KR20230086717A - 약동학, 안전성 및 내약성 프로파일이 제어된 중쇄 트리글리세라이드의 전달 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 중쇄 트리글리세라이드(MCT)의 조성물, 및 감소된 신경 대사, 예를 들어 알츠하이머병과 연관된 병태를 치료하기 위해 이러한 조성물로 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원의 참조
본 출원은 2020년 10월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 63/089,797의 이익을 청구하며, 그 개시 내용은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 개시내용은 중쇄 트리글리세라이드의 높은 약물 로딩을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 방법에 관한 것이다.
중쇄 트리글리세라이드(Medium Chain Triglycerides, MCT)는 사슬 길이가 5-12개의 탄소인 지방산으로 이루어져 있다. MCT는 광범위하게 연구되어 왔으며 영양 및 의약품 용도가 알려져 있다. MCT는 실온에서 액체인 녹는점을 가지고 있다. 또한, MCT는 상대적으로 작고 생리학적 조건 하에서 이온화 가능하며, 일반적으로 수용액에 용해된다.
약학적 조성물로 사용하고자 할 때, 의도된 치료에 기초하여 특정 약동학적 특성(예를 들어, Cmax, Tmax 등)을 달성하는 것이 종종 바람직하다.
이와 같이, 특정 약동학적 특성을 달성하는 MCT의 약학적 조성물에 대한 당업계의 요구가 있다.
일 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 질병 또는 장애의 치료를 위한 트리카프릴린의 투여 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 트리카프릴린을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하되, 치료적 유효량의 트리카프릴린은 적어도 300 μmol/L의 총 케톤의 최대 혈청 농도(Cmax)를 제공하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 총 케톤의 Cmax는 적어도 500 μmol/L, 적어도 750 μmol/L 또는 적어도 1000 μmol/L이다.
특정 구체예에서, 치료적 유효량의 트리카프릴린은 단일 또는 분할 용량으로서 일당 30 g 내지 80 g 투여된다.
일부 구체예에서, 치료적 유효량의 트리카프릴린은 적어도 500 ng/mL의 트리카프릴린의 Cmax를 제공한다.
특정 구체예에서, 치료적 유효량의 트리카프릴린은 투여 후 적어도 1시간, 투여 후 적어도 1.5시간, 투여 후 적어도 2시간, 투여 후 적어도 2.5시간 또는 투여 후 적어도 3시간 이내에 총 케톤의 최대 혈청 농도(Cmax)를 제공한다.
특정 구체예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 노인 대상체이다. 특정 구체예에서, 노인 대상체는 ApoE4 유전자형이 결여되어 있다.
특정 구체예에서, 치료적 유효량의 트리카프릴린은 적어도 400 μmol/L, 적어도 450 μmol/L 또는 적어도 500 μmol/L의 b-하이드록시부티레이트(BHB)의 Cmax를 제공한다.
특정 구체예에서, 치료적 유효량의 트리카프릴린은 적어도 50 μmol/L, 적어도 60 μmol/L, 적어도 70 μmol/L, 적어도 80 μmol/L, 적어도 90 μmol/L 또는 적어도 100 μmol/L의 아세토아세테이트(AcAc)의 Cmax를 제공한다.
특정 구체예에서, 질병 또는 장애는 감소된 인지 기능과 연관된 질병 또는 장애이다. 특정 구체예에서, 감소된 인지 기능과 연관된 질병 또는 장애는 알츠하이머병 및 연령연관기억장애(Age-Associated memory impairment)로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 투여용 에멀젼으로 제형화된다.
특정 구체예에서, 일당 30 g 내지 80 g의 트리카프릴린의 치료적 유효 용량은 최종 치료적 유효 용량까지 적정하여 달성된다. 특정 구체예에서, 적정은 주당 5 g 내지 10 g의 트리카프릴린의 용량으로 조정하면서 2주 내지 4주에 걸쳐 수행된다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 트리카프릴린 투여 후 총 케톤 Cmax 노출 시 인종에 따른 영향이 백인(Caucasian) 대 아시아인 대상체에서 관찰되지 않도록 투여된다.
다수의 구체예가 개시되지만, 본 개시내용의 또 다른 구체예는 본 개시내용의 예시적인 구체예를 나타내고 설명하는 다음의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이해되는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 사상 및 범위를 모두 벗어나지 않고 다양한 양태에서 수정될 수 있다. 따라서 이러한 상세한 설명은 제한적이지 않고 설명적인 성격으로 간주되어야 한다.
도 1은 본 개시내용의 구체예에 따라 인간 PK 연구에서 다양한 제형에 대한 다양한 BHB 농도를 나타내는 그래프를 예시한다.
도 2는 본 개시내용의 구체예에 따라 쥐 PK 연구에서 다양한 제형에 대한 다양한 BHB 농도를 나타내는 그래프를 예시한다.
도 3은 본 개시내용의 구체예에 따라 트리카프릴린의 다양한 용량에 대한 AcAc 뇌의 대사율 대 시간을 나타내는 모델을 예시한다.
도 4는 본 개시내용의 구체예에 따라 시간 경과에 따른 평균(±SD) 혈장 총 케톤 농도를 나타내는 그래프를 예시한다.
도 5는 본 개시내용의 구체예에 따라 평균(±SD) 미조정된 총 케톤 혈장 농도 - 선형 스케일 - 전체를 보여주는 그래프를 예시한다.
도 6은 본 개시내용의 구체예에 따라 평균(±SD) 미조정된 트리카프릴린 혈장 농도 - 선형 스케일 - 전체를 나타내는 그래프를 예시한다.
도 7은 본 개시내용의 구체예에 따라 평균(±SD) 미조정된 옥탄산 혈장 농도 - 선형 스케일 - 전체를 예시한다.
도 8은 본 개시내용의 구체예에 따라 평균 미조정된 PK 농도 - 전체 - 총 케톤(μM)(PK 모집단)을 나타내는 그래프를 예시한다.
도 9는 본 개시내용의 구체예에 따라 평균 미조정된 PK 농도 - 전체 - 트리카프릴린(ng/mL)(PK 모집단)을 나타내는 그래프를 예시한다.
도 10은 본 개시내용의 구체예에 따라 평균 미조정된 PK 농도 - 전체 - 옥탄산(μM)(PK 모집단)을 나타내는 그래프를 예시한다.
도 11은 본 개시내용의 구체예에 따라 평균 혈장 총 케톤 농도를 나타내는 그래프를 예시한다.
도 12A-12B는 본 개시내용의 구체예에 따라 건강한 중국인(n=18) 또는 백인(n=14) 대상체에게 50 g의 AC-SD-03(20g 트리카프릴린)을 단일 투여한 후 총 케톤에 대한 Cmax(도 12A) 및 AUC0-t(도 12B)의 산점도를 도시한다.
도 13은 본 개시내용의 구체예에 따라 일반적으로 이해되는 MCT의 생체내 대사를 예시한다.
도 2는 본 개시내용의 구체예에 따라 쥐 PK 연구에서 다양한 제형에 대한 다양한 BHB 농도를 나타내는 그래프를 예시한다.
도 3은 본 개시내용의 구체예에 따라 트리카프릴린의 다양한 용량에 대한 AcAc 뇌의 대사율 대 시간을 나타내는 모델을 예시한다.
도 4는 본 개시내용의 구체예에 따라 시간 경과에 따른 평균(±SD) 혈장 총 케톤 농도를 나타내는 그래프를 예시한다.
도 5는 본 개시내용의 구체예에 따라 평균(±SD) 미조정된 총 케톤 혈장 농도 - 선형 스케일 - 전체를 보여주는 그래프를 예시한다.
도 6은 본 개시내용의 구체예에 따라 평균(±SD) 미조정된 트리카프릴린 혈장 농도 - 선형 스케일 - 전체를 나타내는 그래프를 예시한다.
도 7은 본 개시내용의 구체예에 따라 평균(±SD) 미조정된 옥탄산 혈장 농도 - 선형 스케일 - 전체를 예시한다.
도 8은 본 개시내용의 구체예에 따라 평균 미조정된 PK 농도 - 전체 - 총 케톤(μM)(PK 모집단)을 나타내는 그래프를 예시한다.
도 9는 본 개시내용의 구체예에 따라 평균 미조정된 PK 농도 - 전체 - 트리카프릴린(ng/mL)(PK 모집단)을 나타내는 그래프를 예시한다.
도 10은 본 개시내용의 구체예에 따라 평균 미조정된 PK 농도 - 전체 - 옥탄산(μM)(PK 모집단)을 나타내는 그래프를 예시한다.
도 11은 본 개시내용의 구체예에 따라 평균 혈장 총 케톤 농도를 나타내는 그래프를 예시한다.
도 12A-12B는 본 개시내용의 구체예에 따라 건강한 중국인(n=18) 또는 백인(n=14) 대상체에게 50 g의 AC-SD-03(20g 트리카프릴린)을 단일 투여한 후 총 케톤에 대한 Cmax(도 12A) 및 AUC0-t(도 12B)의 산점도를 도시한다.
도 13은 본 개시내용의 구체예에 따라 일반적으로 이해되는 MCT의 생체내 대사를 예시한다.
뇌는 대사가 활발하기 때문에 이의 대사에서의 임의의 결핍은 에너지 스트레스를 초래하고 궁극적으로 세포 사멸을 초래한다. 일반적으로 뇌는 에너지 기질로서 거의 전적으로 포도당에 의존한다. 뇌는 체중의 2%에 불과하지만 전체 신체 포도당의 25%(~120g/일)를 사용하고 심박출량의 15%를 받으며 전체 신체 산소의 20%를 사용한다. 이와 같이 신체는 포도당 가용성이 낮은 시기에 대체 에너지 기질인 케톤체를 활용하기 위한 고도로 보존된 생리학적 메커니즘을 가지고 있다.
포도당을 효율적으로 대사할 수 없는 뇌 세포에 대한 대체 연료원으로 작용하는 케톤체의 작용 메커니즘을 기반으로, 본 개시내용은 제어된 약동학 프로파일 및 결과를 제공하기 위해 MCT를 투여하는 최적화 방법이 달성될 수 있다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 예로서, 최적화 방법은 활성화제 MCT의 원하는 최대(또는 피크) 농도(Cmax) 및 Cmax에 도달하기 위한 원하는 시간(Tmax) 및 활성 대사물질 케톤체의 생체내 형성을 갖는 제어된 약동학 프로파일을 제공할 수 있다. 보다 상세하게는, MCT의 약동학 프로파일 및 활성 대사물질 케톤체의 생체내 형성이 제어될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또 다른 구체예에서, 본 개시내용의 방법은 약동학적 프로파일(예를 들어, 트리카프릴린 투여 후 총 케톤 Cmax 노출)에서 인종에 따른 영향이 백인 대 아시아인 대상체에서 관찰되지 않는 임상 결과를 달성하는 것으로 밝혀졌다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 카프릴산 트리글리세라이드 또는 트리카프릴린을 포함하는 MCT는 예를 들어 경증 내지 중등도 알츠하이머병(AD)의 치료를 위한 케톤 생성제이다. 그러나, 본 개시내용은 이에 제한되지 않으며, 개시된 투여 방법은 케톤 생성 작용으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 질병, 병태 또는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 개시내용의 일 양태에 따르면, 트리카프릴린은 AD 및 기타 질환, 병태 및 장애의 국소적인 뇌의 포도당 대사저하 특징을 보상하기 위한 시도로서 고용량으로 투여될 수 있다. 섭취 시 트리카프릴린은 케톤증 유도를 유발한다. 이론에 구애받지 않고 트리카프릴린의 제형이 약물의 소화 및 흡수에 영향을 미칠 수 있으므로 제형의 변화가 임상 결과에 영향을 미칠 수 있음이 밝혀졌다. 배경기술로, MCT의 생체내 대사는 도 13에 예시된다.
일 구체예에서, 제어된 약동학적 프로파일을 제공하는 트리카프릴린을 투여하는 개시된 방법은 신체에서 상승된 케톤 농도를 초래할 수 있다. 트리카프릴린은 고케톤혈증을 유도하기에 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 고케톤혈증은 케톤체가 뇌에서 에너지로 이용되게 한다.
일 구체예에서, 방법은 대상체에서 MCT, 예를 들어 트리카프릴린의 제어된 순환 농도를 제공하기 위해 약학적 제형으로서 트리카프릴린을 투여할 수 있다. 순환 MCT의 양은 투여 후 여러 번 측정될 수 있으며, 일 구체예에서 혈청 및/또는 혈장에서 피크 농도(Cmax)에 근접할 것으로 예측되는 시간에 측정되나, 예측된 피크 혈청 및/또는 혈장 농도 수준 전후에 측정할 수도 있다. 이러한 오프 피크 시간에 측정된 양은 예측된 피크 시간에 예측된 수준을 반영하도록 선택적으로 조정된다.
일 구체예에서, 장에서 흡수되는 MCT 화합물인 트리카프릴린 또는 옥탄산(OA)의 도달된 피크 혈청 농도(Cmax)는 약 350 ng/mL 내지 약 1500 ng/mL이다. 다른 구체예에서, 트리카프릴린의 피크 혈청 농도(Cmax)는 예를 들어 위에서 논의한 것처럼 조성물 및 대상체에 따라 변형이 필연적으로 발생할 것이지만 약 350 내지 약 1200 ng/mL, 약 350 내지 약 1000 ng/mL, 약 350 내지 약 950 ng/mL 등이다. 일부 구체예에서, 트리카프릴린의 피크 혈청 농도(Cmax)는 약 400 내지 약 1000 ng/mL이다. 다른 구체예에서, 트리카프릴린의 피크 혈청 농도(Cmax)는 적어도 450 ng/mL, 적어도 500 ng/mL, 적어도 550 ng/mL, 적어도 600 ng/mL, 적어도 650 ng/mL, 적어도 700 ng/mL, 및 적어도 800 ng/mL, 적어도 850 ng/mL, 적어도 900 ng/mL, 적어도 950 ng/mL 또는 적어도 1000 ng/mL이다.
일 구체예에서, 트리카프릴린의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 0.5시간 내지 약 3시간, 예를 들어, 투여 후 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간 또는 약 3시간이다. 다른 구체예에서, MCT의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1시간 내지 약 2.5시간이다. 다른 구체예에서, MCT의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1시간 내지 약 2시간이다. 다른 구체예에서, Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 0.5시간 내지 약 1.5시간이다. 다른 구체예에서, MCT의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 0.5시간, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간 또는 약 3시간이다. 다른 구체예에서, MCT의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 3시간 미만, 2.5시간 미만, 2시간 미만, 1.5시간 미만, 또는 1시간 미만이다.
