DE3731850A1

DE3731850A1 - METHOD FOR PRODUCING 3-AMINO-5-METHYLISOXAZOLE

Info

Publication number: DE3731850A1
Application number: DE19873731850
Authority: DE
Inventors: Ori Dr Lerman; Joshua Dr Hermolin
Original assignee: Bromine Compounds Ltd
Current assignee: Bromine Compounds Ltd
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-09-22
Publication date: 1988-04-14
Also published as: FR2605005A1; GB8721580D0; FR2605005B1; GB2196005B; IL80260A0; CA1301766C; ES2005019A6; GB2196005A; ZA876868B

Abstract

Manufacture of 3-amino-5-methylisoxazole wherein nitrile compound, selected from 2,3- dibromobutyronitrile, 2-bromo-3-methoxybutyronitrile, 2-bromocrotonontrile and tetrolonitrile or mixtures thereof is reacted with hydroxyurea in the medium of an alkali metal hydroxide, the pH during the reaction is maintained between 10.1 to 13 and preferably between 10.5 to 12.5. The 3-amino-5-methyl isoxazole derivatives are useful intermediates for the synthesis of sulfa drugs.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-isoxazolen, insbesondere ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol (nachfolgend als "3-AMI" bezeichnet) in hoher Ausbeute.The invention relates to a process for the preparation of 3-amino-isoxazoles, in particular an improved process for the production of 3-Amino-5-methylisoxazole (hereinafter referred to as "3-AMI") in high Yield.

Die Verbindung 3-AMI ist als bedeutsames Rohmaterial zur Herstellung von Sulfonamid-Derivaten bekannt, die breite Verwendung als Bakterienschutzmittel finden. So wird beispielsweise durch die Kondensation von 3-AMI mit N-geschütztem p-Aminobenzolsulfonylchlorid Sulfamethoxazol erhalten, das eines der wirkungsvollsten Sulfa-Arzneimittel ist. 3-AMI wird als neue Verbindung in dem britischen Patent 8 14 276 als ein Ausgangsmaterial zur Herstellung von Sulfa-Arzneimitteln erwähnt. Nach den Angaben dieses Patentes wird das 3-AMI durch Hydrolyse von Ethyl-5-methyl-isoxazol-3-carbamat erhalten.The 3-AMI compound is an important raw material for manufacturing of sulfonamide derivatives known to be widely used as anti-bacterial agents Find. For example, the condensation of 3-AMI with N-protected p-aminobenzenesulfonyl chloride sulfamethoxazole which is one of the most effective sulfa drugs. 3-AMI is considered a new compound in British Patent 8 14 276 as a Starting material for the production of sulfa drugs mentioned. To the specifications of this patent, the 3-AMI is obtained by hydrolysis of Obtained ethyl 5-methyl-isoxazole-3-carbamate.

In der Literatur wird hinlänglich über Verfahren berichtet, die sich mit der Herstellung von Derivaten von 3-Amino-isoxazolen der FormelThe literature reports adequately on processes that deal with the preparation of derivatives of 3-amino-isoxazoles of the formula

befassen, worin R die Bedeutung von Wasserstoff, einer Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und von Arylgruppen hat.deal in which R has the meaning of hydrogen, an alkyl group with Has 1 to 5 carbon atoms and aryl groups.

