FI94314C - Menetelmä valmistaa salisyylihappopitoista ainetta hilseileviä ihosairauksia vastaan - Google Patents

Description

9431 4

Menetelmä valmistaa salisyylihappopitoista ainetta hilseileviä ihosairauksia vastaan 5 Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa salisyylihappopitoista ainetta hilseilevien ihosairauksien paikalliseen hoitoon ihmis- ja eläinlääketieteessä. Näihin hilseileviin ihosairauksiin lukeutuvat esimerkiksi Psoriasis, Tinea amian-tacea ja Seborrhoea sicca.

10

Esimerkiksi kirjasta E. Mutschler, "Arzneimittelwirkungen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1975, s. 373 tiedetään, että salisyylihappo vaikuttaa suomuja irrottavasti ja sarveismateriaalia pehmentävästi ja että sitä käytetään 15 salisyylivaseliinina, salisyylispriinä ja salisyylikolloidi-na. Edellä mainittujen ihosairauksien hoitamiseen käytettyjä muita aineita ovat mm. salisyylisianihra, salisyylileuseriini ja salisyyligeeli.

20 Lisäksi on myös tunnettua käyttää edellä mainittujen ihosairauksien hoitamiseen salisyylihapon liuoksia rasvaöljyissä, kuten oliiviöljyssä, risiiniöljyssä ja muissa.

Tunnettuja salisyylihappopitoisia aineita käytettäessä on .25 osoittautunut, että monista syistä, joihin kuuluvat esimerkiksi rasvaöljyjen härskiintymisestä johtuva huomattava hajuhaitta hoidon aikana, nämä tunnetut aineet eivät niitä käytettäessä ole hoidettujen potilaiden kannalta hyväksyttäviä tai ovat tätä vain vähän ja että niillä käytännössä 30 saadaan haluttu vaikutus oikeastaan vain stationäärisessä hoidossa. Tämä on kuitenkin erityisen tärkeää näillä aineilla hoidetuille potilaille, myös psykologisista syistä.

Keksinnön tavoitteena on siten aikaansaada menetelmä valmis-35 taa salisyylihappopitoinen aine, jolla, samalla kun sen siedettävyys on hyvä, ei ole potilaille haitallisia vaikutuksia ja joka mahdollistaa ei-stationäärisen hoidon.

9431 4 2

Keksinnön mukaisesti tähän tavoitteeseen päästään siten, että 4-10 paino-% salisyylihappoa hienonnetaan 1-7 paino-% kanssa alifaattista 1,2-diolia, johon lopuksi sekoitetaan 83 - 95 paino-% rasvaöljyä kirkkaaksi, öljymäiseksi liuoksek-5 si, jolloin valmisteen ainesosien paino-osuuksien summa on 100 .

Salisyylihapon kyllästyskonsentraatio rasvaöljyissä ja niiden seoksissa on 3 - enintään 5 %, mikä useissa käyttötapauksissa 10 on liian alhainen. Yllättäen on nyttemmin havaittu, että korkeampiin kyllästyskonsentraatioihin voidaan päästä, kun keksinnön mukainen aine sisältää lisäksi alifaattista 1,2-dio-lia. Tällöin voidaan käyttää erilaisia alifaattisia 1,2-dio-leja, jolloin erityisen edullisiksi ovat osoittautuneet 1,2-15 propaanidioli ja eri butyleeniglykolit, joissa on vierekkäisiä hydroksyyliryhmiä.

Keksinnön mukaan saaduissa aineissa voidaan käyttää hyvin kaupaksi meneviä rasvaöljyjä, mieluummin kasviperäisiä rasva-20 öljyjä, jotka ovat triglyseridejä. Erityisen edullisiksi ovat tällöin osoittautuneet keskipitkien rasvahappojen ja niiden seosten triglyseridit, joista erityisen hyviä ovat kapryyli-hapon, kapriinihapon ja niiden seosten triglyseridit. Edellä mainitut yhdisteet ovat osoittautuneet erityisen hyviksi.

25 Triglyseridien tai niiden seosten asemasta voidaan kuitenkin käyttää myös muita estereitä, esimerkiksi yksi - tai kaksiarvoisten alkoholien ja erityisesti keskipitkien rasvahappojen estereitä.

30 Keksinnön mukaan saatujen aineiden siedettävyys on hyvä myös pitkäaikaisessa käytössä, tähän mennessä ei ole havaittu mitään allergeenisia reaktioita edes pitkäaikaisessa käytössä. Näin saavutetaan hyvä tehokkuus, erityisesti saavutetaan jo suhteellisen lyhyen käyttöajan, kulloinkin sairauden vai-35 keudesta riippuen, jälkeen täydellinen suomujen häviäminen, so. oireettomuus, joka säilyy vastaavassa jälkihoidossa.

9431 4 3

Eräs keksinnön mukaan valmistettu, erityisen tehokas, suositeltu aine sisältää 4 - 10 g salisyylihappoa, 1 - 7 g 1,2-propaanidiodia ja 83 - 95 g kapryylihapon, kapriinihapon tai niiden seosten triglyseridejä.