일 구체예에서, 총 케톤의 도달된 피크 혈청 농도(Cmax)는 약 350 마이크로몰/리터(μmol/L) 내지 약 1500 μmol/L이다. 다른 구체예에서, 총 케톤체의 피크 혈청 농도(Cmax)는 예를 들어 위에서 논의한 것처럼 조성물 및 대상체에 따라 변형이 필연적으로 발생할 것이지만, 약 350 내지 약 1200 μmol/L, 약 350 내지 약 1000 μmol/L, 약 450 내지 약 1200 μmol/L, 약 500 내지 약 1200 μmol/L, 약 1200 μmol/L, 약 500 내지 약 1000 μmol/L 등이다. 다른 구체예에서, 총 케톤체의 피크 혈청 농도(Cmax)는 적어도 450 μmol/L, 적어도 500 μmol/L, 적어도 550 μmol/L, 적어도 600 μmol/L, 적어도 650 μmol/L, 적어도 700 μmol/L, 적어도 800 μmol/L, 적어도 850 μmol/L, 적어도 900 μmol/L, 적어도 950 μmol/L, 또는 적어도 1000μmol/L이다.
일 구체예에서, 총 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 0.5시간 내지 약 3시간이다. 또 다른 구체예에서, 총 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1시간 내지 약 2.5시간이다. 또 다른 구체예에서, 총 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1시간 내지 약 2시간이다. 다른 구체예에서, Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 0.5시간 내지 약 1.5시간이다. 또 다른 구체예에서, 총 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 0.5시간, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간 또는 약 3시간이다. 또 다른 구체예에서, 총 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 3시간 미만, 2.5시간 미만, 2시간 미만, 1.5시간 미만, 또는 1시간 미만이다. 일부 구체예에서, 총 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1시간이다. 일부 구체예에서, 총 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1.5시간이다. 일부 구체예에서, 총 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 2시간이다.
일 구체예에서, 개시된 트리카프릴린의 투여 방법은 총 케톤체, 베타-하이드록시부티레이트(BHB) 및/또는 아세토아세테이트(AcAc)를 포함하는 대상체에서 케톤체의 적어도 하나의 유형의 제어된 순환 농도를 제공할 수 있다. 순환 케톤체의 양은 투여 후 여러 번 측정될 수 있으며, 구체예에서 혈청 및/또는 혈장에서 피크 농도(Cmax)에 근접할 것으로 예측되는 시간에 측정되지만, 예측 피크 혈청 및/또는 혈장 농도 수준 전후에 측정할 수도 있다. 이러한 오프 피크 시간에 측정된 양은 예측된 피크 시간에 예측된 수준을 반영하도록 선택적으로 조정된다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체(총 케톤체, 베타-하이드록시부티레이트(BHB), 옥탄산 및/또는 아세토아세테이트(AcAc) 포함)가 도달하는 피크 혈청 농도(Cmax)는 약 350 마이크로몰/리터(μmol/L) 내지 약 1000 μmol/L이다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 피크 혈청 농도(Cmax)는 예를 들어 위에서 논의한 것처럼 조성물 및 대상체에 따라 변형이 필연적으로 발생할 것이지만, 약 350 내지 약 950 μmol/L, 약 350 내지 약 900 μmol/L, 약 350 내지 약 850 μmol/L, 약 350 내지 약 800 μmol/L, 약 350 내지 약 750 μmol/L, 약 350 내지 약 700 μmol/L, 약 350 내지 약 650 μmol/L, 약 350 내지 약 550 μmol/L, 약 350 내지 약 500 μmol/L, 또는 약 350 내지 약 800 μmol/L이다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 피크 혈청 농도(Cmax)는 약 400 내지 약 950 μmol/L, 약 400 내지 약 900 μmol/L, 약 400 내지 약 850 μmol/L, 약 400 내지 약 800 μmol/L, 약 400 내지 약 750 μmol/L, 약 400 내지 약 700 μmol/L, 약 400 내지 약 650 μmol/L, 약 400 내지 약 600 μmol/L, 또는 약 400 내지 약 550 μmol/L이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 피크 혈청 농도(Cmax)는 약 400 내지 약 600 μmol/L이다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 피크 혈청 농도(Cmax)는 약 450 내지 약 550 μmol/L이다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 피크 혈청 농도(Cmax)는 적어도 350 μmol/L, 적어도 400 μmol/L, 적어도 450 μmol/L, 적어도 500 μmol/L, 적어도 550 μmol/L 또는 적어도 600 μmol/L이다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 피크 혈청 농도(Cmax)는 예를 들어 위에서 논의한 것처럼 조성물 및 대상체에 따라 변형이 필연적으로 발생할 것이지만, 약 20 내지 약 180 μmol/L, 약 20 내지 약 160 μmol/L, 약 20 내지 약 140 μmol/L, 약 20 내지 약 120 μmol/L, 약 20 내지 약 100 μmol/L, 약 20 내지 약 80 μmol/L, 약 20 내지 약 60 μmol/L, 또는 약 20 내지 약 40 μmol/L이다.
일 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 투여 후 약 0.5시간 내지 약 3시간, 예를 들어, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 투여 후 2.5시간 또는 약 3시간이다. 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1시간 내지 약 2.5시간이다. 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1시간 내지 약 2시간이다. 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 0.5시간 내지 약 1.5시간이다. 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 0.5시간, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간 또는 약 3시간이다. 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 3시간 미만, 2.5시간 미만, 2시간 미만, 1.5시간 미만, 또는 1시간 미만이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1시간이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1.5시간이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 케톤체의 Cmax에 도달하는 시간(Tmax)은 약 2시간이다.
또 다른 구체예에서, 본 개시내용의 방법은 약동학적 프로파일에서 인종에 따른 영향이 백인 대 아시아인 대상체에서 관찰되지 않는 임상 결과를 달성하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 트리카프릴린 투여 후 트리카프릴린 Cmax 및 Tmax 값, 총 케톤 Cmax 및 Tmax 값 또는 케톤체(예: BHB 및 AcAc)의 Cmax 및 Tmax 값에서 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
본 명세서에는 몇 가지 정의가 설명되어 있다. 이러한 정의는 문법적 동의어들을 포함하는 것을 의미한다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에서 사용된 단수 용어는 복수형을 포함하고 복수형 용어는 단수형을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한 "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. 또한, "함유하다, includes" 및 "함유된, included"과 같은 다른 형태뿐만 아니라 "포함하는, comprising", "갖는, having", "함유하는, including"이라는 용어의 사용은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소 이외의 추가 요소가 있을 수 있음을 의미한다. 또한, "요소" 또는 "구성 성분"과 같은 용어는 달리 구체적으로 언급하지 않는 한 하나의 단위를 포함하는 요소들 및 구성 성분들과 하나 이상의 하위 단위를 포함하는 요소들 및 구성 성분들을 모두 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "투여"는 당업자가 이해하는 바와 같이 위장관과 같은 생체내 사용 환경, 소화 또는 삼킴에 의한 전달 또는 약학적 조성물을 전달하기 위한 다른 그러한 수단을 포함한다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition(2000)을 참조할 것. 수성 사용 환경이 시험관내인 경우, "투여"는 시험관내 시험 매질에 약학적 조성물을 배치 또는 전달하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한 "중량 %"은 "전체 조성물의 중량 %"을 지칭한다.
케톤체 측정/정량화의 분석은 일부 상황에서 오류, 기준선 측정 등을 고려하여 조정될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 하나 이상의 케톤체의 양은 전혈, 혈장, 혈청 및/또는 이들의 조합으로부터 결정될 수 있다. 하나 이상의 케톤체의 양은 효소적 분석 및 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 방법과 관련하여 유용한 약학적 조성물은 일반적으로 적어도 하나의 MCT를 포함하는 높은 로딩의 활성화제를 포함한다. 본 개시내용의 특정 구체예에 따르면, 본 개시내용의 약학적 조성물은 R1, R2 및 R3에서 약 95% 초과, 예를 들어, 98%, 99%, 99.5% 이상의 C8을 가지며, 본 명세서에서 카프릴릭 트리글리세라이드 또는 트리카프릴린("CT")이라고 지칭되는 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성된 활성화제를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, MCT는 본 명세서에 기재된 바와 같은 카프릴릭 트리글리세라이드 또는 트리카프릴린이다. CT의 예시적인 공급원은 MIGLYOL®808 또는 NEOBEE®895를 포함한다. 특정 양태에서, CT는 옥탄산의 글리세린으로의 반합성 에스테르화 등에 의해 제조된 코코넛 또는 야자핵유로부터 얻을 수 있다.
다른 구체예에서, 약학적 조성물은 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 활성화제를 포함하되, R1, R2 및 R3는 6-탄소 백본(tri-C6:0)을 함유하는 지방산이다. Tri-C6:0 MCT는 여러 동물 모델 시스템에서 위장관에 매우 빠르게 흡수된다. 흡수율이 높기 때문에 간이 빠르게 관류되고 강력한 케톤 생성 반응이 일어난다. 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 활성화제를 포함하되, R1, R2 및 R3는 8-탄소 백본(tri-C8:0)을 함유하는 지방산이다. 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 활성화제를 포함하되, R1, R2 및 R3는 10-탄소 백본(tri-C10:0)을 함유하는 지방산이다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 활성화제를 포함하되, R1, R2 및 R3는 C8:0 및 C10:0 지방산의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 활성화제를 포함하되, R1, R2 및 R3는 C6:0, C8:0, C10:0, 및 C12:0 지방산의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 활성화제를 포함하되, R1, R2 및 R3의 95% 초과는 길이가 8개 탄소이다. 또 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 활성화제를 포함하되, R1, R2 및 R3 탄소 사슬은 6-탄소 또는 10-탄소 사슬이다. 다른 구체예에서, 약학적 조성물은 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 활성화제를 포함하되, R1, R2 및 R3의 약 50%는 길이가 탄소 8개이고 R1, R2 및 R3의 약 50%는 길이가 탄소 10개이다. 일 구체예에서, 약학적 조성물은 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 활성화제를 포함하되, R1, R2 및 R3는 6, 7, 8, 9, 10 또는 12개의 탄소 사슬 길이 또는 이들의 혼합물이다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 전체 조성물의 적어도 약 30 중량%, 전체 조성물의 적어도 약 35 중량%, 전체 조성물의 적어도 약 40 중량%, 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 전체 조성물의 약 65 중량%, 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 전체 조성물의 약 60 중량%, 전체 조성물의 약 35 중량% 내지 전체 조성물의 약 60 중량%, 전체 조성물의 약 40 중량% 내지 전체 조성물의 약 55 중량%, 전체 조성물의 약 40 중량% 내지 전체 조성물의 약 50 중량% 등의 트리카프릴린과 같은 적어도 하나의 MCT를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 활성화제의 높은 약물 로딩을 포함할 수 있다
특정 양태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 적어도 하나의 MCT, 적어도 하나의 계면활성제 및 임의로 흡착제 및/또는 필름 형성 중합체를 포함하거나 본질적으로 이들로 구성되는 높은 약물 로딩의 활성화제를 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 또한 공-계면활성제(co-surfactant)를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 2개의 계면활성제를 포함한다. 특정 구체예에서, 조성물은 자가-유화 분무 건조 조성물이다.
다른 양태에서, 적어도 하나의 계면활성제는 폴리옥실 수소화 피마자유, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 하이드록시스테아레이트, 레시틴, 포스파티딜콜린 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 고체 조성물은 폴리옥실 수소화 피마자유, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 하이드록시스테아레이트, 레시틴, 포스파티딜콜린 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있는 적어도 2개의 계면활성제를 포함한다. 특정 구체예에서, 적어도 2개의 계면활성제 중 적어도 하나는 폴리옥실 수소화 피마자유 또는 폴리옥실 스테아레이트 계면활성제이다. 적어도 2개의 계면활성제는 서로에 대해 2:1 내지 1:1 비율로 존재할 수 있다.
특정 양태에서, 흡착제는 실리카 화합물 예를 들어, 콜로이드성 이산화규소(AEROSIL®, CAB-O-SIL®), 무정형 실리카겔(SYLOID®, SYLYSIA®), 과립형 이산화규소(AEROPERL®), 실리카 에어로겔, 마그네슘 알루미노 메타실리케이트(NEUILIN®), 칼슘 실리케이트( FLORITE®), 메조다공성 실리케이트이다.
특정 양태에서, 필름 형성 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(PVP-VA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 다양한 분자량(예를 들어, 10000, 40000, 70000, 500000 등)의 덱스트란 등일 수 있다. 특정 구체예에서, 필름 형성 중합체는 PVP 또는 PVP-VA이고, 다른 구체예에서 필름 형성 중합체는 PVP-VA이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 평균 직경이 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛ 직경, 약 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛ 직경, 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛ 직경, 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 직경 등인 분무 건조 입자를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 대기 조건에서 적어도 약 4시간 동안 안정한 수성 사용 환경에서 에멀젼을 형성한다. 특정 구체예에서, 에멀젼은 약 1000 nm 미만이지만 약 100 nm 초과, 예를 들어 약 100 nm 내지 500 nm, 약 200 nm 내지 약 300 nm, 약 160 nm 내지 약 190 nm 등의 평균 액적 직경을 가질 수 있다.
특정 양태에서, 트리카프릴린은 높은 약물 로딩의 트리카프릴린 및 실온에서 에멀젼을 형성하기에 충분한 농도로 존재하는 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제를 포함하는 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 본 명세서에 기술된 양으로 성분을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 안정한 액체 에멀젼을 형성할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 약학적 조성물은 액체 에멀젼을 형성할 수 있다. 에멀젼은 물 또는 기타 수성 매질로 희석하고 부드럽게 혼합할 때 평균 액적 직경이 약 5 ㎛ 미만이지만 약 100 nm 초과(예: 0.35 -1.2 ㎛)이고 일반적으로 다분산성이다. 이러한 에멀젼은 안정적이며, 이는 육안으로 감지할 수 있는 상 분리가 없고 육안으로 감지할 수 있는 결정화가 없음을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "온화하게 혼합된"은 표준 실험실 혼합 기계에서 반복되는 역전과 같은 부드러운 손(또는 기계) 혼합에 의한 에멀젼의 형성을 지칭하는 것으로 당업계에서 이해된다. 에멀젼을 형성하기 위해 고전단 혼합이 필요하지 않는다. 이러한 에멀젼 조성물은 일반적으로 수성 사용 환경에 도입될 때 거의 자연적으로 유화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 본 개시내용의 약학적 조성물은 수성 사용 환경, 예를 들어 물, 약학적으로 적합한 수용액에서 또는 생체내 투여될 때 안정한 에멀젼을 형성할 수 있다. 예로서, 에멀젼은 대기 조건에서 적어도 약 24시간, 적어도 약 1일, 적어도 약 5일, 적어도 약 10일, 적어도 약 1개월 등 동안 안정할 수 있다. 특정 구체예에서, 형성된 에멀젼은 안정성의 지속 기간 동안 상분리되지 않는다. 특정 구체예에서, 에멀젼은 약 5 ㎛ 미만이지만 약 100 nm 초과(예를 들어, 0.35-1.2 ㎛)의 평균 액적 직경을 가질 수 있다.
