DE932674C

DE932674C - Process for the preparation of N-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins

Info

Publication number: DE932674C
Application number: DEL14100A
Authority: DE
Inventors: Josef Dr Scholz; Heinz Dr Schubert
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1952-12-06
Filing date: 1952-12-06
Publication date: 1955-09-05

Description

Verfahren zur Herstellung von N2-.Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoinen Die bisher beschriebenen N2-Alkoxyphenylpseudothiohydantoine, und zwar N2-o- und -p-Anisidyl- sowie N2-o- und -p-Phenetidyl-pseudothiohydantoine, wurden nach den Angaben der Literatur dadurch hergestellt, daB man von den entsprechenden Chlo@racetat-(alkoxyaniliden) ausging und diese über die 3-Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoine in die N2-Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoine überführte (vgl. L. W h e e 1 e r und T. B. J o hn s on, American Chemical Journal, Bd. 28, Jg. 1902, S. i57; H. Beckurts und G. Frerichs, Archiv der Pharmazie, Bd.253, Jg. 1915, S.257 bis 265; J. A. Davis und F. B. Dains, Journal of the American Chemical Society, Bd. 57, Jg. 1935, S. 2628). Die letzten beiden Autoren erwähnen auch kurz die Darstellung von m-Anisidylpseudothiohydantoin aus m-Methoxyphenyl-thioharnstoff und Chloressigester ohne nähere Einzelheiten und Ausbeuteangaben.Process for the preparation of N2-.Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins The previously described N2-alkoxyphenylpseudothiohydantoins, namely N2-o- and -p-anisidyl- as well as N2-o- and -p-phenetidyl-pseudothiohydantoine, were after the Information in the literature produced by the fact that one of the corresponding Chlo @ racetate- (alkoxyaniliden) and this via the 3-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins into the N2-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins convicted (cf. L. W h e e 1 e r and T. B. J o hn s on, American Chemical Journal, Vol. 28, Vol. 1902, p. I57; H. Beckurts and G. Frerichs, Archives of Pharmacy, Vol. 253, Jg. 1915, pp. 257 to 265; J.A. Davis and F.B. Dains, Journal of the American Chemical Society, Vol. 57, Vol. 1935, p. 2628). The last two authors also briefly mention the preparation of m-anisidylpseudothiohydantoin from m-methoxyphenyl-thiourea and chloroacetic esters without further details and yield information.

Das Verfahren über die Chloracetanilide gibt jedoch keine guten Ausbeuten; auch lassen sich die durch längere aliphatische Alkoxygruppen substituierten 3-Phenyl-pseudothiohydantoine sehr schlecht in die entsprechenden N2-Isomeren umlagern. Abgesehen davon verursacht das bei, der Umsetzung der Chloracet-(alkoxyani,l.ide) mit Rhodankalium ausfallende Kaliumc'hlorid 'häufig sehr lästiges Stoßen der siedenden Reaktionsmischung.However, the process via the chloroacetanilides does not give good yields; The 3-phenyl-pseudothiohydantoins substituted by longer aliphatic alkoxy groups can also be used rearrange very poorly into the corresponding N2 isomers. Apart from that caused that at, the implementation of chloroacet (alkoxyani, l.ide) with potassium rhodan failing Potassium chloride is often a very troublesome pounding of the boiling reaction mixture.

Es wurde nun gefunden, daß man sehr bequem die N2 - Alkoxyphenyl - pseudothiohydantoine in guten Ausbeuten erhalten kann, wenn man Alkoxyphenylthioharnstoffe der allgemeinen Formel mit einer Halogenessigsäure in einem wasser- und O H-Gruppen-freien organischen Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen 2o° und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, umsetzt, wobei man das Reaktionsgemisch zunächst etwa bei Zimmertemperatur R bedeutet in den obigen Formeln eine primäre oder sekundäre, gegebenenfalls auch ungesättigte Alkylgruppe, die auch weitere Substituenten tragen kann, X Chlor, Brom oder Jod.It has now been found that the N2-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins can be obtained very conveniently in good yields if alkoxyphenylthioureas of the general formula are used with a haloacetic acid in an organic solvent free of water and O H groups, at temperatures between 20 ° and the boiling point of the solvent, the reaction mixture initially being reacted at about room temperature In the above formulas, R denotes a primary or secondary, optionally also unsaturated, alkyl group which can also carry further substituents, X denotes chlorine, bromine or iodine.