Allgemein umfassen diese Verfahren die Umsetzung von Hydroxylamin oder Hydroxylamin-Derivaten mit geeigneten Nitril-Verbindungen und die Cyclisierung des erhaltenen Zwischenproduktes unter Verwendung von Alkalihydroxid-Lösungen. Einer der Hauptnachteile dieser bekannten Verfahren ist die relativ schlechte Ausbeute, die lediglich zwischen 50 und 76% liegt. Versuche zur Verbesserung der Ausbeute bei diesen Verfahren, die auf dem obigen Grundgedanken beruhen, waren erfolglos. Demzufolge wurden andere Verfahrenswege vorgeschlagen, die komplizierter sind und teuerere Ausgangsmaterialien erfordern. In der Literaturstelle C.A. 98,126062 wird beispielsweise angeregt, die Synthese dadurch durchzuführen, indem von 3-Carbamoyl-5-methylisoxazol und einer Mischung aus Natriumhydroxid und Natriumhypochlorit ausgegangen wird.Generally, these processes involve the reaction of hydroxylamine or hydroxylamine derivatives with suitable nitrile compounds and the Cyclization of the intermediate obtained using Alkali hydroxide solutions. One of the main disadvantages of this known Process is the relatively poor yield, which is only between 50 and is 76%. Attempts to improve the yield in these processes, based on the basic idea above were unsuccessful. As a result, other approaches have been proposed are more complicated and require more expensive raw materials. In the Literature C.A. For example, 98.126062 is stimulated, the synthesis by performing by 3-carbamoyl-5-methylisoxazole and a mixture of sodium hydroxide and sodium hypochlorite becomes.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-methylisoxazol vorzuschlagen, das insbesondere zu erhöhter Ausbeute an Verfahrensprodukt in hoher Reinheit führt.The invention is therefore based on the object of an improved Propose processes for the preparation of 3-amino-5-methylisoxazole, that in particular to increase the yield of process product in high Purity leads.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Nitrilverbindung in Form von 2,3-Dibrombutyronitril (DBBN), 2-Brom-3-methoxybutyronitril (BMBN), 2-Bromcrotononitril (2-BCN) und/oder Tetrolonitril (TN) mit Hydroxyharnstoff in einem ein Alkalimetallhydroxid enthaltenden Medium umgesetzt wird, wobei der pH-Wert während der Umsetzung zwischen 10,1 und 13 gehalten wird.According to the invention, this object is achieved by a method which characterized in that a nitrile compound in the form of 2,3-dibromobutyronitrile (DBBN), 2-bromo-3-methoxybutyronitrile (BMBN), 2-bromocrotononitrile (2-BCN) and / or tetrolonitrile (TN) with hydroxyurea implemented in a medium containing an alkali metal hydroxide the pH during the reaction is between 10.1 and 13 is held.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bei der Umsetzung der Nitril-Hydroxyharnstoff-Verbindung in einem eingeregelten pH-Bereich, der ganz besonders bevorzugt zwischen 10,5 und 12,5 liegt, beträchtlich erhöhte Ausbeuten erhalten werden, die oberhalb 90% liegen. Darüber hinaus ist das 3-AMI-Produkt im wesentlichen frei von 5-Amino-3-methylisoxazol (5-AMI), das eine der Hauptverunreinigungen der nach den vorliegenden Verfahren des Standes der Technik hergestellten Erzeugnisse darstellt. It has surprisingly been found that in the implementation of Nitrile-hydroxyurea compound in a regulated pH range, which is very particularly preferably between 10.5 and 12.5, considerable increased yields are obtained, which are above 90%. About that In addition, the 3-AMI product is essentially free of 5-amino-3-methylisoxazole (5-AMI), which is one of the main impurities of the after present methods of the prior art manufactured products represents.

Ein anderer Vorteil des Verfahren gemäß der Erfindung liegt in der relativ kurzen Reaktionszeit, die zur Herstellung des 3-AMI bei der Cyclisierungsmaßnahme erforderlich ist. Während die bekannten Verfahren eine lange Zeitdauer bis zu 24 Std. benötigen, wurden bei dem Verfahren gemäß der Erfindung Reaktionszeiten von weniger als 4 Std. als ausreichend ermittelt, um hohe Ausbeuten an 3-AMI zu erhalten. Dieses ermöglicht sogar die kontinuierliche Durchführung des Verfahrens.Another advantage of the method according to the invention is that relatively short response time required to produce the 3-AMI in the Cyclization measure is required. While the well-known Processes that take up to 24 hours have been used in the Process according to the invention reaction times of less than 4 hours. determined to be sufficient to obtain high yields of 3-AMI. This even enables the process to be carried out continuously.

Bei einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung wird die Umsetzung in einem ein Alkalimetallhydroxid enthaltenden Medium in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. in Gegenwart von primären Alkoholen, Dioxan, Tetrahydrofuran und dergleichen oder irgendwelcher Mischungen davon, durchgeführt. Besondere Beispiele für Alkohole sind Methanol und Ethanol.In a preferred embodiment of the invention, the implementation in a medium containing an alkali metal hydroxide in the presence of a inert organic solvent, e.g. B. in the presence of primary Alcohols, dioxane, tetrahydrofuran and the like or any Mixtures thereof. Particular examples of alcohols are Methanol and ethanol.