특정 구체예에서, 형성된 에멀젼은 위(stomach)의 pH, 예를 들어 약 1 내지 약 3, 약 1.2 내지 2.9 등의 pH에서 안정할 수 있다. 특정 구체예에서, 형성된 에멀젼은 장 및/또는 대장의 pH, 예를 들어 약 5 내지 약 7, 약 5.5 내지 약 6.9 등의 pH에서 안정할 수 있다. 특정 구체예에서, 형성된 에멀젼은 약 1시간 내지 약 1시간 후에 위(stomach)의 pH에서 분해되거나 상 분리되기 시작할 수 있지만, 장 또는 대장 pH까지 캡슐화된 트리카프릴린을 방출하지 않는다. 이와 관련하여, 이론에 제한되지 않고, 시험관내 소화 분석은 캡슐화된 트리카프릴린이 지질 소화 효소의 주요 위치인 장 및/또는 대장 pH에서 에멀젼으로부터 방출됨을 나타낸다. 본 개시내용의 특정 양태에 따르면, 위보다는 장 및/또는 대장에서 트리카프릴린의 우선적 방출은 이러한 영역에서 지질 분해 효소의 위치가 주어지면 트리카프릴린의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
본 개시내용의 특정 양태에서, 약학적 조성물은 사용자의 하부 위장관에서 트리카프릴린의 높은 약물 로딩의 우선적 방출을 제공한다. 이론에 얽매이지 않고 대장을 포함한 하부 위장관에서 트리카프릴린의 우선적 방출은 제형화되지 않은 MCT 오일의 표준 투여와 비교하여 배탈 및 관련 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한 트리카프릴린의 개선된 생체이용률은 일반적으로 제형화되지 않은 MCT 오일의 표준 투여와 비교하여 생체 내 케톤체 생성을 증가시킬 수 있다.
특정 구체예에서, 약학적 조성물은 전체 조성물의 적어도 약 20%, 전체 조성물의 적어도 약 25%, 전체 조성물의 적어도 약 30 중량%, 전체 조성물의 적어도 약 40 중량%, 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 전체 조성물의 약 65 중량%, 전체 조성물의 약 30 중량% 내지 전체 조성물의 약 60 중량%, 전체 조성물의 약 40 중량% 내지 전체 조성물의 약 50 중량%, 전체 조성물의 약 40 중량% 내지 전체 조성물의 약 45 중량% 등의 트리카프릴린의 높은 약물 로딩을 포함할 수 있다.
특정 양태에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제를 포함한다. 특정 구체예에서, 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제는 MCT 오일과 에멀젼을 형성할 수 있는 임의의 유화제일 수 있다. 예로서, 레시틴(예: Phospholipon 90G), 폴리옥실 40 피마자유(예: Kolliphor RH40)를 포함하는 수소화 피마자유, 카프릴레이트 에스테르, 소듐 올리에이트, 글리세롤, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드의 시트르산 에스테르(예: Citrem), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(예: Capmul PG-8)를 포함하는 지방산의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드 및 이들의 조합. 에멀젼 형성 부형제(들)는 원하는 에멀젼 형성을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 특정 구체예에서, 에멀젼 형성 부형제는 전체 조성물의 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 10%, 약 1.3% 내지 약 10% 등의 양으로 존재할 수 있다.
특정 구체예에서, 에멀젼 형성 부형제는 레시틴, Kallichore RH40 및 카프릴레이트 에스테르 유화제의 조합을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 에멀젼 형성 부형제는 레시틴, 소듐 올리에이트 및 글리세롤의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 에멀젼 형성 부형제는 Citrem을 단독으로 포함하거나 지방산의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드와 조합하여 포함할 수 있다.
일 구체예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 경구 투여된다. 트리카프릴린의 치료적 유효량은 원하는 효과를 나타내기에 충분한 임의의 양 또는 용량일 수 있으며, 부분적으로는 상태의 중증도 및 단계, 환자의 키 및 병태, 뿐만 아니라 당업자에게 쉽게 알려진 기타 요인에 따라 달라진다. 용량은 본 명세서의 다른 곳에서 논의된 바와 같이 단일 용량으로, 또는 예를 들어 몇 주에 걸쳐 분할된 여러 용량으로 주어질 수 있다.
특정 양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 감소된 인지 기능과 연관된 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체에서 케톤체 농도를 상승시키기에 효과적인 양으로 본 개시내용의 약학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 상기 질병 또는 장애를 치료하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 케톤 생성 식이의 맥락 밖에서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 맥락에서, 탄수화물은 본 명세서에 개시된 약학적 조성물과 동시에 소비될 수 있다.
본 개시내용의 특정 양태에 따르면, 감소된 인지 기능과 연관된 질병 및 장애는 연령연관기억장애(AAMI), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병, 프리드라이히 운동실조증(FRDA), GLUT1 결핍 간질, 레프러콘병, 랩슨-멘덴홀 증후군, 관상 동맥 우회술 이식(CABG) 치매, 마취로 인한 기억 상실, 헌팅턴병 및 기타 다수를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 대상체는 미국 특허 번호 8,445,535에 기술된 바와 같은 ApoE4 유전자형이 결여되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용된 감소된 신경 대사는 신경 대사의 감소로 이어질 수 있는 모든 가능한 메커니즘을 의미한다. 이러한 메커니즘에는 미토콘드리아 기능 장애, 자유 라디칼 공격, 활성 산소종(ROS) 생성, ROS-유도된 신경세포 사멸, 결함 있는 포도당 수송 또는 당분해, 막 이온 전위의 불균형, 칼슘 플럭스의 기능장애 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르면, 높은 혈중 케톤 수준은 포도당 대사가 손상된 뇌 세포에 에너지원을 제공하여 인지 기능의 성능을 향상시킬 것이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용되며, 감소된 신경 대사와 관련되거나 감소된 질병 및 병태의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 인간을 포함하는 임의의 포유동물을 지칭한다.
"유효량"은 특정 생물학적 결과를 달성하는 데 효과적인 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물, 물질 또는 약학적 조성물의 양을 의미한다. 전술한 상태의 치료에 대한 효과는 적어도 하나의 신경심리학적 검사로부터 개선된 결과에 의해 평가될 수 있다. 이들 신경심리학적 검사는 당업계에 공지되어 있으며 임상적 전반적 인상 변화(CGIC), 레이 청각 언어 학습 검사(RAVLT), 이름-성 연합 검사(FLN), TDT(Telephone Dialing Test), MAC-S(Memory Assessment Clinics Self-Rating Scale), SDC(Symbol Digit Coding), SDC DRT(Delayed Recall Task), DAT(Divided Attention Test), Visual Sequence Comparison(VSC), DAT Dual Task(DAT Dual), Mini-Mental State Examination(MMSE), Geriatric Depression Scale(GDS) 등을 포함한다.
용어 "인지 기능"은 다음 중 적어도 하나를 포함하되 이에 제한되지 않는 뇌의 특별하고 정상적이거나 적절한 생리학적 활성을 지칭한다: 정신적 안정, 기억/회상 능력, 문제 해결 능력, 추론 능력, 사고 능력, 판단 능력, 학습 능력, 지각, 직관, 주의력 및 인식 능력. "향상된 인지 기능" 또는 "개선된 인지 기능"은 다음 중 적어도 하나를 포함하되 이에 제한되지 않는 뇌의 특별하고 정상적이거나 적절한 생리학적 활성의 개선을 지칭한다: 정신적 안정, 기억력/회상 능력, 문제 해결 능력, 추론 능력, 사고 능력, 판단 능력, 학습 능력, 지각, 직관, 주의력 및 인식(당업계에 적합한 임의의 수단에 의해 측정됨). "감소된 인지 기능" 또는 "손상된 인지 기능"은 뇌의 특별하고 정상적이거나 적절한 생리학적 활성의 감소를 지칭한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 환자의 유전자형 또는 특정 대립유전자의 결정 단계를 더 포함한다. 일 구체예에서, 아포지단백 E 유전자의 환자의 대립유전자가 결정된다. MCT로 상승된 케톤체 수준이 유도되었을 때 비-E4 담체가 E4 대립유전자를 가진 것들보다 더 잘 수행되는 것으로 밝혀졌다. 또한 E4 대립유전자를 가진 사람들은 공복 시 케톤체 수준이 더 높았으며 2시간 간격으로 수준이 계속 상승하였다. 따라서 E4 담체는 더 높은 케톤 수준 또는 존재하는 케톤체를 사용하는 능력을 증가시키는 제제를 필요로 할 수 있다.
일 구체예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물은 경구 투여된다. 치료제의 치료적 유효량은 원하는 효과를 가져오기에 충분한 임의의 양 또는 용량일 수 있으며, 부분적으로는 병태의 중증도 및 단계, 환자의 키 및 병태 뿐만 아니라 당업자에게 쉽게 알려진 다른 인자에 따라 달라진다. 용량은 본 명세서의 다른 곳에서 논의된 바와 같이 단일 용량으로, 또는 예를 들어 몇 주에 걸쳐 분할된 여러 용량으로 제공될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 일 구체예에서 혈중 케톤체를 AD, AAMI 등과 같은 임의의 질병 또는 연령 연관 인지 저하의 발생을 치료 및/또는 예방하는 데 필요한 수준으로 증가시키는 데 필요한 용량으로 투여된다. 적절한 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
일 구체예에서, 본 개시내용의 약학적 조성물의 경구 투여는 고케톤혈증을 유발한다. 일 구체예에서 고케톤혈증은 포도당의 존재 하에서도 케톤체가 뇌에서 에너지로 이용되게 한다. 추가로, 고케톤혈증은 뇌 혈류의 실질적인(39%) 증가를 초래한다(Hasselbalch, S.G., et al., Changes in cerebral blood flow and carbonate metabolism during acute hyperketonemia, Am J Physiol, 1996, 270:E746-51). 고케톤혈증은 정상 인간의 전신성 저혈당증과 관련된 인지 기능 장애를 감소시키는 것으로 보고되었다(Veneman, T., et al., Effect of hyperketonemia and hyperlacticacidemia on symptoms,cognitive dysfunction, and counterregulatory hormone response during hypoglycemia in normal human, Diabetes, 1994, 43:1311-7). 전신성 저혈당증은 AD, AAMI 등과 같은 질병 또는 연령 연관 인지 저하에서 발생하는 포도당 대사의 국소적 결함과 구별된다는 점에 유의할 것.
투여는 필요에 따라 또는 원하는 대로, 예를 들어, 월 1회, 주 1회, 매일 또는 매일 1회 이상일 수 있다. 유사하게, 투여는 격일, 주 또는 월마다, 사흘마다, 주 또는 월마다, 넷째 날, 주 또는 달마다 등일 수 있다. 관리는 하루에 여러 번 할 수 있다. 통상적인 식이요법 요구사항에 대한 보충물로서 이용될 때, 조성물은 환자에게 직접 투여되거나 그렇지 않으면 매일 먹거리 또는 음식과 접촉되거나 혼합될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학적 조성물은 일 구체예에서 "장기간" 소비를 위한 것이며, 때때로 본 명세서에서 "연장된" 기간으로 지칭된다. 본 명세서에 사용된 "장기간" 투여는 일반적으로 1개월을 초과하는 기간을 지칭한다. 본 발명의 일 구체예는 2개월, 3개월 또는 4개월보다 긴 기간을 포함한다. 또한 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개월보다 긴 기간을 포함하는 보다 연장된 기간을 포함하는 구체예가 포함된다. 11개월 또는 1년을 초과하는 기간도 포함된다. 1년, 2년, 3년 또는 그 이상에 걸쳐 연장되는 장기간 사용도 여기에서 고려된다. 본 명세서에 사용된 "규칙적인 기준"은 적어도 매주 조성물을 투여하거나 소비하는 것을 지칭한다. 매주 2회 또는 3회와 같이 보다 빈번한 투여 또는 소비가 포함된다. 또한 적어도 하루에 한 번 섭취하는 요법도 포함된다. 숙련된 기술자는 달성된 케톤체 또는 특정 케톤체의 혈중 농도가 투여 빈도의 귀중한 척도일 수 있음을 인식할 것이다. 본 명세서에 명시적으로 예시되었는지 여부에 상관없이, 측정된 화합물의 혈중 수준을 허용 가능한 범위 내로 유지하게 하는 임의의 빈도는 본 명세서에 유용한 것으로 간주될 수 있다. 당업자는 투여 빈도가 소비되거나 투여되는 조성물의 함수일 것이고, 일부 조성물은 측정된 화합물(예를 들어, 케톤체)의 원하는 혈중 수준을 유지하기 위해 다소 빈번한 투여를 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다.
투여는 예를 들어 환자에 대한 치료 요법의 일부로서 정기적으로 수행될 수 있다. 치료 요법은 환자의 인지 기능, 기억 및 행동을 향상시키기에 효과적인 양으로 본 발명의 약학적 조성물을 환자가 정기적으로 섭취하도록 하는 것을 포함할 수 있다. 정기적인 섭취는 매일 또는 매주 기준으로 하루에 한 번 또는 하루에 두 번, 세 번, 네 번 또는 그 이상이 될 수 있다. 유사하게, 정규 투여는 격일 또는 주마다, 사흘 또는 주마다, 넷째 날 또는 주마다, 닷새 또는 주마다, 또는 6일 또는 주마다일 수 있고, 이러한 요법에서 투여는 하루에 여러 번일 수 있다. 정규 투여의 목표는 본 명세서에 예시된 바와 같이 본 발명의 약학적 조성물의 최적 용량을 환자에게 제공하는 것이다.
예를 들어, MCT를 포함하는 것과 같은 본 발명의 조성물의 용량은 AD, AAMI 등과 같은 질병 또는 연령 연관 인지 저하가 있는 환자에서와 같이 감소된 신경 대사의 질병에 시달리는 환자의 인지 능력을 증가시키기 위한 유효량으로 투여될 수 있다.
