroxylamine may be in free base form or an acid addition salt such as hydrochloride, hydrosulfate, etc. In the latter case, the hydroxylamine is formed in situ by reaction of the acid salt with sodium hydroxide in the presence of carbamates
d'alkyles comme il est connu dans la technique. of alkyls as is known in the art.
La caractéristique principale de l'invention est la production du 3-AMI par réaction des nitriles convenables et de l'hydroxyurée en présence d'hydroxyde de métal alcalin dans une gamme étroite de pH essertiele. On a trouvé que les rendements élevés ne sont atteints que lorsque la réaction est produite à un pH compris entre 10,1 et 13,et mieux encore dans une gamme de pH de 10,5 à 12,5. Lorsque le pH est inférieur à 10,1 ou supérieur The main feature of the invention is the production of 3-AMI by reaction of suitable nitriles and hydroxyurea in the presence of alkali metal hydroxide in a narrow range of esseral pH. High yields have been found to be achieved only when the reaction is produced at a pH of between 10.1 and 13, and more preferably in a pH range of 10.5 to 12.5. When the pH is less than 10.1 or higher
à 13, il se produit une forte diminution de rendement s'accompa- at 13, there is a sharp decrease in output accompanied by
gnant d'une augmentation de la production de 5-AMI connu comme la principale impureté. Ceci apparaîtra nettement dans les exemples donnés ci-après. Les inventeurs ne sont pas encore en mesure de of an increase in the production of 5-AMI known as the main impurity. This will become clear in the examples given below. The inventors are not yet able to
donner une explication définitive de ce phénomène. give a definitive explanation of this phenomenon.
Le contrôle du pH dans la gamme étroite ci-dessus peut être obtenu en ajoutant en continu de petites portions d'hydroxyde de métal alcalin en utilisant une électrode à pH classique comme dispositif de contrôle. Bien entendu, l'homme de L'art peut utiliser Control of the pH in the narrow range above can be achieved by continuously adding small portions of alkali metal hydroxide using a conventional pH electrode as a control device. Of course, those skilled in the art can use
tout autre moyen pour contrôler Le pH dans la gamme ci-dessus. any other way to control the pH in the above range.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.
Exemples 1 à 5Examples 1 to 5
On mélange vigoureusement dans un ballon tricoL une solution contenant 53, 6 g (0,8 mol) de crotononitrile et 42,5 mL de méthanol absolu. On introduit goutte à goutte dans la solution 128 g (0,8 mol) de brome. Lorsque l'addition est terminée, on laisse mûrir la solution pendant 24 h'et on trouve qu'elle contient environ A solution containing 53.6 g (0.8 mol) of crotonitrile and 42.5 mL of absolute methanol is vigorously mixed in a tricoL flask. 128 g (0.8 mol) of bromine are introduced dropwise into the solution. When the addition is complete, the solution is left to mature for 24 hours and found to contain about
79 % de DBBN.79% of DBBN.
A 130 mL de solution froide du DBBN résultant ci-dessus, on ajoute en agitant vigoureusement une solution de 20 g d'hydroxyde To 130 ml of the cold solution of DBBN resulting from the above is added vigorously stirring a solution of 20 g of hydroxide
de sodium dans 75 ml d'eau.of sodium in 75 ml of water.
On agite la solution pendant 5 min après la fin de l'addition, on sépare la couche organique et on la sèche sur MgSO4 The solution is stirred for 5 minutes after the end of the addition, the organic layer is separated and dried over MgSO 4.
anhydre. On obtient 69,66 g d'un mélange jaune pâle. Anhydrous. 69.66 g of a pale yellow mixture are obtained.
D'après le spectre de RMN, en utilisant le tétra- According to the NMR spectrum, using the tetracycline
chloroéthane comme étalon interne, la solution contient 85 % de chloroethane as an internal standard, the solution contains 85% of
2-BCN, 10,5 % de BMBN et 1,1 % de tétrolonitrile-(TN). 2-BCN, 10.5% of BMBN and 1.1% of tetrolonitrile- (TN).
