DE1154482B

DE1154482B - Process for the preparation of 3-aminoisoxazoles

Info

Publication number: DE1154482B
Application number: DES64994A
Authority: DE
Inventors: Hideo Kano; Ikuo Kikkawa; Yasuo Makisumi; Shiro Takahashi; Masaru Ogata
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1958-09-20
Filing date: 1959-09-18
Publication date: 1963-09-19

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolen 3-Aminoisoxazole sind bis jetzt nur durch die Curtiussche Reaktion aus den entsprechenden Isoxazol-3-carbonsäuren hergestellt worden (vgl. Annual Reports of Shionogi Research Laboratory, 7, S. 1 [1957]). Diese Herstellungsweise hat den Nachteil, daß sie über die explosiven Azide verläuft. Außerdem werden mit dieser Arbeitsweise keine guten Ausbeuten erzielt.Process for making 3-aminoisoxazoles are 3-aminoisoxazoles up to now only by the Curtius reaction from the corresponding isoxazole-3-carboxylic acids (see Annual Reports of Shionogi Research Laboratory, 7, p. 1 [1957]). This method of preparation has the disadvantage that it uses the explosive azides runs. In addition, good yields are not achieved with this procedure.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminoisoxazolen der allgemeinen Formel in der R und R' ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-oder Arylrest oder R und R' zusammen eine Alkylenkette bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das entsprechende Isoxazol-3-carboxamid mit Halogen und Alkalihydroxyd, Alkalihypochlorit oder Chlorkalk in einem inerten Lösungsmittel bei 78 bis 100°C während 1 bis 3 Stunden umsetzt und, falls das Reaktionsprodukt in Form eines Halogenamids oder Urethans erhalten wird, dieses mit Alkalihydroxyd erhitzt.The invention relates to a process for the preparation of 3-aminoisoxazoles of the general formula in which R and R 'denote a hydrogen atom, an alkyl or aryl radical or R and R' together denote an alkylene chain, which is characterized in that the corresponding isoxazole-3-carboxamide is mixed with halogen and alkali metal hydroxide, alkali metal hypochlorite or chlorinated lime in an inert solvent at 78 to 100 ° C for 1 to 3 hours and, if the reaction product is obtained in the form of a halamide or urethane, this heated with alkali metal.

Als Reaktionsmedium kann z. B. Wasser oder Alkohol verwendet werden. Bei Verwendung eines wäßrigen Lösungsmittels kann ein kombiniertes Halogenierungsmittel, wie Chlor oder Brom, und Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, oder Chlorkalk benutzt werden.As a reaction medium, for. B. water or alcohol can be used. When using an aqueous solvent, a combined halogenating agent, such as chlorine or bromine, and alkali hydroxide, such as sodium hydroxide, or chlorinated lime used will.

Je nach der Art des Lösungsmittels kann manchmal ein Halogenamid oder ein Urethan als Zwischenprodukt erhalten werden. Ein solches Zwischenprodukt kann leicht durchErhitzen mitAlkalihydroxyd, entweder nach der Isolierung oder ohne Isolierung, in das erwünschte Amin übergeführt werden.Depending on the type of solvent, a haloamide or a urethane can be obtained as an intermediate. Such an intermediate can easily by heating with alkali hydroxide, either after isolation or without isolation, be converted into the desired amine.

