JP2023545769A - 制御された薬物動態、安全性および忍容性プロファイルを有する中鎖トリグリセリドを送達するための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）の組成物、およびニューロンの代謝の低下に関連する状態、例えばアルツハイマー病を処置するためのそのような組成物による処置のための方法に関する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
[0001]この出願は２０２０年１０月９日に出願された米国仮出願第６３／０８９，７９７号の利益を主張し、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

[0002]この開示は、中鎖トリグリセリドの高い薬物負荷量を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に送達するための方法に関する。

[0003]中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、鎖長５～１２個の炭素を有する脂肪酸を含む。ＭＣＴは、広範に研究され、公知の栄養学的および薬学的使用を有する。ＭＣＴは室温で液体である融点を有する。さらに、ＭＣＴは、比較的小さく、生理学的条件下でイオン化可能であり、一般的に水溶液に可溶性である。

[0004]医薬組成物として使用されることが意図される場合、意図される処置に基づいて特定の薬物動態特性（例えば、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘなど）を達成することが望ましいことが多い。

[0005]したがって、特定の薬物動態特性を達成するＭＣＴの医薬組成物が当技術分野で必要とされている。

[0006]１つの側面では、本開示は、疾患または障害の処置のために、それを必要とする対象に、トリカプリリンを投与する方法に関する。ある特定の態様では、方法は、トリカプリリンの治療有効量を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、トリカプリリンの治療有効量は少なくとも３００μｍｏｌ／Ｌの総ケトンの最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する。ある特定の態様では、総ケトンのＣ_ｍａｘは少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１０００μｍｏｌ／Ｌである。

[0007]ある特定の態様では、トリカプリリンの治療有効量は、単回または分割用量として投与される１日当たり３０ｇ～８０ｇである。
[0008]一部の態様では、トリカプリリンの治療有効量は少なくとも５００ｎｇ／ｍＬのトリカプリリンのＣ_ｍａｘを提供する。

[0009]ある特定の態様では、トリカプリリンの治療有効量は、投与後少なくとも１時間、投与後少なくとも１．５時間、投与後少なくとも２時間、投与後少なくとも２．５時間、または投与後少なくとも３時間以内に総ケトンの最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する。

[0010]ある特定の態様では、それを必要とする対象は老齢対象である。ある特定の態様では、老齢対象はＡｐｏＥ４遺伝子型を欠く。
[0011]ある特定の態様では、トリカプリリンの治療有効量は、少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌのｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣ_ｍａｘを提供する。

[0012]ある特定の態様では、トリカプリリンの治療有効量は、少なくとも５０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９０ｕｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１００ｕｍｏｌ／Ｌのアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣ_ｍａｘを提供する。

[0013]ある特定の態様では、疾患または障害は、認知機能の低下に関連する疾患または障害である。ある特定の態様では、認知機能の低下に関連する疾患または障害は、アルツハイマー病および加齢関連記憶障害から選択される。

[0014]ある特定の態様では、医薬組成物は、投与のためのエマルジョンとして形成される。
[0015]ある特定の態様では、１日当たり３０ｇ～８０ｇのトリカプリリンの治療有効用量は、最終治療有効投与量まで漸増すること（ｔｉｔｒａｔｉｇ）により達成される。ある特定の態様では、漸増は、１週間当たり５ｇ～１０ｇのトリカプリリンの投与量の調整により２～４週間にわたり行われる。

[0016]ある特定の態様では、医薬組成物は、トリカプリリン投与後の総ケトンＣ_ｍａｘ曝露量における民族性の影響が白人対アジア人対象において観察されないように投与される。

[0017]多数の態様が開示されるが、本開示のさらに他の態様は、本開示の例示的な態様を示し、記載する以下の詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。理解されるように、本発明は、全てが本開示の主旨および範囲から逸脱することのない様々な側面における改変が可能である。したがって、詳細な説明は、本質的に例示的とみなされ、制限的とみなされないものとする。

[0018]本開示の態様に従う、ヒトＰＫ研究における様々な製剤についての様々なＢＨＢ濃度を示すグラフを図示する。 [0019]本開示の態様に従う、ラットＰＫ研究における様々な製剤についての様々なＢＨＢ濃度を示すグラフを図示する。 [0020]本開示の態様に従う、変動する投与量のトリカプリリンについての、時間に対するＡｃＡｃ脳代謝速度を示すモデルを図示する。 [0021]本開示の態様に従う、経時的な平均（±ＳＤ）血漿総ケトン濃度を示すグラフを図示する。 [0022]本開示の態様に従う、平均（±ＳＤ）未調整（ｕｎａｄｊｕｓｔｅｄ）総ケトン血漿濃度－線形目盛－全体を示すグラフを図示する。 [0023]本開示の態様に従う、平均（±ＳＤ）未調整トリカプリリン血漿濃度－線形目盛－全体を示すグラフを図示する。 [0024]本開示の態様に従う、平均（±ＳＤ）未調整オクタン酸血漿濃度－線形目盛－全体。 [0025]本開示の態様に従う、平均未調整ＰＫ濃度－全体－総ケトン（μＭ）（ＰＫ集団）を示すグラフを図示する。 [0026]本開示の態様に従う、平均未調整ＰＫ濃度－全体－トリカプリリン（ｎｇ／ｍＬ）（ＰＫ集団）を示すグラフを図示する。 [0027]本開示の態様に従う、平均未調整ＰＫ濃度－全体－オクタン酸（μＭ）（ＰＫ集団）を示すグラフを図示する。 [0028]本開示の態様に従う、平均血漿総ケトン濃度を示すグラフを図示する。 [0029]図１２Ａは本開示の態様に従う、健康な中国人（ｎ－１８）または白人（ｎ＝１４）対象への５０ｇのＡＣ－ＳＤ－０３（２０ｇのトリカプリリン）の単回投与後の総ケトンのＣ_ｍａｘの散乱プロットを示し、図１２Ｂは、本開示の態様に従う、健康な中国人（ｎ＝１８）または白人（ｎ＝１４）対象への５０ｇのＡＣ－ＳＤ－０３（２０ｇのトリカプリリン）の単回投与後の総ケトンのＡＵＣ_０－ｔの散乱プロットを示す。 [0029]図１２Ａは本開示の態様に従う、健康な中国人（ｎ－１８）または白人（ｎ＝１４）対象への５０ｇのＡＣ－ＳＤ－０３（２０ｇのトリカプリリン）の単回投与後の総ケトンのＣ_ｍａｘの散乱プロットを示し、図１２Ｂは、本開示の態様に従う、健康な中国人（ｎ＝１８）または白人（ｎ＝１４）対象への５０ｇのＡＣ－ＳＤ－０３（２０ｇのトリカプリリン）の単回投与後の総ケトンのＡＵＣ_０－ｔの散乱プロットを示す。 [0030]本開示の態様に従う、ＭＣＴの一般的に理解されているｉｎ ｖｉｖｏ代謝を図示する。

[0031]脳は非常に代謝性であり、したがって、その代謝におけるいずれの不足もエネルギーストレスをもたらし、最終的に細胞死をもたらす。通常、脳は、エネルギー基質としてほとんどグルコースのみに依存する。脳は体重のわずか２％を占めるが、全身グルコースの２５％（約１２０ｇ／日）を利用し、心拍出量の１５％を受け取り、全身酸素の２０％を使用する。したがって、身体は、低グルコース可用性時の代替エネルギー基質であるケトン体を利用するための高度に保存された生理学的機序を有する。

[0032]グルコースを効率的に代謝できない脳細胞への燃料の代替供給源として作用するケトン体の作用機序に基づいて、本開示は、制御された薬物動態プロファイルおよび転帰を提供するためのＭＣＴを投与する最適化された方法が達成され得ることを予想外に見出した。例として、最適化された方法は、活性剤ＭＣＴおよび活性代謝産物ケトン体のｉｎ ｖｉｖｏ形成の所望の最大（またはピーク）濃度（Ｃ_ｍａｘ）およびＣ_ｍａｘに到達するまでの所望の時間（Ｔ_ｍａｘ）を有する制御された薬物動態プロファイルを提供することができる。より具体的には、ＭＣＴおよび活性代謝産物ケトン体のｉｎ ｖｉｖｏ形成の薬物動態プロファイルは制御され得ることが見出された。さらに他の態様では、本開示の方法は、薬物動態プロファイル（例えば、トリカプリリン投与後の総ケトンＣ_ｍａｘ曝露量）における民族性の影響が白人対アジア人対象において観察されない臨床転帰を達成することが見出された。

[0033]本明細書に記載されるようなカプリル酸トリグリセリドまたはトリカプリリンを含むＭＣＴは、例えば軽度～中等度のアルツハイマー病（ＡＤ）の処置のためのケトン体生成剤である。しかし、本開示はそのように限定されず、開示される投与の方法は、ケトン体生成作用から利益を得ることができる任意の疾患、状態、または障害の処置に使用され得る。本開示の側面に従って、トリカプリリンは、ＡＤならびに他の疾患、状態および障害に特徴的な局所的な脳のグルコース代謝低下を補償するために高い用量で投与され得る。摂取後に、トリカプリリンはケトーシスの誘発をもたらす。理論に縛られることを意図せずに、トリカプリリンの配合が薬物の消化および吸収に影響を及ぼすことができ、したがって、配合の変化が臨床転帰に影響を及ぼし得ることが見出された。背景として、ＭＣＴのｉｎ ｖｉｖｏ代謝が図１３に図示される。

[0034]一態様では、制御された薬物動態プロファイルを提供する、トリカプリリンを投与する開示される方法は、体内でケトン濃度の上昇をもたらすことができる。トリカプリリンは、高ケトン血症を誘発するのに有効である量で投与されてもよい。一態様では、高ケトン血症により、ケトン体は脳においてエネルギーとして利用されるようになる。

[0035]一態様では、方法は、対象においてＭＣＴ、例えばトリカプリリンの制御された循環濃度を提供するためにトリカプリリンを医薬製剤として投与することができる。循環ＭＣＴの量は、投与後のいくつかの時間で測定することができ、一態様では、血清および／または血漿中のピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）に近いと予測される時間で測定されるが、予測ピーク血清および／または血漿濃度レベル前または後に測定されてもよい。次いで、これらのオフピーク時間で測定された量は、予測ピーク時間における予測レベルを反映するように任意選択で調整される。

[0036]１つの態様では、腸から吸収されるＭＣＴ化合物であるトリカプリリンまたはオクタン酸（ＯＡ）の到達されるピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、約３５０ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬである。他の態様では、トリカプリリンのピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は約３５０～約１２００ｎｇ／ｍＬ、約３５０～約１０００ｎｇ／ｍＬ、約３５０～約９５０ｎｇ／ｍＬなどであるが、例えば上記のように組成および対象に応じて変動が必ず生じる。一部の態様では、トリカプリリンのピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は約４００～約１０００ｎｇ／ｍＬである。他の態様では、トリカプリリンのピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は少なくとも４５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも８５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９００ｎｇ／ｍＬ、少なくとも９５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬである。

[0037]１つの態様では、トリカプリリンのＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は、投与後約０．５時間～約３時間、例えば、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間である。別の態様では、ＭＣＴのＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は、約１時間～約２．５時間である。別の態様では、ＭＣＴのＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約１時間～約２時間である。別の態様では、Ｃ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約０．５時間～約１．５時間である。別の態様では、ＭＣＴのＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間である。別の態様では、ＭＣＴのＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間未満、または１時間未満である。

[0038]１つの態様では、総ケトンの到達されるピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は約３５０マイクロモル／リットル（μｍｏｌ／Ｌ）～約１５００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様では、総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は約３５０～約１２００μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約１０００μｍｏｌ／Ｌ、約４５０～約１２００μｍｏｌ／Ｌ、約５００～約１２００μｍｏｌ／Ｌ、約５００～約１０００μｍｏｌ／Ｌなどであるが、例えば上記のように組成および対象に応じて変動が必ず生じる。他の態様では、総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８００μｍｏｌ／Ｌ、少なくともμｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１０００μｍｏｌ／Ｌである。

[0039]１つの態様では、総ケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約０．５時間～約３時間である。別の態様では、総ケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約１時間～約２．５時間である。別の態様では、総ケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約１時間～約２時間である。別の態様では、Ｃ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約０．５時間～約１．５時間である。別の態様では、総ケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間である。別の態様では、総ケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間未満、または１時間未満である。一部の態様では、総ケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約１時間である。一部の態様では、総ケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約１．５時間である。一部の態様では、総ケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約２時間である。

