FR2553416A1 - Derive de pyrrolo-quinoline, sa preparation et son application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

DERIVE DE PYRROLO-QUINOLINE, SOUS LA FORME DE RACEMATE OU D'ISOMERES OPTIQUEMENT ACTIFS, REPONDANT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) AINSI QUE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

Description

La présente invention concerne un dérivé de pyrroloquinoline, sa préparation et son application en thérapeutique.
Le composé de l'invention répond à la formule (I)
Figure img00010001
Selon l'invention, on peut préparer ce composé selon le schéma réactionnel suivant
Figure img00010002
Les esters de départ (II) dans lesquels R est un radical C1 4 alkyle peuvent être préparés selon la méthode décrite par E.A. Steck et al. J. Heterocyclic Chem. 11 (3), 387-93 (1974) pour l'ester méthylique (R=CH3).
L'hydrogénation de l'ester de départ (II) est effectuée à l'aide d'acide chlorhydrique en présence d'étain à la température ambiante.
La réaction entre l'ester obtenu (III) et l'éthylènediamine est effectue en présence de triméthylaluminium.
L'exemple suivant illustre l'invention. Les spectres et les analyses IR et RMN confirment la structure des composés.
Exemple (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2 )-2 tetrahydro-1,2,5 6 4H-pyrrolo (3,2,1-ij) quinoline et son fumarate.
1. Dans un ballon tricol de 1 1, muni d'un réfrigérant à reflux et d'une arrivée de gaz et contenu dans un bain de carboglace et d'isopropanol, on introduit 24,7 g (0,108 mole) de dihydro-5,6 4H-pyrrolo (3,2,1-ij) quinoline-2carboxylate d'éthyle et 210 ml d'éthanol absolu.
On condense le gaz chlorhydrique jusqu'à dissolution complète de l'ester de départ à la température de -20 C.
On ajoute alors, en une seule fois, 38,3 g (0,323 at/g) d'étain en grenailles. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 17 heures.
On concentre la solution et reprend l'huile et le solide formés par 750 ml d'éthanol absolu.
Après avoir ramené le pH à 9-10 par addition d'ammoniac gazeux, on essore les sels d'étain formés.
On concentre à sec le filtrat éthanolique, le reprend-avec de l'eau glacée et extrait avec de l'oxyde de diéthyle. On sèche sur Na2S04, concentre à sec sous vide. On obtient le tétrahydro-1,2,5 ,6 4H-pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-2 -carboxylate d'éthyle, sous forme d'une huile.
2. Sous argon, on introduit successivement 21 ml de toluène, 13,7 ml (0,032 mole) de triméthylaluminium à 25,2 m dans l'hexane. On refroidit le mélange dans de la glace et ajoute 2,1 ml (0,032 mole) d'éthylènediamine dans 6 ml de toluène.
On agite le mélange 5 mn puis ajoute, à 500C, 4,6 g (0,02 mole) de tétrahydro-l,2,556 4H-pyrrolo(3,2,1-ij)quinoline-2 -carboxylate d'éthyle obtenu précédemment dans 18 ml de toluène.
On chauffe le mélange réactionnel à la température du reflux. On élimine 18 ml de solvant et maintient le mélange à la température de reflux pendant 12 heures.
On refroidit le mélange réactionnel et ajoute 13,2 ml d'eau: on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium et sèche sur Na804-
Après filtration et concentration on obtient le produit qui est 1 (dihydro-4,5 lH-imidazolyl-2)-2 tétrahydro-1,2,5,6 4H-prrolo (3,2,1-ij) quinoline.
On transforme directement ce composé en fumarate, en faisant réagir 4,2 g (0,018 mole) du composé dissous dans 50 ml d'éthanol avec 1,97 g (0,017 mole) d'acide fumarique dissous dans 100 ml d'éthanol.
On agite pendant 15 mn, concentre à sec, reprend avec de l'acétone et filtre le produit. Après recristallisation dans de ltéthanol le composé fond à 186-188 C.
Le composé de l'invention a été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré son intéret en tant que a2-antagoniste puissant et sélectif.
A cet effet le composé a été étudié dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs a2 in vitro.
La détermination de la valeur pA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, ù2-agoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 n de prazosine et de 1pM de cocagne, selon la méthode décrite par G.M. Drew (European
Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130.
Le pA2 du composé de l'invention est de 9.
Le composé de l'invention est un a a2-antagoniste très puissant et sélectif, qui peut être utilisé pour le traitement de la dépression (soit seul, soit en association avec un produit qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale par par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés.
La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o.

Claims (4)

Revendications
1. Dé rivé de pyrrolo-quinoline, sous la forme de racémate ou d'isomères optiquement actifs, répondant à la formule
Figure img00050001
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que 1 ' on hydrogène un ester de formule
Figure img00050002
avec de l'acide chlorhydrique en présence d'étain puis on fait réagir l'ester obtenu de formule
Figure img00050003
avec de l'éthylènediamine en présence de triméthylaluminium.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient le composé de la revendication 1 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
4. Composition pharmaceutique en ce qu'elle contient le composé de la revendication 1 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avec tout excipient approprié.
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