JPS60104087A - イミダゾリン誘導体 - Google Patents
イミダゾリン誘導体Info
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- JPS60104087A JPS60104087A JP59218168A JP21816884A JPS60104087A JP S60104087 A JPS60104087 A JP S60104087A JP 59218168 A JP59218168 A JP 59218168A JP 21816884 A JP21816884 A JP 21816884A JP S60104087 A JPS60104087 A JP S60104087A
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
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- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は−イミダゾリン誘導体−その製造方法能ひにそ
れらを治療に用いる方法に関するものである。本発明の
イミダゾリン誘導体は一式（■）：（式中−ｎは１また
は２＝Ｒは水素原子、Ｃ□−Ｃ３アルキル基またはアリ
ル基−Ｘは水素原子、ハロゲン原子−メチル基またはメ
トキシ基を表ワす） で示される。
れらを治療に用いる方法に関するものである。本発明の
イミダゾリン誘導体は一式（■）：（式中−ｎは１また
は２＝Ｒは水素原子、Ｃ□−Ｃ３アルキル基またはアリ
ル基−Ｘは水素原子、ハロゲン原子−メチル基またはメ
トキシ基を表ワす） で示される。
本発明のイミダゾリン誘導体は−その分子中に不整炭素
原子が存在しているのて一エナンチオマーの形で、ある
いはそれらの混合物として存在し得る。これら様々な形
の化合物は全て本発明の範囲内に含まれるものである。
原子が存在しているのて一エナンチオマーの形で、ある
いはそれらの混合物として存在し得る。これら様々な形
の化合物は全て本発明の範囲内に含まれるものである。
イミダゾリン誘導体（Ｉ）は塩−特に酸付加塩を形成す
ることができる。それらの塩−特に薬学的に許容し得る
塩も本発明に含まれる。
ることができる。それらの塩−特に薬学的に許容し得る
塩も本発明に含まれる。
イミダゾリン誘導体（Ｉ）は以下の式に従って製反応式
％式％（）
（）
出発物質のエステル類（１１）の内、ｎが１−＋＜かＣ
１−Ｃ４アルキル基で表わされる化合物は−メチルエス
テル（Ｉｊ＝Ｃ１１３）を得るための］ｊＪ、 ５Ｌｅ
ｃｋら（Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｌｘｅｍ
、 ｌ １ （３） ３８７−９３（１９７４））の方
法に従い一製造することかできる。
１−Ｃ４アルキル基で表わされる化合物は−メチルエス
テル（Ｉｊ＝Ｃ１１３）を得るための］ｊＪ、 ５Ｌｅ
ｃｋら（Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｌｘｅｍ
、 ｌ １ （３） ３８７−９３（１９７４））の方
法に従い一製造することかできる。
出発物質（１１）の内、ｎが２である化合物は、１′。
１’：、 ＲｃｙｌおよびＪ 、 Ｉ−、Ａ、 ＲＯＩ
−１−Ｅｌ’ ［フランス特、１′１第１４７３８３９
号（ｃ、ｆ、 Ｃ，Ａ、 ６８ （１９６８）７８１６
４ｅ）〕によって記載された方法と同様の方法で−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１１１−ベンズアセピノか
ら出発して一製造することかできる。
−１−Ｅｌ’ ［フランス特、１′１第１４７３８３９
号（ｃ、ｆ、 Ｃ，Ａ、 ６８ （１９６８）７８１６
４ｅ）〕によって記載された方法と同様の方法で−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１１１−ベンズアセピノか
ら出発して一製造することかできる。
本発明方法では、式（ＩＩ）のエステル（式中−＋ｔ’
か低級アルキル基である化合物−特に−エチル基である
もの）を塩酸の存在下−錫で還元して一式（Ｊｌｌ）の
エステルとする。
か低級アルキル基である化合物−特に−エチル基である
もの）を塩酸の存在下−錫で還元して一式（Ｊｌｌ）の
エステルとする。
技が水素である式（Ｉ）の化合物を得るには一次いてこ
のエステル０１１）を直接−トリメチルアルミニウムの
存在下、エチレンジアミンと反応さぜ一イミクゾリン環
を形成させるとよい。
のエステル０１１）を直接−トリメチルアルミニウムの
存在下、エチレンジアミンと反応さぜ一イミクゾリン環
を形成させるとよい。
さもなくば〜この段階の前に−例えは式ＦＬＹ（ｋは前
記の定義に従う基であり−Ｙは沃素または臭素の如き不
安定基を表わす）で示される化合物を、リチウムジイン
プロピルアミド（ブチルリチ応 ウム＋ジイソプロピルアミン）により反系中て調製され
たリチウム化誘導体に作用させる、等の方法で達成され
るアルキル化を先に行なってもよい。
記の定義に従う基であり−Ｙは沃素または臭素の如き不
安定基を表わす）で示される化合物を、リチウムジイン
プロピルアミド（ブチルリチ応 ウム＋ジイソプロピルアミン）により反系中て調製され