On prépare une solution aqueuse d'hydroxyurée (HXU) à partir de 95 g de chlorure d'hydroxylammonium (chlorhydrate An aqueous solution of hydroxyurea (HXU) is prepared from 95 g of hydroxylammonium chloride (hydrochloride
d'hydroxylamine) et 129 g de carbamate d'éthyle en milieu basique. hydroxylamine) and 129 g of ethyl carbamate in basic medium.
On introduit goutte à goutte 130 g du mélange préparé ci-dessus 130 g of the mixture prepared above are introduced dropwise.
dans la solution froide de HFXU, agitée vigoureusement, en mainte- in the cold solution of HFXU, stirred vigorously,
nant le pH entre certaines limites par des additions périodiques de solution de NaOH à 50 %. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction pendant 1 h à la température ambiante et ensuite on chauffe au reflux pendant environ 3 h. On refroidit la solution, on la filtre et on extrait par 3 x 250 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les couches organiques, pH between certain limits by periodic additions of 50% NaOH solution. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then refluxed for about 3 hours. The solution is cooled, filtered and extracted with ethyl acetate (3 × 250 ml). We combine the organic layers,
on sèche sur MgSO4 anhydre et on évapore. On analyse l'huile résul- it is dried over anhydrous MgSO 4 and evaporated. The resulting oil is analyzed
tante par CLHP en utilisant une colonne de 300 mm x 7 mm de Bio-Rad, aunt by HPLC using a 300 mm x 7 mm column of Bio-Rad,
Aminex HPX-72-O; on utilise NaOH 0,01 N comme éluant. Aminex HPX-72-O; 0.01 N NaOH is used as eluent.
On répète l'expérience dans les mêmes conditions, avec cette différence que l'on maintient pendant l'addition de NaOH un intervalle de pH différent. Les résultats sont rassemblés The experiment is repeated under the same conditions, with the difference that a different pH range is maintained during the addition of NaOH. The results are collected
dans le tableau I ci-dessous.in Table I below.
TABLEAU ITABLE I
Rendement en 3-AMI produit dans divers intervalles de pH en utili- Yield in 3-AMI produced in various pH ranges using
sant le 2-BCN brut comme source de nitrile Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple 2-BCN crude as nitrile source Example Example Example Example Example
I 2 3 4 5I 2 3 4 5
Limites de pH 9-10 10-11 11-12 12-13 13-14 Rendement en 3-AMI 70,9 85,6 83,0 79,5 52,1 Rendement en 5-AMI 3,4 2,1 1,5 1,1 2,0 On voit nettement d'après le tableau I les résultats améliorés du 3-AMI obtenu selon la présente invention. Lorsque le pH est maintenu dans l'intervalle de 10,113, les rendements sont dans la gamme de 79,5 à 85,6 %,au lieu de 70,9 et 52,1 % lorsque le pH est entre 9 et 10 et entre 13 et 14, c'est-à-dire audessous ou PH limits 9-10 10-11 11-12 12-13 13-14 Yield in 3-AMI 70.9 85.6 83.0 79.5 52.1 Yield in 5-AMI 3.4 2.1 1 The results of the 3-AMI obtained according to the present invention are clearly seen from Table I. When the pH is maintained in the range of 10,113, the yields are in the range of 79.5 to 85.6%, instead of 70.9 and 52.1% when the pH is between 9 and 10 and between 13 and 13. and 14, that is, below or
au-dessus de l'intervalle optimal découvert selon l'invention. Ega- above the optimal interval discovered according to the invention. EGA-
lement, le 3-AMI produit est plus pur que celui obtenu dans les intervalles de pH extérieurs à la gamme de l'invention, contenant moins de 5-AMI qui est la principale impureté produite simultanément 3-AMI product is purer than that obtained in pH ranges outside the range of the invention, containing less than 5-MAI which is the main impurity produced simultaneously
dans le procédé.in the process.