[0040]一態様では、トリカプリリンを投与する開示される方法は、総ケトン体、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、および／またはアセト酢酸（ＡｃＡｃ）を含む、対象における少なくとも１種類のケトン体の制御された循環濃度を提供することができる。循環ケトン体の量は、投与後のいくつかの時間で測定することができ、一態様では、血清および／または血漿中のピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）に近いと予測される時間で測定されるが、予測ピーク血清および／または血漿濃度レベル前または後に測定されてもよい。次いで、これらのオフピーク時間で測定された量は、予測ピーク時間における予測レベルを反映するように任意選択で調整される。

[0041]１つの態様では、少なくとも１種のケトン体（総ケトン体、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、オクタン酸、および／またはアセト酢酸（ＡｃＡｃ）を含む）の到達されるピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は約３５０マイクロモル／リットル（μｍｏｌ／Ｌ）～約１０００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様では、少なくとも１種のケトン体のピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は約３５０～約９５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約９００μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約８５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約８００μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約７５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約７００μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約６５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約５５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約５００μｍｏｌ／Ｌ、または約３５０～約８００μｍｏｌ／Ｌであるが、例えば上記のように組成および対象に応じて変動が必ず生じる。他の態様では、少なくとも１種のケトン体のピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は約４００～約９５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約９００μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約８５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約８００μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約７５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約７００μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約６５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約６００μｍｏｌ／Ｌ、または約４００～約５５０μｍｏｌ／Ｌである。一部の態様では、少なくとも１種のケトン体のピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は約４００～約６００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様では、少なくとも１種のケトン体のピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は約４５０～約５５０μｍｏｌ／Ｌである。他の態様では、少なくとも１種のケトン体のピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも６００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様では、少なくとも１種のケトン体のピーク血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）は約２０～約１８０μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約１６０μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約１４０μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約１２０μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約１００μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約８０μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約６０μｍｏｌ／Ｌ、または約２０～約４０μｍｏｌ／Ｌであるが、例えば上記のように組成および対象に応じて変動が必ず生じる。

[0042]１つの態様では、少なくとも１種のケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は投与後約０．５時間～約３時間、例えば、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間である。別の態様では、少なくとも１種のケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約１時間～約２．５時間である。別の態様では、少なくとも１種のケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約１時間～約２時間である。別の態様では、少なくとも１種のケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約０．５時間～約１．５時間である。別の態様では、少なくとも１種のケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間である。別の態様では、少なくとも１種のケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間未満、または１時間未満である。一部の態様では、少なくとも１種のケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約１時間である。一部の態様では、少なくとも１種のケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約１．５時間である。一部の態様では、少なくとも１種のケトン体のＣ_ｍａｘに到達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）は約２時間である。

[0043]別の態様では、本開示の方法は、薬物動態プロファイルにおける民族性の影響が白人対アジア人対象において観察されない臨床転帰を達成することが見出された。例えば、トリカプリリン投与後にトリカプリリンＣ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘ値、総ケトンＣ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘ値、またはケトン体（例えば、ＢＨＢおよびＡｃＡｃ）のＣ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘ値において著しい差異は観察されない。

[0044]いくつかの定義が本明細書に記載される。そのような定義は、文法的な均等物を包含することを意図する。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲において使用されるような単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。他に述べられていない限り、「または」の使用は「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、包括的であることが意図され、列挙された要素以外の追加の要素があってもよいことを意味する。また、「要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）」または「成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」などの用語は、他に具体的に述べられていない限り、１つのユニットを構成する要素および成分ならびに１つより多くのサブユニットを構成する要素および成分の両方を包含する。

[0045]本明細書で使用される場合、「投与」は、当業者により理解されるように、胃腸管などのｉｎ ｖｉｖｏ使用環境、摂取もしくは嚥下による送達、または医薬組成物を送達するための他のそのような手段を含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（２０００）を参照されたい。水性使用環境がｉｎ ｖｉｔｒｏである場合、「投与」はｉｎ ｖｉｔｒｏ試験媒体への医薬組成物の配置または送達を指す。

[0046]本明細書で使用される場合、他に指定されない限り、「重量％」は「総組成物の重量％」を指す。
[0047]ケトン体測定／定量の分析は、一部の状況では、誤差、ベースライン測定値などを説明するために調整され得ることが当業者により認められる。１種または複数のケトン体の量は全血、血漿、血清、および／またはこれらの組合せから決定されてもよい。１種または複数のケトン体の量は、酵素アッセイおよび液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）を含むが、これらに限定されない当業者に公知の方法により決定されてもよい。

[0048]本開示の方法に関して有用な医薬組成物は概して、少なくとも１種のＭＣＴを含む活性剤の高い負荷量を含む。本開示のある特定の態様に従って、本開示の医薬組成物は、約９５％を超える、例えば、９８％、９９％、９９．５％以上のＣ８をＲ_１、Ｒ_２およびＲ_３に有し、本明細書でカプリル酸トリグリセリドまたはトリカプリリン（「ＣＴ」）と称されるＭＣＴを含むまたはそれから本質的になる活性剤を含んでもよい。ある特定の態様では、ＭＣＴは、本明細書に記載のようなカプリル酸トリグリセリドまたはトリカプリリンである。ＣＴの例示的な供給源はＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８０８またはＮＥＯＢＥＥ（登録商標）８９５を含む。ある特定の側面では、ＣＴはココナッツまたはパーム核油から得ることができ、オクタン酸のグリセリンなどへの半合成エステル化により作ることができる。

[0049]他の態様では、医薬組成物は、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３が６炭素主鎖を含有する脂肪酸（ｔｒｉ－Ｃ６：０）であるＭＣＴを含むまたはそれから本質的になる活性剤を含んでもよい。ｔｒｉ－Ｃ６：０ ＭＣＴは、いくつかの動物モデル系において胃腸管により非常に迅速に吸収される。高い吸収速度は、肝臓の迅速な灌流および強力なケトン生成反応をもたらす。別の態様では、医薬組成物は、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３が８炭素主鎖を含有する脂肪酸（ｔｒｉ－Ｃ８：０）であるＭＣＴを含むまたはそれから本質的になる活性剤を含んでもよい。別の態様では、医薬組成物は、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３が１０炭素主鎖を含有する脂肪酸（ｔｒｉ－Ｃ１０：０）であるＭＣＴを含むまたはそれから本質的になる活性剤を含んでもよい。別の態様では、医薬組成物は、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３がＣ８：０およびＣ１０：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴを含んでもよい。別の態様では、医薬組成物は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３がＣ６：０、Ｃ８：０、Ｃ１０：０、およびＣ１２：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴを含むまたはそれから本質的になる活性剤を含んでもよい。別の態様では、医薬組成物は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の９５％超が８炭素長であるＭＣＴを含むまたはそれから本質的になる活性剤を含んでもよい。さらに別の態様では、医薬組成物は、Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３炭素鎖が６炭素または１０炭素鎖であるＭＣＴを含むまたはそれから本質的になる活性剤を含んでもよい。別の態様では、医薬組成物は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の約５０％が８炭素長であり、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の約５０％が１０炭素長であるＭＣＴを含むまたはそれから本質的になる活性剤を含んでもよい。一態様では、医薬組成物は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が６、７、８、９、１０もしくは１２炭素鎖長、またはこれらの混合物であるＭＣＴを含むまたはそれから本質的になる活性剤を含んでもよい。

[0050]ある特定の態様では、医薬組成物は、総組成物の少なくとも約３０重量％、総組成物の少なくとも約３５％、総組成物の少なくとも約４０重量％、総組成物の約３０重量％～総組成物の約６５重量％、総組成物の約３０重量％～総組成物の約６０重量％、総組成物の約３５重量％～総組成物の約６０重量％、総組成物の約４０重量％～総組成物の約５５重量％、総組成物の約４０重量％～総組成物の約５０重量％のトリカプリリンなどの少なくとも１種のＭＣＴを含むまたはそれから本質的になる活性剤の高い薬物負荷量を含んでもよい。

[0051]ある特定の側面では、本開示の医薬組成物は、少なくとも１種のＭＣＴを含むまたはそれらから本質的になる活性剤の高い薬物負荷量、少なくとも１種の界面活性剤、ならびに任意選択で吸着剤および／またはフィルム形成ポリマーを含んでもよい。医薬組成物は共界面活性剤も含んでもよい。一部の態様では、医薬組成物は少なくとも２種の界面活性剤を含む。ある特定の態様では、組成物は自己乳化噴霧乾燥組成物である。

[0052]他の側面では、少なくとも１種の界面活性剤は、ポリオキシル硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル、レシチン、ホスファチジルコリン、およびこれらの組合せから選択される。ある特定の態様では、固体組成物は、ポリオキシル硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル、レシチン、ホスファチジルコリン、およびこれらの組合せから選択され得る少なくとも２種の界面活性剤を含む。ある特定の態様では、少なくとも２種の界面活性剤のうちの少なくとも１種はポリオキシル硬化ヒマシ油またはステアリン酸ポリオキシル界面活性剤である。少なくとも２種の界面活性剤は、互いに対して２：１～１：１の比で存在してもよい。

[0053]ある特定の側面では、吸着剤は、シリカ化合物、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標））、非晶質シリカゲル（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）、ＳＹＬＹＳＩＡ（登録商標））、粒状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標））、シリカエアロゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＮＥＵＩＬＩＮ（登録商標））、ケイ酸カルシウム（ＦＬＯＲＩＴＥ（登録商標））、および規則性メソポーラスシリケートである。

[0054]ある特定の側面では、フィルム形成ポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ－ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、変動する分子量（例えば、１００００、４００００、７００００、５０００００など）のデキストランなどであってもよい。ある特定の態様では、フィルム形成ポリマーはＰＶＰまたはＰＶＰ－ＶＡであり、他の態様では、フィルム形成ポリマーはＰＶＰ－ＶＡである。

[0055]さらに他の側面では、本開示の医薬組成物は、約５μｍ～約５０μｍの直径、約５μｍ～約３０μｍの直径、約５μｍ～約２０μｍの直径、約５μｍ～約１０μｍの直径などの平均直径を有する噴霧乾燥粒子を含んでもよい。

[0056]他の側面では、本開示の医薬組成物は、周囲条件で少なくとも約４時間安定である、水性使用環境中のエマルジョンを形成する。ある特定の態様では、エマルジョンは約１０００ｎｍ未満であるが、約１００ｎｍを超える、例えば、約１００ｎｍ～５００ｎｍ、約２００ｎｍ～約３００ｎｍ、約１６０ｎｍ～約１９０ｎｍなどの平均液滴直径を有してもよい。

[0057]ある特定の側面では、トリカプリリンは、トリカプリリンの高い薬物負荷量および室温でエマルジョンを形成するのに十分な濃度で存在する１種または複数のエマルジョン形成賦形剤を含む医薬組成物で投与されてもよい。医薬組成物は、本明細書に記載のような量の成分を含んでもよい。一部の態様では、医薬組成物は安定な液体エマルジョンを形成してもよい。

[0058]本明細書に記載のように、本開示の医薬組成物は液体エマルジョンを形成してもよい。エマルジョンは、水または他の水性媒体で希釈され、穏やかに混合された場合、約５μｍ未満であるが、約１００ｎｍを超える（例えば０．３５～１．２μｍ）平均液滴直径を有する安定な油／水エマルジョンを生成し、一般的に多分散である、組成物を指す。そのようなエマルジョンは安定であり、これは目に見えて検出可能な相分離がなく、目に見えて検出可能な結晶化がないことを意味する。

[0059]「穏やかに混合される」は、本明細書で使用される場合、標準の実験室混合機での反復反転などによる穏やかな手動（または機械）混合によるエマルジョンの形成を指すことが、当技術分野において理解される。高剪断混合はエマルジョンを形成するのに必要とされない。そのようなエマルジョン組成物は、水性使用環境に導入された場合、一般的にほぼ自発的に乳化する。

[0060]上記のように、本開示の医薬組成物は、水性使用環境において、例えば、水、薬学的に適切な水溶液において、またはｉｎ ｖｉｖｏに投与された場合、安定なエマルジョンを形成することができる。例として、エマルジョンは周囲条件で、少なくとも約２４時間、少なくとも約１日、少なくとも約５日、少なくとも約１０日、少なくとも約１カ月など安定であってもよい。ある特定の態様では、形成されたエマルジョンは、安定性の持続期間中に相分離しない。ある特定の態様では、エマルジョンは、約５μｍ未満であるが、約１００ｎｍを超える（例えば０．３５～１．２μｍ）平均液滴直径を有してもよい。