5

Eräs tärkeä syy keksinnön mukaan valmistettujen aineiden suureen tehokkuuteen on mahdollisesti se, että valitut liuotin seokset vaikuttavat sairaaseen ihoon terapeuttisesti erityisen edullisella tavalla ja näin muodostavat erittäin tehok-10 kaan kantajan, joka tuo salisyylihapon vaikutuskohtaansa.

Keksinnön mukaan saaduilla uusilla aineilla tapahtuvaan hoitoon ei myöskään liity potilaille ei-toivottuja ja ei-hyväk-syttäviä haittoja, koska keksinnön mukaiset aineet reserpoi-15 tuvat nopeasti ja täydellisesti ihoon. Sen vuoksi ei esiinny potilaille sietämättömiä rasvojen tai rasvaöljyjen härskiintymisestä johtuvia hajuhaittoja eikä vaatteiden tai vuodevaatteiden ei-toivottua likaantumista. Näiden uusien aineiden eräs toinen varsin oleellinen etu on että useimmissa tapauk-20 sissa ei enää ole tarpeen sairaalassa pitäminen. Tästä johtuen potilaat ovat kokonaisuudessaan hyväksyneet aineet erittäin hyvin.

Seuraavassa on selvennetty hyvänä pidettyjä keksinnön suori-25 tusesimerkkejä valmistusohjeineen. Niihin käytetyt aineet täyttävät D.A.B:n puhtausvaatimukset.

Salisyylihappoa punnitaan 4, 5, 7,5 ja 10 g.-n erät ja kulloinkin hierretään tavalliseen tapaan 1, 2, 4,5 tai 7 g:n 30 kanssa 1,2-propaanidiolia. Tämän jälkeen lisätään 5, 7, 12 , ja 17 g:aan 1,2-propaanidioli-hierrettä kulloinkin 95 tai 93 tai 88 tai 83 g kasviperäistä rasvaöljyä tai triglyseridiä ja seosta sekoitetaan, kunnes syntyy kirkas, öljymäinen liuos. Nämä aineet sisältävät siten kulloinkin paino-%:na 35 ja kokonaispainoon = 100 laskettuna seuraavat komponentit: 9431 4 4

Salisyylihappo 4 5 7,5 10 1,2-propaanidioli 1 2 4,5 7

Triglyseridi 95 93 88 83 5 Tällöin on suositeltavaa menetellä siten, että lähtemällä salisyylihapon kyllästyskonsentraatiosta triglyseridissä lisätään juuri niin paljon 1,2-propaanidiolia, että saadaan halutun salisyylihappomäärän kyllästetty tai lähes kyllästetty liuos 1,2-propaanidioli-triglyseridiseoksessa. Jokai-10 sessa tapauksessa on osoittautunut hoidon kannalta edulliseksi käyttää siihen salisyylihapon kyllästettyjä tai lähes kyllästettyjä liuoksia.

Näitä aineita käytettiin jäljempänä kuvatulla tavalla hilsei-15 levien ihosairauksien, kuten psoriasiksen, Tinea amiantacean, Seborrhoea siccan hoitamiseen ihmisillä ja kesäsyyhyn ja muiden hilseilevien sairauksien hoitamiseen esimerkiksi poni-hevosilla. Näissä ja muissa vertailukelpoisissa tutkimuksissa on kokonaisuutena osoittautunut, että siedettävyyden, tehok-20 kuuden ja oireettomuuteen kuluvan hoitoajan kannalta suhteellisesti paras vaikutus saavutettiin aineilla, jotka sisälsivät 4-7,5 paino-% salisyylihappoa, 1-4,5 paino-% alifaat-tista 1,2 diolia ja 8 - 93 paino-% rasvaöljyjä.

25 Jatkotutkimuksissa on havaittu, että 1,2-propaanidiolin asevoidaan käyttää myös erilaisia butyleeniglykoleja, joissa on vierekkäisiä hydroksyyliryhmiä, ja mahdollisesti myös muita alifaattisia 1,2-dioleja, Kasviperäisten rasvaöljyjen tai triglyseridien tai niiden seosten asemasta voidaan myös 30 käyttää keskipitkien rasvahappojen, jotka ovat C8-C12-happoja tai niiden seoksia, triglyseridejä.

Suoritusesimerkin, joka sisältää 5 paino-% salisyylihappoa, 2 paino-% 1,2-propaanidiolia ja 93 paino-% keskipitkiä tri-35 glyseridejä (aineen kokonaispaino = 100), terapeuttista käyttöä on selvitetty seuraavassa 150 henkilön potilasryhmän avulla. Nämä henkilöt kärsivät pääasiallisesti psoriasiksesta 9431 4 5 ja pienemmältä osalta muista hilseilevistä ihon ja päänahan sairauksista, esimerkiksi seborroisesta ekseemasta. Hoito tapahtui siten, että 5 a) päänahan sairauksissa aine levitetään kaksi - kolme kertaa viikossa sairauden vaivaamiin päänahan kohtiin, hoidossa voidaan käyttää hyväksi tiivistävällä kuminauhalla varustettua, muovista suihkumyssyä ja kaupallista leikkausmyssyä, joilla kiin-10 nittäminen yön ajaksi suoritetaan, ja b) kehon sairauksissa ainetta laitetaan kerran - kaksi kertaa päivässä sairauden vaivaamiin kohtiin, aine on hävinnyt iholta 10 - 15 15 minuutin vaikutusajan jälkeen.

