FI90872C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 90872

Menetelma terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksa-hydro[l,3]oksatsino[6,5,4-kl]akridiinijohdannaisten val-mistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 895605

Keksinnon kohteena on menetelma yhdisteiden valmis-tamiseksi, joilla on kaava (I) 10

X

HN 0 20 jossa R on vety tai halogeeni, ja niiden stereoisomeerien ja farmaseuttisesti hyvSksyttavien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Nama yhdisteet ovat kayttokelpoisia erilaisten mui-stin toimintahåirioiden kasittelyyn, joille on tunnuso-25 maista alentunut kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin taudin kasittelyyn.

Koko selityksessM ja liitteenM olevissa patentti-vaatimuksissa esitetyn kemiallisen kaavan tai nimen katso-taan kåsittavån kaikki yhdisteet stereoisomeerit, geomet-30 riset ja optiset isomeerit, milloin tallaisia isomeereja on olemassa, sekS yhdisteen farmaseuttisesti hyvåksyttåvat happoadditiosuolat ja niiden solvaatit kuten esimerkiksi hydraatit.

Kaavan I mukaisia yhdisteita valmistetaan keksinnon 35 mukaisesti siten, etta yhdiste, jolla on kaava (V) 2 NH2 oh , coo saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 /=\ 15

Tama reaktio voidaan suorittaa morfoliinin ja sopi-van liuottimen, esimerkiksi aromaattisen hiilivedyn kuten tolueenin låsnåollessa. Tyypillisesti tama reaktio suori-tetaan lampotilassa 100 - 150 °C.

20 Keksinnon mukaisessa menetelmassa kaytettavia lah- toaineita voidaan valmistaa kåyttåen yhta tai useampaa seuraavassa kuvatuista reaktiovaiheista.

Vaihe A:

Kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 25 l,3-sykloheksaanidionin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukainen yhdiste. Tyypillisesti tama reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten bentseenissa tai tolueenis-sa, låmpotilassa noin 50 - 150 °C.

O

30 f?

X ^.CN

fl —► il (i

0 V

35 H

(II) (III)

II

90872 3

Vaihe B:

Kaavan IV mukainen yhdiste valmistetaan syklisoi-malla kaavan III mukainen yhdiste kayttaen katalysaattori-na metallihalogenidia, kuten kuprokloridia, kuprobromidia 5 tai kuprojodidia ym. Tyypillisesti tarna syklisointireaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten eetterisliuotti-messa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dietyylieetteris-sa tai dioksaanissa, katalysaattorin ja emaksisen epaor-gaanisen suolan lasnaollessa, kuten kaliumkarbonaatin, 10 kaliumvetykarbonaatin, natriumkarbonaatin, natriumvetykar- bonaatin ym. lasnaollessa, lampotilassa noin 30 - 100 °C.

r o 15 ^ 20 ™

Vaihe C:

Kaavan V mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla 25 kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan sopivan metallihyd-ridin kuten LiAlH4:n kanssa eetteriliuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissa, dioksaanissa tai naiden seoksissa, lampotilassa noin -20 - +20 °C ja sen jalkeen hydrolysoimalla saatu tuote.

30 NH2 OH

(iv)+L1AIH4 -► 35 (V) 4

Keksinnon mukaisesti valmistettuja yhdisteitå (I) voidaan kayttåå sellaisten erilaisten muistin toiminta-hairioiden kåsittelyyn, joille on tunnusomaista alentunut kolinerginen toiminta kuten esimerkin Alzheimerin taudin 5 kåsittelyyn.

Yhdisteiden kåyttokelpoisuus voidaan osoittaa måå-rittåmållå niiden kyky ehkåistå asetyylikolinesteraasient-syymin aktiivisuus, jolloin asetyylikoliinitaso aivoissa kohoaa.

10 Kolinesteraasi-inhibitiokoe

Kyky inhiboida asetyylikoliiniesteraasia mååritet-tiin fotometrisella menetelmållå, jonka ovat kuvanneet

Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Joillakin keksinnon mukaisilla yhdisteillå saadut tulokset yhdesså 15 vertailuyhdisteillå saatujen tulosten kanssa esitetåån seuraavassa taulukossa 1.

