FI89488B - Nytt foerfarande foer framstaellning av 7-alkoxi-9a-metoximitosanderivat - Google Patents

Description

! 89488

Uusi menetelmä 7-alkoksi-9a-metoksimitosaanijohdannaisten valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 853 338 5 Tämä keksintö koskee menetelmää 7-alkoksi-9a-metok-simitosaanijohdannaisten valmistamiseksi. Mitomysiini A on antibiootti, jonka käyttökelpoisuus on todettu, ja sen 7-O-substituoiduilla mitosaanianalogeilla on samankaltainen 10 käyttökelpoisuus.

Nimistö - Chemical Abstractsin systemaattinen, hiljattain tehtyyn korjaukseen [Shirhata et ai., J. Am. Chem. Soc. , 105, 7199 (1983)] perustuva nimi mitomysiini A: lie on 15 [laS-(laB,8B,8aa,8bB)]-8-[(aminokarbonyyli)oksi- metyyli] -6,8a-dimetoksi-l, la, 2,8,8a, 8b-heksahydro-5-metyy-liatsirino[2',3',3,4]pyrrolo[1,2-a]indoli-4-7-dioni, jonka mukaan atsirinopyrroloindolirengasjärjestelmä on numeroitu seuraavasti: 20 7^ 8

I I

5kX^p-N N"1

25 4 \^T

la 2

Mitomysiinikirjallisuudessa paljon käytetty trivaa-linimistö nimeää edellä esitetyn rengasjärjestelmän, johon 30 on liittynyt useita mitomysiineille tunnusomaisia substi-tuentteja, mitosaaniksi.

2 Λ Λ i * 10 Ο CH2OCONH2 o Tämän systeemin mukaan mitomysiini A on 7,9a-dime-10 toksimitosaani ja mitomysiini C on 7-amino-9a-metoksimito-saani. Mitä tulee tämän keksinnön mukaisten tuotteiden stereokemiallisen konfiguraatioon, niin kun ne identifioidaan nimen perusosalla "mitosaani" tai rakennekaavalla, tarkoitetaan, että niillä on sama stereokemiallinen konfi-15 guraatio kuin mitomysiini A:11a tai C:llä.

0 CH2OCONH2 n i R, __sx\l Mitomysiini A 11=^=001^ J | Mitomysiini C R=NH2,R^ = 20 '^H 0CH3

Mitomysiini C on antibiootti, jota valmistetaan fermentoimalla ja joka on nykyään myynnissä mahalaukun tai 25 haiman hajapesäkkeiden adenokarsinooman hoitoon tarkoitettuina yhdistelminä muiden hyväksyttyjen kemoterapeuttisten aineiden kanssa ja lievittävään hoitoon, kun muut hoitota- (S) vat eivät ole onnistuneet (Mutamycin , Bristol Laboratories, Syracuse, New York 13221, Physicians' Desk Referen-30 ce, 37. painos, 1983, s. 747 ja 748). Mitomysiini C ja sen valmistus fermentoimalla on kuvattu US-patentissa 3 660 578.

J.S. Webb et al. Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Am. Chem. Soc., 84, 3185 -35 3187, (1962) julkaisivat ensiksi mitomysiinien A, B ja C

ja profiromysiinin rakenteet. Yksi tässä rakennetutkimuk- 3 89488 sessa mitomysiini A:n ja mitomysiini C:n suhteen selvittämiseksi käytetyistä kemiallisista muuttamisreaktioista oli ensiksimainitun, 7,9a-dimetoksimitosaanin, muuttaminen reaktiolla ammoniakin kanssa jälkimmäiseksi, 7-amino-9a-5 metoksimitosaaniksi. Mitomysiini A:n 7-metoksiryhmän korvautuminen on osoittautunut huomattavan mielenkiintoiseksi reaktioksi valmistettaessa mitomysiini C:n johdannaisia, joilla on kasvainten vastainen teho. Hiljattain on osoittautunut, että asemien 1, la, 8a ja 8b stereokemiallinen 10 konfiguraatio on sellainen kuin edellä Chemical Abstract-sin nimistöön viitaten esitettiin [Shirata et ai., J. Am. Chem. Soc., 105, 7199 - 7200 (1983)]. Aikaisemmassa kirjallisuudessa puhutaan enantiomeeristä.

Seuraavissa artikkeleissa ja patenteissa käsitel-15 lään muunmuassa mitomysiini A:n muuttamista 7-(substituoi-tu amino)mitomysiini C-johdannaiseksi, jolla on kasvaimia vastustava teho. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli valmistaa johdannaisia, jotka olivat tehokkaampia ja jotka varsinkin olivat vähemmän toksisia kuin mitomysiini C; 20 Matsui et ai., J., Antibiotic, XXI, 189-198 (1968);

Konishita et ai., J. Med. Chem. 14, 103-109 (1971);

Iyengar et ai., J. Med. Chem., 24, 975-981 (1981);

Iyengar, Sami, Remers ja Bradner, Abstracts of Papers, 183rd Annual Meeting of the American Chemical So-25 ciety, Las Vegas, Nevada, maaliskuu 1982, Abstract No.

MEDI 72;

Consulich et al♦, US-patentti n:o 3 332 944, myönnetty 25.7.1967;

Matsui et al., US-patentti n:o 3 420 836, myönnetty 30 7.1.1969;

Matsui et al., US-patentti n:o 3 450 705, myönnetty 17.6.1969;

Matsui et al., US-patentti n:o 3 514 452, myönnetty 26.5.1970; 35 Nakano et al., US-patentti n:o 4 231 936, myönnetty 4.11.1980; 4 89488

Remes, US-patentti n:o 4 268 676, myönnetty 19.5.1981.

Seuraavissa patenttihakemuksissa käsitellään sellaisten 7-(substituoitu amino)mitomysiini C-johdannaisten 5 valmistusta, joissa substituentti tuo yhdisteeseen disul-fidisidoksen:

Konto et ai., EPO-patenttihakemus n:o 116 208 (1984);

Vyas et ai., GB-patenttihakemus nro 2 140 799 10 (1984).

7-alkoksisubstituoituja mitosaaneja, jotka ovat rakenteeltaan lähellä mitomysiini A:ta, kuvataan käyttökelpoisina antibiootteina, joilla on aktiivisuutta eläin-kasvainkokeissa, julkaisussa Urakawa et ai., J. 23, 804 -15 809 (1980).