Bei der Cyclisierungsmaßnahme einsetzbare geeignete Alkalimetallhydroxide sind Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxid, wobei das Natriumhydroxid besonders bevorzugt wird, da es auch billiger ist. Das Alkalimetallhydroxid wird im allgemeinen in Form einer wässrigen Lösung hinzugegeben, wobei die bevorzugte Konzentration zwischen 30 und 50 Gew.-% liegt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und liegt im allgemeinen zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der eingesetzten Lösungsmittel.Suitable alkali metal hydroxides that can be used in the cyclization measure are sodium, potassium and lithium hydroxide, the sodium hydroxide is particularly preferred since it is also cheaper. The Alkali metal hydroxide is generally in the form of an aqueous solution added, the preferred concentration being between 30 and 50 % By weight. The reaction temperature is not critical and is in the generally between about room temperature and the reflux temperature of the solvents used.

Die erste Maßnahme des Verfahrens besteht in der Umsetzung eines Nitrils und des Hydroxyharnstoffs. Diese Umsetzung wird unter kräftigem Rühren durchgeführt. Das Nitril wird aus der aus DBBN, BMBN, 2-BCN und TN oder irgendwelchen Mischungen davon bestehenden Gruppe ausgewählt, wobei diese Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Das BMBN scheint eine neue Verbindung zu sein, die in der Literatur noch nicht beschrieben worden ist. Sie wird durch Bromierung von Crotononitril (CN) in Methanol erhalten.The first step in the process is the implementation of a Nitrile and hydroxyurea. This implementation is under vigorous Stirring done. The nitrile is made from DBBN, BMBN, 2-BCN and TN or any mixture thereof consisting of selected group, these compounds being prepared by known methods will. The BMBN appears to be a new link in the Literature has not yet been described. It is made by bromination obtained from crotononitrile (CN) in methanol.

Der Hydroxyharnstoff kann entweder in seiner reinen Form hinzugegeben oder ohne irgendeine Isolierung oder Reinigung in-situ hergestellt werden. The hydroxyurea can either be added in its pure form or made in situ without any insulation or cleaning.

So kann beispielsweise der Hydroxyharnstoff durch Mischen von Alkylcarbamaten und Hydroxylaminsalzen in einem wässrigen alkalischen Medium hergestellt werden. Das Hydroxylamin kann in Form einer freien Base oder als Säureadditionssalz, wie z. B. als Hydrochlorid, Hydrosulfat und dergleichen, vorliegen. In dem letzteren Fall wird das Hydroxylamin durch Umsetzung des Säuresalzes mit Natriumhydroxid in Gegenwart von Alkylcarbamaten, wie es im Stand der Technik bekannt ist, in-situ gebildet.For example, the hydroxyurea can be prepared by mixing Alkyl carbamates and hydroxylamine salts in an aqueous alkaline Medium are made. The hydroxylamine can be in the form of a free Base or as an acid addition salt, such as. B. as hydrochloride, hydrosulfate and the like. In the latter case, the hydroxylamine by reacting the acid salt with sodium hydroxide in the presence of Alkyl carbamates, as is known in the art, in situ educated.

Das Hauptmerkmal der vorliegenden Erfindung liegt in der Herstellung von 3-AMI durch die Umsetzung geeigneter Nitrile und Hydroxyharnstoff in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids in einem kritisch engen pH-Bereich. Es wurde gefunden, daß die hohen Ausbeuten nur erreicht werden, wenn die Umsetzung in einem pH-Bereich von 10,1 bis 13 und ganz besonders bevorzugt von 10,5 bis 12,5 durchgeführt wird. Wenn der pH-Wert unter 10,1 oder oberhalb 13 liegt, dann tritt ein starker Abfall der Ausbeute ein, was zu einer erhöhten Bildung von 5-AMI führt, das als Hauptverunreinigung bekannt ist. Dieses wird aus den nachfolgenden Beispielen deutlich. Für dieses Phänomen kann derzeit noch keine definitive Erläuterung angegeben werden.The main feature of the present invention is manufacturing of 3-AMI by the implementation of suitable nitriles and hydroxyurea in the presence of an alkali metal hydroxide in a critically narrow pH range. It has been found that the high yields are only achieved when the reaction is in a pH range of 10.1 to 13 and is very particularly preferably carried out from 10.5 to 12.5. If the If the pH value is below 10.1 or above 13, a sharp drop occurs the yield, resulting in increased formation of 5-AMI, which as Major pollution is known. This becomes from the following Examples clear. There is currently no one for this phenomenon definitive explanation.

