FR2492662A1

FR2492662A1 - Composition pharmaceutique contenant de la d-biotine pour le traitement du diabete sucre

Info

Publication number: FR2492662A1
Application number: FR8120147A
Authority: FR
Inventors: John C Coggeshall
Original assignee: CAPITAL MEDICAL ASS
Current assignee: CAPITAL MEDICAL ASS
Priority date: 1980-10-27
Filing date: 1981-10-27
Publication date: 1982-04-30
Also published as: NL8104818A; FR2492662B1; DE3142590A1; BE890888A; AU7683381A; JPS5799520A

Abstract

L'INVENTION A TRAIT AU DOMAINE DE LA CHIMIE DES MEDICAMENTS. ELLE CONCERNE UNE COMPOSITION NOUVELLE CONTENANT DE LA D-BIOTINE EN QUANTITE SUFFISANTE POUR ELEVER LA CONCENTRATION EN BIOTINE DU SERUM DU PATIENT DANS UNE PLAGE QUANTITATIVE DANS LAQUELLE L'HYPERGLYCEMIE OU LA GLYCOSURIE DU PATIENT SONT ATTENUEES. APPLICATION AU TRAITEMENT DU DIABETE SUCRE CHEZ DES PATIENTS HUMAINS.

Description

La présente invention concerne, d'une façon générale, le traitement de la maladie appelée diabète sucré et elle a trait, en particulier, au traitement du diabète sucré au moyen de la substance chimique appelée d-biotine, administrée seule ou conjointement avec de l'insuline.

L'invention concerne plus spécialement, mais sans limitation à l'usage particulier qui est mentionné et décrit, un traitement nouveau et perfectionné de la maladie appelée diabète sucré, par lequel on administre à un patient une dose quotidienne déterminée de d-biotine, seule ou conjointement avec de l'insuline, de manière à réduire l'hyperglycémie et la glycosurie du diabétique et à maîtriser efficacement les symptômes de la maladie.

Le diabète sucré est un trouble grave du métabolisme des glucides et peut etre caractérisé fondamentalement par la production, la sécrétion ou l'activité anormales de l'insuline, par de la polyurie, de l'hyperglycémie et de la glycosurie. Du point de vue biochimique, les lésions ci-dessus se reflètent par une inaptitude à reprendre la synthèse d'acides gras à partir de glucose, une inaptitude des tissus périphériques à utiliser le glucose et une surproduction de glucose par le foie. Ces grossières aberrations chimiques conduisent à une accumulation de ce rwUe l'on appelle les corps cétoniques, à un aba-ssement du pH et à une activation éventuelle de la synthèse du cholestérol et d'autres produits métaboliques des acétates.La lutte insuffisante contre la maladie, ou le diabète chronique, peut avoir pour conséquences, entre autres choses, la cécité, des troubles nerveux et cardiaques, le coma et la mort.

Le traitement classique du diabète sucré a consisté à imposer un régime alimentaire ou à administrer de l'insuline ou d'autres médicaments antidiabétiques.

La substance chimique appelée d-hiotine, parfois appelée également vitamine H, a été étudiée sous divers aspects dans l'art antérieur. Par exemple, l'une des directions de recherche a mis en évidence que, bien que certains aliments puissent renfermer de grandes quantités de biotine, l'activité physiologique de cette substance chimique est disponible dans une mesure limitée. On a observé que la biodisponibilité de la biotine déterminée par voie microbiologique dans des aliments peut varier d'une valeur pratiquement nulle jusqu'à 100 . La biotine contenue dans le mais est totalement disponible ; dans le sorgho ou le mil, l'avoine et l'orge, la disponibilité va de 5 à 30 % , et dans le blé, elle est très faible, s'approchant parfois de O %.On a également observé que les sources alimentaires de biotine,même les plus riches, étaient faibles. Le foie, le rein, le jaune d'oeuf et certains légumes sont considérés comme étant de bonnes sources, tandis que la viande, les fruits, les céréales et le pain sont pauvres. Malgré les découvertes, mentionnées ci-dessus, de la disponibilité limitée de la biotine, la "Food and Drug Administration" des Etats-Unis d'Amérique a rapporté les faits suivants
(1) la biotine est largement distribuée dans la nature en petites quantités et il a été estimé que la nourriture absorbée en moyenne au Etats-Uris d'sérique apportait quotidiennement 100 a 300 mi.elogramm,es de biotine
Par conséquent, 1' absortion quo~bidiermoe normale aprarabt plus que suffisante pour les besoins de l'orgenisme
(2) la biotine est synthétisée par des microorganismes dans laintestin et lexcrétion totale dans l'urine et dans les matières fécales peut dépasser la quantité ingerée ; en outre, la biotine synthétisée par voie microbiologique dans le colon est présumée disponible pour l'absorption ; et
(3) la carence en biotine chez l'homme est principalement produite par l'ingestion du blanc d'oeuf brut individuel, ou dans de rares syndromes génétiques de dépendance par rapport à la biotine, ou dans des cas discutables de dermatite séborrhéique infantile.

Comme on le démontrera, l'enseignement de l'invention réfute manifestement ces affirmations selon lesquelles il existe une absorption adéquate de biotine dans le régime de certains individus, en particulier chez des patients diabétiques.