MCT, 즉 질병, 병태 또는 장애(예: 신경 대사 감소로 인한 인지 기능 상실)의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 케톤체 농도를 상승시킬 수 있는 화합물의 용량의 유효량은 당업자에게 명백할 것이다. 위에서 논의된 바와 같이, 그러한 유효량은 개시된 혈중 케톤 수준에 비추어 결정될 수 있다. 케톤체 농도를 상승시킬 수 있는 화합물이 MCT인 경우, MCT 용량은 일 구체예에서 약 0.05 g/kg/일 내지 약 10 g/kg/일의 MCT 범위이다. 다른 구체예에서, 용량은 약 0.25 g/kg/일 내지 약 5 g/kg/일의 MCT 범위일 것이다. 다른 구체예에서, 용량은 약 0.5 g/kg/일 내지 약 2 g/kg/일의 MCT 범위일 것이다. 다른 구체예에서, 용량은 약 0.1 g/kg/일 내지 약 2 g/kg/일의 범위일 것이다. 다른 구체예에서, MCT 용량은 적어도 5 g/일, 적어도 10 g/일, 적어도 15 g/일, 적어도 20 g/일, 적어도 25 g/일, 적어도 30 g/일, 적어도 35 g/일, 적어도 40 g/일, 적어도 45 g/일, 적어도 50 g/일, 적어도 55 g/일, 적어도 60 g/일, 적어도 65 g/일, 적어도 70 g/일, 적어도 75g/일, 적어도 80 g/일 등일 수 있다. 또 다른 구체예에서, MCT 용량은 10 g/일 내지 80 g/일, 20 g/일 내지 80 g/일, 30 g/일 내지 80 g/일, 30 g/일 내지 60 g/일 등일 수 있다.
일부 구체예에서, 높은 용량과 연관될 수 있는 잠재적인 안전성 및 내약성 문제를 감소시키기 위해, MCT의 최종 용량은 최종 치료적 유효 용량까지 적정함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어 적정은 주당 트리카프릴린 1 g 내지 20 g, 2 g 내지 20 g, 5 g 내지 20 g, 5 g 내지 10 g으로 용량으로 1 내지 8주, 1 내지 6주, 1 내지 4주, 2 내지 4주 등에 걸쳐 투여하여 수행될 수 있다.
편리한 단위 용량 용기 및/또는 조성물은 무엇보다도 분무 건조 입자, 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 딱딱한 사탕, 영양 바, 영양 음료, 정량 스프레이, 크림 및 좌제의 향낭 또는 용기를 포함한다. 조성물은 젤라틴, 오일(들), 및/또는 다른 약학적 활성화제(들)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제와 조합될 수 있다. 조성물의 일부 예는 WIPO 공보 2008/170235에 설명되어 있으며, 전체 내용이 참조로 포함된다. 예를 들어, 조성물은 유리하게 대상 화합물과 상이한 다른 치료제 또는 예방제와의 조합 및/또는 조합하여 사용될 수 있다. 많은 경우에, 대상 조성물과 함께 투여하면 이러한 제제의 효능이 향상된다. 예를 들어, 화합물은 항산화제, 포도당 이용 효율을 향상시키는 화합물 및 이들의 혼합물과 함께 유리하게 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 단백질의 실질적인 부재하에서 투여되거나 단백질 없이 함께 제형화될 수 있다.
일부 구체예에서, MCT 제형은 단백질과 함께 투여되거나 단백질과 함께 제형화될 수 있다.
일부 구체예에서, MCT 제형은 단백질과 함께 투여되거나, 단백질과 함께 제형화될 수 있다. 단백질은 하나 이상의 단백질 또는 하나 이상의 공급원과 다른 단백질 유형을 포함할 수 있다. 적절한 단백질은 당업계에 공지되어 있다. 함께 제형화되는 경우, 사용할 단백질의 양은 적어도 약 0.1 g, 적어도 약 1 g, 적어도 약 10 g, 적어도 약 50 g, 적어도 약 100 g, 적어도 약 150 g, 적어도 약 200 g, 적어도 약 250 g, 적어도 약 300 g, 적어도 약 400 g. 단백질의 양은 적어도 약 1 g, 적어도 약 50 g, 적어도 약 100 g을 포함할 수 있다. 조성물은 건조 중량 기준으로 약 15% 내지 약 40%의 단백질을 포함할 수 있다. 이러한 단백질의 공급원에는 콩류, 곡물, 유제품, 견과류, 종자, 과일, 채소, 동물, 곤충, 합성 공급원(예: 유전자 변형 효모) 또는 이들의 혼합물이 포함된다. 조성물은 또한 임의로 건조 유장 및 기타 유제품 또는 부산물과 같은 단백질을 포함하는 다른 성분을 포함한다. 일부 구체예에서 MCT 제형은 단백질 기반 음료(예를 들어, Sure 및 유사한 단백질 기반 음료 및 영양 보충제)의 존재 하에서 투여된다.
추가로, 일부 구체예에서, MCT 제형은 탄수화물과 함께 투여되거나, 탄수화물과 함께 제형화될 수 있다. 탄수화물은 한 가지 이상의 유형의 탄수화물을 포함할 수 있다. 적절한 탄수화물은 당업계에 공지되어 있으며, 옥수수 시럽, 사탕무 등과 같은 통상적인 공급원으로부터의 포도당, 과당, 자당 등과 같은 단순당을 포함한다. 함께 제형화되는 경우, 사용할 탄수화물의 양은 적어도 약 0.1 g, 적어도 약 1 g, 적어도 약 10 g, 적어도 약 50 g, 적어도 약 100 g, 적어도 약 150 g, 적어도 약 200 g, 적어도 약 250 g, 적어도 약 300 g, 적어도 약 400 g을 포함할 수 있다. 카르니틴의 양은 적어도 약 1 g, 적어도 약 50 g, 적어도 약 100 g일 수 있다. 조성물은 건조 중량 기준으로 약 15% 내지 약 40%의 탄수화물을 포함할 수 있다. 이러한 탄수화물의 공급원은 쌀, 옥수수, 수수, 알팔파, 보리, 대두, 캐놀라, 귀리, 밀 또는 이들의 혼합물과 같은 곡식 또는 곡류를 포함한다. 조성물은 또한 임의로 건조 유청 및 기타 유제품 또는 부산물과 같은 탄수화물을 포함하는 다른 성분을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 설명하기 위해 포함된다. 당업자는 하기 실시예에 개시된 기술들이 본 발명의 실시에서 잘 기능하도록 발명자들에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 그의 실시를 위한 바람직한 형태를 구성하는 것으로 간주할 수 있음을 인식해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어 개시된 특정 구체예에서 많은 변경이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서도 여전히 유사하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다.
실시예 1-제형 개발을 위한 쥐 모델
배경기술: 트리카프릴린의 제형을 신속하게 스크리닝하기 위해, 인간 제형의 약동학(PK) 모델로서 쥐를 조사하였다. PK 연구는 동물의 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)을 평가하기 위해 수행된다. PK 결과를 통해 용량, 투약 빈도, 투약 경로 및 작용 개시를 정의할 수 있다.
방법: 트리카프릴린의 여러 제형이 인간 PK 연구에서 연구되었으며 제형으로부터의 방출과 관련된 Cmax, Tmax 및 AUC의 몇 가지 차이를 발견하였다(본 명세서에 설명되고 도 1에 도시됨).
본 연구에서, 이러한 동일한 제형의 PK 프로파일을 쥐에서 조사하여 쥐가 인간 결과를 정성적으로 재현하는지를 결정하였다. 건강한 젊은 성체 수컷 Sprague Dawley 쥐를 이 PK 연구를 위한 시험 시스템으로 사용하였다. 그룹당 5마리의 동물이 사용되었고, 동물은 9주 내지 12주 주령이고 동물의 체중 변화는 평균 체중의 ±20%를 초과하지 않았다.
싱가포르의 A*STAR(Agency for Science, Technology and Research), Biological Resource Center(BRC)에서 경구 위관 영양법으로 동물에게 투약하였다. 시료 분석은 Agilex Biolabs Pty Ltd(Thebarton SA, Australia)에서 수행하였다. 쥐 혈청에서 아세토아세테이트 및 β-하이드록시부티레이트의 농도를 LC/MS로 측정하였다. 케톤체 농도(μM)는 아세토아세테이트(μM) 및 β-하이드록시부티레이트(μM) 농도의 합으로 계산되었다. 케톤체 데이터는 WinNonlin을 사용하여 분석되었다.
결과: 쥐는 인간 연구의 결과를 정성적으로 반영하였다. 유사하게 인간에서 느린 방출을 나타내는 제형은 SD 쥐에서 느린 방출인 것으로 밝혀졌다. 인간에서 빠른 방출을 나타낸 제형은 SD 쥐에서 빠른 방출인 것으로 밝혀졌다. 쥐 연구의 결과는 하기 도 2 및 표 1에 도시되어 있다.
| Tmax | Cmax | AUCall | ||||
| 식 | Mean | SD | Mean | SD | Mean | SD |
| A | 0.70 | 0.27 | 2361.00 | 539.26 | 5698.01 | 1140.76 |
| B | 1.10 | 0.55 | 935.60 | 261.29 | 3158.83 | 564.57 |
| C | 0.90 | 0.65 | 902.60 | 557.51 | 2860.42 | 432.80 |
| D | 0.70 | 0.27 | 1302.20 | 413.49 | 3255.25 | 762.79 |
| E | 1.60 | 0.55 | 1717.00 | 780.38 | 4800.10 | 1250.55 |
| 대조군 | 1.40 | 1.67 | 445.91 | 224.53 | 1945.54 | 1002.00 |
결론: 예비 연구에서 쥐는 트리카프릴린 제형 개발을 위한 모델을 나타낸다.
실시예 2: PK-PD 모델링 및 시뮬레이션
배경기술: 이 실시예는 이중 추적자(FDG-아세토아세테이트) PET 영상에서 알츠하이머병(AD) 대상체 뇌에서 확인된 '대사 격차'의 최적 충전을 기반으로 최대 결과를 생성할 것으로 예상되는 용량을 결정하기 위해 시작되었다. 이 대사 격차는 건강한 젊은 뇌 세포와 AD 뇌 세포의 에너지 소비 사이의 격차를 나타낸다. "격차 채우기"는 인지 능력 향상과 관련이 있다.
방법: 고급 분석 및 약리학 모델링을 사용하여 PK-PD 모델은 MCT 섭취로 인한 뇌의 대사율 데이터를 포함하는 사용 가능한 데이터에 맞게 개발되었다. 모델 개발 후 시뮬레이션을 실행하여 대사 격차의 25-50%를 채우는 데 필요한 용량을 결정하였다.
결과: '격차 채우기'를 위해서는 20 g 이상의 카프릴릭 트리글리세라이드가 필요하다. 우리의 목표는 임상 효과를 보장하기 위해 대사 격차의 25-50%를 채우는 것이다. 도 3을 참조하여, 1일당 60 g의 트리카프릴린이 목표 용량이다.
실시예 3: 트리카프릴린의 최적화 제형의 PK 연구
파트 1:
임상 1상, 무작위, 단일 센터, 단일 용량, 위약 통제, 약동학을 비교하기 위한 3-원 교차 연구, 케톤체 생산에 대한 트리카프릴린(TC)의 지질 다중 미립자(LMP) 제형 및 분무 건조(SD) 제형의 안전성 및 내약성.
목표:
1차 목표:
건강한 남성 지원자에서 2개의 트리카프릴린 제형(AC-SD-03 및 AC-LMP-01) 및 위약 제형 AC-SD-03P 각각의 단일 용량 투여의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해.
건강하고 젊은 남성 지원자에서 각각의 트리카프릴린 제형, AC-SD-03 및 AC-LMP 및 위약 제형 AC-SD-03P의 단일 용량 투여 후 케톤체 수준(즉, 총 케톤, β-하이드록시부티레이트[BHB], 아세토아세테이트[AcAc]), 트리카프릴린 및 옥탄산 수준을 비교하기 위해.
2차/탐색 목표:
트리카프릴린 BA, 대사 및 케톤체 생산에 대한 APOE4 상태의 효과를 평가하기 위해.
방법론: 이것은 식사를 한 상태에서 건강하고 젊은 남성 지원자에서 각각의 트리카프릴린 제형, AC-SD-03 및 AC-LMP-01 및 위약 제형 AC-SD-03P의 단일 용량 투여 후 안정성 및 내약성을 평가하고 케톤체 수준(즉, 총 케톤, BHB, AcAc), 트리카프릴린 및 옥탄산 수준을 비교하기 위해, 및 트리카프릴린 BA에 대한 APOE4 상태의 효과를 평가하기 위한 오픈 라벨, 무작위, 3원 교차(3-way crossover), 파일럿 약동학(PK), 안전성 및 내약성 연구였다.
12명의 건강한 성인 남성 대상체가 2개의 코호트에서 투약되도록 등록되었다.
- 코호트 1: 중국인 대상체를 포함(n=6)
- 코호트 2: 비중국인(백인) 인종 모집단의 대상체를 포함(n=6)
두 코호트가 동시에 진행되었다. 기간 1의 1일차에 대상체는 6개의 처리 순서 중 하나에 무작위 배정되었다.
기간 1, 2 및 3의 1일차에 아침 식사 완료 후 30분에 대상체는 AC SD-03, AC-LMP-01 및 AC-SD-03P의 단일 경구 용량을 받았다. 대상체는 한 번에 각 처리를 받았다. 총 케톤, BHB, AcAc, 옥탄산 및 트리카프릴린을 측정하기 위한 PK 샘플링을 위한 혈액 샘플은 투여 전 및 투여 후 최대 24시간 동안 채취된다. 시험에 들어가기 전에 대상체는 기간 1의 -1일 전 28일 이내에 적격성을 확립하기 위해 선별 방문을 하였다. 감금을 위해 도착한 대상체들은 Syneos에서 생성한 무작위 배정 방식에 따라 연구용 약물(AC-SD-03 및 AC-LMP-01) 또는 위약(AC-SD-03P)(1:1:1 활성 약물 대 위약)을 1회 투여받도록 무작위로 배정되었다. 투여 사이에 2일의 휴약 기간이 있었다. 대상체들은 임상연구시설(CRU)에서 지정한 시간에 임상시험 기간 1의 1일차부터 임상시험 기간 3의 1일차 24시간 채혈이 끝날 때까지 수용되었다. 총 연구 기간(선별검사 제외, 3일간의 추적 관찰 기간 포함)은 11일이었다.