たリチウム化誘導体に作用させる、等の方法で達成され
るアルキル化を先に行なってもよい。
次いで式（１，Ｖ）のアルキル化されたエステルを一上
記の式（Ｉｌｌ、）の化合物から、式（１）のイミタゾ
リン誘導体を得ることに関して述べた方法と同様にし−
Ｃ−エチレンジアミンと反応させる。
記の式（Ｉｌｌ、）の化合物から、式（１）のイミタゾ
リン誘導体を得ることに関して述べた方法と同様にし−
Ｃ−エチレンジアミンと反応させる。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
生成化合物の構造は、元素分析、およびＩＲ並びにＮＭ
Ｉ（スペクトルて確３忍した。
Ｉ（スペクトルて確３忍した。
実施例１２−（４，５−ジヒドｏ−１．Ｌｌ−イミダソ
ール−２−イル） −１，，２，５，６−テトラヒドロ
＝４甚−ピロロー〔３，２，１−リ〕キノリノおよびそ
のフマル酸塩 ａ）還流冷却管と塩化水素カスの取入Ｉ」を備え一トラ
イアイスとイソプロピルアルコールの浴中に入れた１１
の三頚フラスコにエチル５，６−シヒドロー４．！Ｌ−
ピロロＬ ３，２．１− ｉｊ ］］キノリンー２−カ
ルボキシレート２４７９ （０，０１８モル）、および
無水エタノール２１０ ｍｅを入れる。−２０”Ｃにお
いて、完全に出発物質のエステルが溶解するまで塩化水
素ガスを入れ、譜縮させる。次いでｌＩ！ｉ’１粒状の
錫３８．３ ｙ （０，３２３ｇ−ａＬ、）を一度に加
える。この反応混合物を室温で１７時間攪拌する。
ール−２−イル） −１，，２，５，６−テトラヒドロ
＝４甚−ピロロー〔３，２，１−リ〕キノリノおよびそ
のフマル酸塩 ａ）還流冷却管と塩化水素カスの取入Ｉ」を備え一トラ
イアイスとイソプロピルアルコールの浴中に入れた１１
の三頚フラスコにエチル５，６−シヒドロー４．！Ｌ−
ピロロＬ ３，２．１− ｉｊ ］］キノリンー２−カ
ルボキシレート２４７９ （０，０１８モル）、および
無水エタノール２１０ ｍｅを入れる。−２０”Ｃにお
いて、完全に出発物質のエステルが溶解するまで塩化水
素ガスを入れ、譜縮させる。次いでｌＩ！ｉ’１粒状の
錫３８．３ ｙ （０，３２３ｇ−ａＬ、）を一度に加
える。この反応混合物を室温で１７時間攪拌する。
この溶液を濃縮し一生成した油状物質および固型物質を
無水エタノール７５０ ｍｅ中にとる。
無水エタノール７５０ ｍｅ中にとる。
ガス状のアンモニアを加えて１）Ｉ−１９１０ｉＣ調節
した後−生成した錫塩をドレン処理（ｄｒａｉｎ ）す
る。
した後−生成した錫塩をドレン処理（ｄｒａｉｎ ）す
る。
エタノール性澱液を濃縮乾固し、氷水にｉｌ、ｉ、 ｊ
’ｌ’（濁してジエチルエーテルで抽出する。硫酸ナト
リウムで乾燥し一減圧下に濃縮乾固する。かくして油状
のエチル１．２．５．６−テトラヒドロ−４１１−ピロ
ロＣ３，２，１−ｉｊ〕キノリン−２−カルボキシレー
トを得る。
’ｌ’（濁してジエチルエーテルで抽出する。硫酸ナト
リウムで乾燥し一減圧下に濃縮乾固する。かくして油状
のエチル１．２．５．６−テトラヒドロ−４１１−ピロ
ロＣ３，２，１−ｉｊ〕キノリン−２−カルボキシレー
トを得る。
ｂ）アルゴン雰囲気下、フラスコ内に−トルエン２］、
、１１３．７＃＋ｅ（０，０３２モル）のトリメチルア
ルミニウムのヘキサン溶液（強度２５２％）をこの順序
で入れる。この混合物を水浴で冷却し。
、１１３．７＃＋ｅ（０，０３２モル）のトリメチルア
ルミニウムのヘキサン溶液（強度２５２％）をこの順序
で入れる。この混合物を水浴で冷却し。
トルエン６ｍｅにエチレンジアミン２４ ｍｅ （’０
．０３２モル）を入れたものを加える。この混合物を５
分間＋ｉ 拌し一次いて前に得たエチル１，２，５．６
− テトラヒドロ−４旦−ピロロ［３，２，１〜ｉｊ］
キノリン−２−カルボキシレート４．６ ｙ （０，０
２モル）をトルエン１．８ ｍｅに入れたものを５Ｑ”
Ｃて加える。
．０３２モル）を入れたものを加える。この混合物を５
分間＋ｉ 拌し一次いて前に得たエチル１，２，５．６
− テトラヒドロ−４旦−ピロロ［３，２，１〜ｉｊ］
キノリン−２−カルボキシレート４．６ ｙ （０，０
２モル）をトルエン１．８ ｍｅに入れたものを５Ｑ”
Ｃて加える。
この反応混合物を速流温度に加熱する。溶媒１８ｍｅを
除去し−この混合物を１２時間、還流１１（１□１度に
保つ。
除去し−この混合物を１２時間、還流１１（１□１度に
保つ。
この反応混合物を冷却し、水１３．２ ｍｅを加える。
この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した後−硫酸ナトリウムで乾燥する。
ウム溶液で洗浄した後−硫酸ナトリウムで乾燥する。
ｒ過し一濃縮して生成物２（４，５−ジヒドロ−１肪−
イミタソールー２−イル） −１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−４１１−ピロロ［３，２，１−ｉｊ 〕キノリ
ンを得る。
イミタソールー２−イル） −１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−４１１−ピロロ［３，２，１−ｉｊ 〕キノリ
ンを得る。
この化合物を−そのままフマル酸塩に変換する。
即ち−この化合物４．２ｒ（０，０１８モル）をエタノ