[0061]ある特定の態様では、形成されたエマルジョンは、胃のｐＨ、例えば、約１～約３、約１．２～２．９のｐＨなどで安定であってもよい。ある特定の態様では、形成されたエマルジョンは、腸および／または結腸のｐＨ、例えば、約５～約７、約５．５～約６．９のｐＨなどで安定であってもよい。ある特定の態様では、形成されたエマルジョンは、約１／２～約１時間後に胃のｐＨで分解または相分離し始めることがあるが、腸または結腸のｐＨまで、封入されたトリカプリリンを放出しない。これに関して、理論に縛られることを意図せずに、ｉｎ－ｖｉｔｒｏ消化アッセイは、封入されたトリカプリリンが、脂質消化酵素の最初の場所である腸および／または結腸のｐＨでエマルジョンから放出されることを示す。本開示のある特定の側面に従って、胃よりも腸および／または結腸におけるトリカプリリンの優先的な放出は、これらの領域における脂質消化酵素の場所を考慮すると、トリカプリリンのバイオアベイラビリティを増加させることができる。

[0062]本開示のある特定の側面では、医薬組成物は、使用者の下部胃腸管においてトリカプリリンの高い薬物負荷量の優先的放出を提供する。理論に縛られることを意図せずに、結腸を含む下部胃腸管におけるトリカプリリンの優先的放出は、非製剤化ＭＣＴ油の標準投与と比較して、胃のむかつきおよび関連する有害事象の減少を提供することができる。さらに、トリカプリリンのバイオアベイラビリティの改善は一般的に、非製剤化ＭＣＴ油の標準投与と比較して、ｉｎ ｖｉｖｏでのケトン体産生増加をもたらすことができる。

[0063]ある特定の態様では、医薬組成物は、総組成物の少なくとも約２０％、総組成物の少なくとも約２５％、総組成物の少なくとも約３０重量％、総組成物の少なくとも約４０重量％、総組成物の約３０重量％～総組成物の約６５重量％、総組成物の約３０重量％～総組成物の約６０重量％、総組成物の約４０重量％～総組成物の約５０重量％、総組成物の約４０重量％～総組成物の約４５重量％などのトリカプリリンの高い薬物負荷量を含んでもよい。

[0064]ある特定の側面では、本開示の医薬組成物は、１種または複数のエマルジョン形成賦形剤を含む。ある特定の態様では、１種または複数のエマルジョン形成賦形剤は、ＭＣＴ油とエマルジョンを形成することが可能ないずれの乳化剤であってもよい。例として、レシチン（例えばＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ ９０Ｇ）、ポリオキシル４０ヒマシ油（例えばＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）を含む硬化ヒマシ油、カプリル酸エステル、オレイン酸ナトリウム、グリセロール、モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル（例えばＣｉｔｒｅｍ）、プロピレングリコールモノカプリラート（例えばＣａｐｍｕｌ ＰＧ－８）を含む脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにこれらの組合せ。エマルジョン形成賦形剤は、所望のエマルジョン形成を提供するのに十分な量で存在することができる。例えば、ある特定の態様では、エマルジョン形成賦形剤は、総組成物の重量の約１％～約１０％、約１．３％～約１０％などの量で存在することができる。

[0065]ある特定の態様では、エマルジョン形成賦形剤は、レシチン、Ｋａｌｌｉｃｈｏｒｅ ＲＨ４０、およびカプリル酸エステル乳化剤の組合せを含んでもよい。他の態様では、エマルジョン形成賦形剤は、レシチン、オレイン酸ナトリウム、およびグリセロールの組合せを含んでもよい。さらに他の態様では、エマルジョン形成賦形剤は、Ｃｉｔｒｅｍを単独で、または脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドと組み合わせて含んでもよい。

[0066]一態様では、本開示の医薬組成物は経口投与される。トリカプリリンの治療有効量は、所望の効果をもたらすのに十分ないずれの量または用量であってもよく、一部は、状態の重症度および段階、患者の大きさおよび状態、ならびに当業者に容易にわかる他の因子に依存する可能性がある。投与量は、単回用量として、またはいくつかの用量として、例えば、本明細書の他の箇所で論じられるように、数週間の過程にわたって分割されて与えられてもよい。

[0067]ある特定の側面では、本開示は、認知機能の低下に関連する疾患または障害の処置を必要とする対象において、認知機能の低下に関連する疾患または障害を処置する方法であって、前記対象におけるケトン体濃度を上昇させるのに有効な量の本開示の医薬組成物を対象に投与して、これにより前記疾患または障害を処置するステップを含む方法に関する。ある特定の態様では、本開示の医薬組成物は、ケトン食の文脈とは別に投与され得る。例えば、本開示の文脈では、炭水化物は、本明細書に開示される医薬組成物と同時に消費され得る。

[0068]本開示のある特定の側面に従って、認知機能の低下に関連する疾患および障害は、加齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損てんかん、妖精症、およびラブソン・メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）認知症、麻酔誘発性記憶喪失、ハンチントン病、および多くの他のものを含む。

[0069]別の態様では、患者は、ニューロンの代謝の低下により引き起こされる疾患関連認知機能低下、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損てんかん、妖精症、およびラブソン・メンデンホール症候群、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）認知症、麻酔誘発性記憶喪失、ハンチントン病、および多くの他のものに関連する認知機能の低下を有するまたは発症するリスクがある。

[0070]別の態様では、対象は、全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第ＵＳ８，４４５，５３５号に記載のようにＡｐｏＥ４遺伝子型を欠く。
[0071]本明細書で使用される場合、ニューロンの代謝の低下は、ニューロンの代謝の低下につながり得る全ての可能性のある機序を指す。そのような機序は、ミトコンドリア機能不全、フリーラジカル攻撃、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成、ＲＯＳ誘発性ニューロンアポトーシス、欠陥のあるグルコース輸送または解糖、膜イオン電位における不均衡、カルシウム流出における機能不全などを含むが、これらに限定されない。

[0072]本発明によると、高い血中ケトンレベルは、損なわれたグルコース代謝を有する脳細胞にエネルギー供給源を提供し、認知機能の性能の改善につながる。本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」は、互換可能に使用され、ニューロンの代謝の低下に関連するまたはそれに起因する疾患および状態の処置から利益を得ることができるヒトを含む任意の哺乳動物を指す。

[0073]「有効量」は、特定の生物学的結果を達成するのに有効である、本明細書に記載のような化合物、物質、または医薬組成物の量を指す。前述の状態の処置に対する有効性は、少なくとも１種の神経心理学的検査の結果の改善により判定され得る。これらの神経心理学的検査は、当技術分野で公知であり、とりわけ変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）、レイ聴覚性言語学習検査（ＲＡＶＬＴ）、ファースト－ラストネーム連想検査（Ｆｉｒｓｔ－Ｌａｓｔ Ｎａｍｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）（ＦＬＮ）、電話ダイヤリング検査（Ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ Ｄｉａｌｉｎｇ Ｔｅｓｔ）（ＴＤＴ）、記憶評価の臨床的自己評価尺度（Ｍｅｍｏｒｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｃｌｉｎｉｃｓ Ｓｅｌｆ－Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＭＡＣ－Ｓ）、記号数字コーディング（Ｓｙｍｂｏｌ Ｄｉｇｉｔ Ｃｏｄｉｎｇ）（ＳＤＣ）、ＳＤＣ遅延再生課題（ＤＲＴ）、分配性注意検査（ＤＡＴ）、視覚的配列比較（ＶＳＣ）、ＤＡＴ二重課題（ＤＡＴ Ｄｕａｌ）、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、および老年期うつ病評価尺度（ＧＤＳ）を含む。

[0074]用語「認知機能」は、以下のうちの少なくとも１つを限定なしに含む特別な、通常の、または適切な脳の生理的活動を指す：精神的安定性、記憶／思い出す能力、問題解決能力、推理能力、思考能力、判断能力、学習、知覚、直観、注意、および自覚の能力。「認知機能の増強」または「認知機能の改善」は、以下のうちの少なくとも１つを限定なしに含む特別な、通常の、または適切な脳の生理的活動の任意の改善を指す：当技術分野において適した任意の手段により測定されるような、精神的安定性、記憶／思い出す能力、問題解決能力、推理能力、思考能力、判断能力、学習、知覚、直観、注意、および自覚の能力。「認知機能の低下」または「認知機能の障害」は、特別な、通常の、または適切な脳の生理的活動の任意の低下を指す。

[0075]別の態様では、本発明の方法は、患者の遺伝子型または特定の対立遺伝子の決定をさらに含む。一態様では、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子の患者の対立遺伝子が決定される。非Ｅ４保有者は、ケトン体レベルの上昇がＭＣＴで誘発された場合、Ｅ４対立遺伝子を有する者より良好な成績を示すことが見出された。また、Ｅ４対立遺伝子を有する者は、より高い絶食時ケトン体レベルを有し、レベルは２時間の時間間隔で上がり続けた。したがって、Ｅ４保有者は、より高いケトンレベルまたは存在するケトン体を使用する能力を増加させる薬剤を必要とする可能性がある。

[0076]一態様では、本開示の医薬組成物は経口投与される。治療剤の治療有効量は、所望の効果をもたらすのに十分ないずれの量または用量であってもよく、一部は、状態の重症度および段階、患者の大きさおよび状態、ならびに当業者に容易にわかる他の因子に依存する可能性がある。投与量は、単回用量として、またはいくつかの用量として、例えば、本明細書の他の箇所で論じられるように、数週間の過程にわたって分割されて与えられてもよい。

[0077]本開示の医薬組成物は、一態様では、ＡＤ、ＡＡＭＩなどの任意の疾患または加齢関連認知力低下を処置および／またはその発生を防止するのに必要とされるレベルまで血中ケトン体を増加させるのに必要とされる投与量で投与される。適当な投与量は当業者により決定され得る。

[0078]一態様では、本開示の医薬組成物の経口投与は高ケトン血症をもたらす。高ケトン血症により、一態様では、ケトン体はグルコースの存在下でさえ脳においてエネルギーとして利用されるようになる。加えて、高ケトン血症は脳の血流の実質的な（３９％）増加をもたらす（Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ，Ｓ．Ｇ．ら、Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９６、２７０：Ｅ７４６～５１）。高ケトン血症は、正常なヒトにおいて、全身性低血糖に関連する認知機能不全を減少させることが報告されている（Ｖｅｎｅｍａｎ，Ｔ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｌａｃｔｉｃａｃｉｄｅｍｉａ ｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃｏｕｎｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９４、４３：１３１１～７）。全身性低血糖は、ＡＤ、ＡＡＭＩなどの任意の疾患または加齢関連認知力低下において生じるグルコース代謝における局所欠陥とは異なることに留意されたい。

[0079]投与は、必要に応じてまたは所望に応じて、例えば、月１回、週１回、毎日、または１日１回より多くてもよい。同様に、投与は１日おき、１週間おき、または１カ月おき、３日おき、３週間おき、または３カ月おき、４日おき、４週間おき、または４カ月おきなどであってもよい。投与は１日当たり複数回であってもよい。通常の栄養所要量へのサプリメントとして利用される場合、組成物は、患者に直接投与されるまたは他の方法で毎日の飼料もしくは食物と接触もしくは混合されてもよい。

[0080]本明細書で提供される医薬組成物は、一態様では、本明細書で「延長された」期間と称されることがある「長期」の消費が意図される。「長期」投与は、本明細書で使用される場合、一般的に１カ月を超える期間を指す。２、３、または４カ月より長い期間は、本発明の一態様を構成する。５、６、７、８、９、または１０カ月より長い期間を含む、より延長された期間を含む態様も含まれる。１１カ月または１年を超える期間も含まれる。１、２、３年以上に及ぶ、より長期の使用も本明細書で考えられる。「定期的」は、本明細書で使用される場合、少なくとも毎週の組成物の投薬または消費を指す。週２回または３回などのより頻繁な投薬または消費が含まれる。少なくとも１日１回の消費を含むレジメンも含まれる。当業者は、達成されるケトン体または特定のケトン体の血中レベルが投薬頻度の有益な尺度であり得ることを認めるであろう。本明細書で明確に例示されているかどうかにかかわらず、測定された化合物の血中レベルの許容範囲内での維持を可能にする任意の頻度が、本明細書において有用であるとみなされ得る。当業者は、投薬頻度が、消費または投与されている組成物に関連し、一部の組成物が、測定される化合物（例えばケトン体）の所望の血中レベルを維持するために、より多いまたはより少ない頻度の投与を必要とすることがあることを認めるであろう。