Als Lösungsmittel eignet sich für die Umsetzung der Alkoxyphenylthioharnstoffe mit der Halogenessigsäure z. B. Aceton, als ringschließendes Mittel Eisessig.A suitable solvent is for the conversion of the alkoxyphenylthioureas with the haloacetic acid z. B. acetone, as a ring-closing agent, glacial acetic acid.

Man erhält so praktisch von 3-Isomeren freie N2 - alkoxyphenyl - substituierte Pseudothiohydantoine. Die von D a v i s und D a i n s in » Journal ... « a. a. O. kurz erwähnte Herstellungsweise führt nicht zu reinen N2-Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoinen, sondern zu.Rohprodukten, die reit den tieferschmelzenden Isomeren, die die Alkoxyphenylgruppe in 3-Stellung, d. h. also am Ringstickstoffatom, trägen, vermengt sind, vom denen sie erst in weiteren Verfahrensstufen verlustreich getrennt werden müssen.In this way, N2 -alkoxyphenyl-substituted pseudothiohydantoins which are practically free of 3-isomers are obtained. The method of preparation briefly mentioned by D avis and D ains in "Journal ... " op. Cit. Does not lead to pure N2-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins, but to raw products that ride the lower-melting isomers that contain the alkoxyphenyl group in the 3-position, ie that is, at the ring nitrogen atom, sluggish, are mixed, from which they only have to be separated in further process stages with high losses.

So zeigt das nach Beispiel i erhaltene N2-p-Äthoxyphenyl-pseudothiohydantoin vor der weiteren Reinigung bereits einen Schmelzpunkt von 16o°. _ Demgegenüber wurde nach der Arbeitsweise von Davis und D a i n s aus p-Athoxyphenyl-thioharnstoff und Monochloressigsäuremethylester durch rückfließendes Erhitzen in Alkohol bis zum- Versich selbst überläßt und die Reaktion dann bei erhöhter Temperatur zu Ende führt; es entstehen dabei N-Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoinsäurehydrohalogenide der unten angegebenen Formel (I), die durch Aufschlämmen mit kaltem Wasser, gegegebenenfalls unter Zusatz halogenwasserstoffbindender Stoffe, z. B. Natriumacetat oder Ammonialc, zu den freien N-Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoinsäuren der unten angegebenen allgemeinen Formel (II) hydrolysiert werden und dann durch Erhitzen für sich oder mit einem ringschließenden Mittel in die N2-Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoine der unten angegebenen allgemeinen Formel (III) übergeführt werden: schwinden der Thioharnstoffreaktion, Entfernen des Alkohols und Behandeln mit Wasser in nur 36o/oiger Ausbeute ein Rohprodukt vom Schmelzpunkt 146 bis 1q.8° erhalten, das nach dreimaliger Umkristallisation erst bei 161 bis 162° schmolz.For example, the N2-p-ethoxyphenyl-pseudothiohydantoin obtained according to Example i shows a melting point of 160 ° before further cleaning. _ In contrast, was according to the method of Davis and D a i n s from p-athoxyphenyl-thiourea and Monochloroacetic acid methyl ester by refluxing heating in alcohol until- Leave it to yourself and then complete the reaction at an elevated temperature; this results in N-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoic acid hydrohalides of the below given formula (I), by slurrying with cold water, optionally with the addition of substances that bind hydrogen halide, e.g. B. Sodium Acetate or Ammoniac, to the free N-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoic acids of the general ones given below Formula (II) can be hydrolyzed and then by heating by itself or with a ring-closing agents into the N2-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins of those given below general formula (III) can be converted: dwindling of the thiourea reaction, Removal of the alcohol and treatment with water in only 36% yield, a crude product obtained from melting point 146 to 1q.8 °, after three recrystallizations only melted at 161 to 162 °.