진단 및 주요 포함 기준:
대상체는 건강한 남성/성인 비흡연자, 18세 내지 50세(포함), 체질량 지수(BMI) ≥18.0 및 <32.0 kg/m2이어야 한다. 모든 대상체는 프로토콜에 설명된 포함 및 제외 기준을 준수해야 했으며, 의료 및 투약 이력, 인구통계학적 데이터(성별, 연령, 인종, 민족, 체중[kg], 신장[cm] 및 BMI[kg/m2]), 바이탈 사인 측정, 12 리드 심전도(ECG), 신체 검사, 소변 약물 선별 검사, 음주 호흡 검사, 임상 실험실 검사(혈청 화학, 혈액학, 소변검사, 인간 면역결핍 바이러스[HIV], C형 간염[HCV] 항체 및 B형 간염 표면 항원[HBSAg] B형 간염 코어 항원[HCsAg], 갑상선 자극 호르몬(TSH) 및 헤모글로빈 A1c 검사)를 기반으로 본 연구에 등록할 자격이 있다고 판단되었다.
처리 프로토콜: 하기 처리 요법과 함께 하기 제형들이 투여되었다.
| 매개변수 | 연구 약물 | ||
| 처리 A | 처리 B | 처리 C (위약) | |
| 제품 | AC-SD-03 | AC-LMP-01 | AC-SD-03P |
| 약물의 세기(strength) | 50 g AC-SD-03 (20g 트리카프릴린에 해당) | 50 g AC-LMP-01 (20g 트리카프릴린에 해당) | 50 g AC-SD-03 (홍화유 20g 함유) |
| 제형(dosage form) | 분무 건조 분말 | 지질 다중 미립자 분말 | 분무 건조 분말 |
| 투여량(dose administered) | 1 x 50 g | 1 x 50 g | 1 x 50 g |
| 투여경로(route of administration) | 경구 | 경구 | 경구 |
| 처리 | 설명 | ||
| 처리 A | AC-SD-03은1일 0시에 표준 아침 식사 시작 후 약 30분에 투여 (20g의 트리카프릴린 전달 용량, 약 50g) | ||
| 처리 B | AC-LMP-01은 1일 0시에 표준 아침 식사 시작 후 약 30분에 투여(20g의 트리카프릴린 전달 용량, 약 50g) | ||
| 처리 C | AC-SD-03P는 1일 0시에 표준 아침 식사 시작 후 약 30분에 투여(위약은 AC-SD-03과 일치함, 약 50g) | ||
혈액 샘플링 시점: 각 기간에 케톤체 수준(즉, 총 케톤, BHB, AcAc), 트리카프릴린 및 옥탄산의 PK 분석을 위해 각 대상체로부터 총 13개의 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플은 -1시간, 0시간(투여 전) 및 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12 및 24시간에 채취되었다.
평가 기준:
안전성:
치료 관련 이상반응(Treatment-emergent adverse events, TEAE), 심각한 이상반응(serious adverse events, SAE), 실험실 매개변수(혈청 화학, 혈액학 및 요검사), 12-리드 ECG, 체중을 포함한 신체 검사, 위장관 부작용 및 바이탈 사인 평가.
약동학:
하기 PK 매개변수는 표준 비구획 방법을 사용하여 케톤체 수준(즉, 총 케톤, BHB, AcAc), 트리카프릴린 수준 및 옥탄산 수준(미조정 및 기준선-조정)에 대해 계산되었다: AUC0-4, AUC0-6, AUC0-8, AUC0-24, AUC0-inf, AUC%extrap, Tmax, Kel, t1/2 및 Cmax.
AUC0-t, AUC0-4, AUC0-6, AUC0-8, AUC0-24, AUC0-inf (계산된 경우) 및 미조정 데이터와 기준선 조정된 데이터에 대한 Cmax에 대한 처리 비교 A/B, A/C 및 B/C를 위한 매개변수 ANOVA(선형 혼합 모델) 및 기하학적 신뢰 구간;
ANOVA 모델의 인자: 시퀀스, 시퀀스 내의 대상체, 기간 및 처리;
Ln-변환된 매개변수: AUC0-t, AUC0-4, AUC0-6, AUC0-8, AUC0-24, AUC0-inf(계산된 경우) 및 Cmax.
통계 방법:
안전성 분석:
인구 통계학적 매개변수는 설명적으로 요약되었다. 인구통계학적 및 기준선 특성(성별, 연령, 인종, 민족, 흡연 이력, 신장, 체중 및 BMI 포함)을 무작위 처리 순서 및 종합적으로 요약하였다.
MedDRA®(Medical Dictionary for Regulatory Activities®) 버전 22.0을 사용하여 연구 동안 보고된 모든 AE를 기관 분류(system organ class, SOC) 및 선호 용어(PT)로 분류하였다.
TEAE는 실제 처리에 의해 요약되었다. AE를 경험한 대상체의 수 및 백분율과 TEAE의 수를 표로 작성하였다. 동일한 AE(MedDRA 선호 용어의 관점에서)를 두 번 이상 경험한 대상체는 해당 사건에 대해 한 번만 계산되었지만 총 사건 수 또한 범주별로 계산되었다. 이는 요약에 표시된 하위 범주에도 적용된다.
각 TEAE에 대한 관계는 연구 프로토콜에 따라 연구 약물과 관련이 있을 것 같은, 아마도, 가능성이 있는, 있을 법하지 않은 또는 관련이 없는 것으로 분류되었다. TEAE의 중증도는 연구 프로토콜에 따라 경증, 중등도 또는 중증으로 분류되었다.
하기 요약이 제시되었다:
- TEAE의 전체 요약
- SOC 및 PT의 TEAE
- SOC, PT 및 중증도별 TEAE
- SOC, PT 및 연구 약물과의 관계에 따른 TEAE
- SOC 및 PT의 심각한 TEAE
실험실 데이터(혈액학 및 혈청 화학)는 각 프로토콜 예정 방문 시 실제 처리별로 요약되었다. 실제 값 및 기준선으로부터의 실제 변화가 제시되었다.
또한, 기준선으로부터 각 기준선 이후 방문까지의 실험실 범위 결과(낮음, 정상, 높음)의 범주적 변화를 나타내는 변화 표가 제시되었다.
소변 검사 결과 평가는 빈도 표를 사용하여 실제 처리별로 각 프로토콜에서 예정된 시점에 요약되었다.
바이탈 사인 측정은 실제 처리에 의해 각 프로토콜 예정 시점에서 요약되었다. 실제 값과 기준선으로부터의 실제 변화가 제시되었다.
ECG 값은 실제 처리에 의해 각각의 프로토콜 예정 방문에서 요약되었다. 실제 값과 기준선으로부터의 실제 변화가 제시되었다. 또한 기준선에서 각 기준선 방문 후까지 ECG 결과의 범주별 변화(정상, 임상적으로 유의하지 않은 비정상 또는 임상적으로 유의하지 않은 비정상)를 나타내는 변화 표가 제시되었다.
통증 수치 등급 스케일 및 백스터 레칭 안면 스케일 결과에 대해, 실제 처리에 의해 각 프로토콜 예정 방문/시점에서 평균 점수를 요약하였다. 실제 값과 기준선으로부터의 실제 변화가 제시되었다.
약동학 분석:
개별 농도 대 시간 곡선은 처리별로 정렬된 각 분석물질에 대해 선형 스케일을 사용하여 제시되었다. 평균 농도 대 시간 곡선은 처리별로 정렬된 각 분석물질에 대해 선형 및 반로그 스케일로 모두 제시되었다.
총 케톤, BHB, AcAc, 트리카프릴린 및 옥탄산의 미조정 및 기준선 조정된 PK 농도를 명목형 샘플링 시간 및 코호트/실제 처리별로 나열하고 요약하였다. 기술 통계(산술 및 기하 평균, 표준편차[SD], 산술 및 기하 변동 계수[CV%], 최소[Min], 최대치[Max], 중앙값)의 케톤체 수준(즉, 총 케톤, BHB, AcAc), 트리카프릴린 및 옥탄산 농도 대 시간도 처리별로 분류된 PK 매개변수에 대해 제시되었다.
결과
약동학:
도 4를 참조하면, 평균(±SD) 혈장 총 케톤 농도가 도시된다. 일반적으로, 케톤체 수준(AUC 총 케톤, BHB, AcAc)은 처리 B(AC-LMP-01)와 비교하여 처리 A(AC-SD-03)에 대해 비슷하였다(또는 일부 경우에 더 높았다). 케톤체 수준은 위약 제형인 처리 C(AC-SD-03P)와 비교하여 처리 A(AC-SD-03) 및 처리 B(AC-LMP-01)에서 상당히 더 높았다.
도 5를 참조하면, 평균(±SD) 미조정된 총 케톤 혈장 농도, 선형 스케일, 전체가 도시된다. 도시된 바와 같이, -1투약 전: "아침 식사전 -1시간"; 투약 전: "투약 전 0시간"; 처리 A: AC-SD-03, 20 g의 트리카프릴린 전달 용량, 대략 50 g 용량이 20 g의 트리카프릴린에 해당; 처리 B: AC-LMP-01, 20 g의 트리카프릴린 전달 용량, 대략 50 g 용량이 20 g의 트리카프릴린에 해당; 및 처리 C: AC-SD-03P, 위약은 AC-SD-03과 일치함, 약 50 g.
AC-SD-03(처리 A) 및 AC-LMP-01(처리 B)에 대한 전체 평균 미조정된 총 케톤 Cmax는 각각 1043.6 μM(CV% 39.2) 및 632.0 μM(CV% 70.5)인 반면 처리 C(AC-SD-03P)에 대해서는 258.7 μM(CV% 38.0)였다. 이러한 결과에 기초하여, 처리 A 및 B가 500 μM보다 큰 농도를 나타냈고 따라서 AC-SD-03 및 AC-LMP-01의 케톤 생성 상태를 확인했다는 결론을 내릴 수 있다. 전반적으로, 중앙값 Tmax는 처리 A, B 및 C 각각에 대해 투약 후 약 1.5시간, 3.4시간 및 4.0시간에 발생하였다.
AC-SD-03 20 g(처리 A)의 투여 후, 코호트 2(백인 모집단)(CV% 18-20%)와 비교하여 총 케톤, BHB 및 트리카프릴린(CV% 50-60%)에 대해 코호트 1(중국인 모집단)에서 PK 매개변수의 높은 변동성이 관찰되었다. 케톤체 수준에 대해 이상치 결과를 제시한 대상체 037을 제외한 대체 분석에 따르면, 코호트 1에 대해 변동성이 감소하여 총 케톤 수준에 대한 두 모집단 간의 차이를 줄이는 효과가 있었다(CV% 40%). 그러나 대상체 037에 대해 얻은 이러한 결과의 주요 근본 원인은 명확하게 확인되지 않았다.
도 6을 참조하면, 평균(±SD) 미조정된 트리카프릴린 혈장 농도, 선형 스케일, 전체가 도시된다. 도시된 바와 같이 -1투약 전: "아침식사 전 -1시간"; 투약 전: "투약 전 0시간"; 처리 A: AC-SD-03, 20 g의 트리카프릴린 전달 용량, 20 g의 트리카프릴린에 해당하는 약 50 g 용량; 처리 B: AC-LMP-01, 20 g의 트리카프릴린 전달 용량, 20 g의 트리카프릴린에 해당하는 용량 약 50 g; 처리 C: AC-SD-03P, 위약은 AC-SD-03과 일치함, 약 50 g.
트리카프릴린의 흡수 속도 및 정도는 AC-LMP-01 20 g(처리 B)에 비해 AC-SD-03 20 g(처리 A)의 경구 단일 투여 후 상당히 더 크다(각각 3 내지 6배). 평균 T½ el은 처리 A의 경우 2.4시간, 처리 B의 경우 2.1시간이었다. 평균 Tmax는 처리 A의 경우 약 2.5시간, 처리 B의 경우 투약 후 약 4시간(전체 모집단)에 발생하였다.
도 7을 참조하면, 평균(±SD) 미조정된 옥탄산 혈장 농도, 선형 스케일, 전체가 도시된다. 도시된 바와 같이, -1투약 전: "아침식사 전 -1시간"; 투약 전: "투약 전 0시간"; 처리 A: AC-SD-03, 20 g의 트리카프릴린 전달 용량, 대략 50 g 용량이 20 g의 트리카프릴린에 해당; 처리 B: AC-LMP-01, 20 g의 트리카프릴린 전달 용량, 대략 50 g 용량이 20 g의 트리카프릴린에 해당; 및 처리 C: AC-SD-03P, 위약은 AC-SD-03과 일치함, 약 50 g.
옥탄산 수준의 경우, 두 시험 처리, AC-SD-03 20 g(처리 A) 및 AC-LMP-01 20 g(처리 B) 및 위약 제형 AC-SD-03P(처리 C) 간의 비교를 할 수 없었는데 이는 연구에 등록된 12명의 대상체 중 11명의 농도가 모두 정량 한계 미만이었기 때문이다.
트리카프릴린 생체이용률, 대사 및 케톤체 생산에 대한 아포지단백 E 4(APOE4) 상태의 영향은 모든 대상체가 APOE4 음성이었기 때문에 현재 연구에서 결정할 수 없다.
안전성 및 내약성:
아래 표를 참조하면, 적어도 1회 용량의 연구 약물을 투여받은 12명의 대상체(안전 모집단) 중 8명(66.7%)이 총 9개의 TEAE를 보고하였다. 전체적으로 TEAE를 보고한 대상체의 빈도는 처리 B(8.3%)에 비해 처리 A(58.3%)를 받은 대상체에서 적어도 7배 더 높았다. 처리 C(위약)를 받은 후 대상체에 의해 TEAE가 보고되지 않았다. TEAE를 보고한 대상체의 빈도는 모든 처리에서 중국인과 백인 대상체 간에 유사했다. 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 메스꺼움이었고, 처리 A를 받은 후 5명의 대상체(백인 3명 및 중국인 2명)에서 보고되었다. 보고된 모든 TEAE는 중증도가 경미했으며 연구 약물과 관련된 것으로 간주되었다. 연구 기간 동안 사망자는 없었으며 보고된 TEAE 중 중증 또는 심각한 사례는 없었다. 투약 후 대상체의 투약 중단으로 이어지는 TEAE는 없다.
| SOC 선호 용어 |
처리 A | 처리 B | 처리 C |
| 투약된 대상체 수, N | 12 | 12 | 12 |
| TEAE 수, n | 8 | 1 | 0 |
| TEAE가 있는 대상체 수, N(%) | 7(58.3%) | 1(8.3%) | 0 |
| 위장관 장애 | 7(58.3%) | 1(8.3%) | 0 |
| 메스꺼움 | 5(41.7%) | 0 | 0 |
임상 실험실 결과, 바이탈 사인 및 ECG 결과와 관련된 TEAE는 없었다. 임상 실험실 결과, 바이탈 사인 및 ECG 결과에 대한 평균값 및 기준선으로부터의 변화와 관련하여 처리군 간 및 중국인과 백인 대상체 간에 유의미한 차이가 관찰되지 않았다.