Nachdem es bekannt war, daß sich Isoxazol-5-carbonsäure durch die Curtiussche Reaktion in 5-Aminoisoxazol umwandeln läßt, die Anwendung der Hofmannschen Reaktion auf dieselbe Verbindung aber ohne Erfolg bleibt (vgl. Gazz. chim. ital., 62 [1932], S.457ff.), ist es überraschend, daß sich Isoxazol-3-carboxamide mit der Hofmannschen Reaktion in guter Ausbeute in 3-Aminoisoxazole umwandeln lassen.After it was known that isoxazole-5-carboxylic acid differs through the Curtius reaction can be converted into 5-aminoisoxazole, the application of Hofmann's Reaction to the same connection but remains unsuccessful (cf.Gazz. Chim. Ital., 62 [1932], p.457ff.), It is surprising that isoxazole-3-carboxamides with the Convert Hofmann's reaction into 3-aminoisoxazole in good yield.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können als Zwischenprodukte verwendet werden. Beispiel 1 3-Amino-5-methylisoxazol Bei einer bei 26 bis 28'C gehaltenen Temperatur wird zu einer Lösung von 12,6g 5-Methylisoxazol-3-carboxamid in 100 ml Methanol 149 g einer 6 °/oigen Natriumhypochloritlösung, enthaltend 4 g Natriumhydroxyd, unter Rühren tropfenweise hinzugegeben. Danach wird das Gemisch bei derselben Temperatur während 1 Stunde gerührt und dann während 3 Stunden unter fortgesetztem Rühren bei 78 bis 80°C erhitzt. Zu diesem Reaktionsgemisch werden dann 12 g Natriumhydroxyd in 24 ml Wasser tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wird 7 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert und der Extrakt getrocknet. Auf diese Weise erhält man 7,8 g des rohen 3-Amino-5-methylisoxazols, das nach Umkristallisieren aus Benzol in Prismen mit F. = 61 bis 62°C vorliegt.The compounds which can be prepared according to the invention can be used as intermediates. Example 1 3-Amino-5-methylisoxazole At a temperature maintained at 26 to 28 ° C., 149 g of a 6% sodium hypochlorite solution containing 4 g are added to a solution of 12.6 g of 5-methylisoxazole-3-carboxamide in 100 ml of methanol Sodium hydroxide, added dropwise with stirring. Thereafter, the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour and then heated at 78 to 80 ° C for 3 hours with continued stirring. 12 g of sodium hydroxide in 24 ml of water are then added dropwise to this reaction mixture, and the mixture is refluxed for 7 hours. After removing the solvent, the aqueous solution is extracted with chloroform and the extract is dried. In this way, 7.8 g of the crude 3-amino-5-methylisoxazole are obtained, which after recrystallization from benzene is present in prisms with a mp = 61 to 62 ° C.

Beispiel 2 3-Amino-5-methylisoxazol Zu 165m1 einer 10°jaigen Natriumhypochloritlösung werden unter Eiskühlung und unter Rühren 8 g Natriumhydroxyd und dann 25,2 g 5-Methylisoxazol-3-carboxamid in kleinen Portionen hinzugegeben. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 1/2 Stunde wird das Gemisch in 50 ml kochendes Wasser hineintropfen gelassen und dann noch während 1 Stunde unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert und der Extrakt getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 16,4 g des rohen 3-Amino-5-methylisoxazols.Example 2 3-Amino-5-methylisoxazole To 165 ml of a 10 ° sodium hypochlorite solution are with ice cooling and stirring 8 g sodium hydroxide and then 25.2 g of 5-methylisoxazole-3-carboxamide were added in small portions. To Stirring at room temperature for 1/2 hour, the mixture is boiling in 50 ml Dripped in water and then heated for 1 hour with stirring. After cooling, the mixture is extracted with chloroform and the extract is dried. After removing the solvent, 16.4 g of the crude 3-amino-5-methylisoxazole are obtained.

Falls bei diesem Verfahren statt 50 ml kochenden Wassers 40 ml einer 200/0igen Natriumhydroxydlösung verwendet werden, erhält man beinahe dieselbe Ausbeute.If using this method, instead of 50 ml of boiling water, 40 ml of a Using 200/0 sodium hydroxide solution gives almost the same yield.

Beispiel 3 3-Amino-5-methylisoxazol Zu 150m1 einer 100/0igen Natriumhypochloritlösung werden 8,0 g Natriumhydroxyd hineingegeben, worauf 25,2 g 5-Methylisoxazol-3-carboxamid in kleinen Portionen zugegeben werden. Das Gemisch wird dann 10 Minuten zum Sieden erhitzt und noch 1 Stunde, ohne zu sieden, erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert und der Extrakt getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 16,0 g des 3-_Amino-5-methyiisoxazols, F. = 61 bis 62°C (Prismen nach Umkristallisieren aus Benzol).Example 3 3-Amino-5-methylisoxazole To 150 ml of a 100/0 sodium hypochlorite solution 8.0 g of sodium hydroxide are added, whereupon 25.2 g of 5-methylisoxazole-3-carboxamide can be added in small portions. The mixture then boils for 10 minutes heated and heated for another 1 hour without boiling. After cooling, the mixture becomes extracted with chloroform and the extract dried. After removing the solvent 16.0 g of 3-amino-5-methyiisoxazole are obtained, m.p. = 61 to 62 ° C (prisms according to Recrystallization from benzene).