D'après une autre direction des recherches antérieures, un trouble métabolique est impliqué dans le métabolisme de la biotine chez des humains diabétiques et chez des rats rendus diabétiques par l'alloxane. Dans une étude-générale des troubles hépatiques, il a été observé que l'excrétion urinaire de biotine était nettement accentuée chez des diabétiques. Dans cette étude, l'injection de biotine par voie intramusculaire a été suivie d'une excrétion accentuée de biotine en quantité élevée, comparativement à des valeurs témoins. En outre, l'augmentation de l'excrétion de biotine à la suite de l'injection était en bonne corrélation avec les taux de glycémie à jeun.Bien que cela puisse etre expliqué entièrement par un effet diurétique osmotique dû à une élévation de la glycémie, les études effectuées sur des rats rendus diabétiques par l'alloxane montrent une autre alternative. Dans une étude séparée de la teneur en biotine, en fonction du temps, dans le foie de diabétiques sous l'effet de l'alloxane, on observe une nette réduction de la teneur en biotine liée. La concentration finale a été trouvée égale à environ 1/7 de la valeur normale, généralement considérée comme étant d'en virion 3,0 ssg/g. En outre, dans ces études, on a trouvé que l'injection d'insuline ramenait à la normale la concentra- tion abaissée de la biotine liée.

Bien que les études mentionnées ci-dessus aient comporté des références aux concepts de biodisponibilité de la biotine et aient donné, par voie de conséquence, certaines indications sur des taux réduits de biotine dans le foie de rats diabétiques, ces recherches ont négligé de suggérer qu'une relation directe existe entre le taux de biotine et l'activité de l'insuline chez des patients diabétiques. En outre, ces tests ont omis de suggérer l'importance de la biodisponibilité de la biotine dans le sérum sanguin de diabétiques. L'utilisation de biotine pour traiter le diabète sucré a été suggérée dans le brevet canadien NO 996 027. Toutefois, le procédé décrit dans le brevet canadien précité a omis de préciser une gamme déterminante de doses de biotine nécessaires au succès du traitement du diabète sucré.En outre, la technique suggérée dans le brevet canadien précité n'a pas reconnu que la biotine pouvait être utilisée pour traiter le diabète sucré uniquement chez des types bien déterminés de patients.

L'invention a par conséquent pour but de perfectionner le traitement de la maladie appelée diabète sucré.

Un autre but de l'invention réside dans le traitement du diabète sucré par l'administration d'une médication orale à un patient.

Un autre but est de traiter le diabète sucré par administration au patient de la substance chimique appelée d-biotine.

L'invention a pour autre objectif de traiter le diabète sucre par l'administration de la substance chimique appelée d-biotine1 soit d'après les taux sériques d'insuline observés chez des diabétiques n'étant pas sous la dépendance de l'insuline, soit d'après l'insuline administrée par injection chez des diabétiques sous la dépendance de l'insuline.

Ces objectifs ainsi que d'autres sont atteints conformément à la présente invention qui concerne ue traitement nouveau et perfectionné de la maladie appelée diabète sucré, impliquant l'administIation de quantités déterminées de la substance chimique appelée d-biotine à un diabétique, soit seule, soit conjointement avec de l'insuline, de manière à réduire l'hyperglycémie et la glycosurie du patient, et, en conséquence, à traiter la maladie d'une manière plus efficace que par les méthodes médicales antérieures.

D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre, faite en regard des dessins annexés sur lesquels
la figure 1 est un graphique en trois parties représentant la réponse de sujets normaux, de diabétiques du type NIDDM et de diabétiques du type IDDM à une épreuve impliquant l'utilisation de glucose.L'axe des ordonnées indique séparément le taux de biotine en picomoles par litre et les taux-d'insuline en picomoles par litre, et l'axe des abscisses indique le temps en minutes pendant une tolérance au glucose
la figure 2 est un graphique représentant les résultats d'essais portant sur certains patients normaux, patients NIDDM et patients IDDM et, plus particulièrement, les résultats indiqués sur le tableau VI, l'axe des abscisses indiquant les heures et l'axe des ordonnées indiquant le pourcentage de tolérance témoin
la figure 3 est une représentation graphique en trois parties de certains résultats obtenus pour des diabétiques du type IDDM Lors de la conduite d'un traitement témoin-placebo-biotine.L'axe des ordonnées indique séparément les taux de glucose dans le sérum en milligrammes %, les taux de biotine dans le sérum en ng/ml et le glucose urinaire en g/jour ; et l'axe des abscisses indique le temps en jours
lafigure 4 est un graphique semblable à celui de la figure 3 pour des diabétiques du type IDDM, correspondant à un régime de traitement témoin-biotine-placebo
la figure 5 est un graphique semblable à celui de la figure 3, pour des diabétiques du type NIDDM
la figure 6 montre une comparaison des résultats de tous les patients traités suivant un rég;;e témoin biotine-placebo avec les résultats de tous les patients traités suivant un régime témoin-placebo-biotine
la figure 7 est un graphique montrant le glucose sérique, la biotine sérique et le glucose urinaire pour un patient diabétique du type NIDDM sur l'axe des ordonnées et le temps en jours sur l'axe des abscisses, dans le cas de la conduite d'un régime de traitement témoin-placebobiotine
la figure 8 est un graphique montrant le glucose sérique, la biotine sérique et le glucose urinaire pour un patient diabétique du type IDDM sur l'axe des ordonnées et le temps en jours sur l'axe des abscisses, dans le cas de la conduite d'un régime de traitement témoin-biotineplacebo
la figure 9 est une représentation graphique semblable à celle de la figure 7 pour un-patient diabétique du type IDDM recevant 24 unités d'insuline ;
la figure 10 est une représentation graphique semblable à celle de la figure 9 pour le mdme patient recevant 31 traités d'insuline par jour ; et
la figure 11 est un graphique montrant la concentration en biotine du sérum moins la concentration en insuline du sérum sur l'axe des ordonnées et le temps en heures sur l'axe des abscisses, pour des groupes normaux et des groupes de diabétiques sous la dépendance de 1 'insuline.