대부분의 대상체는 연구 동안 평가 스케일에서 통증 수치 평가 스케일(NRS) 결과가 0이었다. 처리 A 또는 B 투여 후 3시간 이내에 통증 NRS가 1 내지 3인 대상체는 거의 없었다. 대부분의 대상체는 연구 기간 동안 평가 스케일에서 BARF(Baxter Retching Faces) 스케일 결과는 4 이하였다. 1 이상의 BARF 스케일 결과는 처리 A 투여 후 대부분 2시간 이내에 보고되었다. 통증 NRS 및 BARF 스케일 결과에 대해 중국인과 백인 대상체 사이에는 관련성 있는 차이가 없었다.
결론:
안전성:
전반적으로, 트리카프릴린 제형(AC-SD-03 및 AC-LMP-01) 및 위약 제형 둘 모두는 예상되는 경미한 GI 증상과는 별도로 건강한 남성 지원자에서 적정 없이 트리카프릴린 또는 홍화유 20 g에 해당하는 단일 용량으로 투여할 때 큰 안전성 문제 없이 내약성이 우수하였다. 처리 A(AC-SD-03)와 동일한 부형제를 함유하고 트리카프릴린을 홍화유로 대체한 위약 제형(AC-SD-03P, 처리 C)에서는 GI 부작용이 보고되지 않았다.
약동학:
12명의 건강한 지원자에게 AC-SD-03 제형(트리카프릴린 20 g 함유)의 단일 용량을 투여한 결과 낮은 트리카프릴린 농도(1 μM)가 2.5시간에 최고조에 도달한 반면 분해 산물 및 1차 흡수 화합물인 옥탄산은 1시간 후 약 500 μM에서 정점에 도달하였다. 이로 인해 Tmax 1.5h 및 Cmax 1 mM(BHB 대 AcAc 수준은 약 3.5:1)의 케톤체 반응이 발생하였다. T1/2 el은 2.4h이었고, 케톤체 수준은 4시간 후에 기준선 수준으로 돌아왔다.
백인과 중국인 사이에 통계적으로 유의미한 차이는 없었다. AC-LMP-01 제형(트리카프릴린 20 g 함유)은 방출 프로파일이 더 느렸고, 총 케톤 AUC0-inf는 AC-SD-03과 비슷했지만 Cmax(632 μM)는 더 낮았고 Tmax(3.4h)는 더 길었다. 대체 분석(대상체 037 제외)은 위의 결론을 강조하였다. 위약 제형 AC-SD-03P는 케톤생성이 없었다.
파트 2:
임상 1상, 무작위, 단일 센터, 단일 용량, 위약-통제, 케톤체 생산에 대한 트리카프릴린(TC)의 지질 다중 입자(LMP) 제형 및 분무 건조(SD) 제형의 약동학, 안전성 및 내약성을 비교하기 위한 3-원 교차 연구. 케톤체 생산에 대한 트리카프릴린의 2종 분무 건조 제형의 약동학, 안전성 및 내약성을 비교하기 위한 2-원 교차를 포함하는 파트 2(파트 2).
목표:
건강한 남성 지원자에서 각각의 트리카프릴린 제형(AC-SD-03, 인도 Anthem Bioscience Pvt. Ltd.에서 제조, AC-1202)의 단일 용량 투여의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해.
건강한 젊은 남성 지원자에서 각각의 트리카프릴린 제형, AC-SD-03(Anthem) 및 AC-1202의 단일 용량 투여 후 케톤체 수준(즉, 총 케톤, β-하이드록시부티레이트[BHB], 아세토아세테이트[AcAc]), 트리카프릴린 및 옥탄산 수준을 비교하기 위해.
방법론:
파트 1 완료 후, 케톤체 생산에 대한 트리카프릴린의 2종의 분무 건조(SD) 제형의 약동학(PK), 안전성 및 내약성을 비교하기 위한 2-원 교차 연구를 포함하도록 프로토콜에 대한 부록이 준비되었다(참조: 파트 2).
이번 연구의 파트 1과 파트 2 사이의 주요 변경 사항은 다음과 같다:
- 대상체는 파트 2에서 연구 제품의 두 가지 제형을 받았다.
- 파트 2에서 사용된 AC-SD-03 제형은 파트 1에서 사용된 AC-SD-03 제형의 제조 현장과 다른 제조 현장에서 제조되었다.
- 12-리드 심전도(ECG) 및 안전 검사실 분석은 파트 2의 스크리닝 방문에서만 수행되었다.
- 대상체의 APOE4(apolipoprotein E gene 4) 상태는 파트 2에서 결정되지 않았다.
- 통증 수치 등급 스케일(NRS) 및 Baxter Retching faces(BARF) 스케일을 사용한 위장관 부작용 측정은 파트 2에서 수행되지 않았다.
20명의 건강한 성인 남성 대상체(중국인 및 비중국인)가 파트 2에 등록되었다. 이들은 파트 1에 참여한 동일한 대상체이거나 새로운 대상체일 수 있다.
- 코호트 1: 중국인 대상체(최소 10명 지정)
- 코호트 2: 비중국인 인종 모집단
연구에 중국인 대상체의 수를 최대화하기 위해 추가의 중국인 대상체가 코호트 2의 대상체 대신에 코호트 1에 등록될 수 있다.
기간 1의 1일차에, 대상체는 두 처리 순서 중 하나에 무작위 배정되었다. 기간 1 및 2의 1일차에 프로토콜에 명시된 표준 아침 식사 완료 후 대상체는 AC-SD-03 또는 AC-1202의 단일 경구 용량을 받았다. 대상체는 각 처리를 한 번씩 받았다. 총 케톤, BHB, 아세토아세테이트, 옥탄산, 트리카프릴린을 측정하기 위해 투약 전과 투약 후 최대 8시간까지 혈액 샘플을 채취하여 PK 샘플링을 실시하였다.
투약 사이에 2일의 휴약 기간이 있었다. 총 연구 기간(선별 검사 제외, 3일간의 추적 관찰 기간 포함)은 8일이었다.
위에서 설명한 변경 사항을 제외하고 연구 절차, 안전 모니터링, 감금 및 후속 조치와 관련하여 파트 1과 비교하여 연구 수행에 변경된 사항은 없다.
진단 및 주요 포함 기준:
대상체는 체질량 지수(BMI)가 ≥18.0 및 <32.0 kg/m2인 18세 내지 50세의 건강한 남성/성인 비흡연자이어야 했다. 파트 1과 파트 2 사이에 선정 기준은 변경되지 않았다.
처리 프로토콜: 다음의 처리 요법으로 다음의 제형이 투여되었다:
| 처리 | ||
| 매개변수 | 연구약물 | |
| 처리 D | 처리 E | |
| 제품 | AC-SD-03 | AC-1202 |
| 약물의 세기(strength) | 50 g AC-SD-03 (20g 트리카프릴린에 해당) | 60 g (20g 트리카프릴린에 해당) |
| 제형(dosage form) | 분무 건조 분말 | 분무 건조 분말 |
| 투여량(Dose administered) | 1 x 50 g | 1 x 60 g |
| 투여경로(Route of administration) | 경구 | 경구 |
| 제조사 | Anthem Bioscience Pvt. Ltd. | SensoryEffects |
| Lot/Batch No. | A222000035 | WFV2618 |
| 처리 | 설명 | |
| 처리 D | AC-SD-03은1일 0시에 표준 아침 식사 프로토콜의 완료 후 약 30분에 투여 (20g의 트리카프릴린 전달 용량, 약 50g) | |
| 처리 E | AC-1202는1일 0시에 표준 아침 식사 프로토콜의 완료 후 약 30분에 투여 (20g의 트리카프릴린 전달 용량, 약 60g) | |
평가 기준:
안전성 및 내약성:
바이탈 사인 측정, 임상 실험실 시험, 이상반응(AE), 신체 검사를 통해 안전성을 모니터링하였다.
약동학:
총 케톤, BHB, 아세토아세테이트, 옥탄산 및 트리카프릴린에 대해 다음과 같은 주요 PK 매개변수를 계산하였다: AUC0-t, AUC0-4, Cmax 및 Tmax. 적절한 경우, AUC0-inf, AUC%Extrap, Kel 및 T½를 계산하였다.
PK 매개변수는 실제 시간을 사용한 비구획 분석에 의해 농도로부터 도출되었다.
총 케톤, BHB, 아세토아세테이트, 옥탄산, 트리카프릴린 농도와 시간 및 PK 매개변수에 대한 설명적 통계(산술 및 기하학적 평균, 표준편차[SD], 변동 계수[CV%], 최소[Min], 최대[Max] 및 중앙값)가 제시되었다.
통계 분석 시스템(SAS)의 일반화된 선형 모델(GLM) 절차를 사용하여, 알파 수준 0.05에서 자연 로그(ln)로 변환된 AUC0-t, AUC0-4, AUC0-inf(계산된 경우) 및 Cmax에 대해 적절히 조정되지 않은 및 기준선 조정된 분산 분석(ANOVA)을 수행하였다.
기하 평균의 비율(A/B) 및 기하 평균의 비율에 대한 90% 신뢰 구간은, ln-변환된 데이터의 ANOVA로부터 최소 제곱 평균에 기초하여, AUC0-t, AUC0-4, AUC0-inf(계산된 경우) 및 Cmax에 대해 계산되었다.
통계 방법:
파트 1과 파트 2 사이에 분석 계획에 변경된 사항은 없다.
결과
안전성 및 내약성:
아래 표를 참조하면, 임상시험 약물을 최소 1회 이상 투여받은 21명의 대상체 중 17명(81.0%)이 총 28건의 TEAE를 보고하였다. 11명(52.4%)의 대상체가 AC-SD-03(처리 D) 투여 후, 12명(60.0%)의 대상체가 AC-1202(처리 E) 투여 후 TEAE를 보고하였다. 두 처리 모두 중국인보다 백인에서 TEAE를 보고한 대상체의 빈도가 더 낮았다.
| SOC | AC-SD-03 | AC-1202 |
| 선호 용어 | 처리 D | 처리 E |
| 투여된 대상체 수, N | 21 | 20 |
| TEAE 수, n | 13 | 15 |
| TEAE가 있는 대상체 수, N(%) | 11(52.4) | 12(60.0) |
| 위장관 장애 | 11(52.4) | 12(60.0) |
| 복부 팽만 | 5(23.8) | 8(40.0) |
| 복부 불편감 | 3(14.3) | 420.0) |
| 메스꺼움 | 3(14.3) | 1(5.0) |
이 연구에서 가장 흔하게 보고된 TEAE는 모두 SOC 위장 장애와 관련된 것이었다. 가장 빈번하게 보고된 위장관계 TEAE는 복부 팽만, 복부 불편감, 메스꺼움이었다. 트리카프릴린 사용 시 위장관계 부작용이 예상된다.
가장 빈번하게 보고된 TEAE는 복부 팽만으로, AC-SD-03 투여 후 5명(23.8%)의 대상체(중국인 2명, 백인 3명)와 AC-1202 투여 후 8명(40.0%)의 대상체(중국인 5명, 백인 3명)에서 보고되었다. 보고된 모든 TEAE는 중증도가 경미했으며 임상시험 약물과 관련이 있는 것으로 간주되었다. 사망자는 없었으며 보고된 TEAE 중 중증 또는 심각한 사례는 없었다. 투약 후 대상체의 투약 중단으로 이어진 TEAE는 없었다.
바이탈 사인과 관련된 TEAE는 없었으며, 처리 간, 중국인과 백인 대상체 간에 관련 차이는 관찰되지 않았다.
약동학:
도 8을 참조하면, 평균 미조정된 PK 농도, 전체, 총 케톤(μM)(PK 모집단)이 도시된다. 도시된 바와 같이 -1Pre: "아침 식사 전 -1시간"; Pre: "투약 전 0시간"; 처리 D: AC-SD-03; 처리 E: AC-1202. AUC 및 Cmax를 기준으로, 케톤체 수준(총 케톤, BHB, AcAc)은 일반적으로 AC-SD-03 제형보다 AC-1202 제형을 투여한 후 더 높았다. 실제로 도달한 최대 농도는 총 케톤에 대해 AC-SD-03 제형보다 AC-1202에서 통계적으로 더 높았다[AC-1202: 1111.56 μM(CV% 28.79) 대 AC SD 03: 917.32 μM(CV% 32.44), p = 0.001] (도 8), BHB의 경우 [AC-1202: 822.34 μM(CV% 28.72) 대 AC-SD-03: 675.69 μM(CV% 32.73), p = 0.001), AcAc의 경우 [AC-1202: 292.26 μM(CV% 33.24) 대 AC SD-03: 241.41 μM(CV% 33.74), p = 0.008). 통계적으로는 다르지만 AC SD-03 또는 AC-1202를 투여하면 케톤체 농도가 500 μM을 초과하므로 두 제형의 케톤 생성 상태가 확인되었다.
반대로, 트리카프릴린 신체 수준은 Cmax로 측정한 결과 AC-1202 제형 투여 후가 AC-SD-03 제형 투여 후보다 통계적으로 유의하게 낮았다[AC-1202: 478.90 ng/mL (CV% 57.14) 대 AC-SD-03: 940.80 ng/mL(CV% 54.16), p <0.0001](도 9). 도 9를 참조하면, 평균 미조정된 PK 농도, 전체, 총 트리카프릴린(ng/mL)(PK 모집단)이 도시된다. 도시된 바와 같이 -1Pre: "아침 식사 전 -1시간"; Pre: "투약 전 0시간"; 처리 D: AC-SD-03; 처리 E: AC-1202.
1차 흡수된 화합물 옥탄산의 수준도 AC-1202 제형을 투여한 후 AC-SD-03 제형보다 더 높았다(도 10). 도 10을 참조하면, 평균 미조정된 PK 농도, 전체, 총 옥탄산(μM)(PK 모집단)이 도시된다. 도시된 바와 같이, -1Pre: "아침 식사 전 -1시간"; Pre: "투약 전 0시간"; 처리 D: AC-SD-03; 처리 E: AC-1202. 도달한 최대 농도는 AC-1202 제형이 AC-SD-03 제형보다 통계적으로 더 높았다[AC-1202: 604.18 μM(CV% 31.47) 대 AC-SD-03: 528.91 μM(CV% 31.38), p = 0.046].