[0081]投与は、定期的に、例えば患者における処置レジメンの一部として行われ得る。処置レジメンは、患者における認知機能、記憶、および挙動を増強するのに有効な量の本開示の医薬組成物の患者による定期的な摂取を引き起こすことを含むことができる。定期的な摂取は、毎日または毎週で、１日１回、または１日当たり２、３、４回以上でもよい。同様に、定期的な投与は、１日もしくは１週間おき、３日もしくは３週間おき、４日もしくは４週間おき、５日もしくは５週間おき、または６日もしくは６週間おきであってもよく、そのようなレジメンにおいて、投与は１日当たり複数回であってもよい。定期的な投与の目標は、患者に本明細書で例示されるような本開示の医薬組成物の最適な用量を提供することである。

[0082]例えばＭＣＴを含むものなど本発明の組成物の投与量は、ニューロンの代謝の低下の疾患に苦しめられている患者の、例えば、ＡＤ、ＡＡＭＩなどの任意の疾患または加齢関連認知力低下を有する患者における認知能力を増加させる有効量で投与され得る。

[0083]ＭＣＴ、すなわちケトン体濃度を疾患、状態または障害（例えば、ニューロンの代謝の低下により引き起こされる認知機能の喪失）の処置または防止に有効な量で上昇させることができる化合物の投与量の有効量は、当業者に明らかであろう。本明細書の上記のように、そのような有効量は、開示される血中ケトンレベルを踏まえて決定され得る。ケトン体濃度を上昇させることができる化合物がＭＣＴである場合、ＭＣＴ用量は、一態様では、約０．０５ｇ／ｋｇ／日～約１０ｇ／ｋｇ／日のＭＣＴの範囲である。他の態様では、用量は約０．２５ｇ／ｋｇ／日～約５ｇ／ｋｇ／日のＭＣＴの範囲である。他の態様では、用量は約０．５ｇ／ｋｇ／日～約２ｇ／ｋｇ／日のＭＣＴの範囲である。他の態様では、用量は約０．１ｇ／ｋｇ／日～約２ｇ／ｋｇ／日の範囲である。他の態様では、ＭＣＴ用量は少なくとも５ｇ／日、少なくとも１０ｇ／日、少なくとも１５ｇ／日、少なくとも２０ｇ／日、少なくとも２５ｇ／日、少なくとも３０ｇ／日、少なくとも３５ｇ／日、少なくとも４０ｇ／日、少なくとも４５ｇ／日、少なくとも５０ｇ／日、少なくとも５５ｇ／日、少なくとも６０ｇ／日、少なくとも６５ｇ／日、少なくとも７０ｇ／日、少なくとも７５ｇ／日、少なくとも８０ｇ／日などであってもよい。さらに他の態様では、ＭＣＴ用量は１０ｇ／日～８０ｇ／日、２０ｇ／日～８０ｇ／日、３０ｇ／日～８０ｇ／日、３０ｇ／日～６０ｇ／日などであってもよい。

[0084]一部の態様では、高い投与量と関連することがある潜在的な安全性および忍容性の問題を減らすために、ＭＣＴの最終投与量は、最終治療有効投与量まで漸増することにより達成され得る。例として、漸増は、１週間当たり１ｇ～２０ｇ、２ｇ～２０ｇ、５ｇ～２０ｇ、５ｇ～１０ｇのトリカプリリンの投与量の調整により、１～８週間、１～６週間、１～４週間、２～４週間などにわたり行われてもよい。

[0085]便利な単位投与量容器および／または組成物は、とりわけ、噴霧乾燥粒子のサシェまたは容器、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー、栄養バー、栄養ドリンク、定量スプレー、クリーム剤、および坐剤を含む。組成物は、ゼラチン、油、および／または他の薬学的活性剤などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わされ得る。組成物の一部の例は、全体が参照により組み込まれるＷＩＰＯ公開２００８／１７０２３５に記載されている。例えば、組成物は、有利には、本化合物と異なる他の治療または予防剤と組み合わされてもよくおよび／またはそれらと組み合わせて使用されてもよい。多くの場合において、本組成物と併せた投与は、そのような薬剤の有効性を増強する。例えば、化合物は、有利には、抗酸化剤、グルコース利用の効率を増強する化合物、およびこれらの混合物と併せて使用されてもよい。

[0086]一部の態様では、本発明の化合物は、タンパク質の実質的な非存在下で投与されてもよく、またはタンパク質なしで共製剤化されてもよい。
[0087]一部の態様では、ＭＣＴ製剤はタンパク質と共投与されてもよく、またはタンパク質と共製剤化されてもよい。

[0088]一部の態様では、ＭＣＴ製剤はタンパク質と共投与されてもよく、またはタンパク質と共製剤化されてもよい。タンパク質は、１種類より多くのタンパク質または１種もしくは複数の供給源が異なるタンパク質を含んでもよい。適当なタンパク質は当技術分野で公知である。共製剤化される場合、使用するタンパク質の量は、少なくとも約０．１ｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約３００ｇ、少なくとも約４００ｇを含んでもよい。タンパク質の量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇであってもよい。組成物は、乾燥重量基準で約１５％～約４０％のタンパク質を含んでもよい。そのようなタンパク質の供給源は、マメ科植物、穀物、乳製品、木の実、種子、果実、野菜、動物、昆虫、合成供給源（例えば遺伝子修飾酵母）、またはこれらの混合物を含む。組成物は、乾燥ホエーおよび他の乳製品または副産物などのタンパク質を含む他の成分も任意選択で含む。一部の態様では、ＭＣＴ製剤は、タンパク質ベースドリンク（例えば、エンシュアならびに同様のタンパク質ベースドリンクおよび栄養サプリメント）の存在下で投与される。

[0089]加えて、一部の態様では、ＭＣＴ製剤は、炭水化物と共投与されてもよく、または炭水化物と共製剤化されてもよい。炭水化物は、１種類より多くの炭水化物を含んでもよい。適当な炭水化物は、当技術分野で公知であり、コーンシロップ、テンサイなどの従来の供給源からのグルコース、フルクトース、スクロースなどの単糖を含む。共製剤化される場合、使用する炭水化物の量は、少なくとも約０．１ｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約３００ｇ、少なくとも約４００ｇを含んでもよい。カルニチンの量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇであってもよい。組成物は、乾燥重量基準で約１５％～約４０％の炭水化物を含んでもよい。そのような炭水化物の供給源は、コメ、トウモロコシ、モロコシ属、アルファルファ、オオムギ、ダイズ、キャノーラ、エンバク、コムギ、またはこれらの混合物などの穀物または穀類を含む。組成物は、乾燥ホエーおよび他の乳製品または副産物などの炭水化物を含む他の成分も任意選択で含む。

[0090]以下の実施例は、本発明の好ましい態様を実証するために含まれる。以下の実施例で開示される技術は、本発明の実践において良好に機能することが本発明者らにより発見された技術を表し、したがって、その実践のための好ましい様式を構成するとみなされ得ることが当業者により認められるべきである。しかし、当業者は本開示に照らして、多くの変更が、開示される特定の態様において行われてもよく、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく類似のまたは同様の結果を依然として得ることができることを認めるべきである。

実施例１－製剤開発のためのラットモデル
[0091]背景：トリカプリリンの製剤を迅速にスクリーニングするために、ヒト製剤の薬物動態（ＰＫ）モデルとしてのラットを調査した。ＰＫ研究は、動物における吸収、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）を評価するために行う。ＰＫ結果は、本発明者らが用量、投薬頻度、投薬経路および作用発現を定義することを可能にする。

[0092]方法：トリカプリリンのいくつかの製剤をヒトＰＫ研究において研究し、製剤からの放出に関連するＣ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘおよびＡＵＣにおけるいくつかの差異を見出した（本明細書に記載され、図１に示される）。

[0093]本研究において、ラットがヒトの結果を定性的に再現するかどうかを決定するために、これらの同じ製剤のＰＫプロファイルをラットにおいて調査した。健康な若齢で成体の雄のＳｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットをこのＰＫ研究の試験系として使用した。群当たり５匹の動物を使用し、動物は９～１２週齢であり、動物の体重変動は平均体重の±２０％を超えなかった。

[0094]Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｒｅ（ＢＲＣ）、Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａ＊ＳＴＡＲ）、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅにおいて動物に強制経口投与により投薬した。試料分析はＡｇｉｌｅｘ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｐｔｙ Ｌｔｄ（Ｔｈｅｂａｒｔｏｎ ＳＡ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）により行われた。ラット血清中のアセト酢酸およびβ－ヒドロキシ酪酸の濃度は、ＬＣ／ＭＳにより決定した。ケトン体濃度（μＭ）は、アセト酢酸（μＭ）およびβ－ヒドロキシ酪酸（μＭ）濃度の合計として計算した。ケトン体データはＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して分析した。

[0095]結果：ラットは、ヒト研究からの結果を定性的に反映した。ヒトにおいて低速放出を示した製剤は、同様にＳＤラットにおいて低速放出であることが見出された。ヒトにおいて高速放出を示した製剤は、ＳＤラットにおいて高速放出であることが見出された。ラット研究の結果を図２および下記の表１に示す。

[0096]結論：予備研究において、ラットはトリカプリリン製剤開発のためのモデルを代表する。

実施例２－ＰＫ－ＰＤモデリングおよび模擬実験
[0097]背景：この実施例は、二重トレーサー（ＦＤＧ－アセト酢酸）ＰＥＴイメージングでアルツハイマー病（ＡＤ）対象の脳において特定された「代謝的ギャップ」を最適に埋めることに基づいて、どの用量が最大の結果をもたらすと予想されるかを決定するために設計した。この代謝的ギャップは、健康な若齢の脳細胞対ＡＤ脳細胞におけるエネルギー消費間のギャップを表す。「ギャップを埋めること」は認知力の改善と相関する。

[0098]方法：高度な分析および薬理学モデリングを使用して、ＭＣＴの摂取からの脳の代謝速度データを含む利用可能なデータをフィットさせるＰＫ－ＰＤモデルを開発した。モデルの開発後、代謝的ギャップの２５～５０％を埋めるのに必要とされる用量を決定するために模擬実験を実行した。

[0099]結果：「ギャップを埋める」ために、２０ｇより多くのカプリル酸トリグリセリドが必要とされる。本発明者らの目標は、代謝的ギャップの２５～５０％を埋めて臨床効果を確実にすることである。図３を参照して、１日当たり６０ｇのトリカプリリンが目標用量である。

実施例３－トリカプリリンの最適化された製剤のＰＫ研究
[00100]パート１：
[00101]ケトン体産生に対するトリカプリリン（ＴＣ）の脂質多粒子（ＬＭＰ）製剤および噴霧乾燥（ＳＤ）製剤の薬物動態、安全性および忍容性を比較するための第１相、無作為化、単一施設、単回用量、プラセボ対照、３ウェイクロスオーバー研究。

[00102]目的：
[00103]主目的：
[00104]健康な男性ボランティアにおいて２つのトリカプリリン製剤（ＡＣ－ＳＤ－０３およびＡＣ－ＬＭＰ－０１）およびプラセボ製剤ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐの各々の単回用量投与の安全性および忍容性を判定すること。

[00105]健康な若齢男性ボランティアにおいてトリカプリリン製剤ＡＣ－ＳＤ－０３およびＡＣ－ＬＭＰ－０１、ならびにプラセボ製剤ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐの各々の単回用量投与後のケトン体レベル（すなわち総ケトン、β－ヒドロキシ酪酸［ＢＨＢ］、アセト酢酸［ＡｃＡｃ］）、トリカプリリンおよびオクタン酸レベルを比較すること。

[00106]副次的／探索的目的
[00107]トリカプリリンＢＡ、代謝およびケトン体産生に対するＡＰＯＥ４状態の効果を判定すること。

[00108]方法論：
[00109]これは、摂食条件下の健康な男性ボランティアにおいて、安全性および忍容性を判定し、トリカプリリン製剤およびＡＣ－ＳＤ－０３およびＡＣ－ＬＭＰ－０１、ならびにプラセボ製剤ＡＣ ＳＤ－０３Ｐの各々の単回用量投与後のケトン体レベル（すなわち総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ）、トリカプリリンおよびオクタン酸レベルを比較し、トリカプリリンＢＡ、代謝およびケトン体産生に対するＡＰＯＥ４状態の効果を判定するためのオープンラベル、無作為化、３ウェイクロスオーバー、パイロット薬物動態（ＰＫ）、安全性および忍容性研究であった。

[00110]１２（１２）人の健康な成人男性対象を２つのコホートの１つ
で投薬されるように登録した。
・コホート１：中国人対象を含む（ｎ＝６）
・コホート２：非中国人（白人）の民族集団由来の対象を含む（ｎ＝６）
[00111]両方のコホートを同時に行った。期間１の１日目に対象を６つの処置シーケンスのうちの１つに無作為化した。