Daß die erfindungsgemäß hergestellten Alkoxyphenylpseudothiohydantoine den Alkoxyphenylrest am extracyclischen Stickstoff tragen, läßt sich wie folgt - beweisen: Durch Kondensation von Pseudothiohydantoinen mit Benzaldehyd erhält man 5-Benzal-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoine. F. B. D a i n s und F. E b e r 1 y haben gezeigt, daß die Benzalgruppe in 5-Stellung das Pseudothiohydantoinringsystem so stabilisiert, daß bei einer anschließenden sauren Verseifung 5-Benzal-2, q.-dioxothiazolidin oder am Ringstickstoff substituierte 5-Benzal-2, q.-dioxothiazolidine entstehen, wobei der extracyclische Stickstoff als Ammonium- oder Aminsalz abgespalten wird, je nachdem ob der Substituent am Ring- oder extracyclischen Stickstoff des.Pseudothiohydantoins stand (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 55, Jg. 1933, S. 3859)- Wird diese Reaktionsfolge auf. die erfindungsgemäß hergestellten N2-Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoine angewendet, so erhält man bei der Verseifung des Benzaldehydkondensationsproduktes am Ringstickstoff unsubstituiertes 5-Benzal-2, 4-dioxothiazolidin neben dem Alkoxyanilinsalz. Bei R hat dabei die umstehend erläuterte Bedeutung. Stünde der Alkoxyphenylrest am Ringstickstoff, so müßte hingegen 5-Benzal-3-alkoxyphenyl-2, 4-dioxothiazolidin neben unsubstituiertem anorganischem Ammonsalz entstehen.That the alkoxyphenylpseudothiohydantoins prepared according to the invention carry the alkoxyphenyl radical on the extracyclic nitrogen can be demonstrated as follows: 5-benzalalkoxyphenyl pseudothiohydantoins are obtained by condensation of pseudothiohydantoins with benzaldehyde. FB D ains and F. E ber 1 y have shown that the benzal group in the 5-position stabilizes the pseudothiohydantoin ring system in such a way that, in a subsequent acidic saponification, 5-benzal-2, q.-dioxothiazolidine or 5-benzal-2 substituted on the ring nitrogen , q.-dioxothiazolidines arise, the extracyclic nitrogen being split off as ammonium or amine salt, depending on whether the substituent was on the ring or extracyclic nitrogen of the pseudothiohydantoin (see Journal of the American Chemical Society, vol. 55, vol. 1933, p. 3859) - This sequence of reactions is based on. If the N2-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins prepared according to the invention are used, the saponification of the benzaldehyde condensation product on the ring nitrogen gives unsubstituted 5-benzal-2,4-dioxothiazolidine in addition to the alkoxyaniline salt. at R has the meaning explained below. If the alkoxyphenyl radical were on the ring nitrogen, however, 5-benzal-3-alkoxyphenyl-2,4-dioxothiazolidine would have to be formed in addition to the unsubstituted inorganic ammonium salt.

Die erfindungsgemäß hergestellten N2-Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoine sind wertvolle Zwischenprodukte für Farbstoffe, photographische Sensibilisatoren und Pharmazeutika. Sie haben selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften als Sedativa oder krampfverhütende Mittel. Demgegenüber zeigen die isomeren 3-Alkoxyphenylpseudothiohydantoine keinerlei krampfverhütende Eigenschaften. Im Hinblick darauf ist es ein wesentlicher Vorzug der Erfindung, daß sie zu praktisch isomerenfreien N2-Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoinen führt.The N2-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins prepared according to the invention are valuable intermediates for dyes and photographic sensitizers and pharmaceuticals. They have valuable pharmacological properties as themselves Sedatives or anticonvulsants. In contrast, show the isomeric 3-alkoxyphenylpseudothiohydantoins no antispasmodic properties. With that in mind, it's an essential one Advantage of the invention that it results in practically isomer-free N2-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins leads.