총 케톤과 BHB의 최대 농도에 도달하는 시간(둘 다 1.5시간)(Tmax)의 중앙값은 두 제형 간에 차이가 없었다. 그러나 AcAc(AC-1202: 1.734h 대 AC-SD-03: 1.5h), 트리카프릴린(AC-1202: 2.5h 대 AC-SD-03: 2.25h), 옥탄산(AC-1202: 1.5h 대 AC-SD-03: 1.0h)의 경우 Tmax 중앙값이 AC-1202가 AC-SD-03보다 약간 더 오래 도달하였다.
AC-SD-03 투여 후 측정된 총 케톤 수준은 AUC 및 Cmax 측면에서 AC-1202 제형 투여 후 측정된 수준의 약 0.9배 및 0.8배였다. 82%에서 92% 사이의 포인트 추정 D/E를 기준으로 케톤체 수준(AUC 총 케톤, BHB, AcAc)은 AC-SD-03과 AC-1202가 비슷했다. 반면, 트리카프릴린 수준(AUC 및 Cmax)은 AC-SD-03 투여가 AC-1202 투여보다 각각 약 1.7배 및 2.0배 더 높았다. BHB, AcAc 및 옥탄산에 대해 측정된 비율은 총 케톤에 대해 측정된 비율과 유사하였다.
총 케톤, BHB, AcAc, 트리카프릴린, 옥탄산에 대한 두 제형 간 Cmax 및 AUC의 변화는 유사하였다. 일반적으로 트리카프릴린의 경우 두 제형 모두에서 다른 분석물질에 비해 변동이 더 컸다.
각 분석물질의 PK 차이도 코호트별로 분석하였다. AC-SD-03 제형 투여 시 중국인 대상체의 총 케톤, BHB, AcAc, 트리카프릴린, 옥탄산 수준은 일반적으로 백인 대상체보다 더 높았으며, Cmax 및 AUC로 측정한 결과 Tmax 도달 시간이 약간 더 오래 걸렸다. AC-1202 제형 투여 후 총 케톤, BHB, AcAc 및 옥탄산 수준은 Cmax 및 AUC로 측정한 결과 중국인 대상체가 백인 대상체보다 높았으나 Tmax는 비슷하였다(중국인 대상체의 Tmax가 백인 대상체보다 긴 것으로 보이는 AcAc를 제외하고). 트리카프릴린의 전체 수준도 AUC로 측정한 결과 중국인 대상체가 백인 대상체보다 일반적으로 더 높았지만, Cmax는 더 낮게 나타났다.
AC-SD-03 제형을 투여하였을 때 백인 대상체에서 총 케톤, BHB 및 AcAc에 대한 PK 매개변수의 변화는 중국인 대상체보다 더 컸다. 옥탄산에 대한 PK 매개변수의 변화에는 뚜렷한 차이가 없었다. 이 제형 투여 후 트리카프릴린에 대해 측정된 PK 매개변수는 매우 다양하였다. 중국인은 36%인 반면 백인 대상체는 71%였으며, 중국인은 57%인 반면 백인 대상체는 34-43%에 달하는 AUC 변화를 보였다.
AC-1202 제형을 투여하였을 때 중국인과 백인 대상체 간에 총 케톤, BHB, AcAc, 트리카프릴린 및 옥탄산에 대한 PK 매개변수의 변화에는 뚜렷한 차이가 없었다. 트리카프릴린의 경우 일반적으로 이 제형에 대한 다른 분석물질보다 Cmax의 변동이 더 컸다(중국인: 63%, 백인: 50%). 또한 트리카프릴린의 경우, 중국인(25%) 대상체보다 백인(60%) 대상체에서 AUC의 변화가 훨씬 더 컸다.
결론:
이러한 결과는 2종의 트리카프릴린 제형(AC-SD-03 및 AC-1202)이 건강한 남성 지원자에서 예상되는 경미한 위장 증상을 제외하고는 내약성이 우수했으며 큰 안전성 문제가 없었음을 보여준다.
트리카프릴린의 중요한 약력학적 지표인 총 케톤의 생성은 AC-SD-03 제형에 비해 AC-1202 제형을 투여했을 때 증가하였다. 중국인 남성의 노출이 백인 남성보다 수치상으로는 더 많았지만, 각 코호트 내 개인 간 변동성으로 인해 이들 인종 그룹 간에 대사적 차이가 있다고 단정할 수 없다.
실시예 4: 건강한 노인 대상체에서 PK 연구
건강한 노인 지원자에서 트리카프릴린의 AC-SD-03 제형의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 임상 1상, 단일 센터, 다중 용량, 오픈-라벨 연구
목표:
1차 목표
건강한 노인 지원자에서 적정 방식을 사용하여 투여된 AC-SD-03으로 제형화된 트리카프릴린의 다중 용량 투여에 대한 안전성 및 내약성을 평가하기 위해.
2차 목표
건강한 노인 지원자에서 AC-SD-03의 다중 용량 투여 후, 케톤체 수준(총 케톤, β-하이드록시부티레이트[βHB], 아세토아세테이트[AcAc])를 결정하기 위해.
종점:
1차 종점
안전성 및 내약성 결과는 심전도(ECG) 보고서, 위장(GI) 스케일, 바이탈 사인 측정, 임상 실험실 시험, 이상반응(AE) 보고, 신체 검사를 기반으로 하였다.
임상적으로 적절하다고 판단되는 경우, 심전도, 바이탈 사인 및 임상 실험실 안전성 시험에 대한 AE 및 GI 스케일을 표로 작성하고 요약 통계를 계산하여 제공했을 수 있다.
2차 종점
약동학(PK) 매개변수(Cmax, Tmax, AUC0-4, AUC4-8, AUC0-8 및 AUC0-24)는 27일 동안 24시간 PK 샘플링에 대한 총 케톤, βHB 및 AcAc에 대해 계산되었다. Cmax 및 Tmax는 15일 및 21일 동안 PK 샘플링에 대한 총 케톤, βHB 및 AcAc에 대해 계산되었다.
탐색 종점
간 결과에 대한 AC-SD-03의 잠재적 효과는 FibroScan 보고서, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST):알라닌 아미노전이효소(ALT) 비율을 기반으로 하였다.
방법론:
이는 AC-SD-03 1일 2회 75 g(트리카프릴린 30 g 1일 2회)으로 적정한 후 AC-SD-03의 안전성, 내약성 및 제한된 PK를 평가하기 위한 오픈 라벨, 다중 용량 연구였다. 이 연구의 모집단은 50세 이상의 건강한 노인 남성과 여성 12명이었다.
최대 28일의 스크리닝 기간을 거친 후, 적격 대상체는 1일차에 체크인을 위해 임상연구실(CRU)에 도착하였다. 1일차에 대상체들은 약동학(PK)을 위해 혈장 혈청 샘플을 미리 채취하였다. 표준 아침 식사를 마친 후 30분에 AC-SD-03 용량 1(12.5 g)을 투여받았다. 용량 2는 표준 점심 식사 완료 후 30분 후에 투여되었다. 대상체들은 적정 계획에 따라 용량을 서서히 증가시켜 하루에 2회 75 g의 용량에 도달하는 것을 목표로 하였다.
| 시간(일) | 용량 1 | 용량 2 | ||
| AC-SD-03 (g) | 트리카프릴린 함유량 (g) | AC-SD-03 (g) | 트리카프릴린 함유량 (g) | |
| 1-4 | 12.5 | 5 | 12.5 | 5 |
| 5-9 | 25 | 10 | 25 | 10 |
| 10-15 | 37.5 | 15 | 37.5 | 15 |
| 16-21 | 50 | 20 | 50 | 20 |
| 22-28 | 75 | 30 | 75 | 30 |
대상체가 4주 동안 1일 2회 75 g의 목표 용량에 도달하지 못한 경우, 대상체는 다음으로 높은 내약 용량으로 감량하고 이 용량을 계속 복용하였을 것이다. 연구자의 재량에 따라 일단 증상이 해결되면 용량을 증가시키려는 두 번째 시도가 시도되었을 수 있다. 두 번째 시도 실패 후 대상체는 연구의 나머지 기간 동안 최고 내약 용량을 계속 투여하였다. 그러나 대상체는 예정대로 용량 적정을 견뎌냈으며 내약성을 위해 변경된 대상체의 요법은 없었다.
대상체들은 -1일부터 28일까지 감금될 예정이었지만 Covid-19 팬데믹으로 인해 대상체들은 일찍 풀려났다. 따라서, 최종 PK 샘플을 조기에 추출하고 연구 종료 결과를 임상 실험실, 바이탈 사인 및 ECG에 적용할 수 있는 것으로 요약하였다. 15일 및 21일차에 대상체는 PK를 위해 채취한 혈장의 투약 전 및 투약 후 샘플을(1, 1.5 및 2시간) 가지고 있었다. 24일차에 대상체들은 PK를 위해 채취한 혈장의 투약 전 샘플을 가지고 있었다. 24일차에 1차 투여 후 24시간 PK 샘플링을 수행하여 케톤체 수준(βHB, AcAc)을 측정하였다. 체크아웃은 예정된 평가 완료 후 25일차에 이루어졌다. 연구를 조기에 중단한 대상체는 스폰서의 선택에 따라 교체되었을 수 있다.
총 12명의 대상체가 이 연구에 등록되었다. 11명의 대상체가 프로토콜에 따라 처리를 완료했지만 Covid-19 중단으로 인해 25일차에 연구가 중단되어 철회하였고 1명의 대상체는 23일차에 철회하였다. 12명의 대상체 모두가 안전성 및 PK 분석에 포함되었다. 이 연구에 등록된 모든 대상체는 조사관이 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않는 정상적이고 건강한 지원자로 판단했다.
시험 제품은 AC-SD-03(재구성용 트리카프릴린 경구용 분말), Lot No. A222000035였다. AC-SD-03의 무게를 재고, 물 240 mL와 혼합하고, 투약 용기(뚜껑 포함)를 사용하여 흔들고, 경구 투여하였다. 투약 직후, 용기에 남아있는 치료제를 60 mL의 물로 헹구고 각 투약에 대해 총 약 300 mL의 투약 액체를 대상체에게 투여했다. 스크리닝 기간을 포함한 총 참여 기간은 대상체당 약 60일이었다.
평가 기준:
약동학:
PK는 24일 동안 24시간 PK 샘플링에 대해 총 케톤, βHB 및 AcAc에 대해 계산된 PK 매개변수(Cmax, Tmax, AUC0-4, AUC4-8, AUC0-8 및 AUC0-24)를 기반으로 평가되었다. Cmax 및 Tmax는 15일 및 21일 PK 샘플링에 대한 총 케톤, βHB 및 AcAc에 대해 계산되었다.
안전성:
안전성은 12-리드 ECG 보고서, GI 스케일, 바이탈 사인 측정, 임상 실험실 시험, AE 보고 및 신체 검사를 기반으로 평가되었다.
통계 방법:
약동학:
βHB, AcAc 및 총 케톤의 혈장 농도를 PK 모집단의 모든 대상체에 대해 연구 날짜 및 시점별로 나열하고 요약하였다. 15일, 21일 및 24일에 대한 평균 및 개별 농도-시간 프로파일은 선형 및 반로그 스케일로 제시되었다. 선형 평균 플롯은 SD가 있는 경우와 없는 경우에 제시되었다. 혈장 βHB, AcAc 및 총 케톤 PK 매개변수는 PK 모집단의 모든 대상체에 대해 연구 날짜 및 용량별로 나열 및 요약되었다. PK 데이터에 대한 추론 통계는 수행되지 않았다.
안전성:
안전성 데이터에 대한 추론 통계는 수행되지 않았다. 적용 가능한 연속 변수는 샘플 크기(n), 산술 평균(Mean), 표준 편차(SD), 최소값, 중앙값 및 최대값을 사용하여 요약되었다. 적절한 경우 범주별 데이터에 대한 빈도 수와 백분율이 보고되었다.
결과
안전성 및 내약성:
연구에서 보고된 AE로 인한 사망, 심각한 부작용(SAE) 또는 대상체 중단은 없었다. AC-SD-03 제형은 내약성이 양호했고, 모든 대상체는 30 g 트리카프릴린 BID의 최고 용량으로 적정할 수 있었다. 아래 표를 참조하면, 가장 흔한 AE는 본질적으로 위장관이었고 경미했으며 해결되었고, 주로 가장 높은 용량에서 발생하였다.
| AC-SD-03 용량 수준 | |||||
| 이상반응* | 12.5g | 25g | 37.5g | 50g | 75g |
| 투약된 대상체 수 | 12(100%) | 12(100%) | 12(100%) | 12(100%) | 12(100%) |
| TEAE가 있는 대상체 수 | 3(25%) | 2(17%) | 4(33%) | 1(8%) | 6(50%) |
| TEAE가 없는 대상체 수 | 9(75%) | 10(83%) | 8(67%) | 11(92%) | 6(50%) |
| 눈 장애 | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) |
| 안구 충혈 | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) |
| 위장관 장애 | 2(17%) | 2(17%) | 3(25%) | 0(0%) | 6(50%) |
| 복부 불편감 | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 2(17%) |
| 하복부 통증 | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) |
| 상복부 통증 | 1(8%) | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 2(17%) |
| 변비 | 1(8%) | 1(8%) | 1(8%) | 0(0%) | 3(25%) |
| 배변장애 | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) |
| 트림 | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) |
| 고장(鼓腸) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) |
| 혈변배설 | 0(0%) | 1(8%) | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) |
| 메스꺼움 | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 2(17%) |
| 타액 과분비 | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) |
| 일반 장애 및 투여 부위 상태 | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 1(8%) |
| 피로 | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) |
| 추위를 느낌 | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) |
| 면역계 장애 | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) |
| 과민증 | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) |
| 피부 열상 | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) |
| 근골격게 및 결합 조직 장애 | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) |
| 요통 | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) |
| 신경계 장애 | 0(0%) | 0(0%) | 2(17%) | 1(8%) | 0(0%) |
| 두통 | 0(0%) | 0(0%) | 2(17%) | 1(8%) | 0(0%) |
| 졸음 | 0(0%) | 0(0%) | 1(8%) | 0(0%) | 0(0%) |
전반적으로, 총 32개의 TEAE가 연구에서 8명(67%)의 대상체에 의해 보고되었으며, AC-SD-03 용량 수준과 관련하여 AE 발생 경향이 기록되지 않았다. 연구에서 위장관 AE가 일반적으로 보고되었다(대상체의 67%). 가장 흔한 GI 사건에는 변비, 상복부 통증 및 메스꺼움이 포함되었다. 전반적으로, 연구에서 보고된 대부분의 AE는 중증도가 경미했으며 적어도 연구 약물과 관련이 있을 가능성이 있는 것으로 간주되었다. 모든 AE는 연구 완료에 의해 해결되었다. 대부분의 BARF 및 통증 NRS 점수는 0점으로 통증이나 복부 불편감이 없음을 나타낸다. 낮은 수준의 통증 및/또는 불편감이 때때로 보고되었으며, 대부분의 사건은 37.5g AC-SD-03 이상의 용량에서 보고되었다. 이 연구에서 바이탈 사인, 임상 실험실(ALT/AST 비율 포함) 결과, 신체 검사 평가, FibroScan 또는 안전 ECG 데이터에서 처리 관련 경향이 언급되지 않았다.