Mitomysiini C on päämitomysiini, jota tuotetaan fermentoimalla ja se on kaupallisesti saatava muoto. Tekniikkaa, jolla mitomysiini C nykyään muutetaan mitomysiini Arksi, haittaavat lukuisat puutteellisuudet. Hydrolysoi-20 taessa mitomysiini C vastaavaksi 7-hydroksi-9a-metoksimi- tosaaniksi ja metyloitaessa tämä aine tarvitaan diatsome-taania, joka on hyvin vaarallinen aine käsiteltäväksi tuotan torni ttakaavassa, ja 7-hydroksivälituote on hyvin epästabiili [Matsui et ai., J. Antibiotics, XXI; 189 - 198 25 (1968)]. Yhdessä menetelmässä, jossa nämä vaikeudet pyritään välttämään, käytetään 7-asyylioksimitosaaneja (Kyowa

Hakko Kogyo KK JP-patentti nro J5 6073-085, Farmdoc No. 56227 (D/31). Urakawan et aliin [J. Antibiotics, 23, 804 -809 (1980)] kuvaama mitomysiini A:n alkoholyysi rajoittuu 30 vain tiettyjen 7-alkoksirakennetyyppien valmistukseen läh töaineina käytettyjen alkoholien saatavuuden ja reaktiivisuuden vuoksi.

Julkaisussa Journal of Antibiotics 30 (1980), nro 8, s. 804 - 809 on kuvattu menetelmä 7-alkoksimitosaanien 35 valmistamiseksi. Tässä menetelmässä lähdetään 7-hydroksi- 5 89488 mitosaanista, joka on kuitenkin instabiili, minkä johdosta menetelmän saannot olivat hyvin alhaiset.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (IX) mukaisten 7-alkoksi-9a-metoksimitosaanijohdannaisten val-5 mistamiseksi,

O

n II

9. CH-OCNH-

HO

^ 3

10 I

(X) jossa kaavassa R5 on vety tai C^g-alkyyli ja R6 on Cj_12-15 alkyyli tai substituoitu C1.12-alkyyli, jolloin siihen hii liatomiin, joka on liittynyt mitosaanin 7-happiatomiin, on liittyneenä 1 tai 2 vetyatomia ja mainitut substituentit on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C1.6-alkoksi, pyri-dyyli, bentsyylitio, morfolino ja 1,3-dioksolan-2-yyli.

20 Monet kaavan IX mukaisista yhdisteistä ovat tunnet tuja yhdisteitä, joilla on inhiboiva teho eläinten kokeellisia kasvaimia vastaan in vivo. Tällä menetelmällä on valmistettu myös joukko uusia yhdisteitä, erityisesti esimerkkien 14, 15, 16 ja 18 mukaiset yhdisteet. Yhdisteitä 25 käytetään samalla tavalla kuin mitomysiini C:tä. Niiden annostus säädetään sen mukaan, mikä on niiden suhteellinen toksisuus mitomysiini C:n toksisuuteen nähden. Mikäli yhdiste on vähemmän toksinen, käytetään suurempaa annosta.

Uudessa menetelmässä kaava IX mukaisten yhdisteiden 30 valmistamiseksi mitosaani, jolla on kaava X

0 o li 9 CH-OCNH- σ6η Λ 2 R °V | —' \^^0CH3 0 6 89488

saatetaan reagoimaan triatseenin kanssa, jolla on kaava XI

Ar-N=N-NH-R6 XI

5 jossa R5 ja R6 ovat edellä määritellyt ja Ar on diatsotoi-tavissa olevan aromaattisen amiinin orgaaninen tähde.

Ilmaisut "alempi alkyyli", "alempi alkoksi" ja "alempi alkanoyyli" käytettyinä tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa tarkoittavat (mikäli asiayhteydestä ei 10 muuta ilmene) haarautumattomia tai haarautuneita alkyyli-, alkoksi- tai alkanoyyliryhmiä, joissa on 1-6 hiili-atomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli, isobutyyli, t-butyyli, amyyli, heksyy-li, jne. Edullisesti näissä ryhmissä on 1 - 4 hiiliatomia 15 ja edullisimmin ne sisältävät la tai 2 hiiliatomia. Ilmaisu myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" on tarkoitettu käsittämään kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden suolat, minkä tahansa myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon tai emäksen kanssa. Tällaiset hapot ovat 20 hyvin tunnettuja ja niihin kuuluvat vetykloridi, vetybro-midi, rikki-, sulfamiini-, fosfori-, typpi-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, oksaali-, bentsoe-, metaanisulfo-ni-, viini-, sitruuna-, kamferisulfoni- ja levuliinihappo yms. Myös tällaiset emäkset ovat hyvin tunnettuja ja niitä 25 ovat esim. ei-toksiset metallisuolat kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat, ammoniumsuolat ja ei-toksisten amiinien, esim. trialkyyliamiinien, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, pyridiinin, N-metyylimorfoliinin, N-metyylipiperidiinin yms. amiinien suolat. Suolat valmiste-30 taan alalla tunnetuilla menetelmillä.

Kaavan XI mukaiset 1-substituoidut 3-aryylitriat-seenit, tarkemmin sanoen l-alkyyli-3-aryylitriatseenit muodostavat ryhmän reagensseja, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia reaktiossa karboksyylihappojen kanssa vas-35 taavien alempien alkyyliesterien valmistamiseksi. 1-metyy- li-3-(4-metyylifenyyli)triatseeni voidaan valmistaa ylei- 7 89488 sen menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa F. H, White et ai., Org. Syn., 48, 102 - 105 (1968) ja niinkuin on kuvattu tässä selityksessä kohdassa menetelmä 1. Tämä menetelmä soveltuu kuitenkin hyvin vain vesiliukoisille 5 amiineille ja toinen menetelmä, joka on kuvattu julkaisussa E. H. White et ai.. Tetrahedron Letters, No. 21, 761 (1961) ja myös tässä selityksessä kohdassa menetelmä 2 sopii paremmin triatseenien valmistamiseen veteen liukenemattomista amiineista.

10 Yllä mainitulla tavalla valmistettua reagenssia 1- metyyli-3-(4-metyylifenyyli)triatseeni on käytetty aikaisemmin valmistettaessa metyyliestereitä karboksyylihapois-ta kuten 2,4-dinitrobentsoehaposta [E.H. White et ai., Org. Syn., 48, 102 - 105 (1968)] ja kefalosporiinihapois-15 ta, joista saadaan haluttu A3-yhdiste ilman isomeroitumis-ta A2-isomeeriksi [Mangia, Tetrahedron Letters, No. 52, s. 5219 - 5220 (1978)]. Reagenssia on myös käytetty valmistettaessa 3-metyylikefalosporiinijohdannaisista reaktiolla vastaavan 3-hydroksi-3-kefeemi-4-karboksylaatin kanssa 20 bentseeniliuoksessa ref luksointilämpötilassa. (Wiederkeher et ai., US-patentti 4 069 324, myönnetty 17.1.1978).