Beispiel 4 3-Amino-5-äthvlisoxazol 28 g 5-.Äthylisoxazol-3-carboxamid wurden zu einem Gemisch von 149 ml einer 100/0igen Natriumhypochloritlösung und 8 g Natriumhydroxyd hinzugegeben. Dieselbe Behandlung, wie im Beispiel 2 angegeben wurde, ergab 16 g des 3-Amino-5-äthylisoxazols, Schmelzpunkt 71 bis 72°C.Example 4 3-Amino-5-Ethylisoxazole 28 g of 5-Ethylisoxazole-3-carboxamide were to a mixture of 149 ml of a 100/0 sodium hypochlorite solution and 8 g of sodium hydroxide were added. The same treatment as given in Example 2 gave 16 g of 3-amino-5-ethylisoxazole, melting point 71 to 72.degree.

Analyse für C,H,CN.,: Berechnet ... C 53,570/0, H 7,140/0, N 25,000/0; gefunden ... C 53,750/0, H 7,220/0, N 24,640/0. Beispiel 5 3-Amino-5-phenylisoxazol 18,8g 5-Phenylisoxazol-3-carboxamid wurden zu einem Gemisch von 4,5 ml einer 100/0igen Natriumhypochloritlösung und 8 g Natriumhydroxyd hinzugegeben. Derselbe Prozeß, wie schon im Beispie12 angegeben, ergab 12 g des 3-Amino-5-phenylisoxazols mit dem Schmelzpunkt 139 bis 139,5°C.Analysis for C, H, CN.,: Calculated ... C 53,570 / 0, H 7,140 / 0, N 25,000 / 0; Found ... C 53.750 / 0, H 7.220 / 0, N 24.640 / 0. Example 5 3-Amino-5-phenylisoxazole 18.8 g of 5-phenylisoxazole-3-carboxamide were added to a mixture of 4.5 ml of a 100/0 sodium hypochlorite solution and 8 g of sodium hydroxide. The same process, as already stated in Example, gave 12 g of 3-amino-5-phenylisoxazole with a melting point of 139 to 139.5 ° C.

Beispiel 6 3-Amino-4,5-tetramethylen-isoxazol 10,0 g 4,5-Tetramethylen-isoxazol-3-carboxamid wurden zu einem Gemisch von 49 ml einer 100/0igen Natriumhypochloritlösung und 4 g Natriumhydroxyd hinzugegeben. Dieselbe Behandlung, wie schon im Beispiel 2 angegeben, ergab 7,5g 3-Amino-4,5-tetramethylen-isoxazol, mit dem Schmelzpunkt 139°C (nach Umkristallisation aus Wasser).Example 6 3-Amino-4,5-tetramethylene-isoxazole 10.0 g of 4,5-tetramethylene-isoxazole-3-carboxamide were to a mixture of 49 ml of a 100/0 sodium hypochlorite solution and 4 g sodium hydroxide added. The same treatment as already given in example 2, yielded 7.5 g of 3-amino-4,5-tetramethylene-isoxazole, with a melting point of 139 ° C (according to Recrystallization from water).

Analyse für C,H1oON2: Berechnet ... C 60,850/0, H7,300/0, N20,280/,; gefunden ... C60,870/" H7,470/" N20,080/0.Analysis for C, H1oON2: Calculated ... C 60,850 / 0, H7,300 / 0, N20,280 / ,; found ... C60.870 / "H7.470 /" N20.080 / 0.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 3-aminoisoxazoles of the general formula in which R and R 'denote a hydrogen atom, an alkyl or aryl radical or R and R' together denote an alkylene chain, characterized in that the corresponding isoxazole-3-carboxamide with halogen and alkali hydroxide, alkali hypochlorite or chlorinated lime is added in an inert solvent 78 to 100 ° C for 1 to 3 hours and, if the reaction product is obtained in the form of a halamide or urethane, heated this with alkali metal. Considered publications: Annual Reports of Shionogi Research Laboratory, 7 (1957), pp. 1 to 5 (cf. Chemical Abstracts, 51 [1957], columns 17889b to e).