ール５０ ｍｅに溶かし一エタノール１００ ｍｅに溶
かしたフマル酸１．’９７ｙ（０，０１７モル）と反応
させる。１５分間攪拌し一濃縮乾固した後−アセトン中
にとり、生成物をｒ取する。エタノールから再結晶して
融点１８６−１８８℃の化合物を得る。
ール５０ ｍｅに溶かし一エタノール１００ ｍｅに溶
かしたフマル酸１．’９７ｙ（０，０１７モル）と反応
させる。１５分間攪拌し一濃縮乾固した後−アセトン中
にとり、生成物をｒ取する。エタノールから再結晶して
融点１８６−１８８℃の化合物を得る。
実施例２２−メヂルー２−（４，５−ジヒドロ−１几−
イミダゾール−２−イル） −１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−４甚−ピロロし３，２．１一旦〕キノリンおよ
びそのフマル酸塩 ａ）実施例１ａ）と同様に行なう。
イミダゾール−２−イル） −１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−４甚−ピロロし３，２．１一旦〕キノリンおよ
びそのフマル酸塩 ａ）実施例１ａ）と同様に行なう。
１〕）磁気攪拌装置−扁度１１−アルコン取入ＬＪ、滴
−ト漏斗を備え一氷浴中に入れたｌ Ｑ Ｑ ｍｅのケ
ラ−フラスコ中にジインプロピルアミン１．７ ｍｇ
（０，０１２モル）およびテトラヒドロフランｌＱｍｃ
を加え−−７５°Ｃに冷却する。
−ト漏斗を備え一氷浴中に入れたｌ Ｑ Ｑ ｍｅのケ
ラ−フラスコ中にジインプロピルアミン１．７ ｍｇ
（０，０１２モル）およびテトラヒドロフランｌＱｍｃ
を加え−−７５°Ｃに冷却する。
次いで、１５分間で、ブチルリチウムのヘキサン中１．
６Ｍ溶液７．５ｍｅを加える。
６Ｍ溶液７．５ｍｅを加える。
この混合物を一７５°Ｃで１時間攪拌し一１０分間で前
に得た油状物質２．１ｙ（０，００９モル）をテトラヒ
ドロフラン７．５ｍｅ中に入れた溶液を加える。
に得た油状物質２．１ｙ（０，００９モル）をテトラヒ
ドロフラン７．５ｍｅ中に入れた溶液を加える。
史に１時間攪拌し、１０分間の間隔をあけて沃化メチ／
ｌ／ ７．１ ｙ−即ち３．１ ｍｅ （０，０５モ／
ｌ／）をテトラヒドロフラン５ ｍｅ中に入れたものを
加える。
ｌ／ ７．１ ｙ−即ち３．１ ｍｅ （０，０５モ／
ｌ／）をテトラヒドロフラン５ ｍｅ中に入れたものを
加える。
この混合物を一７５°Ｃで１時間攪拌した後、そのまま
約０℃に戻す。
約０℃に戻す。
これを−次いて水−水混合物上に注き一塩化ナトリウム
飽和溶液の存在下、酢酸エチルで抽出し一有機層を水洗
して乾燥し一水浴上で減圧下に溶媒を留去する。黄色の
油状物質が残留し−これをシリカ・カラムに通し一塩化
メチレンて溶剛して精製する。最終的に、冷時結晶化す
る黄色の油状物質を得る。
飽和溶液の存在下、酢酸エチルで抽出し一有機層を水洗
して乾燥し一水浴上で減圧下に溶媒を留去する。黄色の
油状物質が残留し−これをシリカ・カラムに通し一塩化
メチレンて溶剛して精製する。最終的に、冷時結晶化す
る黄色の油状物質を得る。
Ｃ）磁気攪拌装置−ディーン・スターク装置を付した還
流冷却情一温度計−導入用滴下漏用並ひにアルコン取入
Ｌ１を備えた５ Ｑ ｍｅのケラ−フラスコにトルエン
１０ｍｅと５．４ ｍｌ （０，０’１３モル）のトリ
メチルアルミニウムのヘキサン中強度２５％溶液を入れ
、この混合物を水浴中で冷却する。
流冷却情一温度計−導入用滴下漏用並ひにアルコン取入
Ｌ１を備えた５ Ｑ ｍｅのケラ−フラスコにトルエン
１０ｍｅと５．４ ｍｌ （０，０’１３モル）のトリ
メチルアルミニウムのヘキサン中強度２５％溶液を入れ
、この混合物を水浴中で冷却する。
次いでエチレンジアミン０．９ ｍｅ （０，０１３モ
ル）をトルエン３ ｍｅに溶かしたものを加える。
ル）をトルエン３ ｍｅに溶かしたものを加える。
この混合物を０°Ｃて１０分間攪拌し一次いて５０℃に
加熱して」−で得た油状物質２ｆ（０，００８２モル）
をトルエン１０．ｆに溶かして加える。
加熱して」−で得た油状物質２ｆ（０，００８２モル）
をトルエン１０．ｆに溶かして加える。
次いでこの混合物を１５時間加熱還流し一次いで一１０
℃に冷却して水５．４ｍｌ’で加水分解する。
℃に冷却して水５．４ｍｌ’で加水分解する。
これを１０分間攪拌し一酢酸エチルを加えて無機物質を
分＾１Ｆシ、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で？に浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。
分＾１Ｆシ、有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で？に浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮する。
すると、油状の暗黄色の化合物が残留し、これは数時間
後に結晶化する。
後に結晶化する。
この化合物２．０５９をエタノール２５ ｍｅに溶かし
、フマル酸０．８ｙのエタノール２５ ｍｅ中溶液を加
える。この混合物を攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を
アセトンで洗浄し、生成物をメタノール中で再結晶させ