Beispiel i 16,39 p-Äthoxyphenyl-thioharnstoff werden in der ausreichenden Menge Aceton gelöst und zu dieser Lösung 9,3g Chloressigsäure zugegeben. Nach zweitägigem Stehen wird i Stunde gekocht, und die ausgefallenen Kristalle werden nach dem Abkühlen abgesaugt. Man erhält 16g (entsprechend 61,5% der Theorie) N-(p-Äthoxyphenyl)-pseudothiohydantoinsäure-hydrochlorid.Example i 16.39 p-Ethoxyphenyl-thiourea are in the sufficient Dissolved amount of acetone and added 9.3 g of chloroacetic acid to this solution. After two days Standing is boiled for 1 hour, and the precipitated crystals are after cooling sucked off. 16 g (corresponding to 61.5% of theory) of N- (p-ethoxyphenyl) pseudothiohydantoic acid hydrochloride are obtained.

i i g davon werden io Stunden mit kaltem Wasser verrührt, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und mit Wasser chlorfrei gewaschen. Man erhält die theoretische Menge N-(p-Äthoxyphenyl)-pseudothiohydantoinsäure vom F. = 178°.i i g of it are stirred with cold water for 10 hours, the precipitated Product is filtered off with suction and washed free of chlorine with water. You get the theoretical Amount of N- (p-ethoxyphenyl) -pseudothiohydantoic acid with a melting point of 178 °.

5 g davon werden in ioo ccm Eisessig gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Eisessigs im Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, filtriert und die Lösung mit Ammoniak neutralisiert. Man erhält 4,3 g (entsprechend 92,5% der Theorie) N2- (p-Äthoxyphenyl) -pseudothiohydan-Verwendung von Salzsäure zur Verseifung läßt sich die ganze Reaktionsfolge wie folgt wiedergeben: toin. Nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure bildet es farblose Kristalle vom F. = 165 bis i66°.5 g of this are dissolved in 100 cc of glacial acetic acid and refluxed for 4 hours heated. After the glacial acetic acid has been distilled off in vacuo, the residue is diluted in Hydrochloric acid was taken up, filtered and the solution was neutralized with ammonia. Man receives 4.3 g (corresponding to 92.5% of theory) N2- (p-ethoxyphenyl) -pseudothiohydane use from hydrochloric acid for saponification, the entire reaction sequence can be reproduced as follows: toin. After recrystallization from dilute acetic acid, it forms colorless crystals from F. = 165 to i66 °.

Beispiel e 6 g p-(n-Propoxyphenyl)-thioharnstoff werden in ioo ccm Aceton gelöst und nach Zugabe von 2,8 g Chloressigsäure i Stunde unter Rückfluß gehalten. Nach der Aufarbeitung ähnlich wie im Beispiel i erhält man 3,8 g (entsprechend 437°/o der Theorie) N-(p-n-Propoxyphenyl)-pseudothiohydantoinsäure-hydrochlorid.Example e 6 g of p- (n-propoxyphenyl) thiourea are dispensed in 100 cc Dissolved acetone and, after adding 2.8 g of chloroacetic acid, refluxed for one hour held. After working up in a manner similar to that in Example i, 3.8 g (corresponding to 437% of theory) N- (p-n-propoxyphenyl) -pseudothiohydantoic acid hydrochloride.

3,1 g davon werden in 5o ccm Wasser i Tag in der Kälte verrührt, dann abgesaugt und chlorfrei gewaschen. Man erhält 2,6 g (entsprechend 94,6% der Theorie) N-(p-n-Propoxyphenyl)-pseudothiohydantoinsäure vom F. = i75°. 3.1 g of this are stirred in 50 cc of water for a day in the cold, then filtered off with suction and washed free of chlorine. 2.6 g (corresponding to 94.6% of theory) of N- (pn-propoxyphenyl) -pseudothiohydantoic acid with a mp = 175 ° are obtained.

i,8 g dieser Pseudothiohydantoinsäure werden in 70 ccm Eisessig 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Aufarbeitung wie im Beispiel i erhält man 1,5 g (entsprechend 89,5 % der Theorie) N2-(p-n-Propoxyphenyl)-pseudothiohydantoin vom F. = i68°.1.8 g of this pseudothiohydantoic acid are refluxed for 16 hours in 70 cc of glacial acetic acid. After working up as in Example i, 1.5 g (corresponding to 89.5% of theory) of N2- (pn-propoxyphenyl) -pseudothiohydantoin with a mp = 168 ° are obtained.