TAULUKKO 1 Kolinesteraasi-inhibitio 20 Yhdiste ICJ0 (molaarinen kons.) 2-fenyyli-1,2,3a,4,5,6-heksahydro- [1,3] -oksatsino [6,5,4-kl ] akridiini 3,6xl0'5 25 2-(4-fluorifenyyli)-l,2,3a,4,5,6- heksahydro-[1,3]oksatsino[6,5,4-kl] akridiini 2,lxl0‘5 (vertailuyhdisteet) 30 9-amino-l ,2,3,4-tetrahydroakridiini 3, lxlO'7

Fysostigmiini 6,0xl0'9 35 _

II

90872 5 Kåyttokelpoisuus voidaan myos osoittaa måårittåmål-la yhdisteiden kyky palauttaa kolinergisesti alentunut muistamiskyky pimeånvålttåmiskokeessa. Tåsså kokeessa ko-keillaan hiirien kykyå muistaa 24 tunnin ajan epåmiellyt-5 tava årsyke. Hiiri pannaan koppiin, jossa on pimeå osasto; vahvasti håikåisevå valo ajaa sen pimeåån osastoon, jossa siile annetaan sahkdisku lattian metallilevyjen vålityk-sella. Elåin poistetaan koelaitteesta ja sen kykya muistaa såhkoisku kokeillaan uudelleen 24 tuntia myohemmin.

10 Jos elåimelle ennen ensimmaista koekoppiin viemistå annetaan antikolinergista skopolamiinia, jonka tiedetaån aiheuttavan muistin huononemista, niin elain menee jålleen pimeaån osastoon pian sen jalkeen kuri se 24 tuntia myohem-min pannaa uudelleen koekoppiin. Aktiivinen yhdiste estaå 15 skopolamiinin vaikutuksen, josta on seurauksena pidentynyt aikavåli ennen kuin hiiri jålleen menee pimeåån osaston.

Aktiivisella yhdisteellå saadut koetulokset ilmoi-tetaan prosentteina, joista ilmenee elåinryhmån niiden elåinten prosentuaalinen osuus, joilla skopolamiinin vai-20 kutus on estetty, mitå osoittaa pidentynyt aikavåli koekoppiin viemisen ja pimeåån osastoon palaamisen vålillå. KeksinnOn mukaisilla edustavilla yhdisteillå ja vertailu-yhdisteellå pimeånvålttåmiskokeessa saadut tulokset nåh-dåån taulukossa 2.

25 TAULUKKO 2 Pimeånvålttåmiskoe

Yhdiste Annos Niiden elåinten %-måårå mg/kehon- joiden skopolamiini-paino-kg indusoitu muistivajaus 3 0 kumoutuu 2-fenyyli-l,2,3 a,4,5,6-heksahydro-[1,3]oksat- sino[6,5,4-kl]akridiini 5,0 27 % 35

Fysostigmiini (vertailu- yhdiste) 0,31 20 % 6

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikuttavia annok-sia voidaan antaa potilaalle erilaisin menetelmin, esimer-kiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, ruuansula-tuskanavan ulkopuolisesti steriilien liuosten tai suspen-5 sioiden xnuodossa ja joissakin tapauksissa suonensisåisesti steriileina liuoksina. Vapaan emåksen muodossa olevat lop-putuotteet, jotka itse ovat vaikuttavia, voidaan muodostaa laakevalmisteiksi ja annostaa farmaseuttisesti hyvaksyt-tavinå happoadditiosuoloina naiden paremman pysyvyyden, 10 helpomman kiteyttamisen, paremman liukoisuuden ym. vuoksi.

Farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuolo-jen valmistukseen sopivia happoja ovat epaorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpi-happo, fosforihappo ja perkloorihappo, sekå orgaaniset 15 hapot, kuten viinihappo, sitruunahappo, etikkahappo, meri-pihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo ja oksaalihappo.

Keksinnon mukaisesti valmistettuja aktiivisia yh-disteita voidaan antaa laakkeeksi suun kautta esimerkiksi yhdesså inertin laimentimen tai syotåvån kantaja-aineen 20 kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Terapeuttiseen laakeantoon suun kautta nama yhdisteet voidaan tayteaineiden kanssa sisål-lyttåa tabletteihin, laakenappeihin, kapseleihin, eliksii-reihin, suspensioihin, siirappeihin, vohveleihin, puruku-25 meihin ym. Naiden valmisteiden tulisi sisåltaå våhintaån 0,5 % aktiivista yhdistetta, jonka maara voi kuitenkin vaihdella riippuen laakemuodosta ja on sopivasti 4 - noin 70 paino-% yksikon painosta. Aktiivisen yhdisteen maara tållaisissa koostumuksissa on sellainen, jolla saadaan 30 sopiva annos. Edulliset koostumukset valmistetaan siten, ettå suun kautta otettava annosyksikkomuoto sisaltåå aktiivista yhdistetta 1,0-300 mg.