Muita kaavan XI mukaisia l-(alempi alkyyli)-3-aryy-litriatseeneja voidaan valmistaa vastaavasti muiden alempien alkyyliamiinien ja aryylidiatsoniumsuolojen välisellä 25 reaktiolla samalla tavoin. 1,3-disubstituoidun triatseenin aryyliosan luovuttajana voidaan käyttää mitä tahansa 6 -12 hiiliatomia sisältävää aryyliamiinia, joka muodostaa helposti diatsoniumsuolan. Muutamia esimerkkejä tällä tavoin valmistetuista ja tässä keksinnössä käytettävistä 30 triatseeneista ovat: 1-(n-butyyli)-3-(4-metyylifenyyli)triatseeni; 1—(1-metyylietyyli)-3-(4-metyylifenyyli)triatseeni; l-( 4-metyylifenyyli)-3- [2-(4-mor f oi inyyli )etyy li] triatseeni ; 35 1-(4-metyylifenyyli)-3-(2-(2-pyridyyli)etyyli]triatseeni; 1 — (4-kloorifenyyli)-3-(2-metoksietyyli)triatseeni; 8 89488 1-( 4-kloorifenyyli )-3-( 1,3-dioksol-2-yylimetyyli )triatsee-ni; 1-(4-kloorifenyyli)-3-(tetrahydrofuran-2-yylimetyyli)tri-atseeni.

5 Muita triatseeneja, jotka sopivat reagensseiksi käytettäväksi nyt kyseessä olevassa menetelmässä kaavan IX mukaisen 7-substituoidun alkoksimitosaanin valmistamiseksi, ovat triatseenit, jotka on kuvattu julkaisussa T.A. Daniels et ai , . Can J. Chem., 55, 3751 - 3754 (1977).

10 x—^0^—n=n-nh-ch2-y

15 a X = H, Y = CN

b X = N02, Y = CN c X = C02Me, Y = CN d X = Ac, Y = CN e X = N02, Y = C02Et 20 f X = C02Me, Y = C02Et g X = C02Me, Y = COPh h X = N02, Y = -CH(OCH3)2

Seuraavat yhdisteet ovat edelleen esimerkkejä tässä 25 keksinnössä käytettäviksi sopivista kaavan XI mukaista triätseenilähtöaineista: 1 — (n-butyyli)-3-( -naftyyli)triatseeni 1-(n-heksyyli)-3-fenyylitriatseeni l-etyyli-3-(2,4-dimetyylifenyyli)triatseeni 30 1-(1-metyylietyyli)-3-(4-metoksifenyyli)triatseeni

Mitomysiini A:n valmistamisessa pidetään edullisena 3-metyyli-l-(4-metyylifenyyli)triatseenin käyttöä mety-lointireagenssina. Edullisesti tätä käytetään vähintään kaksi mooliosaa 7-hydroksi-9a-metoksimitosaanin yhtä moo-35 liosaa kohti ja reaktio toteutetaan edullisesti nestemäisessä orgaanisessa 7-hydroksi-9a-metoksimitosaanin liuot-timessa. Edullisia liuottimia ovat alemmat alkanolit,

J

9 89488 alempien alkaanihappojen alemmat alkyyliesterit, di(alempi alkyyli)-eetterit, sykliset alifaattiset eetterit ja poly-halogenoidut alemmat alifaattiset hiilivedyt. Nämä liuottimet sisältävät jopa 6 hiiliatomia, mutta suositeltavina 5 pidetään liuottimia, joiden kiehumispiste on alle 100 °C. Yksittäisiä edullisia liuottimia ovat metyleenikloridi, metanoli, dietyylieetteri, etyyliasetaatti ja niiden seokset. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan reaktioseoksen refluksointilämpötilassa tai enintään noin 50 °C:ssa. Tätä 10 korkeammissa lämpötiloissa mitosaanireagenssilla on taipu mus hajota, mitä seuraa saannon pieneneminen. Edullista on toteuttaa reaktio huoneen lämpötilassa tai tätä alemmassa lämpötilassa, esimerkiksi alueella 0-25 °C.

Helppo tapa todeta, koska reaktio on täydellinen, 15 on ohutkerroskromatografia. Mitomysiini A on väriltään syvän purppuranpunainen ja se voidaan helposti erottaa lähtöaineesta ja sivutuotteista. Liuotinsysteemissä mety-leenikloridi/metanoli (90/10) mitomysiini A:11a on Rf-arvo 0,36. Kromatografiaa neutraalilla alumiinioksidilla voi-20 daan käyttää tuotteen puhdistamiseksi.

Edellä esitettyjä reaktio-olosuhteita voidaan yleisesti soveltaa muiden kaavan IX mukaisten 7-R60-mitosaanien valmistamiseen tämän menetelmän mukaisesti.

Yhdisteiden, joilla on kaava IX, käyttökelpoisuus 25 antineoplastisissa terapeuttisissa menetelmissä käy ilmi tuloksista, jotka on saatu in vivo -seulontakokeissa, joissa yhdisteitä on annettu erilaisina annostuksina hiirille, joille on ensin aikaansaatu P-388-leukemia tai B16-melanooma.

30 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä uskotaan omaavan antibakteerista tehoa gram-positiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja vastaan samalla tavalla kuin luonnon mitomysiineillä ja ne ovat siten mahdollisesti käyttökelpoisia terapeuttisina aineina käsiteltäessä 35 ihmisten ja eläinten bakteeri-infektioita.