L'invention est axée sur une méthode nouvelle de traitement du diabète sucré et aussi sur une médication ou un produit pharmaceutique perfectionné utilisé dans ce traitement. Le procédé de l'invention implique l'administra- tion de doses déterminées de la substance chimique appelée d-biotine conformément aux taux d'insuline du sérum observés dans les cas de diabétiques ne dépendant pas de l'insuline ou conformémenb à l'insuline injectée dans les cas de diabétiques sous la dépendance de l'insuline.

On a trouvé conformément à 1' invention, que des diabétiques du type NIDDM pouvaient être traités efficacement par l'abaissement du rapport de l'insuline (U/ml) à la biotine (ng/ml) dans du sérum à 4-10, par opposition au rapport normalement trouvé d'environ 150-200.

On a également trouvé que chez des patients du type IDDM, la maladie pouvait être traitée efficacement par l'administration de biotine par voie orale en combinaison avec une injection d'insuline, en sorte que le rapport de l'insuline remplacée (unités/jour) à la biotine ajoutée (mg/jour) est de 2-6.

Généralement, on peut effectuer ces constatations en administrant de la biotine par voie orale à un patient en une quantité approximative de 5 à 20 mg par 70 kg de poids corporel.

Comme indiqué, les études en rapport avec l'invention ont été entreprises pour deux types de diabétiques, à savoir des diabétiques qui se trouvent sous la dépendance de l'insuline (IDDM) et des diabétiques qui ne se trouvent pas sous la dépendance de 1' insuline (NIDDM).

En bref, des diabétiques sous la dépendance de l'insuline (IDDM) sont caractérisés par une réponse négligeable ou nulle de production d'insuline par le pancréas à la suite d'une épreuve calorique ou au glucose et par une tolérance réduite envers le glucose. Des diabétiques ne se trouvant pas sous la dépendance de l'insuline (NIDDM) sont caractérisés principalement par une réponse allant de satisfaisante à élevée de l'insuline à la même épreuve calorique, conjointement avec une tolérance réduite envers le glucose.

La figure 1 caractérise les relations observées entre des sujets normaux, des diabétiques non sous la dépendance de l'insuline et des diabétiques sous la dépendance de l'insuline. Il y a lieu de remarquer que bien que les taux d'insuline soient plus forts chez des diabétiques non sous la dépendance de l'insuline que chez des sujets normaux, une charge de glucose n'est pas traitée aussi efficacement. De même, chez des diabétiques sous la dépendance de l'insuline, la réponse de l'insuline à une charge de glucose est très faible et les taux de glucose atteints pendant une tolérance sont forts, comparativement à des diabétiques du type NIDDM. On a trouvé, comme l'indique le tableau I avec des résultats empruntés à la figure 1, que le rapport de la biotine à l'insuline est un facteur important de distinction entre des diabétiques du type NIDDM, des sujets normaux et des diabétiques du type IDDM.

TABLEAU I
*Rapport de la biotine-en picomoles/l à l'insuline
en picomoles/l
NIDDM NORMAUX IDDM
B
y 2,5 4,5 18 * Taux maximaux d'insuline = B/I
En d'autres termes, avec des taux élevés de glucose, un rapport inférieur à la normale implique le type
NIDDM, tandis qu'un rapport supérieur à la normale implique le type IDDM.

En outre, les tableaux VIII et IX reproduisent des dosages additionnels de biotine chez des sujets normaux et des diabétiques. En plus des taux sériques élevés trouvés chez des diabétiques à jeun, comme le fait apparaître la figure 1, des diabétiques excrètent également à peu près deux fois plus de biotine par jour dans l'urine, comparativement à des sujets normaux (tableau VIII). De plus, d'après un essai séparé (tableau IX), des sujets normaux retiennent environ 390 fois plus de biotine que des sujets diabétiques après l'absorption d'une dose quotidienne orale d'environ 30 mg pendant 7 jours Ces résultats impliquent fortement que des diabétiques manquent d'une "substance fixant la biotine1, nécessaire à la rétention de la biotine.

Cette possibilité sera commentée dans ce qui suit.

TABLEAU IX
Taux de biotine
Sérum, Urine, à jeun Sérum* après Urine*aprèst 1/2 à jeun (gag/24 heures) administration adminis- (jours)
(mg/l) tration (mg/24 ~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~ (mg/24 h) ~~~~~~~
Normaux
415 24 39 15 4,7
Diabétiques
812** 61 0,1** 30 1,2 * Sur la base d'une administration d'environ 30 mg/jour
pendant 7 jours.