る。減圧下に乾燥する。このフランＰｔの融点は１８４
．５−１８６°Ｃである。
、フマル酸０．８ｙのエタノール２５ ｍｅ中溶液を加
える。この混合物を攪拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を
アセトンで洗浄し、生成物をメタノール中で再結晶させ
る。減圧下に乾燥する。このフランＰｔの融点は１８４
．５−１８６°Ｃである。
△
実施例３ ２−（４，５−ジヒドロ−１１１−イミダソ
ール−２−イル） −１，２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロアゼピ／ Ｌ ３，２．１−１ｔｉｌｌイン
ドールおよびそのフマル酸塩 ａ）磁気攪拌装置一温度計およびｌＩメ１−ト漏斗を備
え一氷浴中に入れた三顆フラスコに２．３．４．、５−
ｙトラヒドロ−１■−ベンズアゼピン４２．３Ｌｊ（
０２８７モル）および強ＩｙＬ２５％の硫酸２４０ ｍ
ｅを入れる。この１Ｊｌ＝合物を０℃まで冷却させ−２
０，７ｙ（０，３モル）の硝酸ナトリウムを水３０ ｍ
ｅに溶かしたものを３０分間て滴−トする。
ール−２−イル） −１，２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロアゼピ／ Ｌ ３，２．１−１ｔｉｌｌイン
ドールおよびそのフマル酸塩 ａ）磁気攪拌装置一温度計およびｌＩメ１−ト漏斗を備
え一氷浴中に入れた三顆フラスコに２．３．４．、５−
ｙトラヒドロ−１■−ベンズアゼピン４２．３Ｌｊ（
０２８７モル）および強ＩｙＬ２５％の硫酸２４０ ｍ
ｅを入れる。この１Ｊｌ＝合物を０℃まで冷却させ−２
０，７ｙ（０，３モル）の硝酸ナトリウムを水３０ ｍ
ｅに溶かしたものを３０分間て滴−トする。
沈殿か生成し、これを２時間攪拌した後−この混合物を
塩化メチレンで抽出し一有機層を分離して洗浄し、乾燥
して水浴」二で減圧蒸留する。
塩化メチレンで抽出し一有機層を分離して洗浄し、乾燥
して水浴」二で減圧蒸留する。
油状物質か得られ−これをそのまま一次の段階に用いる
。
。
１））磁気攪拌装置−還流冷却管−塩化カルシウム管一
温度計および滴下漏斗を備え−アルコン雰囲気下にある
３１の３顆フラスコに１］、、７ｙ（０、３０８モル）
の水素化リチウムアルミニウム粉末およびエチルエーテ
ル４００ ｍｅを加える。こうして得た！冒濁液に、」
二で得た油状物質４９，３り（０，２７９モル）をエチ
ルエーテル６００ ｍｅ中に溶かしたものを加える。こ
の添加は１１１□１１反を氷浴て２０°Ｃに保ぢなから
１時間を要して行なう。
温度計および滴下漏斗を備え−アルコン雰囲気下にある
３１の３顆フラスコに１］、、７ｙ（０、３０８モル）
の水素化リチウムアルミニウム粉末およびエチルエーテ
ル４００ ｍｅを加える。こうして得た！冒濁液に、」
二で得た油状物質４９，３り（０，２７９モル）をエチ
ルエーテル６００ ｍｅ中に溶かしたものを加える。こ
の添加は１１１□１１反を氷浴て２０°Ｃに保ぢなから
１時間を要して行なう。
２０時間反応させた後−生成した軽い沈殿をテトラヒド
ロフラン５００ ｍｅを加えて溶かず。この混合物を６
時間加熱還流し一室温で一夜放置する。
ロフラン５００ ｍｅを加えて溶かず。この混合物を６
時間加熱還流し一室温で一夜放置する。
水浴中ｌこ入れた後−この混合物を水８ｍｅ−］ Ｎ水
酸化すトリウム８ＩＩＩｅおよび水２４ ｍｅで順次加
水分解する。
酸化すトリウム８ＩＩＩｅおよび水２４ ｍｅで順次加
水分解する。
１時間攪拌した後−生成した沈殿をトレン処理し−テト
ラヒドロフランで洗浄し−ｒ液を乾燥して水浴上で減圧
蒸留する。赤味を帯ひた油状物質か残留し、これをその
まま次の段階に用いる。
ラヒドロフランで洗浄し−ｒ液を乾燥して水浴上で減圧
蒸留する。赤味を帯ひた油状物質か残留し、これをその
まま次の段階に用いる。
Ｃ）磁気攪拌装置、還流冷却管および塩化カルシウム稲
をル１１１えｊこ５００ ｍｅのフラスコに、」−て得
た油状物質２３．８ｙ（０，１４７モル）、無水エタノ
ール２３０ ｍｅ−エチルピルベー）１７．９７（０，
１５４モル）および氷酢酸１５滴を順次加える。
をル１１１えｊこ５００ ｍｅのフラスコに、」−て得
た油状物質２３．８ｙ（０，１４７モル）、無水エタノ
ール２３０ ｍｅ−エチルピルベー）１７．９７（０，
１５４モル）および氷酢酸１５滴を順次加える。
この混合物を１時間加熱還流し、次いて一塩化水素ガス
を飽和したエタノールを入れた２１のフラスコ中に注き
入れる。
を飽和したエタノールを入れた２１のフラスコ中に注き
入れる。
この混合物を２時間沸騰させ、次いて、水浴」二で減圧
下に蒸発乾固する。
下に蒸発乾固する。
残存する褐色の残留物を塩化メチレノ中にとり、この溶
液を水洗、乾燥し、再び蒸発させる。残存する樹脂状の
生成物をシリカ」−クロマトクラフィーにかけ一塩化メ
チレンて溶離して精製する。助黄色の流動的な油状物を
最終的に得る。
液を水洗、乾燥し、再び蒸発させる。残存する樹脂状の
生成物をシリカ」−クロマトクラフィーにかけ一塩化メ
チレンて溶離して精製する。助黄色の流動的な油状物を
最終的に得る。
ｄ）磁気攪拌装置、塩化水素カス取入１」、塩化カルシ
ウム情および温度計を備え一水浴中に入れた５ ００
ｍｅの三顆フラスコに」−で得たエステル８り（０，０