Taulukossa I on esitetty tulokset laboratoriokokeista, jotka tehtiin CDF^hiirillä, joihin oli siirretty ίο 8 9 4 8 8 intraperitonaeaalisestin kasvainistute, jonka muodosti P-388-hiirileukemian 106 askiittisolua, ja joita käsiteltiin erilaisilla annoksilla joko tutkittavaa kaavan IX mukaista yhdistettä tai mitomysiini C:tä. Yhdisteet annet-5 tiin intraperitoneaaliruiskeina. Kullekin annostukselle käytettiin kuuden hiiren ryhmää ja niitä käsiteltiin yhdisteen yhdellä annoksella kasvainistutusta seuraavana päivänä. Kuhunkin koesarjaan sisällytettiin kymmenen ver-tailuhiirtä, jota käsiteltiin suolaliuoksella. Mitomysiini 10 C:llä käsitellyt ryhmät sisällytettiin kokeisiin positiivisina verrokkeina. 30 vuorokauden ajan pidettiin pöytäkirjaa, jonka avulla määritettiin jokaiselle hiiriryhmälle keskimääräinen elossaoloaika ja merkittiin muistiin elossa olevien hiirien lukumäärä 30 vuorokauden pituisen jakson 15 lopussa. Hiiret punnittiin ennen käsittelyä ja uudelleen kuudentena vuorokautena. Painonmuuto merkittiin lääkkeen toksisuudeksi. Käytettiin hiiriä, jotka painoivat 20 g kukin ja enintään noin 2 gramman painovähenemistä ei katsottu liialliseksi. Tulokset määritettiin arvoina % T/C, 20 joka on käsitellyn ryhmän keskimääräisen elossaoloajan suhde suolaliuoksella käsitellyn vertailuryhmän keskimääräiseen elossaoloaikaan kerrottuna 100:11a. Suolaliuoksella käsitellyt vertailueläimet yleensä kuolivat yhdeksän vuorokauden kuluessa. "Maksimiteho" seuraavassa taulukossa 25 on ilmoitettu arvona % T/C ja annos, jolla tämä teho on saavutettu, on ilmoitettu. Sulkeissa olevat arvot ovat arvot, jotka on saatu samassa kokeessa positiivisena vertailuna käytetyllä mitomysiini C:llä. Siten voidaan likimääräisesti määrittää nyt kyseessä olevien aineiden suh-30 teellinen aktiivisuus mitomysiini C:hen verrattuna. Mini-mitehoksi arvona % T/C ilmaistuna katsottiin 125. Seuraavassa taulukossa ilmoitettu tehokas minimiannos on annos, jolla saadaan % T/C-arvoksi noin 125. Kussakin tapauksessa sarakkeessa "keskimääräinen painonmuutos" annetut kaksi 35 arvoa ovat vastaavasti keskimääräinen painonmuutos hiirtä kohti tehokkaalla maksimiannoksella ja tehokkaalla minimi-annoksella.

l! n 89488

G

Q) C Ν Η ® Tf Η IT) (N 00 »o o - * is £ o o o o o A 2 I + I + + *0 g

ζ ·κ ·*. ««k * «. »V

•H 5 rH ^ ^ X o - -

CD G O O r-t CS O

0) ·^ + l I l l v <0 öj o .e 0) _. in tn in <n o o o Ovi •H 2 * * e 2 o o o o o •H 5 vv e £ •H < Σ •rt es n I CS OS (N (N rs

±J T _J VK *k *. V

G e—υ ^ ! \ 0) oo 00 00 00 00 0 °'/\ S ID VO ^ OS ^

^ ^ X. } O g V V

•H -E_ ^ -, s' Λ H H SD CO SD

M e \ / +j

0 H /^z\ E

* e __/ \ -H ΠΙ Λ to O—v /—O CO ''v Λ ^ ^

3 -H \ _ / .Y SD vO SD SD SD

ή e ym/ « o o o o o 3 q) / \ Su0000000000 (Dj^ o en H 3 2 2 E-, C r^· OS 00 S3 (V) CJ SD SD OS 00 m

I—I dp Ή rH (N CS *—I

•H

1 Λι^ζ) i es

Hi ^ K

2 U

OS I [ CO

OS TS OS

x x a o u u

3 1-1 OS OS OS

m λ x s x

Il u o u

Cl ·Η| I I I

A

+J

CO

•H

0) .Y

+> (-1 00 00 co d) rs oo ^ in sd

•H £ *H rH t—I i—( »H

Ό Ή A CO

> CU

i2 89 488 c Q) C « •H rn cn ^ :(0 0 .

P .H *H

« 2 + + *o 2 ε p *H £ vO Qn JX 0 ίο ζ o o (U I + ^ (0 QJ p 0 > μ (0

P

O 0) 3 .C ιΗ Ό <D _, in in h (0 +j '“L o o <u ro •η ΰ Ul 03 ε y ο ο λ:

h a v v 0 (D

c S c h

•h < C H

Σ <0

•H U

ε

•Η -H

C C

H tH

C" ε -<h 2 w * ~ ~ -o 6 -P <N CS -^0 <0 I o +>

η (λ CO 00 -H CO -H

— εσ>ε

O c ^ ^ Ή i—I

H £ 3 ' 0)--(0

CD 3 O O X CO

O -P ^ (0 σι o) jc -η ε o a)

X ε CO (D

3 ή <d I x

Ή 0) r-t Ti O

2 -¾ ~ ~ Η Ο Λ

<0 (0 (N (N (0 CO CO

^ Σ O' O' (0 -H

u H H V (0 \ ^ X col Jd

Eh Ή O' O 0)1 X

rH VO Ä (0

dp OS CS CD ' C

p en c

0) -H

C ϋ u

‘H *H

A! -P -μ

Cl) O (U

Η -H > -H J3 o

3 -H

x -μ -μ

00 CO

k /—v λ: < > u > \ μ μ CC O O O > ·| (0 (N \ / (0 \ 0)1 x \χ/ o σι -μ u u C ' (0 es es -μ e · > X X (0 0) H O) u u a e m -h il e -H o o :<o -μ £ U 0) (0 :<0 (1) Λ0 0)

•μ X no (0 CO

en ε s -h μ O) Ή (0 O)

0) X X X X X

•μ μ \ m m h CO CD O' CO D)Q)P3 •h ε ή *h ε id 3 in n -h £ ui ....

>H (D H (S to O1 13 8 9488

Seuraavissa menetelmissä ja esimerkeissä kaikki lämpötilat on annettu celsiusasteina ja sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettiset resonanssipektrit (ΧΗ NMR) määritettiin laitteella Varian XL100, Joel FX-900 5 tai Bruker WM 360-spektrometrillä joko pyridiini-d5: ssä tai D20:ssa kuten on ilmoitettu. Kun liuottimena käytetään pyridiini-d5: ttä, käytetään sisäisenä vertailuna pyridiinin resonanssia kohdassa 6 = 8,57, kun taas TSPrtä käytetään sisäisenä vertailuna silloin, kun D20:ta käytetään liuotti-10 mena. Kemialliset siirtymät on annettu δ-yksikköinä ja

kytkentävakiot Hz:einä. Jakautumistyypit on merkitty seuraavasti: s singletti, d dupletti, t tripletti, g kvartetti, m multipletti , bs leveä singletti, dd kaksoisdupletti dt kaksoistripletti. Infrapunaspektrit määritettiin joko 15 Bekman Model 4240-spektrometrillä tai Nicolet 5DX-IR