[00112]期間１、２、および３の１日目に、朝食の完了の３０分後に、対象はＡＣ ＳＤ－０３、ＡＣ－ＬＭＰ－０１、およびＡＣ－ＳＤ－０３Ｐの単回経口用量を受けた。対象は各処置を一度に受けた。総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ、オクタン酸およびトリカプリリンを測定するためのＰＫ試料採取のための血液試料を投薬前および投薬後２４時間まで採取する。治験に参加する前に、対象は期間１の－１日目の前の２８日以内に適格性を確定するためのスクリーニング訪問を有した。拘束のために到着したら、Ｓｙｎｅｏｓにより作成された無作為化スキームに従って、研究薬（ＡＣ－ＳＤ－０３およびＡＣ－ＬＭＰ－０１）またはプラセボ（ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐ）（１：１：１実薬対プラセボ）の単回用量を受けるように対象を無作為化した。投薬間に２日間の休薬期間があった。臨床研究施設（ＣＲＵ）により示された時間である期間１の－１日目から期間３の１日目の２４時間での採血後まで対象を収容した。総研究期間（スクリーニングは含まないが、３日間の追跡調査期間を含む）は１１日であった。

[00113]組入れのための診断および主な基準：
[00114]対象は、ボディマス指数（ＢＭＩ）≧１８．０および＜３２．０ｋｇ／ｍ２を有する１８～５０歳（両端を含む）の健康な男性／成人の非喫煙者である必要があった。全ての対象は、プロトコールに記載された組入れおよび除外基準に従っている必要があり、病歴および薬歴、人口統計データ（性別、年齢、人種、民族性、体重［ｋｇ］、身長［ｃｍ］、およびＢＭＩ［ｋｇ／ｍ２］を含む）、バイタルサイン測定値、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、身体検査、尿中薬物スクリーニング、アルコール呼気検査、および臨床検査（血清化学、血液検査、尿検査、ヒト免疫不全ウイルス［ＨＩＶ］、Ｃ型肝炎［ＨＣＶ］抗体、およびＢ型肝炎表面抗原［ＨＢＳＡｇ］、Ｂ型肝炎コア抗原［ＨＣｓＡｇ］、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、およびヘモグロビンＡ１ｃ検査）に基づいて、この研究への登録に適格であると判断された。

[00115]処置プロトコール：以下の処置レジメンを用いて以下の製剤を投与した。

[00116]血液試料採取点：各期間において、ケトン体レベル（すなわち総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ）、トリカプリリンおよびオクタン酸のＰＫ解析のために、合計１３個の血液試料を各対象から得た。血液試料を－１時間、０時間（投薬前）ならびに投薬の０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、６．０、８．０、１２および２４時間後に採取した。

[00117]評価のための基準：
[00118]安全性：
[00119]処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、検査パラメーター（血清化学、血液検査、および尿検査）、１２誘導ＥＣＧ、体重を含む身体検査、胃腸副作用、およびバイタルサイン判定。

[00120]薬物動態：
[00121]標準ノンコンパートメント方法を使用して、以下のＰＫパラメーターをケトン体レベル（すなわち総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ）、トリカプリリンレベルおよびオクタン酸レベル（未調整およびベースライン調整した）について計算することができた：ＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_０－４、ＡＵＣ_０－６、ＡＵＣ_０－８、ＡＵＣ_０－２４、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、ＡＵＣ_{％ｅｘｔｒａｐ}、Ｔ_ｍａｘ、Ｋ_ｅｌ、ｔ_１／２およびＣ_ｍａｘ。

[00122]未調整およびベースライン調整したデータのＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_０－４、ＡＵＣ_０－６、ＡＵＣ_０－８、ＡＵＣ_０－２４、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（計算される場合）、およびＣ_ｍａｘについての処置比較Ａ／Ｂ、Ａ／ＣおよびＢ／ＣのためのパラメトリックＡＮＯＶＡ（線形混合モデル）および幾何信頼区間；
[00123]ＡＮＯＶＡモデルにおける因子：シーケンス、シーケンス内の対象、期間および処置；
[00124]Ｌｎ変換パラメーター：ＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_０－４、ＡＵＣ_０－６、ＡＵＣ_０－８、ＡＵＣ_０－２４、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}（計算される場合）、およびＣ_ｍａｘ。

[00125]統計的方法：
[00126]安全性解析：
[00127]人口統計パラメーターは記述的にまとめた。人口統計およびベースラインの特徴（性別、年齢、人種、民族性、喫煙歴、身長、体重およびＢＭＩを含む）を無作為化された処置シーケンスごとにおよび全体でまとめた。

[00128]Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（登録商標）（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標））バージョン２２．０を使用して、器官別大分類（ＳＯＣ）および基本語（ＰＴ）により、研究中に報告された全てのＡＥを分類した。

[00129]ＴＥＡＥは実際の処置ごとにまとめた。ＡＥを経験している対象の数およびパーセンテージならびにＴＥＡＥの数を表にした。同じＡＥ（ＭｅｄＤＲＡ基本語に関して）を１回より多く経験した対象は、その事象について１回だけカウントしたが、事象の総数はカテゴリーごとにもカウントした。これは、まとめに示した部分カテゴリーにも当てはまる。

[00130]各ＴＥＡＥの関係を研究プロトコールに従って、治験薬に関連する可能性がある、おそらく、もしかすると、可能性が低い、または関連しないと分類した。ＴＥＡＥの重症度を研究プロトコールに従って軽度、中等度、または重度と分類した。

[00131]以下のまとめを提示した。
・ＴＥＡＥの全体のまとめ
・ＳＯＣおよびＰＴによるＴＥＡＥ
・ＳＯＣ、ＰＴ、および重症度によるＴＥＡＥ
・ＳＯＣ、ＰＴ、および治験薬との関係によるＴＥＡＥ
・ＳＯＣおよびＰＴによる重篤なＴＥＡＥ
[00132]検査データ（血液検査および血清化学）を、各プロトコール予定訪問で、実際の処置ごとにまとめた。実際の値およびベースラインからの実際の変化を提示した。

[00133]加えて、ベースラインから各ベースライン後訪問の検査範囲結果のカテゴリー変化（低い、正常、高い）を表すシフト表を提示した。
[00134]尿検査結果評価を各プロトコール予定時点で、実際の処置ごとに、頻度表を使用してまとめた。

[00135]バイタルサイン測定値を各プロトコール予定時点で、実際の処置ごとにまとめた。実際の値およびベースラインからの実際の変化を提示した。
[00136]ＥＣＧ値を各プロトコール予定訪問で、実際の処置ごとにまとめた。実際の値およびベースラインからの実際の変化を提示した。加えて、ベースラインから各ベースライン後訪問のＥＣＧ結果のカテゴリー変化（正常、臨床的に重大でない異常、または臨床的に重大な異常）を表すシフト表を提示した。

[00137]疼痛数値評価尺度およびＢａｘｔｅｒ吐き気表情尺度（Ｂａｘｔｅｒ Ｒｅｔｃｈｉｎｇ Ｆａｃｅｓ Ｓｃａｌｅ）の結果について、平均スコアを各プロトコール予定訪問／時点で、実際の処置ごとにまとめた。実際の値およびベースラインからの実際の変化を提示した。

[00138]薬物動態解析：
[00139]処置ごとに分類した各分析物についての線形目盛を使用して、個々の濃度対時間曲線を提示した。処置ごとに分類した各分析物についての線形目盛および片対数目盛の両方で平均濃度対時間曲線を提示した。

[00140]総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ、トリカプリリンおよびオクタン酸の未調整およびベースライン調整したＰＫ濃度を、名目上の試料採取時間およびコホート／実際の処置ごとに列挙し、まとめた。時間に対するケトン体レベル（すなわち総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ）、トリカプリリンおよびオクタン酸濃度の記述統計量（算術および幾何平均、標準偏差［ＳＤ］、算術および幾何変動係数［ＣＶ％］、最小［Ｍｉｎ］、最大［Ｍａｘ］、ならびに中央値）、さらに処置ごとに分類されたＰＫパラメーターも提示した。

[00141]結果
[00142]薬物動態：
[00143]図４を参照して、平均（±ＳＤ）血漿総ケトン濃度を示す。概して、ケトン体レベル（ＡＵＣ総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ）は、処置Ｂ（ＡＣ－ＬＭＰ－０１）と比較して、処置Ａ（ＡＣ－ＳＤ－０３）について同等であった（または一部の場合では高かった）。ケトン体レベルは、プラセボ製剤である処置Ｃ（ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐ）と比較して、処置Ａ（ＡＣ－ＳＤ－０３）および処置Ｂ（ＡＣ－ＬＭＰ－０１）について著しく高かった。

[00144]図５を参照して、平均（±ＳＤ）未調整総ケトン血漿濃度、線形目盛、全体を示す。示されるように、投薬前－１：「朝食前－１時間」；投薬前：「投薬前０時間」；処置Ａ：ＡＣ－ＳＤ－０３、２０ｇのトリカプリリンを送達するための用量、２０ｇのトリカプリリンに相当するおよそ５０ｇの用量；処置Ｂ：ＡＣ－ＬＭＰ－０１、２０ｇのトリカプリリンを送達するための用量、２０ｇのトリカプリリンに相当するおよそ５０ｇの用量；および処置Ｃ：ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐ、ＡＣ－ＳＤ－０３に対応するプラセボ、およそ５０ｇ。

[00145]ＡＣ－ＳＤ－０３（処置Ａ）およびＡＣ－ＬＭＰ－０１（処置Ｂ）についての平均未調整総ケトンＣ_ｍａｘ全体は、それぞれ１０４３．６μＭ（ＣＶ％３９．２）および６３２．０μＭ（ＣＶ％７０．５）であったが、処置Ｃ（ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐ）について２５８．７μＭ（ＣＶ％３８．０）であった。これらの結果に基づいて、処置ＡおよびＢは、５００μＭを超える濃度を示し、したがって、ＡＣ－ＳＤ－０３およびＡＣ－ＬＭＰ－０１のケトン体生成状態を確かなものにしたことを結論付けることができる。全体として、Ｔ_ｍａｘの中央値は、処置Ａ、ＢおよびＣについてそれぞれ投薬後１．５時間、３．４時間および４．０時間頃に存在した。

[00146]ＡＣ－ＳＤ－０３ ２０ｇ（処置Ａ）の投与後、コホート２（白人集団）（ＣＶ％ １８～２０％）と比較して、ＰＫパラメーターの高い変動性が、総ケトン、ＢＨＢおよびトリカプリリンについてコホート１（中国人集団）（ＣＶ％ ５０～６０％）において観察された。ケトン体レベルの外れ値の結果を示した対象０３７を除く代替分析によると、変動性はコホート１について減少し、これは総ケトンレベルについて２つの集団間の差異を減少させる効果を有した（ＣＶ％ ４０％）。しかし、対象０３７について得られたこれらの結果の主要な根本原因は明確に特定されなかった。

[00147]図６を参照して、平均（±ＳＤ）未調整トリカプリリン血漿濃度、線形目盛、全体を示す。示されるように、投薬前－１：「朝食前－１時間」；投薬前：「投薬前０時間」；処置Ａ：ＡＣ－ＳＤ－０３、２０ｇのトリカプリリンを送達するための用量、２０ｇのトリカプリリンに相当するおよそ５０ｇの用量；処置Ｂ：ＡＣ－ＬＭＰ－０１、２０ｇのトリカプリリンを送達するための用量、２０ｇのトリカプリリンに相当するおよそ５０ｇの用量；および処置Ｃ：ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐ、ＡＣ－ＳＤ－０３に対応するプラセボ、およそ５０ｇ。

[00148]トリカプリリンの吸収の速度および程度は、ＡＣ－ＬＭＰ－０１ ２０ｇ（処置Ｂ）と比較して、ＡＣ－ＳＤ－０３ ２０ｇ（処置Ａ）の経口単回投与後に著しく大きい（それぞれ３～６倍）。平均Ｔ_{１／２ｅｌ}は、処置Ａについては２．４時間であり、処置Ｂについては２．１時間であった。Ｔ_ｍａｘの中央値は、処置Ａについては２．５時間頃および処置Ｂについては投薬後４時間頃に存在した（全体の集団）。

[00149]図７を参照して、平均（±ＳＤ）未調整オクタン酸血漿濃度、線形目盛、全体を示す。示されるように、投薬前－１：「朝食前－１時間」；投薬前：「投薬前０時間」；処置Ａ：ＡＣ－ＳＤ－０３、２０ｇのトリカプリリンを送達するための用量、２０ｇのトリカプリリンに相当するおよそ５０ｇの用量；処置Ｂ：ＡＣ－ＬＭＰ－０１、２０ｇのトリカプリリンを送達するための用量、２０ｇのトリカプリリンに相当するおよそ５０ｇの用量；および処置Ｃ：ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐ、ＡＣ－ＳＤ－０３に対応するプラセボ、およそ５０ｇ。