Die Einstellung des pH-Wertes in den obigen engen Bereich kann dadurch erfolgen, indem kontinuierlich kleine Anteile an Alkalimetallhydroxid unter Verwendung einer herkömmlichen pH-Elektrode als Überwachungseinrichtung gegeben werden. Selbstverständlich sind dem Fachmann beliebige Hilfsmittel bekannt, die ebenfalls zur Überwachung und Einstellung des obigen pH-Bereiches herangezogen werden können.The adjustment of the pH value in the above narrow range can thereby be done by continuously adding small amounts of alkali metal hydroxide using a conventional pH electrode as a monitoring device are given. Of course, the specialist any aids known, also for monitoring and adjustment of the above pH range can be used.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen noch näher erläutert.The invention is explained in more detail below with the aid of examples explained.

Examples 1 to 5

Eine 53,6 g (0,8 Mol) Crotononitril enthaltende Lösung und 42,5 ml absoluter Methanol wurden in einem Dreihalskolben kräftig gemischt. 128 g (0,8 Mol) Brom wurden tropfenweise in die Lösung eingeführt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 24 Std. lang zur Alterung stehengelassen. Es wurde gefunden, daß sie zu etwa 79% aus DBBN besteht.A solution containing 53.6 g (0.8 mol) of crotononitrile and 42.5 ml absolute methanol were mixed vigorously in a three-necked flask. 128 g (0.8 mol) of bromine was added dropwise to the solution. To After the addition was completed, the solution was aged for 24 hours ditched. It was found to be approximately 79% DBBN consists.

Zu 130 ml einer kalten Lösung der obigen DBBN-Lösung wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung gegeben, die aus 20 g Natriumhydroxid, gelöst in 75 ml Wasser, bestand.To 130 ml of a cold solution of the above DBBN solution was added vigorously stirred, a solution consisting of 20 g of sodium hydroxide, dissolved in 75 ml of water.

Nach Abschluß der Zugabe wurde die Lösung 5 min lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Es wurden 69,66 g einer hellgelben Mischung erhalten.After the addition was complete, the solution was stirred for 5 minutes. The organic layer was separated and over anhydrous magnesium sulfate dried. 69.66 g of a light yellow mixture were obtained.

Nach einem NMR-Spektrum, wobei Tetrachlorethan als innerer Standard herangezogen wurde, enthielt die Lösung 85% 2-BCN, 10,5% BMBN und 1,1% Tetrolonitril (TN).According to an NMR spectrum, with tetrachloroethane as the internal standard was used, the solution contained 85% 2-BCN, 10.5% BMBN and 1.1% tetrolonitrile (TN).

Eine wässrige Hydroxyharnstoff(HXU)-Lösung wurde aus 95 g Hydroxylammoniumhydrochlorid und 129 g Ethylcarbamat in einem basischen Medium hergestellt. 130 g der obigen Mischung wurden tropfenweise zu der kräftig gerührten kalten HXU-Lösung gegeben, während der pH-Wert durch gelegentliche Zugabe einer 50%igen Natriumhydroxidlösung in gewissen Grenzen gehalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 Std. bei Raumtemperatur gemisch und dann etwa 3 Std. unter Rückfluß gehalten.An aqueous hydroxyurea (HXU) solution was made from 95 g of hydroxylammonium hydrochloride and 129 g of ethyl carbamate in a basic Medium made. 130 g of the above mixture was added dropwise given the vigorously stirred cold HXU solution while maintaining the pH by occasionally adding a 50% sodium hydroxide solution in certain limits were kept. After the addition was complete, the Mix reaction mixture for 1 hour at room temperature and then about 3 Kept under reflux for hours.