３２９モル）およびエタノール７０ｍｅを入れる。
ウム情および温度計を備え一水浴中に入れた５ ００
ｍｅの三顆フラスコに」−で得たエステル８り（０，０
３２９モル）およびエタノール７０ｍｅを入れる。
この混合物を一２０°Ｃに冷却し、この温度士で橙赤色
の溶液が得られるまで圧入すると−この混合物の容Ｉｄ
は倍加される。次いて一顆粒状の錫１１．９７（０，１
ｙ ａｔ、 ）を一度で加え一冷浴を除いて混合物を室
温で攪拌する。
の溶液が得られるまで圧入すると−この混合物の容Ｉｄ
は倍加される。次いて一顆粒状の錫１１．９７（０，１
ｙ ａｔ、 ）を一度で加え一冷浴を除いて混合物を室
温で攪拌する。
２６時間反応させた後−この混合物を水浴」二で減圧蒸
留し、残留物をエタノール２ ｓ ｏ ｍｅ中にとり−
この溶液を一１０°Ｃに冷却し−この中にアンモニアを
、ｐｌ−１９〜１０に達するまで吹込む。
留し、残留物をエタノール２ ｓ ｏ ｍｅ中にとり−
この溶液を一１０°Ｃに冷却し−この中にアンモニアを
、ｐｌ−１９〜１０に達するまで吹込む。
析出した錫塩を遠心分離して水処理したエタノール、次
いてエーテルで洗浄し一有機層から溶媒を蒸発させ一残
留物を氷水で処理した後−エーテル抽出する。
いてエーテルで洗浄し一有機層から溶媒を蒸発させ一残
留物を氷水で処理した後−エーテル抽出する。
洗浄し一乾燥した後−このエーテル層を蒸発させ、黄色
油状物質を得る。
油状物質を得る。
ｅ）磁気攪拌装置、塩化カルシウムもを付した還流冷却
惰一温度計−アルコン取入口、滴下ｊ：ｌ： Ａおよび
ディーン・スターク装置を９１１１えた１ ０ Ｑ ｍ
ｅのケラ−フラスコに−トルエンｌ ｌ ｍｅおよび６
．８５ｍｅ （０，１６モル）のトリメチルアルミニウ
ムのへて キサノ中−強度２５．２％）Ｖ濁液をこの順序入れる。
惰一温度計−アルコン取入口、滴下ｊ：ｌ： Ａおよび
ディーン・スターク装置を９１１１えた１ ０ Ｑ ｍ
ｅのケラ−フラスコに−トルエンｌ ｌ ｍｅおよび６
．８５ｍｅ （０，１６モル）のトリメチルアルミニウ
ムのへて キサノ中−強度２５．２％）Ｖ濁液をこの順序入れる。
／＼
この混合物を水浴中で冷却し、トルエン３ ｍｅ中を
にエチレンジアミン０．９５ｙ含有する溶液１．０５△
、１’（０，０１６モル）を加える。
この混合物を５分間攪拌し一加熱する；約５０゛Ｃて、
」−で得た油状物質２．４５ｐ（０，０１モル）のｌ・
ルエン９ ｍｅ中温溶液加える。次いてこの混合物を加
熱還流し一内部温度が１１０°Ｃに達するまて一溶媒約
８ｍＬ’を除去する。６時間加熱した後−この混合物を
約−１５゛Ｃに冷却し一水６．６ ｍｅで加水分解する
。これを１０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した後−有
機層を飽和塩化す） ＩＪウム溶液で３回洗浄し、硫゛
酸ナトリウムで乾燥、ｒ過し一溶媒を蒸発させる。得ら
れた固型残留物は１３８−１４Ｑ°Ｃて融解し−そのフ
マル酸塩を直接−調製する。
」−で得た油状物質２．４５ｐ（０，０１モル）のｌ・
ルエン９ ｍｅ中温溶液加える。次いてこの混合物を加
熱還流し一内部温度が１１０°Ｃに達するまて一溶媒約
８ｍＬ’を除去する。６時間加熱した後−この混合物を
約−１５゛Ｃに冷却し一水６．６ ｍｅで加水分解する
。これを１０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した後−有
機層を飽和塩化す） ＩＪウム溶液で３回洗浄し、硫゛
酸ナトリウムで乾燥、ｒ過し一溶媒を蒸発させる。得ら
れた固型残留物は１３８−１４Ｑ°Ｃて融解し−そのフ
マル酸塩を直接−調製する。
その為には−この固型物質１．９ｙ（０，００７９モル
）をエタノール２５ ｍｅに溶かし−この溶液をｌ−ｉ
過し−７−Ｊ ／Ｌ／酸ｏ、ｓ ｆ （０，００６８モ
ル） ヲエタノール５０ ｍｅ中に溶かし、ｒ過して得
た／１Ｉ−ｉ液と混合する。
）をエタノール２５ ｍｅに溶かし−この溶液をｌ−ｉ
過し−７−Ｊ ／Ｌ／酸ｏ、ｓ ｆ （０，００６８モ
ル） ヲエタノール５０ ｍｅ中に溶かし、ｒ過して得
た／１Ｉ−ｉ液と混合する。
この混合物を１５分間攪拌し、水浴」二で減圧下に濃縮
乾固し一残留物をアセトン中にとる。析出する結晶をド
レン処理し、アセトンで６し浄する。
乾固し一残留物をアセトン中にとる。析出する結晶をド
レン処理し、アセトンで６し浄する。
減圧乾燥し、イソプロピルアルコールから再結晶すると
融点が１０８−１．４０℃の範囲内である黄色結晶が得
られる。
融点が１０８−１．４０℃の範囲内である黄色結晶が得
られる。
実施例４ ２−（４，５−ジヒドロ−ＩＷ−イミダゾー
ル−２−イル）−２−メチル−１，２，４，５，６゜７
−ヘキサヒドロアゼピノし３．２．１− ｈｉ 」イン
ドールおよびそのフマル酸塩 ａ）磁気攪拌装置一温度言１−アルコン取人１１−滴下
ん１斗を備え一冷却浴中に入れた１ ０ ｏ ｎＩｅの
ケラ−フラスコに−アルゴン雰囲気下−ジイソプロピル
アミン２．３ 、、ｅ （０，０１６モル）およびテト
ラヒドロフラン１５ ｍｅを入れ、この溶液を約−７５
°Ｃに冷却し−ブチルリチウムのヘキサン中１．６へ１
溶液１０ｒｎｉ！（０，０１６モル）を１５分間で加え
る。
ル−２−イル）−２−メチル−１，２，４，５，６゜７
−ヘキサヒドロアゼピノし３．２．１− ｈｉ 」イン