[00150]オクタン酸レベルについて、濃度が、研究に登録された１２人の対象のうち１１人について全て定量限界未満であったので、２つの試験処置ＡＣ－ＳＤ－０３ ２０ｇ（処置Ａ）およびＡＣ－ＬＭＰ－０１ ２０ｇ（処置Ｂ）、ならびにプラセボ製剤ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐ（処置Ｃ）の間での比較が不可能であった。

[00151]全ての対象がＡＰＯＥ４陰性であったので、トリカプリリンバイオアベイラビリティ、代謝およびケトン体産生に対するアポリポタンパク質Ｅ４（ＡＰＯＥ４）状態の効果は本研究において決定できない。

[00152]安全性および忍容性：
[00153]下記の表を参照して、合計９つのＴＥＡＥが、少なくとも１つの用量の研究薬を受けた１２人の対象（安全性解析対象集団）のうち８人（６６．７％）により報告された。ＴＥＡＥを報告した対象の頻度は全体で、処置Ｂ（８．３％）と比較した場合、処置Ａ（５８．３％）を受けた対象において少なくとも７倍であった。処置Ｃ（プラセボ）を受けた後の対象によりＴＥＡＥは報告されなかった。ＴＥＡＥを報告した対象の頻度は、全ての処置について中国人および白人対象の間で同様であった。最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、処置Ａを受けた後に５人の対象において報告された（３人の白人および２人の中国人対象）悪心であった。報告された全てのＴＥＡＥは、重症度が軽度であり、治験薬に関連があるとみなされた。研究中に死亡はなく、報告されたＴＥＡＥのいずれも重度でも重篤でもなかった。ＴＥＡＥは、投薬後の対象の中止につながらない。

[00154]臨床検査結果、バイタルサイン、およびＥＣＧ結果に関連するＴＥＡＥはなかった。臨床検査結果、バイタルサイン、およびＥＣＧ結果についての平均値およびベースラインからの変化について、関連性のある差異は、処置群間ならびに中国人および白人対象の間に観察されなかった。

[00155]ほとんどの対象は、研究中に評価尺度上の０の疼痛数値評価尺度（ＮＲＳ）結果を有した。数人の対象は、処置ＡまたはＢの投与後３時間以内に１～３の疼痛ＮＲＳを有した。ほとんどの対象は、研究中に評価尺度上の≦４のＢａｘｔｅｒ吐き気表情（ＢＡＲＦ）尺度結果を有した。１以上のＢＡＲＦ尺度結果は、ほとんど処置Ａの投与後２時間以内に報告された。疼痛ＮＲＳおよびＢＡＲＦ尺度結果について、中国人および白人対象の間に関連性のある差異はなかった。

[00156]結論：
[00157]安全性：
[00158]全体として、トリカプリリン製剤（ＡＣ－ＳＤ－０３およびＡＣ－ＬＭＰ－０１）およびプラセボ製剤の両方は、漸増なしに２０ｇのトリカプリリンに相当する単回用量またはベニバナ油として投与された場合、健康な男性ボランティアにおいて、大きな安全性の懸念なしに、予想された軽度のＧＩ症状は別として、十分に忍容された。トリカプリリンをベニバナ油で置き換えた、処置Ａ（ＡＣ－ＳＤ－０３）と同じ賦形剤を含有するプラセボ製剤（ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐ、処置Ｃ）では、ＧＩ有害事象は報告されなかった。

[00159]薬物動態：
[00160]１２人の健康なボランティアにおけるＡＣ－ＳＤ－０３製剤（２０ｇのトリカプリリンを含有する）の単回用量は、２．５時間でピークになる低いトリカプリリン濃度（１μＭ）をもたらしたが、分解産物および最初の吸収される化合物であるオクタン酸は、１時間後におよそ５００μＭでピークになった。これは、Ｔ_ｍａｘ１．５時間および１ｍＭのＣ_ｍａｘ（ＢＨＢ対ＡｃＡｃのレベルはおよそ３．５：１であった）を有するケトン体反応をもたらした。Ｔ_{１／２ｅｌ}は２．４時間であり、ケトン体レベルは４時間後にベースラインレベルに戻った。

[00161]白人および中国人対象の間に統計的有意差はなかった。ＡＣ－ＬＭＰ－０１製剤（２０ｇのトリカプリリンを含有する）は、ＡＣ－ＳＤ－０３と全体的に同様の総ケトンＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}であるが、より低いＣ_ｍａｘ（６３２μＭ）およびより長いＴ_ｍａｘ（３．４時間）を有する、より遅い放出プロファイルを有した。代替分析（対象０３７を除く）は上記の結論を強化した。プラセボ製剤ＡＣ－ＳＤ－０３Ｐはケトン体生成性でなかった。

[00162]パート２：
[00163]ケトン体産生に対するトリカプリリン（ＴＣ）の脂質多粒子（ＬＭＰ）製剤および噴霧乾燥（ＳＤ）製剤の薬物動態、安全性および忍容性を比較するための第１相、無作為化、単一施設、単回用量、プラセボ対照、３ウェイクロスオーバー研究。ケトン体産生に対するトリカプリリン（ＴＣ）の２つの噴霧乾燥（ＳＤ）製剤の薬物動態、安全性および忍容性を比較するための２ウェイクロスオーバーを含むパート２（パート２）。

[00164]目的：
[00165]健康な男性ボランティアにおいて、トリカプリリン製剤（ＡＣ－ＳＤ－０３、Ａｎｔｈｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｖｔ． Ｌｔｄ．、Ｉｎｄｉａで製造されたものおよびＡＣ－１２０２）の各々の単回用量投与の安全性および忍容性を判定すること。

[00166]健康な若齢男性ボランティアにおいて、トリカプリリン製剤ＡＣ－ＳＤ－０３（Ａｎｔｈｅｍ）およびＡＣ－１２０２の各々の単回用量投与後のケトン体レベル（すなわち総ケトン、β－ヒドロキシ酪酸［ＢＨＢ］、アセト酢酸［ＡｃＡｃ］）、トリカプリリンおよびオクタン酸レベルを比較すること。

[00167]方法論：
[00168]パート１の完了後、ケトン体産生に対するトリカプリリンの２つの噴霧乾燥（ＳＤ）製剤の薬物動態（ＰＫ）、安全性、および忍容性を比較するための２ウェイクロスオーバー研究（パート２と称される）を含めるために、プロトコールへの追記を用意した。

[00169]これらは、この研究のパート１およびパート２の間の主な変更である。
・対象は、パート２において、治験製品の２つの製剤を受けた；
・パート２で使用されたＡＣ－ＳＤ－０３製剤は、パート１で使用されたＡＣ－ＳＤ－０３製剤の製造場所と異なる製造場所で製造された；
・１２誘導心電図（ＥＣＧ）および安全性検査分析は、パート２におけるスクリーニング訪問時にのみ行った；
・対象のアポリポタンパク質Ｅ遺伝子４（ＡＰＯＥ４）状態はパート２において決定しなかった；
・疼痛数値評価尺度（ＮＲＳ）およびＢａｘｔｅｒ吐き気表情（ＢＡＲＦ）尺度による胃腸副作用の測定は、パート２において行わなかった。

[00170]２０（２０）人の健康な成人男性対象（中国人および非中国人）をパート２に登録することができた。これらはパート１に参加した同じ対象であってもよく、または新しい対象であってもよかった。
・コホート１：中国人対象（最低１０人を指定した）
・コホート２：非中国民族集団由来
[00171]研究に入る中国人対象の数を最大にするために、コホート２における対象の代わりに、追加の中国人対象をコホート１に登録することができた。

[00172]期間１の１日目に、対象を２つの処置シーケンスのうちの１つに無作為化した。期間１および２の１日目に、プロトコール指定標準朝食の完了後、対象はＡＣ－ＳＤ－０３またはＡＣ－１２０２の単回経口用量を受けた。対象は各処置を一度に受けた。総ケトン、ＢＨＢ、アセト酢酸、オクタン酸およびトリカプリリンを測定するためのＰＫ試料採取のための血液試料を投薬前および投薬後８時間まで採取した。

[00173]投薬間に２日間の休薬期間があった。総研究期間（スクリーニングを含まないが、３日間の追跡調査期間を含む）は８日であった。
[00174]上記の変更を除いて、パート１と比較して研究手順、安全性モニタリング、拘束、および追跡調査に関して、研究実施において変更はなかった。

[00175]組入れのための診断および主な基準：
[00176]対象は、ボディマス指数（ＢＭＩ）≧１８．０および＜３２．０ｋｇ／ｍ^２を有する１８～５０歳（両端を含む）の健康な男性／成人非喫煙者である必要があった。パート１およびパート２の間に選択基準の変更はなかった。

[00177]処置プロトコール：以下の処置レジメンを用いて以下の製剤を投与した。

[00178]評価のための基準
[00179]安全性および忍容性：
[00180]安全性をバイタルサイン測定値、臨床検査、有害事象（ＡＥ）、および身体検査を通してモニタリングした。

[00181]薬物動態：
[00182]以下の主なＰＫパラメーターを総ケトン、ＢＨＢ、アセト酢酸、オクタン酸およびトリカプリリンについて計算した：ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－４、Ｃ_ｍａｘ、およびＴ_ｍａｘ。適当な場合、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、ＡＵＣ％Ｅｘｔｒａｐ、Ｋｅｌ、およびＴ１／２を算出した。

[00183]ＰＫパラメーターは、実際の時間を使用するノンコンパートメント解析により濃度から得た。
[00184]記述統計量（算術および幾何平均、標準偏差［ＳＤ］、変動係数［ＣＶ％］、最小［Ｍｉｎ］、最大［Ｍａｘ］、および中央値）を、時間に対する総ケトン、ＢＨＢ、アセト酢酸、オクタン酸およびトリカプリリン濃度ならびにＰＫパラメーターについて提示した。

[00185]統計分析システム（ＳＡＳ）において一般化線形モデル（ＧＬＭ）手法を使用して、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を未調整および適宜ベースライン調整したものに関して、自然対数（ｌｎ）変換ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－４、ＡＵＣ０－ｉｎｆ（算出される場合）、およびＣ_ｍａｘについて、０．０５のアルファレベルで行った。

[00186]ｌｎ変換データのＡＮＯＶＡからの最小二乗平均に基づいた幾何平均の比（Ａ／Ｂ）および幾何平均の比の９０％信頼区間をＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－４、ＡＵＣ０－ｉｎｆ（算出される場合）、およびＣ_ｍａｘについて計算した。

[00187]統計的方法：
[00188]パート１およびパート２の間に分析計画の変更はなかった。
[00189]結果
[00190]安全性および忍容性：
[00191]下記の表を参照して、合計２８個のＴＥＡＥが、少なくとも１つの用量の研究薬を受けた２１人の対象のうち１７人（８１．０％）により報告された。１１人の対象（５２．４％）がＡＣ－ＳＤ－０３（処置Ｄ）を受けた後にＴＥＡＥを報告し、１２人の対象（６０．０％）がＡＣ－１２０２（処置Ｅ）を受けた後にＴＥＡＥを報告した。ＴＥＡＥを報告した対象の頻度は、両方の処置について、中国人よりも白人において少なかった。

[00192]この研究中の最もよく報告されたＴＥＡＥは、全てＳＯＣ胃腸障害に関連した。報告された最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、腹部膨満、腹部不快感、および悪心であった。胃腸ＡＥはトリカプリリンの使用により予想される。

[00193]最も頻繁に報告されたＴＥＡＥは、ＡＣ－ＳＤ－０３を受けた後の５人の対象（２３．８％）（２人の中国人および３人の白人対象）およびＡＣ－１２０２を受けた後の８人の対象（４０．０％）（５人の中国人および３人の白人対象）において報告された腹部膨満であった。報告された全てのＴＥＡＥは、重症度が軽度であり、治験薬に関連するとみなされた。死亡はなく、報告されたＴＥＡＥはいずれも重度でも重篤でもなかった。ＴＥＡＥは、投薬後の対象の中止につながらなかった。