Die Lösung wurde gekühlt, filtriert und dreimal mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wurde unter Verwendung einer Säule der Ausmaße 300 mm × 7 mm (Bio-R ad, Aminex HPX-72-0) durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie bestimmt. Eine 0,01 N Natriumhydroxid-Lösung wurde als Elutionsmittel verwendet.The solution was cooled, filtered and three times with 250 ml of ethyl acetate extracted. The combined organic layer was over anhydrous Magnesium sulfate dried and evaporated. The oil obtained was using a 300 mm × 7 mm column (Bio-R ad, Aminex HPX-72-0) by high pressure liquid chromatography certainly. A 0.01 N sodium hydroxide solution was used as the eluent used.

Der Versuch wurde unter den gleichen Bedingungen wiederholt, wobei der Unterschied in dem pH-Bereich lag, der während der NaOH-Zugabe eingehalten wurde. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellt.The experiment was repeated under the same conditions, with the The difference was in the pH range that was observed during the NaOH addition has been. The results are shown in Table 1 below compiled.

Tabelle table

(Ausbeuten an hergestelltem 3-AMI bei verschiedenen pH-Bereichen unter Verwendung rohen 2-BCBN als Nitril-Ausgangsmaterial) (Yields of 3-AMI prepared at various pH ranges using crude 2-BCBN as the nitrile starting material)

Die obige Tabelle 1 dürfte klar die verbesserten Ergebnisse im Hinblick auf das erfindungsgemäß erhaltene 3-AMI zeigen. Wenn der pH-Bereich zwischen 10,1 und 13 gehalten wird, dann liegen die Ausbeuten zwischen 79,5 und 85,6%, verglichen mit 70,9 und 52,1%, wenn der pH-Bereich zwischen 9 und 10 bzw. 13 und 14 liegt, d. h. unter oder oberhalb des Optimalbereichs, der im Zusammenhang mit der Erfindung ermittelt wurde. Ferner ist das 3-AMI reiner als das, das in pH-Bereichen erhalten wird, die außerhalb desjenigen liegen, der für die vorliegende Erfindung wesentlich ist, bei dem weniger 5-AMI anfällt, das als Hauptverunreinigung bei dem Verfahren gleichzeitig erzeugt wird.Table 1 above should clearly consider the improved results point to the 3-AMI obtained according to the invention. If the pH range is kept between 10.1 and 13, then the yields are between 79.5 and 85.6%, compared with 70.9 and 52.1% when the pH range is between 9 and 10 or 13 and 14, d. H. below or above the Optimal range, which is determined in connection with the invention has been. Furthermore, the 3-AMI is purer than that obtained in pH ranges outside the scope of the present invention What is essential is less 5-AMI than Major contamination in the process is generated simultaneously.

Examples 6 to 8

214 ml einer methanolischen Lösung von DBBN, erhalten wie in den Beispielen 1 bis 5, wurden tropfenweise unter kräftigem Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von wässrigem HXU (hergestellt wie in den Beispielen 1 bis 5), das in einem Dreihalskolben eines Fassungsvermögens von 3 l vorlag, gegeben. Zu der Mischung wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (Konzentration 50 Gew.-%) gegeben, wobei der pH-Bereich strikt eingehalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde die rohe Mischung wie in den Beispielen 1 bis 5 aufgearbeitet. Die drei Versuche wurden unter den gleichen Bedingungen wiederholt, wobei der Unterschied in den pH-Bereichen lag, die während der Zugabe des Natriumhydroxids eingehalten wurden. Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.214 ml of a methanolic solution of DBBN, obtained as in the Examples 1 to 5 became dropwise with vigorous stirring ice - cold solution of aqueous HXU (prepared as in the Examples 1 to 5) in a three-necked flask of a capacity of 3 l was given. A solution of Sodium hydroxide (concentration 50 wt .-%) given, the pH range was strictly observed. After the addition was complete the crude mixture worked up as in Examples 1 to 5. The three Experiments were repeated under the same conditions, with the The difference was in the pH ranges during the addition of the Sodium hydroxide was observed. The results are in the following Table 2 compiled.