** Environ 100 x taux sérique d'un diabétique pré-traité.

TABLEAU VIII
Taux de biotine dans le sérum et dans
l'urine chez des sujets normaux
et des diabétiques
Normaux Biotine sérique (pg/ml) Biotineurinaire pg/jour n = 14 424 + 62 24 + 12
Diabétiques 697 + 72 54 + 7
En vue de l'établissement d'un groupe témoin typique, on a mesuré la réponse au traitement à la biotine de six patients normaux. Dans un essai, on a déterminé quotidiennement les taux de glucose et d'insuline dans le plasma pendant 7 jours au cours de l'administration de biotine en quantité de 0,40 mg/kg/jour. Les résultats de ces essais sont reproduits sur le tableau II suivant.

Comme le fait apparaître le tableau II, l'insuline immunoréactive (IIR) est l'insuline dosée par une méthode à double anticorps qui exprime le taux sérique d'insuline en micro-unités par milligramme, avec une activité de 24 unités d'insuline par milligramme d'insuline. Il est évident qu'il n'a pas été observé de modifications importantes des taux plasmatiques de glucose ou de IIR à jeun pendant les 7 jours de traitement à la biotine chez ces six patients. Les taux de glucose et d'insuline du plasma des six patients normaux ont aussi été mesurés en fonction du temps pendant un essai de tolérance au glucose, tant avant qu'après 7 jours de traitement à la biotine.Les résultats moyens de ces essais sont reproduits sur le tableau III. Cotrd le fait apparaître le tableau III, une légère altération de la tolérance au glucose après un trai teme?l4. à la biotine est manifeste Comme on l'indiquera dans ce qu suit, ces résultats reflètent peut-être l'importance du rapport biotine sérique:insuline serique dans le métabolisme du glucose.

TABLEAU II
Témoins normaux
Taux de glucose et de lIR dans le plasna, mesurés
chaque jour pendant un traitement à la biotine
Glucose, mg/100 mi
Traitement à la biotine
Patient Témoin
jour 1 2 3 4 5 6 7 8
1 88 92 91 90 80 84 88 94
2 88 90 91 92 91 88 86 84
3 94 81 100 97 93 100 98 94
4 98 100 103 106 103 97 90 94
5 98 98 99 99 100 97 94 100
6 81 94 91 88 93 92 94 92 moyenne 91 93 96 95 93 93 92 93 écart-typc 7 5 p. < n.s. n.s.

IIR, aU/ml
Traitement à la biotine
Patient Témoin jour jour 1 2 3 4 5 6 7 8
1 13 15 16 12 14 13 14 13
2 13 14 14 14 12 19 13 11
3 12 11 16 15 13 17 21 17
4 12 12 13 13 10 18 10 11
5 20 23 26 29 22 32 26 32
6 12 15 17 16 14 20 16 16 moyenne 14 15 17 16 14 20 16 11 écart-type 3 8
p < n.s.

TABLEAU III
Témoins normaux
Taux de glucose et insuline dans le plasma pendant
un essai de tolérance au glucose avant et
après traitement à la biotine*
0 30 60 90 120 180 min
Glucose (mg/dl)
Pré-biotine 91 132 120 105 95 71
Post-biotine 93 160 148 106 98 71
p < ns 0,05 ns ns ns ns
IIR, { U/ml)
Pré-biotine 14 66 78 75 a6 16
Post-biotine 16 73 124 71 68 18
p < ns 0,05 0;05 ns ns ns * On a représenté les moyennes de six sujets témoins.

On a déterminé ensuite le taux plasmatique de glucose en fonction du temps pendant une épreuve au glucose dans un groupe de cinq diabétiques sous la dépendance de l'insuline. Ces résultats sont reproduits sur les tableaux
IVa et IVb. Le tableau IVa indique les résultats obtenus avant le traitement à la biotine et le tableau IVb indique les résultats du même essai après l'administration d'environ 40 unités dinsuline plus de la biotine en quantité de 0,40 mg/kg/jour pendant 7 jours. Les mesures indiquées ont été effectuées à jeun et à des intervalles de 1 heure après l'administration de la substance d'épreuve. L'épreuve marquée 100 g a impliqué l'administration au patient de 100 g de glucose dans une boisson édulcorée. L'épreuve marquée
ADA est une farine mise au point par l'American Diabetes
Association, qui correspond aux effets d'environ 100 g de glucose. Chez ces patients, comme indiqué sur le tableau
IV, le traitement à la biotine a entrainé la tendance à une légère altération de la tolérance au glucose, comme pour le groupe témoin normal illustré ci-dessus sur le tableau III. Ces résultats doivent être examinés à la lumière des doses particulières utilises et, comme indiqué cidessous,l'administration de biotine à des patients du type
IDDM recevant également des doses particulières d'insuline semble améliorer llhyperglycémie et la glycosurie quotidiennes moyennes des patients. De mêsle, les taux d'insuline en circulation chez ces patients sont très faibles (figure 1), impliquant un rapport biotine/insuline très élevé après traitement.

