FI89243C

FI89243C - Therapeutic system and procedure for its employment

Info

Publication number: FI89243C
Application number: FI871399A
Authority: FI
Inventors: Karin Wolter; Fritz Herrmann; Hans Rainer Hoffmann; Guenther Simon; Thomas Kissel; Joerg Reinhardt
Original assignee: Lohmann Gmbh & Co Kg; Sandoz Ag
Priority date: 1986-04-17
Filing date: 1987-03-31
Publication date: 1993-09-10
Also published as: DK170434B1; HUT46548A; NZ220016A; SK279947B6; FI89243B; FI871399A; DK662887D0; KR880701119A; FI871399A0; IL82192A0; ES2055692T3; PL155408B1; EP0242827B1; EP0242827A1; WO1987006144A1; JPH01500115A; CZ284976B6; CZ268587A3; GR3003570T3; HU203842B

Description

1 892431 89243

TERAPEUTTINEN JÄRJESTELMÄ JA SEN VALMISTUSMENETELMÄ -TERAPEUTISK SYSTEM OCH FÖRFARANDE FÖR DESS ANSTÄLLNINGTHERAPEUTIC SYSTEM AND ITS MANUFACTURING METHOD - THERAPEUTIC SYSTEM AND THEIR MANUFACTURING SYSTEM

Keksinnön kohteena on levymäinen terapeuttinen 5 järjestelmä vaikuttavien aineiden antamiseksi ihoon, johon kuuluu vaikuttavalle aineelle tarkoitettu varas-tosäiliö(säiliöitä), jossa(joissa) on vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitettuja alueita, ja ihoon liimautuvia alueita järjestettynä järjestelmän ihoa 10 vasten kohdistuvalle pulelle. Edelleen keksinnön kohteena on menetelmä levymäisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi.The invention relates to a plate-like therapeutic system for the administration of active substances to the skin, comprising an active substance storage container (s) with areas for the release of the active substance and skin adhesive areas arranged against the skin of the system 10. The invention further relates to a method for manufacturing a plate-like therapeutic system.

Keksinnön kohteena on siten transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä lääkeaineiden tai myös kos-15 meettisesti vaikuttavien aineiden antamiseksi ihmisen tai eläimen iholle.The invention thus relates to a transdermal therapeutic system for the administration of drugs or also cosmetically active substances to human or animal skin.

Terapeuttinen järjestelmä on lääkeainetta tai muuta vaikuttavaa ainetta sisältämään tarkoitettu laite tai antomuoto, joka vapauttaa yhtä tai useampaa vaikut-20 tavaa ainetta ennalta määrätyllä nopeudella, jatkuvasti tiettynä aikana tiettyyn antoalueeseen.A therapeutic system is a device or form of administration for containing a drug or other active agent that releases one or more active agents at a predetermined rate, continuously over a period of time at a particular site of administration.

Nämä järjestelmät ovat terapeuttisia tarkkuus-instrumentteja, joiden rakenteelta vaaditaan huomattavia ominaisuuksia jatkuvan vaikuttavan aineen vapautu-25 misen toteuttamiseksi.These systems are therapeutic precision instruments whose construction requires considerable properties to achieve sustained release of the active ingredient.

Terapeuttisia järjestelmiä on jo kehitetty erilaisiin käyttötarkoituksiin ja myös ihoa varten. Niillä voidaan saavuttaa topikaalinen kuin myös systeeminen vaikutus. Tällä tavoin annettavien vaikuttavien 30 aineiden suuren lukumäärän ja niiden poikkeavien kemiallisten, fysikaalisten ja farmakologisten ominaisuuksien takia on mahdotonta ratkaista kaikkia terapeuttisia ongelmia vain yhdellä järjestelmällä.Therapeutic systems have already been developed for various uses and also for the skin. They can achieve a topical as well as a systemic effect. Due to the large number of active substances to be administered in this way and their different chemical, physical and pharmacological properties, it is impossible to solve all therapeutic problems with just one system.