-spektrometrillä ja ne ilmoitetaan yksikköinä cm'1. Ultra-violettispektrit (UV) määritettiin joko Cary Model 290 -spektrometrillä tai Hewlitt Packard 8450A -spektrometrillä, joka oli varustettu multidioditaulukkoilmaisimella. 20 Ohutkerroskromatografia (TLC) suoritettiin 0,25 mm:n Anal-tech silica gel GF-levyillä. Flash-kromatografia suoritettiin joko Woelm-neutraalilla alumiinioksidilla (DCC grade) ja Woelm-silikageelillä (32 - 63 pm) ja kulloinkin ilmoitetuilla liuottimilla. Kaikki haihdutukset suoritettiin 25 alipaineessa ja alle 40 °C:n lämpötilassa.

l-alkyyli-3-aryylitriatseenit ovat ryhmä reagensse-ja, joiden tiedetään olevan käyttökelpoisia reaktiossa, jolla karboksyylihapoista muodostetaan vastaavia alempia alkyyliestereitä. l-metyyli-3-(4-metyylifenyyli)triatsee-30 ni voidaan valmistaa seuraavasti:

Menetelmä 1 E. H. White et ai., Org. Syn., 48, 102 - 195 (1968).

l-metyyli-3-p-tolyylitriatseeni. p-toluidiinia (50,2 g, 0,47 mol) lisätään kahden litran pulloon, joka on 35 varustettu 200 ml:n tiputussuppilolla ja tehokkaalla se- 14 89 488 koittimellä ja pullo upotetaan jää-suolahauteeseen n.

-mO °C:ssa. Tiputussuppiloon pannaan liuos, jonka muodostaa 46,8 g (0,55 mol) kaliumnitriittiä 150 ml:ssa vettä ja p-toluidiiniin lisätään samalla sekoittaen seos, jonka muo-5 dostavat 250 g murskattua jäätä ja 140 ml väkevää suolahappoa. Kaliumnitriittiliuosta lisätään hitaasti ja samalla sekoittaen 1-2 tunnin kuluessa, kunnes saadaan positiivinen tärkkelyskaliumjodidikoe (huomautus 1) ja seosta sekoitetaan vielä tunti kaiken toluidiinin reagoimisen 10 varmistamiseksi.

p-tolueenidiatsoniumkloridiliuoksen pH säädetään sitten arvoon 6,8 - 7,2 0°:ssa kylmällä, väkevällä natrium-karbonaatin vesiliuoksella, jolloin liuoksen väri muuttuu alueelle punainen - oranssi ja pieni määrä punaista ainet-15 ta saostuu. Kylmä, neutraali liuos siirretään tiputussuppiloon ja lisätään hitaasti ja samalla voimakkaasti sekoittaen seokseen, jonka muodostavat 150 g natriumkarbo-nattia, 300 ml 30 - 35-prosenttista metyyliamiinin vesi-liuosta (huomautus 2) ja 100 g murskattua jäätä 3 IN.n 20 pullossa. Reaktioseos pidetään n. -10 °C:ssa lisäyksen ai kana, johon kuluu noin 45 minuuttia (huomautus 3). Liuosta uutetaan kolmella 1 litran eetterierällä. Eetteriuutteet kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa huoneenlämmössä, jolloin saadaan 65 g 25 raakaa l-metyyli-3-p-tolyylitriatseenia (huomautus 4).

Tämä pannaan vedellä jäähdytettyyn sublimointilaitteeseen ja triatseeni sublimoidaan 50 °C:ssa (1 mm); saadaan 43,3 g (0,29 mol, 62 %) keltaista, kiteistä sublimaattia, sulamispiste 77 80 °C (huomautus 5). Sublimoitunut aine 30 voidaan uudelleenkiteyttää heksaanista, jolloin saadaan triatseeni valkoisina neulasina, sp. 80,5 - 81,5. Yksinkertaisemmin se liuotetaan minimimäärään eetteriä ja liuos laimennetaan 2-kertaisella tilavuudella heksaania ja jäähdytetään 0 °C:seen, jolloin saadaan tasaisia levyjä, jotka 35 ovat heikosti kellertäviä; sp. 79 - 81°. Puhtaan triatsee-nin saanto on 33 - 37 g (47 - 53 %) (huomautus 6).

I: , is *9 488 1. Yksittäiset kokeet tärkkelys-kaliumjodidipape-rilla tulisi tehdä 1-2 minuutin kuluessa sen jälkeen kun kaliumnitriilin lisääminen on lopetettu.

2. Tämän sijasta voidaan käyttää 40-prosenttista 5 metyyliamiinin vesiliuosta.

3. Reaktio on mennyt loppuun, kun tippa liuosta ei enää anna punaista väriä liuoksen kanssa, jonka muodostaa β-naftoli natriumkarbonaatin vesiliuoksessa.

4. Pääepäpuhtaus on 1,5-di-p-tolyyli-3-metyyli-l,4-10 penta-atsadieeni (Sp. 148 °C). Tämä voidaan poistaa jakoki- teytyksellä, mutta on helpompaa sublimoida triatseeni reaktioseoksesta.

5. Sublimoitunut aine sisältää jälkiä 1,3-di-p-to-lyylitriatseenista, mikä ilmenee ohutkerroskromatografias- 15 ta. Uudelleenkiteytys antaa puhtaan l-metyyli-3-p-tolyyli- triatseenin.

6. Tämä menettely toimii hyvin vain vesiliukoisten amiinien ollessa kyseessä. Seuraavassa esitetty menetelmä 2 sopii paremmin triatseenin valmistamiseen veteen liuke- 20 nemattomista aineista.

Menetelmä 2 E. H. White el ai., Tetrahedron Letters No. 21, s. 761 (1961).

1-n-butyyli-3-p-kloorifenyylitriatseeni. p-kloori-bentseenidiatsoniumheksafluorifosfaatin (uudelleenkitey-25 tetty asetoni-metanolista) (2,87 g, 10,1 mol) liuos di- metyyliformamidissa (joka ei sisältänyt dimetyyliamiinia) lisättiin hitaasti ja samalla sekoittaen n-butyyliamiinin (0,73 g, 10,0 mol), jauhetun natriumkarbonaatin (15 g) ja dimetyyliformamidin (30 ml) seokseen, jota sekoitettiin ja 30 pidettiin -5 °C:n lämpötilassa. Di-atsoniumsuolaliuosta voidaan käyttää huoneenlämmössä, mutta tavallisesti saadaan puhtaampi tuote, jos diatsoniumsuolaliuos valmistetaan ja lisätään n. -50 °C:ssa pidetystä erotussuppilosta. Liuos lämmitettiin 0 °C:seen ja sekoitettiin kunnes saa-35 tiin negatiivinen tulos kokeessa 2-naftolin kanssa (tavallisesti tarvitaan vain muutama minuutti). Lisättiin eette- 16 89488 riä, seos suodatettiin ja suodos pestiin huolellisesti vedellä ja kuivattiin, (triatseeni voidaan tässä kohdin eristää ja uudelleenkoteyttää pentaanista alhaisissa lämpötiloissa ).