Beispiel 3 46g p-(n-Butoxyphenyl)-thioharnstoff werden mit 20,49 Chloressigsäure in der notwendigen Menge Aceton gelöst, und die Lösung wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Das auskristallisierte Produkt wird dann abgesaugt und das Filtrat davon noch io Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird wiederum abgesaugt und die acetonische Lösung eingeengt, wobei noch eine kleine Menge des Reaktionsproduktes anfällt. Das insgesamt erhaltene N-(p-n-Butoxyphenyl)-pseudothiohydantoinsäure-hydrochlorid wird durch eintägiges Rühren mit kaltem Wasser in die freie Säure übergeführt und aus dieser durch 4stündiges Kochen mit 400 ccm Eisessig durch Ringschluß N2- (p'-n-Butoxyphenyl) -pseudothiohydantoin erhalten. Die Ausbeute beträgt 55 g (entsprechend 98,5% der Theorie, bezogen auf eingesetzten p-n-Butoxyphenyl-thioharnstoff). Nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Essigsäure erhält man schwachgelbliche Kristalle vom F. = 159 bis 16o°.Example 3 46 g of p- (n-butoxyphenyl) thiourea are mixed with 20.49 chloroacetic acid dissolved in the necessary amount of acetone, and the solution is 12 hours at room temperature held. The product which has crystallized out is then filtered off with suction and the filtrate from it heated under reflux for a further 10 hours. Then again suctioned off and the acetone The solution is concentrated, a small amount of the reaction product still being obtained. That total N- (p-n-butoxyphenyl) pseudothiohydantoic acid hydrochloride obtained is converted into the free acid by stirring with cold water for one day and removed this by 4 hours Cooking with 400 cc of glacial acetic acid by ring closure N2- (p'-n-Butoxyphenyl) -pseudothiohydantoin obtained. The yield is 55 g (corresponding to 98.5% of theory, based on the p-n-butoxyphenyl thiourea used). After recrystallization from dilute acetic acid, pale yellowish acid is obtained Crystals from F. = 159 to 16o °.

1119 dieses reinen Reaktionsproduktes wurden lediglich zur Konstitutionsermittlung mit - 6 g Benzaldehyd und 1o g Natriumacetat durch Kochen in Eisessig zum 5-Benzal-N2-(p-n-butoxyphenyl)-pseudothiohydantoin kondensiert. Die Ausbeute beträgt 16,2g (entsprechend 92,9 % der Theorie) ; F. = 232°. 2 g des Kondensationsproduktes gaben nach der Verseifung durch 36stündiges Kochen mit wäßrig-isopropylalkoholischer Salzsäure 1,1 g (entsprechend 94,5 % der Theorie) 5-Benzal-2, 4-dioxothiazolidin vom F. =:241'. Mischschmelzpunkt mit einer aus Benzaldehyd und 2, 4-Dioxothiazolidin hergestellten authentischen Probe: 241°. Aus der Mutterlauge ließ sich p-n-Butoxyanilinhydrochlorid isolieren.111 9 of this pure reaction product were condensed with -6 g benzaldehyde and 10 g sodium acetate by boiling in glacial acetic acid to give 5-benzal-N2- (pn-butoxyphenyl) -pseudothiohydantoin only to determine the constitution. The yield is 16.2 g (corresponding to 92.9% of theory); F. = 232 °. After saponification by boiling for 36 hours with aqueous isopropyl alcoholic hydrochloric acid, 2 g of the condensation product gave 1.1 g (corresponding to 94.5% of theory) of 5-benzal-2,4-dioxothiazolidine, melting point: 241 '. Mixed melting point with an authentic sample prepared from benzaldehyde and 2,4-dioxothiazolidine: 241 °. Pn-butoxyaniline hydrochloride could be isolated from the mother liquor.