Ennestään tunnetaan lukuisia pintaa myötäile-35 viä terapeuttisia järjestelmiä lääkeaineiden saattamiseksi iholle. Näistä on esitetty lyhennelmä esim. teoksessa Klaus Heilmann: Therapeutische Systeme, Ferdinand 2 89243Numerous surface-to-surface therapeutic systems for administering drugs to the skin are already known. These are summarized, for example, in Klaus Heilmann: Therapeutische Systeme, Ferdinand 2 89243

Enke Verlag, Stuttgart, 1977. Aiemmin tunnetuista järjestelmistä ei kaikissa tapauksissa saavuteta täysin tyydyttäviä vaikutuksia.Enke Verlag, Stuttgart, 1977. Previously known systems do not achieve fully satisfactory effects in all cases.

Konventionaalisen tunnetun transdermaalisen 5 terapeuttisen järjestelmän rakenteeseen kuuluu vaikuttavalle aineelle tarkoitettu varastosäiliö, jossa vaikuttava aine voi olla kiinteässä, nestemäisessä tai liuosmuodossa, ja paineherkkä liimakerros, jonka avulla järjestelmä kiinnitetään läheiseen kontaktiin ihon 10 kanssa.The structure of a conventional known transdermal therapeutic system comprises a storage container for the active substance, in which the active substance may be in solid, liquid or solution form, and a pressure-sensitive adhesive layer by means of which the system is brought into close contact with the skin 10.

Tätä periaatetta ei voida soveltaa, kun vaikuttava aine ei diffundoidu liimakerroksen läpi, vaikuttavan aineen ja liima-aineen välillä tapahtuu kemiallinen reaktio tai vaikuttava aine on liima-ainee-15 seen liukenematon tai vain huonosti liukeneva. Näissä tapauksissa ongelmaa on yritetty ratkaista saattamalla vaikuttavan aineen varastosäiliö, jossa ei ole liima-ainetta, tai pelkkä vaikuttava aine suoraan ihokontaktiin, ja kiinnittämällä tämä varastosäiliö tai pelkkä 20 vaikuttava aine ihoon erillisin keinoin. Tällöin voidaan käyttää erillisiä tarttuvia kiinnittimiä, esim. teippejä, tai varastosäiliö tai vaikuttava aine voidaan yhdistää laastariin siten, että säiliö tai vaikuttava aine on laastarin liima-ainereunojen ympäröimänä (katso 25 esim. DE-OS 29 02 183). Jos kosketuspinta on tietyn kokoinen, niin vakioista ihon kosketusta, joka on välttämätön kontrolloidussa hoidossa, ei enää voida taata käytettäessä tällaista laitetta pidemmän aikaa, esim. useiden päivien tai jopa viikkojen ajan, johtuen väis-30 tämättömistä kehon ja lihasten liikkeistä.This principle cannot be applied when the active substance does not diffuse through the adhesive layer, a chemical reaction takes place between the active substance and the adhesive, or the active substance is insoluble or only sparingly soluble in the adhesive. In these cases, an attempt has been made to solve the problem by placing the active substance storage container without the adhesive or the active substance alone in direct skin contact and attaching this storage container or the active substance alone to the skin by separate means. In this case, separate adhesive fasteners, e.g. tapes, can be used, or the storage container or active ingredient can be connected to the patch so that the container or active ingredient is surrounded by the adhesive edges of the patch (see 25 e.g. DE-OS 29 02 183). If the contact surface is of a certain size, then the constant skin contact necessary for controlled treatment can no longer be guaranteed when using such a device for a long time, e.g. for several days or even weeks, due to unavoidable body and muscle movements.