Tabelle 2 Table 2

(Ausbeuten an hergestelltem 3-AMI bei verschiedenen pH-Bereichen unter Verwendung rohen DBBN als Nitril-Ausgangsmaterial) (Yields of 3-AMI produced at various pH ranges using raw DBBN as the nitrile starting material)

Aus der obigen Tabelle 2 ist es ohne weiteres ableitbar, daß verbesserte Ergebnisse im Hinblick auf Ausbeute und Reinheit des 3-AMI, wenn es gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, erzielt werden.From Table 2 above, it can be easily deduced that improved Results in terms of yield and purity of the 3-AMI when it manufactured in accordance with the present invention.

Example 9

2-Bromcrotononitril (2-BCN) wurde durch Dehydrobromierung von DBBN, wie in den Beispielen 1 bis 5 erhalten, unter Verwendung einer NaOH-Lösung gewonnen. Das 2-BCN wurde unter Vakuum (50°C/8 mm Hg) destilliert. Das Verfahren zur Gewinnung des 3-AMI war das gleiche wie in den Beispielen 1 bis 5, wobei 147 g destilliertes 2-BCN verwendet wurden. Der pH-Wert wurde während der Umsetzung durch die Zugabe von NaOH (Konzentration: 50 Gew.-%) in dem Bereich von 11 bis 12 gehalten. 88,15 g 3-AMI wurden hergestellt (Ausbeute: 90%). Die 5-AMI-Verunreinigung betrug weniger als 0,7%, was entsprechend der (in den Beispielen 1 bis 5 erwähnten) Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie-Analyse bestimmt wurde.2-bromocrotononitrile (2-BCN) was obtained by dehydrobromination of DBBN, as obtained in Examples 1 to 5, using a NaOH solution obtained. The 2-BCN was under vacuum (50 ° C / 8 mm Hg) distilled. The procedure for obtaining the 3-AMI was the same as in Examples 1 to 5, using 147 g of distilled 2-BCN were. The pH was changed during the reaction by the addition of NaOH (concentration: 50% by weight) in the range from 11 to 12 held. 88.15 g of 3-AMI were produced (yield: 90%). The 5-AMI contamination was less than 0.7%, which corresponds to the (in Examples 1 to 5 mentioned) high pressure liquid chromatography analysis was determined.

Es sein darauf hingewiesen, daß die Beispiele 1, 5, 6 und 8 die vorliegende Erfindung nicht erläutern und lediglich Vergleichszwecken dienen.It should be noted that Examples 1, 5, 6 and 8 are the present Do not explain the invention and only serve comparison purposes.

Claims

1. A process for the preparation of 3-amino-5-methylisoxasol, characterized by reacting a nitrile compound in the form of 2,3-dibromobutyronitrile, 2-bromo-3-methoxybutyronitrile, 2-bromocrotononitrile and / or tetrolitrile with hydroxyurea in one Medium containing alkali metal hydroxide, the pH being maintained between 10.1 and 13 during the reaction.

2. The method according to claim 1, characterized in that the pH is maintained between 10.5 and 12.5.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that during the reaction is an inert organic solvent.

4. The method according to claim 3, characterized in that the solvent in the form of primary alcohols, dioxane and / or tetrahydrofuran is present.

5. The method according to claim 4, characterized in that the primary Alcohol is methanol.

6. The method according to at least one of claims 1 to 5, characterized in that that the alkali metal hydroxide in the form of sodium, Potassium and / or lithium hydroxide is present.

7. The method according to claim 6, characterized in that the alkali metal hydroxide as an aqueous solution with a concentration of 30 to 50 % By weight is added.

8. The method according to at least one of the preceding claims 1 to 7, characterized in that the hydroxyurea during the Reaction is made in situ.

9. The method according to claim 8, characterized in that the Hydroxyurea in an aqueous alkaline medium made from alkyl carbamate and hydroxylamine is produced.

10. The method according to at least one of claims 1 to 9, characterized characterized in that the pH range is monitored by means of a pH electrode becomes.

11. The method according to at least one of claims 1 to 10, characterized characterized in that the process is carried out continuously.

12. 3-Amino-5-methylisoxazole, obtainable by the method according to at least one of claims 1 to 11.