TABLEAU IV
Taux plasmatiques de glucose chez
des diabétiques sous la dépendance de l'insuline
pendant une épreuve avant et après traitement
à la biotine
TABLEAU IVa
Avant la biotine
Glucose plasmatique tmg/%1
Patient F 1 2 3 4 Epreuve
1 131 151 177 147 137 ADA
2 158 288 293 253 169 100 g
3 133 323 377 278 183 100 g
4 311 300 346 365 350 100 g
5 237 411 360 318 292 ADA moyenne 194 295 311 272 226
TABLEAU IVb
Après la biotine
Glucose plasmatique (mg/%)
Patient F 1 2 3 4 Epreuve
1 133 227 180 166 135 ADA
2 166 267 326 283 199 100 g
3 138 346 466 311 236 100 g
4 244 465 417 315 322 100 g
5 332 483 438 372 358 ADA moyenne 203 358 365 289 250
En outre, les taux sériques de glucose de six diabétiques non sous la dépendance de l'insuline ont été mesurés en fonction du temps pendant une épreuve au glucose, administrée tant avant traitement à la biotine qu'après 7 jours d'administration de biotine en quantité de 0,40 mg/kg/ jour. Ces résultats sont reproduits sur les tableaux V et
VI. Dans le cas des patients 1 et 2, la technique radioisotopique de dosage de l'insuline a été inadaptée, par conséquent on a indiqué le peptide de liaison en ng/ml. Le peptide de liaison ou PL est une mesure de la sécrétion d'insuline par le pancréas. Les valeurs obtenues pour les patients 1 et 2 ne sont pas comprises dans le calcul des valeurs moyennes pour le groupe. Les résultats présentés sur le tableau V démontrent une amélioration importante de la tolérance au glucose des patients après traitement à la biotine, notamment lorsqu'on les compare au groupe témoin normal (voir tableau III) et au groupe sous la dépendance de l'insuline (voir tableau IV).En outre, les résultats reproduits sur le tableau VI indiquent qu'il :nty a pas de nette accentuation de la réponse à l'insuline de la part des six patients non soeis la dépendance de l'insuline après un traitement à la biotine. Cela peut indiquer que 11 administra- tion de biotine accroc activité de l'insuline d'origine endogène. Cette possibilité sera commentée dans ce qui suit.

De mimer à l'inverse des groupes normaux et du type IDDM ci-dessus, les taux insuline sont très forts dans ce groupe du type NIDDM. Là encore, cela suggère que le rapport biotine/insuline est un paramètre important.

TABLEAU V
Taux de glucose dans le plasma de diabétiques
non sous la dépendance de l'insuline pendant
une épreuve avant et après traitement
à la biotine
Avant la biotine
Glucose plasmatique (mg/%)
Patient F 1 2 3 4 Epreuve
1 111 275 267 188 163 ADA
2 185 252 221 198 166 ADA
3 144 349 320 198 111 100 g
4 118 284 213 99 74 100 g
5 119 314 300 173 109 100 g
6 95 199 191 164 101 100 g moyenne 129 279 252 170 21
Après la biotine
Glucose plasmatique 5mg/%)
Patient F 1 2 3 4 Epreuve
1 97 243 178 120 82 ADA
2 145 201 154 154 121 ADA
3 127 312 315 224 103 100 g
4 117 275 198 108 67 100 g
5 113 269 240 153 65 100 g
6 103 214 157 135 68 100 g moyenne 117 252 207 149 84
TABLEAU VI
Taux d1insuline dans le plasma de diabétiques non
sous la dépendance de l'insuline pendant une
épreuve avant et après traitement à la
biotine
Avant la biotine
Insuline plasmatique, AU/ml ou PL, ng/ml)*
Patient F 1 2 3 4
1* 2,0 3,0 3,0 3,6 3,2
2* 3,5 4,5 5,4 4,8 4,0
3 29 148 202 72 28
4 13 148 160 32 16
5 21 95 128 63 51
6 24 170 300 250 104 moyenne 22 140 198 104 50
Après la biotine
Insuline plasmatique, AU/ml
Patient F 1 2 3 4
1* 2,2 3,6 3,6 3,0 2,3
2* 5,0 5,8 6,9 5,1 4,3
3 22 147 224 152 30
4 12 152 140 39 16
5 18 72 132 91 33
6 65 260 350 270 91 moyenne 29 158 212 138 43
p ns ns ns ns ns * non inclus dans l'analyse statistique des patients
3, 4, 5 et 6
Le tableau VII est une récapitulation des résultats donnés sur les tableaux III, IV et V, établissant la corrélation entre le pourcentage de tolérance témoin et le temps pendant une épreuve au glucose pour chaque groupe testé.La figure 2 est une représentation graphique des résultats présentés sur le tableau VI. L'expression pourcentage de tolérance témoin (témoin %), correspondant à l'axe des ordonnées de la figure 2, représente les taux de glucose après traitement à la biotine à un moment donné pendant l'épreuve au glucose, multipliés par 100 et divisés par le taux de glucose avant traitement à la biotine pour la même période pendant l'épreuve. Par exemple, si à un moment donné, le taux de glucose après traitement à la biotine était égal au taux de glucose avant traitement à la biotine, le point obtenu au moment en question serait de 100 %.En outre, si la tolérance au glucose était améliorée après traitement à la biotine, c1 est-à-dire Si le taux de glucose après traitement à la biotine était inférieur au taux de glucose avant traitement à la biotine à un moment donné, la valeur témoin g serait alors inférieure à 100 %.