Julkaisussa DE-OS 32 02 775 on ehdotettu, että vaikuttava aine jaetaan rasterimaisesti liimapintaan. Liimapinta on periaatteessa tarpeeksi suuri vaikuttavan aineen kiinnittämiseksi ihoon ja sen pitäisi teoriassa 35 mahdollistaa vaikuttavan aineen säiliön litteän kiinnityksen. Kuitenkin, koska vaikuttava aine ei ole liima-kerroksen kanssa samalla tasolla, kerrokseen kohdistuu li 3 89243 ihoon liimaamisen jälkeen jatkuva paine. Tästä syystä liitosalueet irtoavat jälleen helposti väistämättömien kehon ja lihasten liikkeiden johdosta, jolloin paineen muutokset vaikuttavat vaikuttavan aineen tasaiseen 5 ihokontaktiin estäen vaikuttavan aineen kontrolloidun vapautumisen.DE-OS 32 02 775 proposes that the active substance is distributed raster-like on the adhesive surface. The adhesive surface is in principle large enough to adhere the active substance to the skin and should, in theory, allow a flat adhesion of the active substance container. However, since the active ingredient is not at the same level as the adhesive layer, the layer is subjected to a constant pressure after gluing the li 3 89243 to the skin. For this reason, the joint areas are again easily detached due to the inevitable movements of the body and muscles, whereby changes in pressure affect the even skin contact of the active substance, preventing the controlled release of the active substance.

Julkaisussa DE-OS 34 23 328 on esitetty itsestään kiinnittyvä laastari, jossa on erillisiä vaikuttavan aineen lohkoja. Ko. julkaisussa kuppimaiset vaikut-10 tavan aineen lohkot ja liima-ainelohkot on järjestetty ei-liimautuvalle pohjalle. Tämän vaikutuksesta julkaisun mukaan kyetään pitämään liima-ainelohkot ja vaikuttavan aineen lohkot samalla tasolla. Kun laastaria käytetään, ihokontaktialan koko ja siten vapautuvan 15 vaikuttavan aineen määrä riippuu laastariin kohdistuvasta paineesta. Tällaista laastaria ei voida käyttää terapeuttisena järjestelmänä.DE-OS 34 23 328 discloses a self-adhesive patch with separate blocks of active substance. Ko. in the cup, the cup-like active substance blocks and the adhesive blocks are arranged on a non-adhesive base. As a result of this, according to the publication, it is possible to keep the adhesive blocks and the active substance blocks at the same level. When the patch is used, the size of the skin contact area and thus the amount of active substance thus released depends on the pressure applied to the patch. Such a patch cannot be used as a therapeutic system.

Julkaisussa DE-OS 3319 469 on ehdotettu, että vaikuttava aine jaetaan mikrohuokoisen filmin huo-20 kosiin, joka voidaan joko kokonaan tai osittain päällystää liima-aineella ihoon kiinnittämistä varten. Myös tässä sovellutuksessa vaikutetaan huokosten aukosta vapautuvan vaikuttavan aineen ja ihon väliseen kontaktiin, koska huokosten aukot eivät ole samalla tasolla 25 liima-alnealueiden kanssa. Tästä syystä liimakerros estää vaikuttavan aineen ja ihon pinnan välisen kontaktin. Myös tällä järjestelmällä on siten vaikuttavan aineen kontrolloitu anto mahdotonta.DE-OS 3319 469 proposes that the active substance is distributed in the pores of a microporous film which can be either completely or partially coated with an adhesive for application to the skin. Also in this application, the contact between the active substance released from the pore opening and the skin is affected, since the pore openings are not at the same level as the adhesive areas. For this reason, the adhesive layer prevents contact between the active substance and the skin surface. Thus, even with this system, the controlled administration of the active substance is impossible.

Muita iholle saatettavia, tekniikan tasoa 30 kuvaavia laitteita tuo esiin julkaisu FR 2 562 800, jossa on esitetty iontoforeettinen laite lääkeaineen kuljettamiseksi ihon läpi, jossa lääkkeen vapautumista kontrolloidaan sähköisesti, ja julkaisu EP 147 119, jossa on esitetty liimautuva suojapäällyste esim. haa-35 voja varten, joka läpäisee kosteutta.Other prior art devices for application to the skin are disclosed in FR 2 562 800, which discloses an iontophoretic device for the transdermal delivery of a drug, in which the release of the drug is controlled electrically, and EP 147 119, which discloses an adhesive protective coating, e.g. for moisture permeable.

Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on tuoda esiin pintaa myötäilevä terapeuttinen järjestelmä vai- 4 39243 kiittävien aineiden antamiseksi iholle, jolla järjestelmällä saavutetaan vakiokosketus vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetun alueen ja ihon välillä vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetun alueen koosta 5 riippumatta, vaikka järjestelmää jouduttaisiinkin käyttämään pidempiä aikoja.It is an object of the present invention to provide a surface-to-surface therapeutic system for administering silenticidal agents to the skin which provides constant contact between the release zone and the skin release area regardless of the size of the release zone, even if the system is to be used for extended periods of time.

Edellä mainitut ongelmat on ratkaistu keksinnön mukaisella pintaa myötäilevällä terapeuttisella järjestelmällä, jossa joko ihoon liimautuva alue on 10 jakautuneena koko ihon kanssa kosketuksiin tulevaan alueeseen ja vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetut alueet on järjestetty yksittäisiksi osastoiksi tähän ihoon liimautuvaan alueeseen; tai vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitettu alue on jakautuneena 15 koko ihon kanssa kosketuksiin tulevaan alueeseen ja ihoon liimautuvat alueet on järjestetty yksittäisiksi osastoiksi tähän vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitettuun alueeseen. Keksinnön mukainen järjestelmä on erityisen edullinen sellaisten vaikuttavien aineiden 20 antoon, jotka reagoivat ei-toivotusti liima-aineen kanssa tai eivät diffundoidu liima-ainekerroksen läpi iholle.The above-mentioned problems have been solved by the surface-following therapeutic system according to the invention, in which either the skin-adhesive area is distributed over the entire skin-contacting area and the active substance-releasing areas are arranged in individual compartments in this skin-adhesive area; or the release area is distributed over the entire skin contact area and the skin adhesive areas are arranged in separate compartments in the release area. The system of the invention is particularly advantageous for the administration of active ingredients which react undesirably with the adhesive or do not diffuse through the adhesive layer onto the skin.

Eräässä sovellutuksessa vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetusta alueesta koostuvat osastot 25 on järjestetty yhdenmukaiseen tai epäyhdenmukaiseen järjestykseen ihon kanssa kosketuksiin tulevaan alueeseen. On erityisen edullista, jos vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetusta alueesta koostuvat osastot ovat pyöreän tai kulmikkaan muotoisia. Ihon kanssa 30 kosketuksiin tulevassa alueessa ihoon liimautuvasta alueesta koostuvat osastot voivat olla jakautuneena säännöllisesti tai epäsäännöllisesti. Ihoon liimautuvat osastot voivat olla pyöreän tai kulmikkaan muotoisia. Tietyissä tapauksissa, voi olla erityisen edullista 35 järjestää ihoon liimautuvasta alueesta ja vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoiteutsta alueesta koostuvat osastot vuorotteleviksi kaitaleiksi. Eräässä sovellu- li 5 89243 tuksessa ihon kanssa kosketuksiin tulevassa alueessa voi olla periferaalinen ihoon liimautuva reuna. Keksinnön mukaiseen järjestelmään voi kuulua myös joustava päällyskerros, joka on suuntautunut ihosta poispäin, 5 ja, valinnaisesti, irroitettava suojakerros. Mekaanisen kestävyyden parantamiseksi järjestelmään voi kuulua aukoilla varustettu vahvistekerros. Vahvistekerroksena voidaan käyttää paperia, tekstiiliä, metalli- tai muo-vifilmiä tai niiden laminaatteja. Vahvistekerroksen ja 10 vaikuttavalle aineelle tarkoitetun varastosäiliökerrok-sen väli voi olla joko kokonaan tai osittain varustettu liima-ainekerroksella . Vaikuttavan aineen varastosäiliö voi sisältää yhtä tai usempaa vaikuttavaa ainetta, jolla on topikaalinen tai systeeminen vaikutus.In one embodiment, the compartments 25 of the area for release of the active substance are arranged in a uniform or non-uniform order in the area in contact with the skin. It is particularly advantageous if the compartments consisting of the area intended for the release of the active substance are round or angular in shape. In the area in contact with the skin 30, the compartments consisting of the area adhering to the skin may be distributed regularly or irregularly. The compartments that adhere to the skin may be round or angular in shape. In certain cases, it may be particularly advantageous to arrange the compartments of the area adhering to the skin and the active substance to release the intended area into alternating strips. In one application, the 89243 skin contact area may have a peripheral skin adhesive edge. The system of the invention may also include a resilient cover layer facing away from the skin, and, optionally, a removable protective layer. To improve mechanical strength, the system may include a reinforced layer with openings. Paper, textiles, metal or plastic films or their laminates can be used as the reinforcement layer. The distance between the reinforcing layer and the storage tank layer 10 for the active substance can be either completely or partially provided with an adhesive layer. The active substance storage container may contain one or more active substances having a topical or systemic effect.