약동학:
혈장 βHB, AcAc 및 총 케톤 PK 매개변수의 요약은 아래 표에 제시되어 있다.
| 약동학 매개변수 | 15일 / 15 g BID[n=12] | 21일 / 20 g BID[n=12] | 24일 / 30 g BID[n=11] |
| Cmax (μM) | 284 (40.5) | 455 (41.3) | 813 (30.2) |
| Tmax (hr) | 1.49 (0.99, 1.99) | 1.25 (1.00, 2.08) | 6.50 (2.00, 7.01) |
| AUC0-4 (μM*hr) | NC | NC | 1710 (33.9) |
| AUC4-8 (μM*hr) | NC | NC | 1850 (29.0) |
| AUC0-8 (μM*hr) | NC | NC | 3560 (30.3) |
| AUC0-24 (μM*hr) | NC | NC | 4740 (32.2) |
| 대상체는 1일 - 4일에 12.5g AC-SD-03(5g 트리카프릴린), 5일 - 9일에 25g AC-SD-03(10g 트리카프릴린), 10-15일에 37.5g AC SD-03(15g 트리카프릴린), 16-21일에 50g AC-SD-03(20g 트리카프릴린), 및 22-24일에 75g AC-SD-03(30g 트리카프릴린)을 1일 2회 받음. AUC 및 Cmax 값은 기하 평균(기하 CV%)으로 표시됨. Tmax 값은 중앙값(최소, 최대)으로 표시됨. |
|||
| 약동학 매개변수 | 15일 / 15 g BID[n=12] | 21일 / 20 g BID[n=12] | 24일 / 30 g BID[n=11] |
| Cmax (μM) | 96.6 (30.1) | 142 (38.4) | 224 (31.3) |
| Tmax (hr) | 1.49 (0.99, 2.11) | 1.25 (1.00, 2.08) | 6.48 (1.20, 8.00) |
| AUC0-4 (μM*hr) | NC | NC | 508 (36.5) |
| AUC4-8 (μM*hr) | NC | NC | 577 (32.4) |
| AUC0-8 (μM*hr) | NC | NC | 1090 (34.1) |
| AUC0-24 (μM*hr) | NC | NC | 1700 (33.3) |
| 대상체는 1일 - 4일에 12.5g AC-SD-03(5g 트리카프릴린), 5일 - 9일에 25g AC-SD-03(10g 트리카프릴린), 10-15일에 37.5g AC SD-03(15g 트리카프릴린), 16-21일에 50g AC-SD-03(20g 트리카프릴린), 및 22-24일에 75g AC-SD-03(30g 트리카프릴린)을 1일 2회 받음. AUC 및 Cmax 값은 기하 평균(기하 CV%)으로 표시됨. Tmax 값은 중앙값(최소, 최대)으로 표시됨. |
|||
| 약동학 매개변수 | 15일 / 15 g BID[n=12] | 21일 / 20 g BID[n=12] | 24일 / 30 g BID[n=11] |
| Cmax (μM) | 383 (35.7) | 599 (39.8) | 1040 (29.7) |
| Tmax (hr) | 1.49 (0.99, 1.99) | 1.25 (1.00, 2.08) | 6.50 (2.00, 7.01) |
| AUC0-4 (μM*hr) | NC | NC | 2220 (33.6) |
| AUC4-8 (μM*hr) | NC | NC | 2430 (29.2) |
| AUC0-8 (μM*hr) | NC | NC | 4650 (30.6) |
| AUC0-24 (μM*hr) | NC | NC | 6440 (31.9) |
| 대상체는 1일 - 4일에 12.5g AC-SD-03(5g 트리카프릴린), 5일 - 9일에 25g AC-SD-03(10g 트리카프릴린), 10-15일에 37.5g AC SD-03(15g 트리카프릴린), 16-21일에 50g AC-SD-03(20g 트리카프릴린), 및 22-24일에 75g AC-SD-03(30g 트리카프릴린)을 1일 2회 받음. AUC 및 Cmax 값은 기하 평균(기하 CV%)으로 표시됨. Tmax 값은 중앙값(최소, 최대)으로 표시됨. |
|||
1일 2회 75 g의 AC-SD-03(30 g의 트리카프릴린)으로 적정한 후 대리 PK 마커 βHB, AcAc 및 총 케톤(도 11)의 최대 농도는 15일 및 21일에 투약 후 약 1시간 내지 1.5시간 사이에 관찰되었다. 24일에, 샘플링 기간 동안 두 투여 시기가 포착되었을 때, 최대 농도는 2차 용량 투여 후 대략 1.5시간에 관찰되었다. 예상대로 βHB가 가장 많았다. 도 11을 참조하면, 평균 혈장 총 케톤 농도는 적정 기간에 걸쳐 15/15 g BID, 21/20 g BID 및 24/30 g BID에서 표시된다.
15일(트리카프릴린 15 g)부터 24일(트리카프릴린 30 g)까지 적정 후, βHB, AcAc 및 총 케톤에 대한 기하 평균 Cmax는 각각 2.9배, 2.3배 및 2.7배 증가하였다. 24일에, 1차 용량 후의 전체 노출(AUC0-4)은 유사한 시간 간격(AUC4-8)을 기준으로 2차 용량 후의 노출과 유사하였다.
하루의 1차 용량 후 농도는 하루의 2차 용량이 투여되기 전에 기준선 수준으로 돌아오지 않았다. 내인성 케토시스가 식사 사이의 시간 동안 발생했을 가능성은 낮으므로 농도 수준은 트리카프릴린 투여로 인한 것일 수 있다. 2차 용량 후, 농도는 약 12시간까지 기준선 수준으로 돌아왔다.
결론:
적정 기간 동안, PK 마커 βHB, AcAc 및 총 케톤의 Tmax는 15일 및 21일에 투약 후 대략 1시간 내지 1.5시간 사이에 관찰되었다. 24일에 하루에 두 번 75 g의 최대 용량으로 적정한 후 Tmax는 2차 용량 후 1.5시간이었다.
15일(트리카프릴린 15 g)부터 24일(트리카프릴린 30 g)까지 적정한 후, βHB, AcAc 및 총 케톤에 대한 기하 평균 Cmax는 각각 2.9배, 2.3배 및 2.7배 증가하였다. 24일에, 1차 용량 후의 전체 노출(AUC0-4)은 유사한 시간 간격(AUC4-8)을 기준으로 2차 용량 후의 노출과 유사하였다. 2차 용량 후, 농도는 12시간까지 기준선 수준으로 돌아왔다.
곡선의 시각적 평가에 기초하여, 케톤증(300 μM 초과의 총 케톤 수준으로 정의됨)은 대부분의 낮 시간(하루의 첫 번째 식사 후 최대 12시간) 동안 존재하였다.
12.5 g 내지 75 g의 AC-SD-03(5 g 내지 30 g의 트리카프릴린) 범위의 용량으로 적정 계획을 사용하여 투여된 AC-SD-03으로 제형화된 트리카프릴린의 다중 용량 투여는 이 연구의 건강한 노인 지원자에서 일반적으로 안전하고 내약성이 우수한 것으로 나타났다. 모든 대상체는 최대 용량까지 적정 일정을 완료하였으며 부작용은 일반적으로 중증도가 경미했으며 대부분 GI와 관련이 있었다.
실시예 5-안전성 및 내약성의 인종 분석
본 실시예는 건강한 젊은 백인 남성 및 아시아인 지원자에서 트리카프릴린의 약동학, 안전성 및 내약성을 조사하여 두 모집단 간의 임의의 차이를 이해하고 규명하며 임의의 인종적 민감성을 확인한다. 이 실시예에서는 여러 연구의 데이터를 분석하여 트리카프릴린의 안전성 및 내약성에서 인종적 차이를 평가하였다. 분석된 연구에는 백인 및 아시아인(중국인) 대상체가 포함되었으며 백인과 아시아인의 효과를 비교하기 위해 여러 분석이 수행되었다. 중국인 참가자는 4명의 조부모가 모두 중국인으로 정의되었다. 검증된 LC-MS/MS 생체 분석 분석을 사용하여 총 케톤 수준을 정량화하였다.
방법: 연구 1은 건강한 젊은 남성에서 수행된 트리카프릴린(AC-SD-01)의 분무 건조 제형의 음식 효과 연구였다. 연구 2는 건강한 젊은 남성 지원자를 대상으로 수행된 2-파트 연구로, 트리카프릴린(AC-SD-03)의 서방형 분무 건조 제형의 프로토타입; 트리카프릴린(AC-1202)의 초기 제형; 및 AC-SD-03에 대한 위약을 시험하였다. 이 두 연구 모두 백인과 아시아인(중국인) 대상체를 포함하였으며 백인과 중국인의 효과를 비교하기 위해 몇 가지 분석을 수행하였다. 인종이 트리카프릴린 투여 후 총 케톤체 노출에 영향을 미치는지 알아보기 위해 연구 2의 약동학 매개변수 AUC0-t 및 Cmax를 검사하고 개인의 인종(중국인 또는 백인)별로 그룹화하였다.
결과: 각 연구에서 인종 간의 약동학적 차이는 미미했으며 체중에 대해 보정했을 때 덜 분명하였다. 연구 2의 2 파트의 데이터를 결합했을 때, 중국인 참가자의 총 케톤에 대한 평균 Cmax는 백인 참가자에 대해 965 μM 및 1000 μM이었고(p=0.78) 중국인 참가자의 평균 총 케톤 AUC0-t는 3011 h*μM인 반면 백인 참가자의 경우 AUC0-t는 2953 h*μM이었다. (p=0.89). (도 12A-12B 참조). 아시아인과 백인 대상체 사이의 AE 프로파일에는 차이가 보이지 않았다. 모든 연구에서 경증-중등도의 자가 제한적 GI 부작용(팽만, 메스꺼움, 복부 불편감)이 나타났다. 또한, 문헌 검토를 바탕으로, 백인과 중국인 사이의 중쇄 트리글리세라이드(MCT)의 흡수, 대사, 분포 및 제거 또는 중쇄 지방산의 케톤체로의 산화와 관련된 과정에는 알려진 차이점이 없다.
결론: 트리카프릴린 투여 후 활성 종인 총 케톤에 대한 노출은 건강한 백인과 비교하여 건강한 중국인 참가자에게 차이가 없었다. 케톤체를 생성하기 위한 트리카프릴린의 흡수 또는 대사, 또는 안전성 및 내약성 프로파일에 인종적 차이가 없는 것으로 보인다.
Claims (14)
- 치료적 유효량의 트리카프릴린을 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하되, 치료적 유효량의 트리카프릴린은 적어도 300 μmol/L의 총 케톤의 최대 혈청 농도(Cmax)를 제공하는 단계를 포함하고,
여기서 치료적 유효량의 트리카프릴린은 단일 또는 분할 용량으로서 일당 30 g 내지 80 g 투여되는 이를 필요로 하는 대상체에서 질병 또는 장애의 치료를 위한 트리카프릴린의 투여 방법. - 제1항에 있어서,
치료적 유효량의 트리카프릴린은 적어도 500 ng/mL의 트리카프릴린의 Cmax를 제공하는 방법. - 제1항에 있어서,
치료적 유효량의 트리카프릴린은 투여 후 적어도 1시간, 투여 후 적어도 1.5시간, 투여 후 적어도 2시간, 투여 후 적어도 2.5시간 또는 투여 후 적어도 3시간 이내에 총 케톤의 최대 혈청 농도(Cmax)를 제공하는 방법. - 제1항에 있어서,
총 케톤의 Cmax는 적어도 500 μmol/L, 적어도 750 μmol/L 또는 적어도 1000 μmol/L인 방법. - 제1항에 있어서,
이를 필요로 하는 대상체는 노인 대상체인 방법. - 제5항에 있어서,
노인 대상체는 ApoE4 유전자형이 결여되어 있는 방법. - 제1항에 있어서,
치료적 유효량의 트리카프릴린은 적어도 400 μmol/L, 적어도 450 μmol/L, 또는 적어도 500 μmol/L의 b-하이드록시부티레이트(BHB)의 Cmax를 제공하는 방법. - 제1항에 있어서,
치료적 유효량의 트리카프릴린은 적어도 50 μmol/L, 적어도 60 μmol/L, 적어도 70 μmol/L, 적어도 80 μmol/L, 적어도 90 μmol/L 또는 적어도 100 μmol/L의 아세토아세테이트(AcAc)의 Cmax를 제공하는 방법. - 제1항에 있어서,
질병 또는 장애는 감소된 인지 기능과 연관된 질병 또는 장애인 방법. - 제9항에 있어서,
감소된 인지 기능과 연관된 질병 또는 장애는 알츠하이머병 및 연령연관기억장애(Age-Associated memory impairment)로부터 선택되는 방법. - 제1항에 있어서,
약학적 조성물은 투여용 에멀젼으로 제형화되는 방법. - 제1항에 있어서,
일당 30 g 내지 80 g의 트리카프릴린의 치료적 유효 용량은 최종 치료적 유효 용량까지 적정하여 달성되는 방법. - 제12항에 있어서,
적정은 주당 5 g 내지 10 g의 트리카프릴린의 용량으로 조정하면서 2 내지 4주에 걸쳐 수행되는 방법. - 제1항에 있어서,
약학적 조성물은 트리카프릴린 투여 후 총 케톤 Cmax 노출 시 인종에 따른 영향이 백인(Caucasian) 대 아시아인 대상체에서 관찰되지 않도록 투여되는 방법.
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