5 Menetelmä 3 7-hydroksi-9a-metoksimitosaani. Mitomysiini C (2,2 g 6,6 mmol) liuotettiin 140 ml:aan 0,1 N metanoli-pitoista NaOH:ta (50 %) ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 30 tuntia. Liuoksen pH säädettiin sitten ar-10 voon n. 4,0 IN HCl:n avulla ja uutettiin etyyliasetaatti-uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin alipaineessa noin 30 - 35 °C:ssa, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka liuotettiin eetteriin ja käsiteltiin heksaaniylimäärällä, jolloin muodostui purppuranpunainen sakka. Sakka otettiin 15 talteen ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste hienona purppuranpunaisena jauheena (1,4 g 63 %) *H NMR (pyridiini-ds, 6): 2,05(s, 3H), 2,14(bs, 1H), 2,74(bs, 1H), 3,13(d, 1H), 3,24(s, 3H), 3,56(d, 1H), 20 4,00(dd, 1H), 4,37(d, 1H), 5,05(t, 1H), 5,40(dd, 1H), 5,90(bs, 2H).

Menetelmä 4

Mitomysiini A. 100 mg (0,30 mmol) 7-hydroksi-9a-metoksimitosaania ja 100 mg (0,67 mmol) 3-metyyli-l-p-to-25 lyylitriatseenia liuotettiin 2 ml:aan metyleenikloridia ja 10 ml:aan dietyylieetteriä. Sen jälkeen kun liuosta oli varovasti refluksoitu 8 tuntia, sitä sekoitettiin huoneenlämmössä 18 tuntia. TCL (metyleenikloridi/metanoli, 90:10) osoitti syvän purppuranpunaisen täplän kohdassa Rf = 0,36 30 ja jälkiä epäpuhtauksista kohdassa Rf = 0,41. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja kromatografoitiin Woelmin neutraalilla alumiinioksidilla käyttäen eluointiliuottimina metyleenikloridia ja metyleenikloridi/metanolia (30:1). Fraktiot, jotka sisälsivät komponenttia, jonka Rf = 0,36, 35 yhdistettiin ja haihdutettiin kuviin. Saostamalla kuiviin jäännös metyleenikloridista ja heksaanista saatiin otsi- 17 89488 kossa mainittu yhdiste hienona amorfisena purppuranpunaisena jauheena (25 mg, 24 %), sp. 161 °C.

Analyysi yhdisteelle Ci6Hi9N306: laskettu C 54,96; H 5,44; N 12,02 5 todettu C 53,96; H 5,37; N 11,99.

IR(KBr) max, cm'1: 3400, 3300, 2950, 1700, 1630, 1575, 1200, 1060.

*H NMR (pyridiini-dj, 6): l,82(s, 3H), 2,74, 3,12(d, 1H), 3,24(s, 3H), 3,54(dd, 1H), 3,96(dd, 1H), 4,02(s, 3H), 10 4,22(d, 1H), 4,84(bs, 2H), 5,02(t, 1H), 5,38(dd, 1H) .

Menetelmän 4 saanto nousee 63 %:iin, kun käytetään metyleenikloridia reaktioliuottimena ja huoneenlämpötilaa 24 tunnin ajan.

Menetelmä 5 15 250 ml:n yksikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon pantiin kiinteää Na2C03, amiinin 35-prosenttista vesiliuosta (määrä sama kuin menetelmässä 1) ja jäätä ja suspensiota sekoitettiin -5 °C:ssa (jää-suolahaude). Tähän suspensioon lisättiin tipoittain kylmä p-klooribentseenidiatso-20 niumheksafluorifosfaasin (Aldrich Chemical Co. ) suspensio jäässä, vedessä ja Na2C03:ssa (liuoksen pH noin 7). Kun lisäys oli tehty kokonaan, reaktioseosta uutettiin dietyy-lieetterillä. Yhdistetyt dietyylieetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja väkevöitiin. Kellertävä 25 kiinteä jäännös puhdistettiin pyiväskromatografiällä

Woelm-alumiinioksidilla käyttäen eluointiliuottimena hek-saani/metyleenikloridia (1:1) (aH NMR määritettiin).

Esimerkit 1-10

Seuraavassa taulukossa III esitetyt triatseenit 1 -30 7 valmistettiin edellä kuvatun yleisen menetelmän 1 mukai sesti, jossa on esimerkkinä valmistettu esimerkin 1 triat-seeni. Triatseenit puhdistettiin pylväskromatografiällä Woelm-alumiinioksidilla.

Taulukon III triatseenit 8-10 valmistettiin edel-35 lä esitetyn yleisen menetelmän 5 mukaisesti.

ie 89488 r>

U

O

0O

!~ - ~ V4 s~ s" S —. Z T W <Λ £ CJ n* <N Γ4 04

o <— G G G G G

(/) rn OJ w (N (N Γ4 ΓΜ aj g g G 5 y 5 5

u Z £—Z Z Z Z Z E

G I II I I I I

zzzzzzz

It il II II II II II

z z z z z z z v 'r '«r w S £ S m· £ £ \0 VO VO O \£ a υ u u υ u u m ri ^ rn

G o G C G G G

— I I I I I I I

— Gu CL CL CL CL CL Q« t 5 0 I .

i o -« X ΙΛ u -u + <3 -Γ* A TSt * 1 * * s v 0 9 s > 1 S> c •H 4-) D ra fO Ή H £ ©< Φ-, . f X -· “ 6 _n ^ _Γ· = ^ z = O tn IN _Γ* <Λ

£ — fN

O» u - U £ £ ra U VJ u !- ί !-16 6 6 ί-

S <J U — o ^ N/ O

l I -½ -h £ . ** <n «n ** vo r*

ffi Q) -H O

: w e ^ c 19 8 9 4 8 8 f Γ-Λ

S ΰ ΰ fN

W (N (NS

en s s: u 4J u u « 2 Ξ Z 2 *H Iti 2 Z 2

Ph n il n Z Z 2 *r r s x \o *Ώ yo

VUO

t~* ** u u u

I I I

α α a ro

cH

0 3 ro E 3

•H I

β ^ 0 i.

ro + 4J s* · * Ό 7 s Ö u 3 <N rsi -M — .J'· c j, 5* 5* 1 δ" ^ ^

Λ : 3 S s W O

3 λ: p ro . -n

O

M U

M C

M

rH

λ; 9 * 3 ro _ H p oo σ* o

-.. 3 ‘H

ro 03

H W

20 8 9 4 8 8

Esimerkki 11 1-[2-(3-nitro-pyridyyliditio)etyyli]-3-(4-metyyli-fenyyli)-triatseeni 4-metyylifenyylidiatsoniumkloridiliuos valmiste-5 taan kuten menetelmässä 1 on kuvattu p-toluidiinista ja säädetään pH-arvoon 6,8 - 7,2 0 °C:ssa kuten mainitussa menetelmässä on kuvattu.