15 Vaikuttavana aineena voidaan edullisesti käyt tää esim. sydänglykosidejä, esim. digitalis lanata-β-asetyylidigoksiini; verisuonien laajentajia, esim. pentaerytrityylitetranitraatti, sinnaritsiini tai nitroglyseriini; lihasspasmolyyttejä, esim. moksaveriini 20 HC1; sepelvaltimolääkkeitä, esim. oksifedriini HC1; sepelvaltimon laajentajia, esim. N-(3,3-difenyylipro-pyyli)-alfa-metyyli-bentsyyliamiini HC1 (fendiliini); antihistamiineja, esim. klemastiini tai antiemeettinen-dimethydrinaatti; analeptejä, esim. kofeiini; kipulääk-25 keitä, esim. fenatsonikloraalihydraatti; unilääkkeitä, esim. klorobutanoli; lihasten verisuonten laajentajia, esim. nikotiinihappo; vitamiini B6, esim. pyridoksiini; keuhkoputken laajentajia; sydänlääkkeitä; nesteenpoistolääkkeitä; fosforiesteraasin estäjiä; teofylliiniä ja 30 sen yhdisteitä, esim. oksitrifylliini, aminofylliini, teofylliininatriumglysinaatti, teofylliininatriumsa-lisylaatti; kuin myös teofylliinin johdannaisia, bro-moteofylliini, kloroteofylliini, etamifylliini, dipro-fylliini, etofylliini ja proksifylliini; kuin myös pu-35 nerrusta aikaansaavia aineita, kuten nikotiinihap-ρο-β-butoksietyyliesteri ja/tai nonyylihappovanillyy-liamidi; tulehdusta vastustavia aineita, esim. ety- 6 89243 leeniglykolimonosalisylaatti tai dietyyliamiinisalisy-laattia. Edullisia vaikuttavia aineita ovat amfeta-miniili, betahistiini, beta-asetyylidigoksiini, bopin-dololi, buprenorfiini, klemastiini, diklofenaakki, 5 diltiatseeni, dimenhydrinaatti, dietyyliamiinisalisy-laatti, etyleeniglykolimonosalisylaatti, 5-fluoroura-siili, glibenklamidi, hydromorfoni, ibuprofeeni, iso-propyyli-4-(2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli)-1,4-dihyd-ro-5-metoksikarbonyyli-2,6-dimetyyli-3-pyridiini-kar-10 boksylaatti, ketotifeeni, L-tyroksiini, nikotiini, nikotiinihappo-fi-butoksietyyliesteri, nonyylihappo-vanillyyliamidi, pindololi, salbutamoli, tamoksifeeni, titsanidiini, kuin myös niiden emäkset, suolat ja johdannaiset. Vaikuttavia aineita voidaan käyttää myös 15 yhdistelminä. Edullisia yhdistelmiä ovat: A. Sydänglykosidi, kuten digitalis lanata-fl-ase- tyylidigoksiini, yhdistettynä 1. verisuonia laajentavan aineen, esim. penta- 20 eritrityylitetranitraatin tai nitroglyserii nin, kanssa; 2. lihasspasmolyytin, esim. moksaveriini HCl, kanssa; 3. sepelvaltimolääkkeen, esim. oksifedriini 25 HCl, kanssa; tai 4. sepelvaltimon laajentajien, esim.As the active ingredient, for example, cardiac glycosides, e.g. digitalis lanata-β-acetyldigoxin, can be advantageously used; vasodilators, e.g. pentaerythrityl tetranitrate, cinnarizine or nitroglycerin; muscle spasmolytes, e.g. moxaverine HCl; coronary drugs, e.g., oxyphedrine HCl; coronary dilators, e.g., N- (3,3-diphenylpropyl) -alpha-methyl-benzylamine HCl (phendilin); antihistamines, e.g. clemastine or antiemetic dimethydrinate; analeptics, e.g. caffeine; analgesics, e.g., phenazonochloror hydrate; sleeping pills, e.g., chlorobutanol; muscle vasodilators, e.g., nicotinic acid; vitamin B6, e.g. pyridoxine; bronchodilators; medicines for heart disease; diuretics; phosphoric esterase inhibitors; theophylline and its compounds, e.g., oxytrifylline, aminophylline, theophylline sodium glycinate, theophylline sodium salicylate; as well as theophylline derivatives, bromotheophylline, chlorothiophylline, ethamifylline, diprophylline, etophylline and proxifylline; as well as pu-35 agents such as nicotinic acid ρο-β-butoxyethyl ester and / or nonyl acid vanillylamide; anti-inflammatory agents, e.g. ethylene glycol monosalicylate or diethylamine salicylate. Preferred active ingredients are amphetaminyl, betahistine, beta-acetyldigoxin, bopinolol, buprenorphine, clemastine, diclofenac, diltiazen, dimenhydrinate, diethylamine salicylate, propylene glycol monosalicylate, hydroglycide, 5-fluoroura -4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridine-carboxylate, ketotifen, L-thyroxine, nicotine, nicotinic acid t-butoxyethyl ester, nonyl acid-vanillylamide, pindolol, salbutamol, tamoxifen, tizanidine, as well as their bases, salts and derivatives. The active ingredients can also be used in combination. Preferred combinations are: A. A cardiac glycoside such as digitalis lanata-β-acetyldigoxin in combination with 1. a vasodilator, e.g. pentacythrityl tetranitrate or nitroglycerin; 2. with a muscle spasmolytic, e.g. moxaverine HCl; 3. with a coronary drug, e.g. oxyphedrine HCl; or 4. coronary dilators, e.g.