Potilasryhmän 8 henkilöllä hoito katkaistiin ennenaikaisesti syistä, joilla ei ollut mitään tekemistä varsinaisen hoidon kanssa. Potilasryhmän 50 henkilöllä saavutettiin alkuperäisen 20 sairauden vaikeudesta riippuen täydellinen suomujen häviäminen ja siten haluttu oireettomuus 1 kuukauden hoitoajan jälkeen, kun alkuperäinen sairaus oli lievä, ja 3 kuukauteen kestävän hoitoajan jälkeen, kun alku-25 peräinen sairaus oli keskimääräinen, ja 4 kuukauteen ulottuvan hoitoajan jälkeen, kun alkuperäinen sairaus oli vaikea. Suomujen poistuminen alkoi jo hoidon ensimmäisinä viikkoina.

3 C

Vuoteen asti kestävän hoitoajan jälkeen oli useimmilla jäljellä olevasta 92 potilaasta suomujen häviäminen edennyt erittäin pitkälle, mikä antoi myös näissä tapauksissa odottaa, että suomut häviävät kokonaan ja että näin päästään 35 haluttuun oireettomuuteen. Allergeenisia reaktioita ei havaittu, ja potilaat hyväksyivät erittäin hyvin hoidon. Tähän vaikuttaa varmasti se, että aine on hajultaan neutraali ja 6 94314 imeytyy nopeasti ihoon, jolloin vaatteet tai vuodevaatteet eivät lainkaan likaannu, ja siitä seikasta, että sairaalassa pitäminen on tarpeellista vain erityisolosuhteissa ja erittäin vaikeissa sairauksissa.

5

Erittäin edulliseksi sivuvaikutukseksi havaittiin hiusten selvästi havaittavissa oleva lisääntynyt kasvu, myös eläinlääketieteellisellä puolella.

10 Jo kerran aikaansaatu oireettomuus voidaan myös myöhemmin säilyttää. Tähän suositellaan seurantahoitoa, jossa käytetään kaupallista, uusiintuvaa suomujen muodostumista pienentävää ainetta, kuten ditranolia vuorotellen edellä kuvattujen aineiden kanssa.

15

Claims (9)

9431 4

1. Menetelmä valmistaa salisyylihappopitoista ainetta hilseilevien ihosairauksien paikalliseen hoitoon ihmis- ja eläin- 5 lääketieteessä, tunnettu siitä, että 4-10 paino-% salisyylihappoa hienonnetaan 1-7 paino-% kanssa alifaattis-ta 1,2-diolia, johon lopuksi sekoitetaan 83 - 95 paino-% rasvaöljyä kirkkaaksi, öljymäiseksi liuokseksi, jolloin valmisteen ainesosien paino-osuuksien summa on 100. 10

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että alifaattinen 1,2-dioli on 1,2-propaanidioli tai butyleeniglykoli, jossa on vierekkäisiä hydroksyyliryhmiä . 15

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet -t u siitä, että rasvaöljy on kasviperäinen triglyseridi.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että hienonnettuun salisyylihappoon ja alifaattiseen 1,2-dioliin lisätään sekoittaen alkoholin ainakin yhtä keskipitkää rasvahappoesteriä, joka alkoholi on 1- tai 2-arvoinen alkoholi tai glyseriini.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet - '· t u siitä, että rasvaöljynä käytetään keskipitkän rasvahapon triglyseridiä.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnet -30 t u siitä, että keskipitkä rasvahappo on kapryylihappo, kapriinihappo tai niiden seos.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnet - t u siitä, että 4-7,5 paino-% salisyylihappoa hienonnetaan 33 yhdessä 1-4,5 paino-% kanssa 1,2-propaanidiolia ja lopuksi lisätään 88 - 95 paino-% kapryylihapon, kapriinihapon tai 9431 4 niiden seoksen triglyseridiä sekoittaen kirkkaan, öljymäisen liuoksen muodostamiseksi.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että alifaattisen 1,2-diolin osuus valitaan siten, että saadaan ainakin lähes kyllästetty salisyylihapon liuos.

9. Jonkin edellä olevan patenttivaatimuksen mukainen menetel-10 mä, tunnettu siitä, että alifaattisen 1,2-diolin määrä lisääntyy arvosta 1 arvoon 2 ja 4,5 arvoon 7 paino-% ja salisyylihapon määrä arvosta 4 arvoon 5 ja 10 paino-%, laskettuna aineen kokonaismäärästä. i 9431 4