Tällä tavalla valmistettiin liuos, joka sisälsi 21,15 mmol diatsoniumsuolaa 45 ml:ssa liuosta ja se pan-10 tiin tiputussuppiloon, joka oli yhdistetty 250 ml:n pyö-reäpohjaiseen kolmikaulapulloon, joka sisälsi 5,34 g (20,0 mmol) 2-(3-nitro-2-pyridyyliditio)etyyliamiinia, 7 g natriumkarbonaattia ja 150 ml dioksaania joka oli lisätty pulloon tässä vaiheessa. Pulloon lisättiin kyllästetttyä 15 natriumkarbonaatin vesiliuosta 6 ml ja jäätä 10 g. Pullo jäähdytettiin jäähauteella ja sen sisältöä sekoitettiin mekaanisesti. Sitten lisättiin diatsoniumsuolaliuos tipoittaan tunnin kuluessa tiputussuppilosta. Kun koko lisäys oli tehty, reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen 20 lämpötilaan ja sitä uutettiin sitten kolmella 400 ml:n eetterierällä. Kun uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, saatiin haluttu tuote, joka puhdistettiin kromatografisesta käyttäen alumiinioksidilla täytettyä kolonnia, halkaisija 25,4 mm ja pituus 254 mm, ja pylvään kehittämiseen ja 25 eluoitiin heksaani/metyleenikloridia (4:1), heksaani/mety- leenikloridia (3:2), heksaani/metyleenikloridia (1:4) ja lopuksi metyleenikloridia, joka sisälsi 1 % metanolia. Sopivat fraktiot (todettiin TLC:llä) yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,5 g otsikossa mainittua yh-30 distettä.

Esimerkit 12 - 19

Yleinen menetelmä 7-alkoksi-9a-metoksimitosaanien (12 - 19) valmistamiseksi

Liuos, jonka muodostui triatseeni (2,4 ekvivalent- 35 tia) CH2Cl2/metanolissa (4:1), lisättiin 7-hydroksi-9a-me- toksi-mitosaanin (valmistettu menetelmässä 3) liuokseen 2i 89488 CH2Cl2/metanolissa (4:1). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä ja reaktion kulkua seurattiin ohutkerroskro-matografiällä (TLC) (LO % MeOH CH2Cl2:ssä). 7-alkoksi-9a-metoksimitosaanituote ilmenee tumman purppurana täplänä 5 TLC:ssä. Reaktioseos kromatografoidaan Woelm-alumiinioksi-dilla, kun reaktion katsotaan TLC:n perusteella olevan täydellinen, ja 7-alkoksi-9a-metoksimitosaani saadaan amorfisena kiinteänä aineena. Valmistetut tuotteet on identifioitu esimerkkeinä 12 - 18 taulukossa IV.

22 89488

O

r-» co 0 o

N M

'l—l' « « <0 z z

•H

tn ·' - k. v un ^ t rs >i - -

«H νβ SO

<TJ „ „

C SS

03 0) - -

r-. O •'T

*-· ro n •H ^ ^

(Q CD CO

p un m x , .

ή υ υ < H b

rH

s oi

H

X - - X - .

-Γ XX -Γ ~ X * X - ·"* ** t>0 ro <rt ro t/j *. J3 * ·* £ + + 03 lH * w Ό ^ * w "3 ^

•ro —, | M ffl Ό Ό VJvöOO

Q) * '-M wq'·*·'^ w E _ /-« I -O· - O xr CO - O rt r3 / \ -rt cd n o rt cd m o rt <0 Ϊ ,, /-\ C ' - - - g c=y 8 / \ -H - Σ ^ - >n •p W<N >C > r| * * * * - i - .

E ^ ,H III x XX

> 1 u \ / p - ; - - S 5 \ / >| * -a - * « J ' » o § /=\ O* s ^ S " Ξ - 3 s 0*}r[ / \ o· r-* γμ cd r- sd © -X y n x? r"0 ^ · un o ru — un o ►X S. / CX - <n - ► · <n *» -» 3 j_ \ _ / «-4 ή ro ι/η ή m un P-H flj \ / Ä · , % 3 <Xi f\ Z - — > - - . _ . .

<0 1 o n — * — — * ~ I — —

E"1 -rt £ x g- I-hIIIN I — II

tO t, . m ro m ro <o ^ y ^ H » * % 0 * M » «· i/> «· · 1Λ >* »

y *J-Ow£^*n^yiO

"“· (O OCDOCO^O©^*· 1 cd σ γν ru sd ru ru rv rv ^ o <n ro r- —» rv m ^ ro

X

U

(N

X (N

S

rt X I

ίο Sn ϋ « * Ϊ u o

II

Il II

1 s •rt ’: i 3 rt E · (Λ ω O a j3 : u ε e « <·* rt m I: 23 89 488 n n » r* vo mm

^ VT w m VO VO

* · PM PM »*

m-t ^ »M — CO CO

ft «H

* * 2 2 2 2 Z 2 - rO — ·** σ> vo o vo j m o <N \o vo vo „ tr.o^ - - - 1,1 '“CJ mm mm

>, m VO

-H *' x' 5 * * *X

Q1 > ·· ....

G ·* ·' ,H _ mv mvo rrt <=> m ·_: "T- mm m o og vo S « ^ ω -h - * -vo - vo Z '"SiJj mm m. m.

G n im y 7 mm mvomvo •h 10 ω 8 3 J J V g J ° “ J ^ Λί .2 in .. ..

fH " /* ^* ** fc4 &M HCi- < f f* ~ c • * % » * * * * T" o m o omo o m o «m vo pm — o — — co on -

| PM Ρ*· PM mr^PM PM CO PM

g m — —4 m υ .. * * ...

'*—' o o o m o o m o o o o m cd n* PM m m m pm vo rMmrMvo fy> vo o *τ σν vo σ σν Ό o " m(N«—4 n (N h h m ng —· —« •I— * x -Γ -* Χ-Γ-Γ* — X — ^XX —XX _ — X ^ X m — n — x 3 WO PM · - * - - 3 *. ut * tn * * tn-** ^4 LD -Q jj Ό j: w "3 -P rp< I 2 ^ www — wrQjj.

f-J U| W^.«—'w PM O VO VO O ^ - -

.f—, I VOPMO^T Ρ*·* ΓΜ r*4 r^.PM*TpgW

•—- m«*oo — * - _« ^ n ·* <m m pm m «...«— ~ pm "V m «vmvo rj *H - ·*** - r- M -H - — * * — — — rv Tl '-xC-‘ XXX X X — Ä p-.