Exemples 6 à 8Examples 6 to 8
On ajoute goutte à goutte en agitant vigoureusenent 214 ml d'une solution méthanolique de DBBN obtenue selon les exemples 1-5 à une solution aqueuse glacée de HXU (préparée comme aux exemples 1-5) dans un ballon tricol de 3 l. On ajoute au mélange une solution 214 ml of a methanolic solution of DBBN obtained according to Examples 1-5 are added dropwise vigorously with stirring to an ice-cold aqueous solution of HXU (prepared as in Examples 1-5) in a 3 l three-neck flask. A solution is added to the mixture
de NaOH à 50 % en poids en maintenant strictement la gamme de pH. 50% by weight NaOH while strictly maintaining the pH range.
Lorsque l'addition est terminée, on traite le mélange brut comme décrit aux exemples 1-5. On répète trois expériences dans les mêmes conditions, la différence étant dans les intervalles de pH pendant l'addition d'hydroxyde de sodium. Les résultats sont rassemblés When the addition is complete, the crude mixture is treated as described in Examples 1-5. Three experiments are repeated under the same conditions, the difference being in the pH ranges during the addition of sodium hydroxide. The results are collected
dans le tableau II suivant.in the following Table II.
TABLEAU IITABLE II
Rendement en 3-AMI produit dans divers intervalles de pH en utili- Yield in 3-AMI produced in various pH ranges using
sant le DBBN brut comme source de nitrile Exemple 6 Exemple 7 Exemple 8 Limites de pH 9-10 12-12,5 13,5-14 Rendement en 3-AMI 65, 01 % 82,3 % 21 % Rendement en 5-AMI 4,10 % >0,1 % - non mesuré On voit à nouveau d'après le tableau 2-ci-dessus les résultats améliorés concernant le rendement et la pureté du 3-AMI Raw DBBN as a nitrile source Example 6 Example 7 Example 8 pH limits 9-10 12-12.5 13.5-14 Yield 3-AMI 65, 01% 82.3% 21% Yield 5-AMI 4.10%> 0.1% - unmeasured From Table 2-above, the improved performance and purity of 3-MAI are again shown
produit selon l'invention.product according to the invention.
Exemple 9Example 9
On obtient le 2-bromocrotononitrile (2-BCN) par 2-bromocrotononitrile (2-BCN) is obtained by
déshydrobromation du DBBN obtenu comme aux exemples 1-5, en utili- dehydrobromation of the DBBN obtained as in Examples 1-5, using
sant une solution de NaOH. On distille le 2-BCN sous vide (50 C/10,7 mbar) . Le mode opératoire pour obtenir le 3-AMI est le même que dans les exemples 1 à 5, en utilisant 147 g du 2-BCN distillé. Pendant la réaction, le pH est maintenu dans la gamme de 11-12 par addition de NaOH à 50 % en poids. On obtient 88,15 g (rendement 90 %) de 3-AMI, contaminé par moins de 0,7 % de 5-AMI, a solution of NaOH. The 2-BCN is distilled under vacuum (50 C / 10.7 mbar). The procedure for obtaining 3-AMI is the same as in Examples 1 to 5, using 147 g of the distilled 2-BCN. During the reaction, the pH is maintained in the range of 11-12 by addition of 50 wt% NaOH. 88.15 g (90% yield) of 3-AMI, contaminated with less than 0.7% of 5-AMI, are obtained.
déterminé par l'analyse par CLHP (comme indiqué aux exemples 1-5). determined by HPLC analysis (as shown in Examples 1-5).
On notera que les exemples 1, 5, 6 et 8 n'illustrent pas l'invention It should be noted that Examples 1, 5, 6 and 8 do not illustrate the invention
et sont présentés à titre comparatif seulement. and are presented for comparative purposes only.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux It is understood that the invention is not limited to
modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- preferred embodiments described above as illustrative
tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de and the person skilled in the art may make various modifications and changes thereto without departing from the scope and
l'esprit de l'invention.the spirit of the invention.
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3242189A (en) * | 1963-08-06 | 1966-03-22 | Hoffmann La Roche | Processes for preparing 3-amino-isoxazoles |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 82, no. 7, 17 février 1975, page 439, résumé no. 43392q, Columbus, Ohio, US; & HU-A-8443 (Gyogyszerkutato Intezet) 27-07-1974 * |
Also Published As
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