ドールおよびそのフマル酸塩 ａ）磁気攪拌装置一温度言１−アルコン取人１１−滴下
ん１斗を備え一冷却浴中に入れた１ ０ ｏ ｎＩｅの
ケラ−フラスコに−アルゴン雰囲気下−ジイソプロピル
アミン２．３ 、、ｅ （０，０１６モル）およびテト
ラヒドロフラン１５ ｍｅを入れ、この溶液を約−７５
°Ｃに冷却し−ブチルリチウムのヘキサン中１．６へ１
溶液１０ｒｎｉ！（０，０１６モル）を１５分間で加え
る。
この混合物を一７５°Ｃて１時間保ぢ一実施例；３−ｄ
）の記載の如くにして得られる水素添加したエステル３
．２Ｓ’（０，０１３モル）をテトラヒドロフラン］、
Ｏｍｅに溶かし一１０分間で加える。
）の記載の如くにして得られる水素添加したエステル３
．２Ｓ’（０，０１３モル）をテトラヒドロフラン］、
Ｏｍｅに溶かし一１０分間で加える。
−７５℃で更に１時間攪拌し−４，５ｍｅ（０，０７２
モル）一つまり１０．３ｒに相当するヨードメタンをテ
トラヒドロフラン７ ｍｅに溶かしたものを１０分間で
加える。
モル）一つまり１０．３ｒに相当するヨードメタンをテ
トラヒドロフラン７ ｍｅに溶かしたものを１０分間で
加える。
−７５’Ｃて更に１時間３０分攪拌を続け、この７Ｍ合
物を依然アルコン雰囲気下で、数時間冷蔵庫内に放置す
る。
物を依然アルコン雰囲気下で、数時間冷蔵庫内に放置す
る。
次いてこの混合物を氷水中に注き入れ一塩化ナトリウム
飽和溶ｌｆしの存在−ト、エチルエーテルで抽出する。
飽和溶ｌｆしの存在−ト、エチルエーテルで抽出する。
有機層を６し浄、乾燥し、溶媒を留去して得られる油状
物質をシリカ上クロマトグラフィーにかけ一塩化メチレ
ンで溶ν１１Ｌシて精製する。
物質をシリカ上クロマトグラフィーにかけ一塩化メチレ
ンで溶ν１１Ｌシて精製する。
１〕）磁気攪拌装置−塩化カルシウム管を付した還流冷
却管−／１ｌｌｌｉ度５１−アルコン取入口、滴下漏斗
およびティーン スターク装置を備えた５ Ｑ ｍｅの
ケラ−フラスコに−アルコン雰囲気下、トルエン１ ’
１ ｍｅと６．８５ ｍｒ（０，０１６モル）のトリメ
チルアルミニウムのヘキサン中強度２５．２％の）ｖｒ
蜀液を加える。
却管−／１ｌｌｌｉ度５１−アルコン取入口、滴下漏斗
およびティーン スターク装置を備えた５ Ｑ ｍｅの
ケラ−フラスコに−アルコン雰囲気下、トルエン１ ’
１ ｍｅと６．８５ ｍｒ（０，０１６モル）のトリメ
チルアルミニウムのヘキサン中強度２５．２％の）ｖｒ
蜀液を加える。
この混合物を冷却し−１，０５ｍｅ （０，０１６モル
）、即チ０．９５９相当のエチレンジアミンヲトルエン
３ ｍｌに溶かしたものを加える。
）、即チ０．９５９相当のエチレンジアミンヲトルエン
３ ｍｌに溶かしたものを加える。
攪拌下−この混合物を加熱し一約５０″Ｃにおいて上で
得た油状物質２．５ｙ（０，００９６モル）をトルエン
９ＩＩＩｅ中に入れたものを加える。
得た油状物質２．５ｙ（０，００９６モル）をトルエン
９ＩＩＩｅ中に入れたものを加える。
この混合物を加熱還流し一内部扁度を１１０℃にするた
めに溶媒約１．Ｑｍｅを除去する。８時間加熱した後、
この混合物を約−１５°Ｃに冷却し一水５、６ｍｅで加
水分解する。
めに溶媒約１．Ｑｍｅを除去する。８時間加熱した後、
この混合物を約−１５°Ｃに冷却し一水５、６ｍｅで加
水分解する。
この混合物を１０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し
一有機層を塩化ナトリウム飽和溶液でｂＬ浄し、乾燥−
濾過して溶媒を蒸留する。仏色の油状物質か残留し、直
接にそのフマル酸塩を調製する。
一有機層を塩化ナトリウム飽和溶液でｂＬ浄し、乾燥−
濾過して溶媒を蒸留する。仏色の油状物質か残留し、直
接にそのフマル酸塩を調製する。
その為には、この油状物質２．５ｙ（０，００９６モル
）ヲエタノール２５ｍｅに溶かし、この溶液ヲρ過し−
それをフマル酸０．９７（０，００８モル）をエタノー
ル５０ ｍｅ中に溶かして濾過することにより；得たｒ
液と混合する。
）ヲエタノール２５ｍｅに溶かし、この溶液ヲρ過し−
それをフマル酸０．９７（０，００８モル）をエタノー
ル５０ ｍｅ中に溶かして濾過することにより；得たｒ
液と混合する。
１５分間攪拌した後、この混合物を水浴」二で６．成用
蒸留し、残留物をアセトン中にとる。形成された結晶を
ドレン処理し、洗浄した後−減圧乾燥し、エタノールか
ら再結晶する。生成物の融点は２１２−２１３℃である
。。
蒸留し、残留物をアセトン中にとる。形成された結晶を
ドレン処理し、洗浄した後−減圧乾燥し、エタノールか
ら再結晶する。生成物の融点は２１２−２１３℃である
。。
実施例５２−（４，５−ジヒドロ−１其−イミダゾール
−２−イル）−８−フルオロ−１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−４甚−ピロロ［３，２，１−ヰＪ−キノリンお
よびそのフマル酸塩 ａ）還流冷却ｆ出−磁気攪拌装置、温度計および塩化水
素カス取入１−」を備え− ドライ・アイスとイソプロ
ピルアルコールの浴に入れた１１の３顆フラスコにエチ
ル５．６− ジヒドロ−８−フルオロ−４１１−ピロロ
し３，２，１−ｉｊ）キノリン−２−カルボキシレー）
１８．５２ｙ（０，０７５モル）とエタノール１６０