[00194]バイタルサインに関連するＴＥＡＥはなく、処置間ならびに中国人および白人対象の間に関連性のある差異は観察されなかった。
[00195]薬物動態：
[00196]図８を参照して、平均未調整ＰＫ濃度、全体、総ケトン（μＭ）（ＰＫ集団）を示す。示されるように、－１Ｐｒｅ：「朝食前－１時間」；Ｐｒｅ：「投薬前０時間」；処置Ｄ：ＡＣ－ＳＤ－０３；処置Ｅ：ＡＣ－１２０２。ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘに基づいて、ケトン体レベル（総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ）は、ＡＣ－ＳＤ－０３製剤よりもＡＣ－１２０２製剤の投与後に概して高かった。実際、到達した最大濃度は、総ケトンについて［ＡＣ－１２０２：１１１１．５６μＭ（ＣＶ％２８．７９）対ＡＣ－ＳＤ－０３：９１７．３２μＭ（ＣＶ％３２．４４）、ｐ＝０．００１］（図８）、ＢＨＢについて［ＡＣ－１２０２：８２２．３４μＭ（ＣＶ％２８．７２）対ＡＣ－ＳＤ－０３：６７５．６９μＭ（ＣＶ％３２．７３）、ｐ＝０．００１）、およびＡｃＡｃについて［ＡＣ－１２０２：２９２．２６μＭ（ＣＶ％３３．２４）対ＡＣ－ＳＤ－０３：２４１．４１μＭ（ＣＶ％３３．７４）、ｐ＝０．００８）ＡＣ－ＳＤ－０３製剤よりもＡＣ－１２０２が統計的に高かった。統計的に異なるが、ＡＣ－ＳＤ－０３またはＡＣ－１２０２の投与は、５００μＭを超えるケトン体濃度をもたらし、したがって、両方の製剤のケトン体生成状態を確かなものにした。

[00197]逆に、トリカプリリン体内レベルは、Ｃ_ｍａｘで測定されるように、ＡＣ－ＳＤ－０３製剤後よりもＡＣ－１２０２製剤の投与後に統計的に有意に低かった［ＡＣ－１２０２：４７８．９０ｎｇ／ｍＬ（ＣＶ％５７．１４）対ＡＣ－ＳＤ－０３：９４０．８０ｎｇ／ｍＬ（ＣＶ％５４．１６）、ｐ＜０．０００１］（図９）。図９を参照して、平均未調整ＰＫ濃度、全体、総トリカプリリン（ｎｇ／ｍＬ）（ＰＫ集団）を示す。示されるように、－１Ｐｒｅ：「朝食前－１時間」；Ｐｒｅ：「投薬前０時間」；処置Ｄ：ＡＣ－ＳＤ－０３；処置Ｅ：ＡＣ－１２０２。

[00198]最初の吸収される化合物であるオクタン酸のレベルもＡＣ－ＳＤ－０３製剤よりもＡＣ－１２０２製剤の投与後に高かった（図１０）。図１０を参照して、平均未調整ＰＫ濃度、全体、総オクタン酸（μＭ）（ＰＫ集団）を示す。示されるように、－１Ｐｒｅ：「朝食前－１時間」；Ｐｒｅ：「投薬前０時間」；処置Ｄ：ＡＣ－ＳＤ－０３；処置Ｅ：ＡＣ－１２０２。到達した最大濃度は、ＡＣ－ＳＤ－０３製剤よりもＡＣ－１２０２製剤が統計的に高かった［ＡＣ－１２０２：６０４．１８μＭ（ＣＶ％３１．４７）対ＡＣ－ＳＤ－０３：５２８．９１μＭ（ＣＶ％３１．３８）、ｐ＝０．０４６］。

[00199]総ケトンおよびＢＨＢの最大濃度に到達した時間（Ｔ_ｍａｘ）の中央値（両方について１．５時間）において、２つの製剤間に差異はなかった。しかし、Ｔ_ｍａｘの中央値は、ＡｃＡｃ（ＡＣ－１２０２：１．７３４時間対ＡＣ－ＳＤ－０３：１．５時間）、トリカプリリン（ＡＣ－１２０２：２．５時間対ＡＣ－ＳＤ－０３：２．２５時間）、およびオクタン酸（ＡＣ－１２０２：１．５時間対ＡＣ－ＳＤ－０３：１．０時間）について、ＡＣ－ＳＤ－０３を用いるよりもＡＣ－１２０２を用いる方が到達するのにわずかに長かった。

[00200]ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘに関する、ＡＣ－ＳＤ－０３の投与後に測定された総ケトンレベルは、それぞれＡＣ－１２０２製剤の投与後に測定されたレベルのおよそ０．９および０．８倍であった。８２％～９２％の点推定Ｄ／Ｅに基づいて、ケトン体レベル（ＡＵＣ総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ）は、ＡＣ－ＳＤ－０３およびＡＣ－１２０２について同等であった。一方、ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘに関するトリカプリリンレベルは、それぞれＡＣ－１２０２投与と比べて、ＡＣ－ＳＤ－０３投与後におよそ１．７および２．０倍であった。ＢＨＢ、ＡｃＡｃ、およびオクタン酸について測定された比は、総ケトンについて測定されたものと同様であった。

[00201]Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣにおける変動は、総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ、トリカプリリン、およびオクタン酸について２つの製剤間で同様であった。変動は、両方の製剤について、他の分析物よりもトリカプリリンが概して高かった。

[00202]各分析物のＰＫの差異もコホートごとに分析した。総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ、トリカプリリン、およびオクタン酸のレベルは、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣにより測定して、ＡＣ－ＳＤ－０３製剤を投与した場合、白人対象よりも中国人対象において概して高く、Ｔ_ｍａｘは到達するのにわずかに長かった。ＡＣ－１２０２製剤投与後、総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ、およびオクタン酸のレベルは、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣにより測定して、白人対象よりも中国人対象において高かったが、Ｔ_ｍａｘは同様であった（白人対象よりも中国人において長いＴ_ｍａｘを有するようであるＡｃＡｃを除いて）。トリカプリリンの全体的なレベルも、ＡＵＣにより測定して、白人対象よりも中国人対象において概して高かったが、より低いＣ_ｍａｘに到達した。

[00203]ＡＣ－ＳＤ－０３製剤を投与した場合、ＰＫパラメーターの変動は、総ケトン、ＢＨＢ、およびＡｃＡｃについて、中国人対象よりも白人対象において高かった。オクタン酸についてのＰＫパラメーターにおいて変動の明らかな差異はなかった。この製剤の投与後にトリカプリリンについて測定されたＰＫパラメーターは非常に変動的であった。Ｃ_ｍａｘの変動は、白人対象における７１％と比較して中国人において３６％であり、ＡＵＣにおける変動は、白人対象における３４～４３％と比較して中国人において５７％であった。

[00204]ＡＣ－１２０２製剤を投与した場合、総ケトン、ＢＨＢ、ＡｃＡｃ、トリカプリリン、およびオクタン酸について、中国人および白人対象の間にＰＫパラメーターの変動の明らかな差異はなかった。Ｃ_ｍａｘの変動は、この製剤に関する他の分析物よりもトリカプリリンが概して高かった（中国人：６３％、白人：５０％）。また、トリカプリリンについて、ＡＵＣの変動は中国人（２５％）対象よりも白人（６０％）において著しく高かった。

[00205]結論：
[00206]これらの結果は、両方のトリカプリリン製剤（ＡＣ－ＳＤ－０３およびＡＣ－１２０２）が、健康な男性ボランティアにおいて、大きな安全性の懸念なしに、予想される軽度の胃腸症状は別として、十分に忍容されたことを示す。

[00207]トリカプリリンの決定的な薬力学的マーカーである総ケトンの産生は、ＡＣ－１２０２製剤を投与した場合、ＡＣ－ＳＤ－０３製剤と比較して増加した。中国人男性における曝露量は、白人男性におけるよりも数値的に大きかったが、各コホート内の個体間の変動性は、これらの民族群間に代謝的差異があるという最終的結論を妨げる。

[00208]
実施例４－健康な高齢対象におけるＰＫ研究
[00209]健康な高齢ボランティアにおいてトリカプリリンのＡＣ－ＳＤ－０３製剤の安全性、忍容性、および薬物動態を判定するための第１相、単一施設、複数用量、オープンラベル研究
[00210]目的：
[00211]主目的
[00212]健康な高齢ボランティアにおいて、漸増スキームを使用して投与されるＡＣ－ＳＤ－０３として製剤化されたトリカプリリンの複数用量投与の安全性および忍容性を判定すること。

[00213]副次的目的
[00214]健康な高齢ボランティアにおいて、ＡＣ－ＳＤ－０３の複数用量投与後のケトン体レベル（総ケトン、β－ヒドロキシ酪酸［βＨＢ］、アセト酢酸［ＡｃＡｃ］）を決定すること。

[00215]評価項目：
[00216]主要評価項目
[00217]安全性および忍容性の転帰は、心電図（ＥＣＧ）報告、胃腸（ＧＩ）尺度、バイタルサイン測定値、臨床検査、有害事象（ＡＥ）報告、および身体検査に基づいた。

[00218]ＡＥおよびＧＩ尺度は表にし、ＥＣＧ、バイタルサイン、および臨床検査安全性試験の要約統計量は、臨床的に適当と判断された場合に、算出され、提供された可能性がある。

[00219]副次的評価項目
[00220]薬物動態（ＰＫ）パラメーター（Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ０－４、ＡＵＣ４－８、ＡＵＣ０－８、およびＡＵＣ０－２４）は、２７日目の２４時間でのＰＫ試料採取に関する総ケトン、βＨＢ、およびＡｃＡｃについて計算することができた。Ｃ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘは、１５日目および２１日目のＰＫ試料採取に関する総ケトン、βＨＢ、およびＡｃＡｃについて計算した。

[00221]探索的評価項目
[00222]肝臓転帰に対するＡＣ－ＳＤ－０３の潜在的な効果は、ＦｉｂｒｏＳｃａｎ報告、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）：アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）比に基づいた。

[00223]方法論：
[00224]これは、７５ｇ１日２回のＡＣ－ＳＤ－０３（３０ｇ１日２回のトリカプリリン）への漸増後のＡＣ－ＳＤ－０３の安全性、忍容性、および限定されたＰＫを評価するためのオープンラベル、複数用量研究であった。この研究のための集団は、５０歳以上の１２人の健康な高齢男性および女性であった。

[00225]２８日までのスクリーニング期間後、適格対象は、－１日目にチェックインのために臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に到着した。１日目に、対象は血漿血清の投薬前試料をＰＫのために採取した。標準朝食の完了の３０分後にＡＣ－ＳＤ－０３の用量１（１２．５ｇ）を投与した。標準昼食の完了の３０分後に用量２を投与した。

[00226]７５ｇ１日２回の用量に到達することを目指して、対象は、漸増スキームに従って用量を徐々に増加させることができた。

[00227]対象が４週間の期間の過程にわたり７５ｇ１日２回の目標用量に到達できなかった場合、対象は次の最高耐用量に減らし、この用量を続けたであろう。治験責任医師の裁量で、症状が落ち着いたら、用量を漸増する２度目の試みが試されたかもしれない。２度目の失敗した試みの後、対象は研究の残りを最高耐用量で続けた。しかし、対象は予定された通りの用量漸増に忍容性を示し、対象のレジメンは忍容性について改変しなかった。

[00228]対象は－１日目から２８日目まで拘束されることになっていたが、対象はＣｏｖｉｄ－１９パンデミックゆえに早く解放された。したがって、最終ＰＫ試料を早期に得て、研究終了時の結果を該当する場合は臨床検査、バイタルサイン、およびＥＣＧについてまとめた。１５および２１日目に、対象は血漿の投薬前および投薬後（１、１．５、および２時間）試料をＰＫのために採取した。２４日目に、対象は血漿の投薬前試料をＰＫのために採取した。２４日目の第１の用量後に、２４時間でのＰＫ試料採取を行ってケトン体レベル（βＨＢ、ＡｃＡｃ）を測定した。チェックアウトは、予定された判定の完了後の２５日目であった。研究を早期に中止した対象は、スポンサーの選択で置き換えられた可能性がある。

[00229]合計１２人の対象が研究に登録された。１１（１１）人の対象はプロトコールに従って処置を完了したが、Ｃｏｖｉｄ－１９混乱ゆえに研究が２５日目に中断したときに離脱し、１人の対象は２３日目に離脱した。全ての１２人の対象が安全性およびＰＫ解析に含まれた。この研究に登録された全ての対象が、治験責任医師により、全ての組入れ基準を満たし、除外基準のいずれも満たさない正常で健康なボランティアであると判断された。

[00230]試験製品はＡＣ－ＳＤ－０３（再構成用トリカプリリン経口散剤）、ロット番号Ａ２２２００００３５であった。ＡＣ－ＳＤ－０３を秤量し、２４０ｍＬの水と混合し、投薬容器（蓋付き）を使用して振盪し、経口投与した。投薬直後に、容器内の残りの処置を６０ｍＬの水ですすぎ、各投薬で消費される合計およそ３００ｍＬの投薬液として対象に投与した。スクリーニング期間を含む参加の合計期間は、各対象についておよそ６０日であった。