Tabletit, pillerit, laakenapit ym. voivat myos si-såltaa seuraavia aineosia: sideainetta kuten mikrokiteista 35 selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; tåyteainetta,

II

90872 7 kuten tårkkelystå tai laktoosia, hajoamista ediståvåå ai-netta, kuten algiinihappoa, Primogeliå, maissitårkkelystå ym.; voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia tai ster-oxia; luistoainetta, kuten kolloidista piidioksidia; voi-5 daan myos lisåtå makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakariinia tai makuainetta, kuten piparminttuoljyå, metyy-lisalisylaattia tai appelsiiniaromia. Kun annosyksikkomuo-to on kapseli, se voi edella luetellun tyyppisten aineiden lisaksi sisåltåå nestemaista kantaja-ainetta, kuten syota-10 våa 61jyå. Muut annosyksikkomuodot voivat siséiltSS erilai-sia aineksia annosyksikon fysikaalisen muodon modifioimi-seksi, esimerkiksi paallysteaineita. Tabletit ja pillerit voidaan siten paallystaa sokerilla, sellakallå tai entero-pMMlysteaineilla. Siirappi voi aktiivisen aineen lisåksi 15 sisaltåa tiettyja såilytysaineita, våreja ja aromiaineita. Nåiden erilaisten koostumusten valmistuksessa kåytettyjen ainesten tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja kåytet-tyinå måårinå myrkyttomiå.

Es inter kk i 1 20 2-fenyyli-1,2,3a,4,5,6-heksahydro[1,3]oksatsino- [6,5,4-kl]akridiini 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olia (15,0 g) keitettiin palautusjååhdyttåen tolueenissa (1 1), joka sisålsi 12,28 g morfoliinia ja 9,29 g bentsaldehydiå (vas-25 tapesty K2C03:lla). Reaktioseosta keitettiin palautusjååhdyttåen yon yli, sitten seos sai jååhtyå. Raakatuote suo-datettiin ja puhdistettiin flash-kromatografialla (20 % isopropanoli/etyyliasetaatti), jolloin kiteyttåmisen jål-keen metanoli/vesiseoksesta saatiin 8,07 8 diastereomee-30 rien 80:20 seosta. Kiteyttåmållå uudelleen dimetyyliforma-midi/vesiseoksesta saatiin diastereomeerien 60:40 seos, sp. 225-235 °C.

Analyysi:

Laskettu, C2OH18N20: 79,44 % C 6,00 % H 9,27 % N

35 Saatu: 79,37 % C 5,98 % H 9,26 % N

8

Esimerkki 2 2- (4-f luorifenyyli) -1,2,38,4,5,6-heksahydro[ 1, 3 ] -oksatsino[6,5,4-kl]akridiini 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridin-l-olin (7,77 g), 5 4-fluoribentsaldehydin (5,9 g) ja morfoliinin (6,3 ml) seosta 400 ml:ssa ksyleeniå keitettiin 16 tuntia samalla poistaen vetta.

Sitten liuotin poistettiin ja haluttu tuote puhdis-tettiin flash-kromatografialla (20 % isopropanolietyyli-10 asetaatti), jolloin saatiin 3,5 g keltaista kiinteata ai-netta, sp. 220-234 °C (haj.). Se kiteytettiin metanoli/ve-siseoksesta, jolloin saatiin 2,3 g keltaista kiinteata ainetta, sp. 238-241 °C (haj.).

Analyysi:

15 Laskettu, C20H,7FN20: 74,98 % C 5,35 % H 8,74 % N

Saatu: 74,93 % C 5,47 % H 8,71 % N.

I!

Claims (3)

1. 90872 l. Menetelmå terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro[1,3]oksatsino[6,5,4-kl]akridiini-5 johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R-- AA

   10 A HN O jossa R on vety tai halogeeni, ja niiden stereoisomeerien ja farmaseuttisesti hyvåksyttåvien happoadditiosuolojen 20 valmistamiseksi, tunnettu siitå, etta yhdiste, jolla on kaava (V) NH2 oh 25 <V) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 35 jossa R merkitsee samaa kuin edellå.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu siita, etta valmistetaan 2-fenyyli-l,2,-3a,4,5,6-heksahydro[1,3]oksatsino[6,4,5-kl]akridi ini tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happoadditiosuola.
3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan 2-(4-fluorife-nyyli)-1,2,3a,4,5,6-heksahydro[1,3]oksatsino[6,4,5-kl]ak-ridiini tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happoadditiosuola. I! 90872