ｍｅを入れる。この混合物を一６０°Ｃに冷却し、次い
て、出発物質のニスアルか完全に溶りるまて塩化水素ガ
スを圧入する。次に！ｌ！１１ｌ状１錫２８．７２ｙ（
０，２４ｙ ａｔ、）を加え−この混合物を２０℃で２
０分間攪拌する。
−２−イル）−８−フルオロ−１，２，５，６−テトラ
ヒドロ−４甚−ピロロ［３，２，１−ヰＪ−キノリンお
よびそのフマル酸塩 ａ）還流冷却ｆ出−磁気攪拌装置、温度計および塩化水
素カス取入１−」を備え− ドライ・アイスとイソプロ
ピルアルコールの浴に入れた１１の３顆フラスコにエチ
ル５．６− ジヒドロ−８−フルオロ−４１１−ピロロ
し３，２，１−ｉｊ）キノリン−２−カルボキシレー）
１８．５２ｙ（０，０７５モル）とエタノール１６０
ｍｅを入れる。この混合物を一６０°Ｃに冷却し、次い
て、出発物質のニスアルか完全に溶りるまて塩化水素ガ
スを圧入する。次に！ｌ！１１ｌ状１錫２８．７２ｙ（
０，２４ｙ ａｔ、）を加え−この混合物を２０℃で２
０分間攪拌する。
溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をエタノール５００
ｍｅにとり、この混合物をｐｌ−１＞９に至るまでアン
モニアで飽和する。
ｍｅにとり、この混合物をｐｌ−１＞９に至るまでアン
モニアで飽和する。
この懸濁液をｄ−ｊ過しｍｒ液から溶媒を留去する。
水２００Ｔｎｅを加え−この混合物をエーテル６００ｍ
ｅで抽出し一エーテル層を水、次いで塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後−エ
ーテルを減圧下に蒸発させる。エチル１．２．５．６−
テトラヒドロ−８−フルオロ−４社−ピロロし３，２．
１−ｉｊ）キノリン−２−カルボキシレー１−を油状物
質として得る。
ｅで抽出し一エーテル層を水、次いで塩化ナトリウム飽
和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後−エ
ーテルを減圧下に蒸発させる。エチル１．２．５．６−
テトラヒドロ−８−フルオロ−４社−ピロロし３，２．
１−ｉｊ）キノリン−２−カルボキシレー１−を油状物
質として得る。
ｂ）磁気攪拌装置、冷却管およびアルゴン取入１」を備
えた１５０ゴの三顆フラスコにトルエン２１ｍｅを入れ
、２５９（１３，７ｍｅ、０．０３２モルに相当）のト
リメチルアルミニウムのヘキサン中強度２５．２％溶液
を加える。この溶液を一１０゛Ｃに冷却し、エチレンジ
アミン１．９２ｙ（０，０３２モル）をトルエン５ ｍ
ｅに溶かしたものを加え、次いて−ここへ、」−で得た
エステル３．７３ｙ（０，０１５モル）ヲトルエン２０
ｍｅに溶かしたものを２０°Ｃにおいて加える。この
混合物を１１０”Ｃて４時間攪拌しｍ−１０°Ｃに冷却
した後、水１０ｍｅと酢酸エチル５９ ｍｅとをゆっく
り加える。
えた１５０ゴの三顆フラスコにトルエン２１ｍｅを入れ
、２５９（１３，７ｍｅ、０．０３２モルに相当）のト
リメチルアルミニウムのヘキサン中強度２５．２％溶液
を加える。この溶液を一１０゛Ｃに冷却し、エチレンジ
アミン１．９２ｙ（０，０３２モル）をトルエン５ ｍ
ｅに溶かしたものを加え、次いて−ここへ、」−で得た
エステル３．７３ｙ（０，０１５モル）ヲトルエン２０
ｍｅに溶かしたものを２０°Ｃにおいて加える。この
混合物を１１０”Ｃて４時間攪拌しｍ−１０°Ｃに冷却
した後、水１０ｍｅと酢酸エチル５９ ｍｅとをゆっく
り加える。
この混合物を２０℃で３０分間攪拌して濾過）〜、イ」
機構を分離して洗浄−乾燥した後−酢酸エチルを留去す
る。
機構を分離して洗浄−乾燥した後−酢酸エチルを留去す
る。
こうして得た塩基をエタノール２ Ｏｍｒ中にとり一フ
マル酸０．７７のエタノール２ Ｏｍｅ中温溶液加える
。全Ｍ合物を１５分間攪拌してアルコールを減圧ト−に
留去する。得られたフマル酸塩の融点は１８２−１．８
５°Ｃである。
マル酸０．７７のエタノール２ Ｏｍｅ中温溶液加える
。全Ｍ合物を１５分間攪拌してアルコールを減圧ト−に
留去する。得られたフマル酸塩の融点は１８２−１．８
５°Ｃである。
−１−記実施例と同様の方法で得られたその他の化合物
群を次の表１に示す。
群を次の表１に示す。
表１
（Ｘ） ： ０８ ：フマル酸塩
１０：塩酸塩
発明の作用効果
本発明の化合物１バを薬理実験にかけ−α２−拮抗物質
としての値をめた。
としての値をめた。
この目的のために一本発明の化合物群を−インヒ用・口
における１１２−受容体に対する拮抗物質の潜在能力並
ひに選択性に関する試験に適用した。
における１１２−受容体に対する拮抗物質の潜在能力並
ひに選択性に関する試験に適用した。
１〕Ａ２値は−良く知られたα２−拮抗物質であるりｏ
ニシンを基Ｉｓ ＋ｃしチー ＧｏＭ、Ｄｒｅ （Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌ’ｈａｒｍａｃ
ｏ１ｏｇｙ、４２、（１９７７）１、２３−１３０ ）
の方法に従い、プラゾシン３００ｎ Ｍ 、５ ：］カ
イ’／ＪｐＭの存在の下、周波数Ｑ、 ｌ Ｉｌｚの刺
激を与えられているラットの輸精管を用いてめた。
ニシンを基Ｉｓ ＋ｃしチー ＧｏＭ、Ｄｒｅ （Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｌ’ｈａｒｍａｃ