Inversement, si la tolérance au glucose était réduite à un moment donné après traitement à la biotine, la tolérance témoin % serait supérieure à 100 . Comme le font apparaître la figure 2 et le tableau VII, un traitement à la biotine améliore considérablement la tolérance au glucose dans les groupes non sous la dépendance de l'insuline. En outre, la tolérance améliorée dans le groupe non sous la dépendance de l'insuline semble s'accroitre dans les derniers stades du test. Sur cette figure, "n" désigne le nombre de patients testés et "p" est la probabilité selon laquelle les points ne représentent pas de résultats vrais.

TABLEAU VII
Tolérance au glucose plasmatique après traitement
à la biotine, exprimée par un pourcentage (%)
de la tolérance témoin*
Témoin, %
Groupe F 1 2 3 4 h normal n = 6 102,2 123,2 103,2 100,0 105,0
IDDM n = 5 106 124,5 116,0 108 111,8
NIDDM n = 6 92,7 91,4 81,7 89,1 76,2 p 0,11 0,01 0,001 0,03 0,001 * pourcentage moyen des sujets.

L'hyperglycémie et la glucosurie quotidiennes moyennes dans un groupe de cinq diabétiques sous la dépendance de l'insuline et de cinq diabétiques non sous la dépendance de:l'insuline ont ensuite été mesurées-pendant 7 jours de traitement à la biotine. Chez les diabétiques du type IDDM, la dose d'insuline normalement nécessaire a été réduite de la moitié au tiers. Les résultats sont reproduits sur les figures 3 à 6. Les résultats obtenus ont été analysés statistiquement de deux façons
(ti par comparaison de la moyenne des carrés des taux de glycémie à six heures et de la glycosurie moyenne dans chaque période ; et
(2) par construction des courbes de régression linéaire lorsque cela était possible.

La figure 3 est une représentation combinée de la réponse au traitement à la biotine de trois patients diabétiques sous la dépendance de l'insuline. Ces patients ont reçu un placebo pendant une période de 7 jours, puis ont été traités à la biotine à la dose de 0,40 mg/kg/jour pendant une période de 7 jours.Sur les graphiques, b est la pente de la courbe de variation du glucose sérique en fonction du temps ; r" représente le coefficient de régression linéaire, c'est-à-dire la corrélation qui existe entre les points correspondant aux données et le temps, une valeur de +1 ou -1 étant une corrélation parfaite et la valeur "0" correspondant à l'absence de corrélation ; "p" est la probabilité selon laquelle la courbe ne reflète pas les points des données ; "Y0" est l'ordonnée à l'origine ; "b" est la pente de la courbe de variation-du glucose urinaire en fonction du temps ; et "U" est la valeur moyenne du glucose urinaire.L'analyse par régression linéaire montre u'il existe une corrélation importante entre l'apparition de biotine dans le sérum et l'inversion de la courbe de régression linéaire à pente positive dans les groupes recevant le placebo. Les points des données représentant le glucose urinaire n'ont pas été corrigés par analyse par régression linéaire pendant la période de traitement à la biotine, de sorte qu'on a présenté une valeur moyenne.

Toutefois, cette moyenne est considérablement plus faible que celle à laquelle on pourrait s'attendre si la tendance se poursuivait comme représenté graphiquement dans la période d'absorption du placebo. En outre, une analyse statistique d'après la méthode NO 1 a révélé l'absence de différences significatives entre les périodes de biotine et de placebo.

La figure 4 est une représentation combinée de la réponse au traitement à la biotine de deux patients diabétiques sous la dépendance de l'insuline. De la biotine a été administrée à ces patients à la dose de 0,40 mg/kg/ jour pendant une période de 7 jours. Les références statistiques b, Y0, r et E sont les mêmes références que celles qui ont été définies pour la figure 3. L'analyse statistique et l'analyse par régression linéaire suggèrent une corrélation positive entre l'apparition de biotine et les valeurs réduites de glucose plasmatique et urinaire.

La figure 5 est une représentation combinée de la réponse à un traitement à la biotine de trois patients diabétiques non sous la dépendance de 11 insuline. Ces patients ont absorbé un placebo pendant une période de 7 jours, puis ont été traités à la biotine à la dose de 0,40 mg/kg/jour pendant une période de 7 jours. G et U représentent, respectivement, les valeurs moyennes de glucose sérique et de glucose urinaire. En outre, "n" représente le nombre de mesures effectuées pour calculer les moyennes données. Ces résultats indiquent une baisse importante du glucose plasmatique et urinaire pendant la période de traitement à la biotine, comparativement à la période d'absorption du placebo. En outre, l'amélioration s'est manifestée après qu'un taux sérique de biotine d'environ 10 ng/ml a été atteint.

La figure 6a est une représentation combinée de la réponse à un traitement à la biotine de deux patients non sous la dépendance de l'insuline. Ces patients ont reçu de la biotine à la dose de 0,40 mg/kg/jour pendant une période de 7 jours, puis ont été traités avec un placebo pendant une période de 7 jours. Là encore, les résultats indiquent une forte corrélation entre l'apparition de biotine et des valeurs réduites de glucose plasmatique et urinaire. En outre, l'amélioration s'est manifestée lorsque la concentration en biotine du sérum a atteint environ 50-75 ng/ml.

La figure 6a peut être comparée avec la figure 6b qui représente globalement la réponse de tous les patients diabétiques qui ont reçu un placebo pendant 7 jours, puis un traitement à la biotine pendant 7 jours. Dans les deux cas, il y a eu une nette réduction des taux de glucose sérique et urinaire après que la concentration en biotine du sérum a atteint environ 50 ng/ml.