Ο ^ x — XX — pm — — — xx *H ^ PM , ΓΜ ΓΜ « M u * ·**—*»* —.

3 s^. p *r3r·* waj*^x tn m *» * c ri nn =~ = E j3 — ·3 — .a .a w = — a a,Ui — o — — — o — — — — — vo rfl Q4 O —· CD © VOPMPM* PM vo vo o ^ £-t r »V « O OV-CV-3 — — CD vo — rr ~ ·~* ** - Ό - - ► - r* ^ m m pm m m ^ • S % · * vo * 5S * - ' · - * —» «► m - * - * -.

- . X —» —* X -* X -* . -* Ä ~ _ χ

Wx*^xx~* x — x m x x x x — m — m pm — • *W*—. ·»·.»« «g W -3 Ό Ό Ό M-flOg Π J *C -3 73 ' 1 vo vo vo Tr cd aa o pm pm ^ o cd sd

CvP**V/tPMV VO O m OV ot O ΙΛ N «r mPMm^m h π n v — pm m m « . o o 9 >1 T to (Tj ™ n pm

· · S X X X

; * ; <0 U U O

fc*5 pm PM PM

X X x . - , u u u

‘ ' * I I I

H I» » c: xx

-H

m I M Ό ·...· -HU· o (/] d) 0 ^ vr» vo ;-. W E G - - 24 89488

CD (N

Ό ^ r- v • te ρ- οο ,--

—* «-Η ON ON

Z 2 Z Z

fQ ON υΊ O \o CO CO i/N ^ ί mm mm nj

£ +J

-H x' χ x' ' -C

ra 11 1 = O

S ·» ·' - -

rp \o m m & M

0) cn ι-h ^

S*. » «. -M

*T *T ^ <-» rfl m ui \n in <vj a -y

. . *H

—i u o υ υ ·ή < .. m ι# > E-· tn E< Cm " » r—i

P

- - - - « » — O O O O O UI © Ij *"· CD O O VövOiMvO T* I <N Γ* (N <*N ON VO o ^ S f*> ^ n (n h -t _* Λ u g

3 ΟΟΟιΛ O O O O

P Z *ruin-i*o Ό O r-4 —· -¾ ^ ^ ttonvoo rg r- cn <u il Π M -1 H mm — — a 3 fö ;ra n V) « — (Λ :ra * „ ·· --·

— ... OMH

·> a» — — - — — — co S ·η h ^ — xi — a i x ο'ιί-Ιω . * - - x ^ ^ — ,-h cj O ui- ..*".. .

-3 » Ό — * E E Ό Φ T O

m „ 10---o o~q ^ 04^0-^ ^ *Γ © *- r-^(NO 0D CO vO vO , Ί? -H - ™ v o. -/n · 2, >.

p up cn-^tw - m ^ ^ r^-C

fö V1 . -1 . ^ m . . ·" § _ c E-· _ . - . . _ . + » •H x — = — — XX— ~ — < 5— X — X X — — χ ro

m — — — <N -rH

>n W.-σ* ' ·3 -Ό ~ » -5 -5

.¾ ώ m 73 tj ε "Ό — ε tn-r-i-H

u ~ — — — — — o — DO-Ptn " o o m -T in m fN <n 4J —I jj S.

o in m o r» m - <n JJ4JQJP

“ <n m m" m N m' * «i rn -2 ’SS

X .... · o .3 -p -h S — _T — — — X X-^^c z X X X X X X - x in n "c 9 rn * Γ,-mn. ^ % "5-3:8 ‘ * --¾ *01 w ε ε λ λ ό j ^ c aoramio in o τ m tN G -H ra coomm ai(Naioimu)^.CU) - ·- - ·- - - - - - C · O (Λ

— m m ^ — m m v r. *H —Ιι·Η -H

U ra I > 4J -H ra /-1 0) 4J| q -u 77 / \ a; d) I ra -u X O O J-ι ra 0) y \ s o n h -u ta ö s » | 3 m : > ^ Q 4J ta λ; -h ra * | ^ aJ e ta ^ ^ n la h q x ^ * ii o a x o £h 3 2 > υ i Ä I II —___ _ __ ^ * m λ u n ·»—» i 3 -1^0 -: SgÖ i »

Claims (8)

25 89 488

1. Menetelmä kaavan (IX) mukaisten 7-alkoksi-9a-metoksimitosaanijohdannaisten valmistamiseksi, 5 S ch2ocnh2 R °lifir”>i0CH3 cw r (ix) 3 \J>-R jossa kaavassa R5 on vety tai C1.6-alkyyli ja R6 on C1.12-alkyyli tai substituoitu C^^-alkyyli, jolloin siihen hii-15 liatomiin, joka on liittynyt mitosaanin 7-happiatomiin, on liittyneenä 1 tai 2 vetyatomia ja mainitut substituentit on valittu ryhmästä, jonka muodostavat C1.6-alkoksi, pyri-dyyli, bentsyylitio, morfolino ja 1,3-dioksolan-2-yyli, tunnettu siitä, että mitosaani, jolla on kaava (X) 20 0 n CH.OCNH- HO JK. T 2 2 ϊΊτχΖ3 25 (X) saatetaan reagoimaan triatseenin kanssa, jolla on kaava (XI) 30 Ar-N=N-NH-R6 (XI) joissa kaavoissa R5 ja R6 ovat edellä määritellyt ja Ar on diatsotoitavissa olevan aromaattisen amiinin orgaaninen 35 tähde. 39 488 26

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (XI) mukainen triatseeni on 3-metyyli-l-(4-metyylifenyyli)triatseeni.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että käytetään ainakin kaksi moo- liosaa triatseenia suhteessa kaavan (X) mukaiseen mitosaa-niin.

4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioväliaineena käytetään 10 inerttiä, kaavan (X) mukaisen mitosaanin nestemäistä orgaanista liuotinta.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioväliaineena käytetään alempaa alkanolia, alemman alkaanihapon alempaa alkyylies- 15 teriä, di(alempi alkyyli)eetteriä, alempaa polyhalogenoi-tua alifaattista hiilivetyä tai syklistä alifaattista eetteriä, jossa on enintään 8 hiiliatomia.

6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktioväliaineena käytetään 20 metyleenikloridia, metanolia, dietyylieetteriä, etyyliasetaattia tai näistä kahden tai useamman seosta.

7. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiolämpötila on 0 - 60 °C.

8. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiolämpötila on 0 -25 °C. 27 89 488