ｏ１ｏｇｙ、４２、（１９７７）１、２３−１３０ ）
の方法に従い、プラゾシン３００ｎ Ｍ 、５ ：］カ
イ’／ＪｐＭの存在の下、周波数Ｑ、 ｌ Ｉｌｚの刺
激を与えられているラットの輸精管を用いてめた。
その結果一本発明化合物群の１）Ａ２は６０〜９．０の
範囲内であった。
範囲内であった。
本発明の化合物群はα２−拮抗物質として、抑うつｊｊ
ｊ：の治療（単独使用−または神経細胞のとり込み機構
を阻害する様な製剤との併用）−低血圧症の治療−術後
の回腸麻痺の治療−喘息の治療、並ひに肥満症の治療に
用いることかできる。
ｊ：の治療（単独使用−または神経細胞のとり込み機構
を阻害する様な製剤との併用）−低血圧症の治療−術後
の回腸麻痺の治療−喘息の治療、並ひに肥満症の治療に
用いることかできる。
本発明の医薬組成物は一経ＩＬＩ−経ｕ゛」腸あるいは
非経口投与に適した網形−例えは−カプセルー錠剤、ペ
レット、ゼラチンカプセルまたは溶液−シロップまたは
経口用）じ濁液−等の網形にすることがてき−また、適
当な賦形剤を金白していてもよい。
非経口投与に適した網形−例えは−カプセルー錠剤、ペ
レット、ゼラチンカプセルまたは溶液−シロップまたは
経口用）じ濁液−等の網形にすることがてき−また、適
当な賦形剤を金白していてもよい。
１０の投与量は一経口投ｌｊ、において０．１〜２０ｍ
ｇ 、／ Ｋｇとすることがてきる。
ｇ 、／ Ｋｇとすることがてきる。
特許出願人 シ ン セ ラ ホ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■一般式（１）： （式中−＋１は１または２、技は水素−６１−０３アル
キルまたはアリル、Ｘは水素、ハロゲン−メチルまたは
メトキシを表わす） て示されるエナンチオマーまたはそれらの混合物の形の
イミグソリン誘導体あるいはその塩。 ２、第１項に記載の式（Ｉ）で示されるイミダシリン誘
偉体またはその塩の製造方法であって一式印）：（式中
−１１およびＸは第１項の定義に従う。ｋはＣ１’４ア
ルキルを表わす。） で示されるエステルを還元して式（ＩＩＩ） ：（式中
、各記号は前記の定義に従う） で示されるエステルを得、次いで５式（１）においてｌ
（かＣ１−６３アルキルまたはアリノげあるイミタゾリ
ン誘導体（１）を得る場合は一式（ＩＩＩ）のエステル
をリチウムジイソプロピルアミドおよび式ｔ＜ ’＋’
（式中−■（はＣ１−６３アルキルまたはアリル、）′
は不安定基を表わす）で示される化合物と反応させ（式
中〜各記号は前記の定義に従う） て示される化合物を得−最後に式（ＩＩｌ、）または式
（ＩＶＩの化合物をトリメチルアルミニウムの存在下、
エチレンジアミンと反応させ、更に、所望により一得ら
れたイミダゾリン誘導体（Ｉ）をその塩に変換すること
からなる方法。 ３、第１項に記載のイミダシリン誘棉体またはその塩の
有効量を活性成分とし、薬学的に許容し得る賦形剤と共
に含有する医薬。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8316474 | 1983-10-17 | ||
| FR8316474A FR2553416B3 (fr) | 1983-10-17 | 1983-10-17 | Derive de pyrrolo-quinoline, sa preparation et son application en therapeutique |
| FR8401997 | 1984-02-09 | ||
| FR8408726 | 1984-06-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60104087A true JPS60104087A (ja) | 1985-06-08 |
Family
ID=9293211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59218168A Pending JPS60104087A (ja) | 1983-10-17 | 1984-10-16 | イミダゾリン誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60104087A (ja) |
| FR (1) | FR2553416B3 (ja) |
| ZA (1) | ZA848069B (ja) |
-
1983
- 1983-10-17 FR FR8316474A patent/FR2553416B3/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-10-16 ZA ZA848069A patent/ZA848069B/xx unknown
- 1984-10-16 JP JP59218168A patent/JPS60104087A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2553416A1 (fr) | 1985-04-19 |
| ZA848069B (en) | 1985-06-26 |
| FR2553416B3 (fr) | 1986-05-30 |
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