Les effets bénéfiques de la biotine peuvent encore être démontrés par les tests conduits sur un diabétique sous la dépendance de l'insuline, comme représenté sur les figures 9 et 10. Auparavant, ce patient a été traité quotidiennement avec de grandes quantités dtinsuline.

Avant ces tests, la dose d'insuline a été réduite à 24 unités par jour de manière à induire une hyperglycémie et une glycosurie. Ce patient a ensuite reçu un placebo pendant 7 jours, puis environ 20 mg/jour de biotine pendant 7 jours.

Comme le fait apparaître la figure 9, il y a eu une réduction des taux de glucose dans le sérum et dans l'urine après que les taux de biotine dans le sérum ont atteint environ 40 ng/ml. Il importe de remarquer que pendant la période d'absorption du placebo, la pente de la courbe de régression linéaire représentant la variation du glucose sérique en fonction du temps a été trouvée, par le calcul, égale à 6,6 mg%/jour. Pendant la période de traitement à la biotine, la pente a varié de -9,6 mg/jour.

Ensuite, les mêmes tests ont été conduits sur ce patient, mais avec une élévation de la dose d'insuline de 24 unités/jour à 31 unités/jour. Ces résultats sont reproduits sur la figure 10. Là encore1 il y a eu une nette réduction des taux de glucose dans le sérum après que la concentration de biotine dans le sérum a atteint environ 100 ng/ml. Toutefois, la pente de la courbe de variation du glucose sérique en fonction du temps a été trouvée par le calcul égale à 7,6 mg/jour pendant la période d'absorption du placebo et à -19 mg%/jour pendant la période de traitement à la biotine.Comparativement aux résultats de la figure 9, on constate que lorsque la dose dtinsuline croît, le taux de glucose sérique du patient s'élève plus rapidement pendant la période d'absorption du placebo et s'abaisse plus rapidement d'un facteur presque égal à deux pendant la période de traitement à la biotine. Cela indique que l'efficacité du traitement à 11 insuline peut etre sen siblement accrue par l'administration de biotine, même dans le cas de patients sous la dépendance de l'insuline, recevant des doses correctes d'insuline.

Les exemples concrets donnés ci-après démontrent clairement le succès du traitement de la maladie appelée diabète sucré, conformément à l'enseignement de l'invention.

Toutefois, il y a lieu de remarquer que ces exemples ne sont donnés qu'à des fins d'illustration, et qu'ils ne limitent nullement le cadre et la portée de l'invention.

Exemple 1
La réponse très favorable d'un diabétique non sous la dépendance de l'insuline au traitement à la biotine a été mesurée et les résultats ont été reproduits sur la figure 7. Auparavant, ce patient avait été traité avec 30 unités d'insuline par jour. Juste avant ces essais, la dose d'insuline avait été réduite à 24 unités par jour pour induire des taux élevés de glucose dans le plasma et dans l'urine. Ce patient a absorbé un placebo pendant une période de 7 jours, puis il a été traité avec 0,40 mg/kg/jour de biotine. Après le début du traitement à la biotine et après que la concentration en biotine du sérum a atteint environ 10 ng/ml, les taux de glucose dans le sérum et dans l'urine ont tous deux baissé notablement, comme le fait apparaître la figure 7.Le taux de glucose du plasma a été mesuré toutes les six heures et le taux d'excrétion urinaire de glucose a été mesuré pendant une période de 24 heures. L'analyse statistique indique qu'il y a une baisse importante de glucose urinaire pendant l'administration de biotine. Les figures 3, 4, 5 et 7 indiquent que chez des diabétiques, le taux moyen de glucose du plasma est élevé dans la plage de 150-200 mg/100 ml.

Exemple 2
La réponse très favorable d'un patient diabétique sous la dépendance de l'insuline à un traitement à la biotine a été mesurée et les résultats ont été reproduits sur la figure 8. Pendant toute la durée du traitement, ce patient a reçu 28 unités d'insuline par jour. Ce patient a été traité avec 0,40 mg/k/jour de biotine pendant une période de 7 jours, puis il a reçu un placebo pendant 7 jours. Comme l'indique la figure 8! il y a eu une réduction importante des taux de glucose du sérum et de l'urine, correspondant à la concentration élevée de biotine du sérum.

A mesure que le taux sérique de biotine s'est abaissé à la fin de la période d'absorption du placebo, les taux réduits de glucose ont commencé à croître de nouveau. Cela démontre la forte relation directe qui existe entre l'administration de biotine et l'abaissement des taux de glucose dans le sérum et dans l'urine.

Il importe de remarquer que les résultats des tests décrits ci-dessus démontrent que chez des diabétiques, le taux de biotine dans le sérum doit de préférence se situer dans la plage de 10 à 100 ng/ml pour une activité biologique correcte. Cette plage de valeurs est de 20 à 200 fois le taux normal. Les effets optimaux pour le traitement de diabétiques apparaissent lorsque le taux de biotine du sérum est d'environ 75 ng/ml, bien que la valeur quantitatiVe exacte du taux de biotine pour le meilleur traitement puisse varier d'un individu à un autre, selon la réponse physiologique individuelle de chaque patient.