Beispiel 4 11g m-(n-Butoxyphenyl)-thioharnstoff wurden in der notwendigen Menge Aceton gelöst; die Lösung wurde mit 5 g Chloressigsäure versetzt und 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dieser Zeit ist Thioharnstoff mit ammoniakalischer Silbernitratlösung nicht mehr nachzuweisen. Nach der Aufarbeitung wie im Beispiel s erhält man 1o,5 g (entsprechend 67,1% der Theorie) N- (m-n-Butoxyphenyl)-pseudothiohydantoinsäurehydrochlorid. Nach der Hydrolyse durch 24stündige Behandlung mit kaltem Wasser wird die abfiltrierte N- (m-n-Butoxyphenyl)-pseudothiohydantoinsäure 4 Stunden in Eisessiglösung unter Rückfiuß erhitzt. Nach dem Einengen und Versetzen mit Wasser erhält man 5 g (entsprechend 57,5 % der Theorie) N2- (m-n-Butoxyphenyl) -pseudothiohydäntoin vom F. = 136 bis 137°. Durch Kondensation mit Benzaldehyd wie im Beispiel 3 erhält man 5-Benzal-N2-(m-n-butoxyphenyl)-pseudothiohydantoin (Ausbeute 8q:,5 % der Theorie) vom F. = 196°, das nach Verseifung mit wäßrig-alkoholischer Salzsäure 5-Benzal-2, 4-dioxothiazolidin (Ausbeute 9401o. der Theorie) liefert.Example 4 11 g of m- (n-butoxyphenyl) thiourea were dissolved in the necessary amount of acetone; 5 g of chloroacetic acid were added to the solution and the mixture was left to stand at room temperature for 2 days. After this time, thiourea with ammoniacal silver nitrate solution can no longer be detected. After working up as in Example s, 10.5 g (corresponding to 67.1% of theory) of N- (mn-butoxyphenyl) pseudothiohydantoic acid hydrochloride are obtained. After hydrolysis by treatment with cold water for 24 hours, the filtered-off N- (mn-butoxyphenyl) -pseudothiohydantoic acid is refluxed for 4 hours in glacial acetic acid solution. After concentration and the addition of water, 5 g (corresponding to 57.5% of theory) N2- (mn-butoxyphenyl) -pseudothiohydantoin with a melting point of 136 ° to 137 ° are obtained. By condensation with benzaldehyde as in Example 3, 5-benzal-N2- (mn-butoxyphenyl) -pseudothiohydantoin (yield 8q: .5% of theory) with a mp = 196 °, which after saponification with aqueous-alcoholic hydrochloric acid 5- Benzal-2,4-dioxothiazolidine (yield 9,401o. Of theory) delivers.

Claims

PATENT CLAIM: Method for. Preparation of N2-alkoxyphenyl-pseudothiohydantoins of the general formula characterized in that one alkoxyphenylthioureas of the general formula in which R denotes a primary or secondary, optionally also unsaturated alkyl group, which can optionally also carry further substituents, is reacted with a haloacetic acid in an organic solvent free of water and hydroxyl groups at temperatures between 20 ° and the boiling point of the solvent and the N - Alkoxyphenyl pseudothiohydantoic acid hydrohalides of the general formula where K is chlorine, bromine or iodine and R has the same meaning as above, hydrolysed to the free alkoxyphenyl-pseudothiohydantoic acids by cold water, optionally using substances that bind hydrogen halide, such as sodium acetate or ammonia, and these are advantageously heated with ring-closing agents, preferably glacial acetic acid. Reference: Journal of the American Chemical Society, Volume 73 (1951). Pages 2353 and 2354.