[00231]評価のための基準：
[00232]薬物動態：
[00233]２４日目の２４時間でのＰＫ試料採取に関する総ケトン、βＨＢ、およびＡｃＡｃについて計算されたＰＫパラメーター（Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ０－４、ＡＵＣ４－８、ＡＵＣ０－８、およびＡＵＣ０－２４）に基づいてＰＫを評価した。Ｃ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘを１５日目および２１日目のＰＫ試料採取に関する総ケトン、βＨＢ、およびＡｃＡｃについて計算した。

[00234]安全性：
[00235]１２誘導ＥＣＧ報告、ＧＩ尺度、バイタルサイン測定値、臨床検査、ＡＥ報告、および身体検査に基づいて安全性を評価した。

[00236]統計的方法：
[00237]薬物動態：
[00238]βＨＢ、ＡｃＡｃ、および総ケトンの血漿濃度をＰＫ集団の全ての対象について研究日および時点ごとに列挙し、まとめた。１５、２１、および２４日目についての平均および個々の濃度－時間プロファイルを線形および片対数目盛で提示した。線形平均プロットをＳＤありおよびなしで提示した。血漿βＨＢ、ＡｃＡｃおよび総ケトンのＰＫパラメーターをＰＫ集団の全ての対象について研究日および用量ごとに列挙し、まとめた。推測統計はＰＫデータについて行わなかった。

[00239]安全性：
[00240]推測統計は安全性データについて行わなかった。試料サイズ（ｎ）、算術平均（平均）、標準偏差（ＳＤ）、最小値、中央値、および最大値を使用して適用可能な連続変数をまとめた。適当な場合、頻度数およびパーセンテージをカテゴリーデータについて報告した。

[00241]結果
[00242]安全性および忍容性：
[00243]死亡、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、または研究において報告されたＡＥに起因する対象の中止はなかった。ＡＣ－ＳＤ－０３製剤は十分に忍容され、全ての対象が最高用量の３０ｇのトリカプリリンＢＩＤまで漸増することができた。下記の表を参照して、最もよくあるＡＥは本質的に胃腸であり、軽度であり、消散し、主に最高用量で生じた。

[00244]全体として、合計３２個のＴＥＡＥが研究において８人（６７％）の対象により報告され、ＡＥ発生率の傾向はＡＣ－ＳＤ－０３用量レベルに関連して認められなかった。胃腸ＡＥは研究においてよく報告された（対象の６７％）。最もよくあるＧＩ事象は便秘、上腹部痛、および悪心を含んだ。全体として、研究において報告されたＡＥの大部分は、重症度が軽度であり、治験薬に少なくとももしかすると関連するとみなされた。全てのＡＥが研究完了までに消散した。ＢＡＲＦおよび疼痛ＮＲＳスコアの大部分は０であり、疼痛も腹部不快感もないことを示した。低度の疼痛および／または不快感が時々報告され、事象の大部分は３７．５ｇのＡＣ－ＳＤ－０３以上の用量で報告された。この研究におけるバイタルサイン、臨床検査（ＡＬＴ／ＡＳＴ比を含む）結果、身体検査判定、ＦｉｂｒｏＳｃａｎ、または安全性ＥＣＧデータにおいて認められた処置関連傾向はなかった。

[00245]薬物動態：
[00246]血漿βＨＢ、ＡｃＡｃ、および総ケトンのＰＫパラメーターのまとめを下記の表に提示する：
７５ｇ１日２回のＡＣ－ＳＤ－０３（３０ｇ１日２回のトリカプリリン）への４週間にわたる漸増後の血漿βＨＢの未調整薬物動態パラメーターのまとめ（ＰＫ集団）

７５ｇ１日２回のＡＣ－ＳＤ－０３（３０ｇ１日２回のトリカプリリン）への４週間にわたる漸増後の血漿ＡｃＡｃの未調整薬物動態パラメーターのまとめ（ＰＫ集団）

７５ｇ１日２回のＡＣ－ＳＤ－０３（３０ｇ１日２回のトリカプリリン）への４週間にわたる漸増後の血漿総ケトンの未調整薬物動態パラメーターのまとめ（ＰＫ集団）

[00247]７５ｇ１日２回のＡＣ－ＳＤ－０３（３０ｇのトリカプリリン）への漸増後、代替ＰＫマーカーβＨＢ、ＡｃＡｃ、および総ケトンの最大濃度（図１１）を１５および２１日目に投薬後およそ１～１．５時間の間に観察した。２４日目に、両方の投薬機会が試料採取期間中に獲得された場合、最大濃度を第２の用量の投与後およそ１．５時間で観察した。予想された通り、βＨＢが最も豊富であった。図１１を参照して、平均血漿総ケトン濃度を１５日目／１５ｇ ＢＩＤ、２１日目／２０ｇ ＢＩＤ、および２４日目／３０ｇ ＢＩＤの漸増期間にわたり示す。

[00248]１５日目（１５ｇのトリカプリリン）から２４日目（３０ｇのトリカプリリン）の漸増後、βＨＢ、ＡｃＡｃ、および総ケトンの幾何平均Ｃ_ｍａｘは、それぞれ２．９倍、２．３倍、および２．７倍増加した。２４日目に、第１の用量後の全体の曝露量（ＡＵＣ０－４）は、同様の時間間隔に基づいた第２の用量後のもの（ＡＵＣ４－８）と同様であった。

[00249]その日の第１の用量後の濃度は、その日の第２の用量が投与される前にベースラインレベルに戻らなかった。食事間の時間枠中に内因性ケトーシスが生じた可能性は低く、したがって、濃度レベルはトリカプリリンの投与に起因する可能性が高かった。第２の用量後、濃度はおよそ１２時間までにベースラインレベルに戻った。

[00250]結論：
[00251]漸増期間中、ＰＫマーカーβＨＢ、ＡｃＡｃ、および総ケトンのＴ_ｍａｘが、１５および２１日目の投薬後およそ１～１．５時間で観察された。最大用量である２４日目の７５ｇ１日２回への漸増後、Ｔ_ｍａｘは第２の用量後１．５時間であった。

[00252]１５日目（１５ｇのトリカプリリン）から２４日目（３０ｇのトリカプリリン）の漸増後、βＨＢ、ＡｃＡｃ、および総ケトンの幾何平均Ｃ_ｍａｘは、それぞれ２．９倍、２．３倍、および２．７倍増加した。２４日目に、第１の用量後の全体の曝露量（ＡＵＣ０－４）は、同様の時間間隔に基づく第２の用量後のもの（ＡＵＣ４－８）と同様であった。第２の用量後、濃度は１２時間までにベースラインレベルに戻った。

[00253]曲線の視覚的判定に基づいて、ケトーシス（３００μＭを超える総ケトンのレベルにより定義されるような）は、日中時間のほんとんどの間に存在した（その日の最初の食事後１２時間まで）。

[00254]１２．５ｇ～７５ｇのＡＣ－ＳＤ－０３（５ｇ～３０ｇのトリカプリリン）の範囲の用量を用いた漸増スキームを使用して投与された、ＡＣ－ＳＤ－０３として製剤化されたトリカプリリンの複数用量投与は、概して安全であるようであり、この研究の健康な高齢ボランティアにおいて十分に忍容された。全ての対象が最大用量までの漸増予定を完了し、副作用は、重症度が概して軽度であり、ほとんどがＧＩ関連であった。

実施例５－安全性および忍容性の民族性分析
[00255]本実施例は、健康な若齢男性白人およびアジア人ボランティアにおいてトリカプリリンの薬物動態、安全性および忍容性を調査して、２つの集団間の任意の差異を理解し、明らかにし、任意の民族的感受性を少しでも特定する。この実施例において、いくつかの研究からのデータを分析して、トリカプリリンの安全性および忍容性における任意の民族性差異を評価した。分析された研究は白人およびアジア人（中国人）対象を含み、いくつかの分析は白人対アジア人における効果を比較するために行った。民族的中国人参加者は、全ての４人の祖父母が中国人であると定義した。総ケトンのレベルは、有効なＬＣ－ＭＳ／ＭＳ生体分析アッセイを使用して定量した。

[00256]方法：研究１は、健康な若齢男性において行ったトリカプリリンの噴霧乾燥製剤（ＡＣ－ＳＤ－０１）の食物効果研究であった。研究２は、プロトタイプであるトリカプリリンの低速放出噴霧乾燥製剤（ＡＣ－ＳＤ－０３）；トリカプリリンの初期製剤（ＡＣ－１２０２）；およびＡＣ－ＳＤ－０３に対するプラセボを試験した、健康な若齢男性ボランティアにおいて行った２部研究であった。これらの研究の両方が白人およびアジア人（中国人）対象を含み、いくつかの分析は白人対中国人における効果を比較するために行った。民族性がトリカプリリン投与後の総ケトン体曝露量に影響を及ぼすかどうかを探るために、研究２からの薬物動態パラメーターＡＵＣ_０－ｔおよびＣ_ｍａｘを調べ、個体の民族性ごとに分類した（中国人または白人）。

[00257]結果：各研究における民族性の間の薬物動態差異はわずかであり、体重について補正した場合あまり明らかでなかった。研究２の２部からのデータを合わせると、中国人参加者における総ケトンの平均Ｃ_ｍａｘが９６５ｕＭであり、白人参加者については１０００ｕＭであり（ｐ＝０．７８）、中国人参加者についての平均総ケトンＡＵＣ_０－ｔは３０１１ｈ＊ｕＭであるが、白人参加者についてはＡＵＣ０－ｔは２９５３ｈ＊ｕＭであった。（ｐ＝０．８９）。（図１２Ａ～１２Ｂを参照されたい。アジア人および白人対象の間のＡＥプロファイルにおいて差異は見られなかった。全ての研究において、軽度～中等度の自然治癒ＧＩ有害事象が見られた（鼓脹、悪心、腹部不快感）。さらに、文献レビューに基づいて、白人および中国人の間に中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）の吸収、代謝、分布および排出に関与するプロセスにおける、または中鎖脂肪酸のケトン体への酸化に関する公知の差異はない。

[00258]結論：トリカプリリン投与後の活性種である総ケトンへの曝露量は、健康な白人と比較して、健康な民族的中国人参加者について異ならなかった。ケトン体を産生するトリカプリリンの吸収もしくは代謝、またはそれらの安全性および忍容性プロファイルにおいて民族的差異は一切ないようである。

Claims (14)

1. 疾患または障害の処置のために、それを必要とする対象に、トリカプリリンを投与する方法であって、
   トリカプリリンの治療有効量を含む医薬組成物を、それを必要とする前記対象に投与するステップを含み、トリカプリリンの前記治療有効量が、少なくとも３００μｍｏｌ／Ｌの総ケトンの最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供し、
   トリカプリリンの前記治療有効量が、単回または分割用量として投与される１日当たり３０ｇ～８０ｇである、方法。
2. トリカプリリンの前記治療有効量が、少なくとも５００ｎｇ／ｍＬのトリカプリリンのＣ_ｍａｘを提供する、請求項１に記載の方法。
3. トリカプリリンの前記治療有効量が、投与後少なくとも１時間、投与後少なくとも１．５時間、投与後少なくとも２時間、投与後少なくとも２．５時間、または投与後少なくとも３時間以内に総ケトンの最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する、請求項１に記載の方法。
4. 総ケトンのＣ_ｍａｘが、少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１０００μｍｏｌ／Ｌである、請求項１に記載の方法。
5. それを必要とする前記対象が、老齢対象である、請求項１に記載の方法。
6. 前記老齢対象が、ＡｐｏＥ４遺伝子型を欠く、請求項５に記載の方法。
7. トリカプリリンの前記治療有効量が、少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌのｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣ_ｍａｘを提供する、請求項１に記載の方法。
8. トリカプリリンの前記治療有効量が、少なくとも５０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９０ｕｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１００ｕｍｏｌ／Ｌのアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣ_ｍａｘを提供する、請求項１に記載の方法。
9. 前記疾患または障害が、認知機能の低下に関連する疾患または障害である、請求項１に記載の方法。
10. 前記認知機能の低下に関連する疾患または障害が、アルツハイマー病および加齢関連記憶障害から選択される、請求項９に記載の方法。
11. 前記医薬組成物が投与のためのエマルジョンとして形成される、請求項１に記載の方法。
12. １日当たり３０ｇ～８０ｇトリカプリリンの治療有効用量が、最終治療有効投与量まで漸増することにより達成される、請求項１に記載の方法。
13. 前記漸増が、１週間当たり５ｇ～１０ｇのトリカプリリンの投与量の調整により２～４週間にわたり行われる、請求項１２に記載の方法。
14. 前記医薬組成物が、トリカプリリン投与後の総ケトンＣ_ｍａｘ曝露量における民族性の影響が白人対アジア人対象において観察されないように投与される、請求項１に記載の方法。