Toutefois, un traitement recommandé de diabétiques du type NIDDM conformément à la présente invention impliquerait l'administration de biotine en quantités suffisantes pour élever le taux sérique de biotine du patient de manière que le rapport de l'insuline en aU à la biotine en ng soit égal à 7 + 3, avec avantageusement, un rapport optimal pour le traitement d'un patient particulier, par exemple 8/1 ou une autre valeur convenable. On peut y parvenir en administrant une dose quotidienne approximative de d-biotine de 5 à 20 mg par 70 kg de poids corporel du patient. Toutefois, la dose peut être d'ane valeur inférieure ou supérieure dans la plage approximative de doses donnée ci-dessus, selon la réponse individuelle du patient particulier.En outre, on administre conformément à l'invention des doses de d-biotine non comprises entre les limites mentionnées de 5 à 20 mg par 70 kg de poids corporel Si l'on trouve que le rapport ci-dessus pour un patient particulier est rétabli dans la plage acceptable de 7 + 3 par le traitement, en utilisant des doses plus faibles ou plus fortes de biotine, avec ou sans insuline, que dans ladite plage spécifiée.

De même, un traitement recommandé pour des diabétiques du type IDDM conformément à la présente invention consisterait à administrer de la biotine en remplacement d'une réduction du tiers à la moitié dans l'administration d'insuline, de manière que le rapport de la réduction de l'insuline en unités par jour à l'administration de biotine en milligrammes par jour soit de 4 + 2. Là encore, il y a lieu de remarquer qu'il serait avantageux de trouver un rapport optimal pour un patient particulier.

Il ressort manifestement des indications données dans les exemples qui précèdent que le procédé de l'invention constitue un traitement nouveau et très efficace de la maladie appelée diabète sucré.

Bien que la raison théorique précise pour laquelle la substance chimique appelée d-biotine est utilisée dans l'organisme d'un patient pour combattre les symptômes du diabète sucré ne soit pas connue, et bien que d'autres considérations physiologiques et chimiques puissent, en fait, expliquer le succès du traitement conforme à l'invention, on considère que l'insuline et la biotine partagent un métabolisme commun, et que chez des diabétiques, il existe une substance de liaison qui rend inactive la biotine du sérum, en réduisant ainsi l'activité de l'insuline sérique. L'administration de biotine libre (active) au patient peut avoir pour effet d'accroitre l'activité de l'insuline d'origine endogène chez le patient, en traitant ainsi les symptômes de la maladie.

Ce concept peut être exprimé mathématiquement par l'analyse suivante RI Ip

Is
K1 B +

BPN (actif)
K2
K3 P N PD

PNPD (inactif) K4
K5
BPN +

BPNPD (inactif)
K7
BPN + I

"substance active" où Ip désigne l'insuline pancréatique, Is est l'insuline sérique, B est la biotine libre, BPN est la biotine liée normale, PN est la protéine de liaison normale et PD est la substance de liaison anormale.On peut démontrer que
dBt = -K7 (BPN) (Is) (où BT désigne la biotine
sérique totale) et que
dl dBT
S T=K
dt - dt I
Par conséquent, BT - I = (BTo - 'so > - KIt
Une représentation graphique de BT I Is en fonction du temps doit donc donner une droite dont l'ordonnée à l'origine est égale à BTO - Iso et dont la pente est égale à KI (libération d'insuline pancréatique).

Cette hypothèse a été testée sur des sujets normaux et sur des diabétiques du type NIDDM en utilisant les données de la figure 1, et les résultats sont reproduits sur la figure 11. La référence statistique "r" représente le coefficient de régression linéaire et llpfl est la probabilité selon laquelle la droite ne reflète pas les points de repère. On voit d'après la figure 11 que les points de repère suivent avec corrélation les équations ma thematiques annoncées. Cela constitue une autre preuve du fait que les rapports décrits dans le présent mémoire sont physiologiquement importants.

Il a été démontré que la présente invention proposait des produits pharmaceutiques nouveaux et un procédé nouveau de traitement de la maladie appelée diabète sucré, produits et procédé qui présentent les avantages et les caractéristiques auxquels il a été fait allusion dans le présent mémoire ainsi que d'autres existant par inhérence.

Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composition destinée au traitement du diabète sucré chez des patients humains, caractérisée en ce qu'elle contient de la d-biotine en une quantité suffisante pour élever la concentration en biotine du sérum du patient dans une plage quantitative dans laquelle lt' erglycémie et la glycosurie du patient sont atténuées.

2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite plage quantitative de concentrations en biotine du sérum est maintenue entre environ 10 et 100 ng/ml.

3. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite concentration en biotine du sérum peut être maintenue par administration au patient de biotine en proportion d'environ 5 à 20 mg par 70 kg de poids corporel du patient.

4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite quantité de biotine est sous la forme d'une dose quotidienne.

5. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que ladite quantité de biotine est sous une forme devant être administrée oralement au patient.

6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de l'insuline en plus de ladIte quantité de biotine.

7. Composition destinée au traitement du diabète sucré chez des patients humains, caractérisée en ce qu'elle contient de la d-biotine devant être administrée en proportion de 5 à 20 mg par 70 kg de poids corporel du patient.

8. Produit pharmaceutique destiné au traitement du diabète sucré chez des patients humains, caractérisé en ce qu'il contient de la d-biotine en une quantité suffisante pour traiter lt :-yperglycémie et la glycosurie du patient, et de l'insuline.