N-(3.3-difenyylipropyyli)-alfa-metyylibentsyy-liamiini HCl (fendiliini), kanssa; 30 B. Antihistamiini, klemastiini, yhdistettynä glu- kokortikoidin, esim. deksametasonin tai klo-kortolon-21-pivalaatin, kanssa; C. Antihistamiini, kuten antiemeettinen-dimenhyd- 35 rinaatti, yhdistettynä 1. verisuonien laajentajan, antihistamiinin, esim. sinnaritsiinin, kanssa; li 7 89243 2. analeptin, esim. kofeiinin, kanssa; 3. analgeetin, antipyreetin, esim. fenatsoni-klo-raalihydraatin, kanssa; 4. hypnootin, anesteetin, antiseptin, esim. klo- 5 robutanolin, kanssa; 5. lihasten verisuonten laajentajan, lipidipitoi-suutta madaltavan aineen, esim. nikotiiniha-pon, kanssa; tai 6. vitamiini B6:n, esim. pyridoksiinin kanssa; 10 D. Keuhkoputkea laajentava aine, sydänlääke, nesteenpoistolääke, fosforidiesteraasi-estäjä-teofylliini, yhdistettynä muiden 1. teofylliiniyhdisteiden kanssa, kuten: 15 oksitrifylliinln aminofylliinin teofylliininatriumglysinaatin tai teofylliininatriumsalisylaatin, kanssa; tai 2. teofylliinijohdannaisten, kuten: 20 bromoteofylliinin, klooriteofylliinin, etamifylliinin, diprofylliinin, etofylliinin tai 25 proksifylliinin, kanssa; E. Punerrusta aiheuttava aine, kuten nikotiini-happo-fl-butoksietyyliesteri ja/tai nonyylihap-povanillyyliamidi, yhdistettynä tulehdusta 30 vastustavan aineen, esim. etyleeniglykolimono- salisylaatin tai dietyyliamiinisalisylaatin, kanssa.N- (3,3-diphenylpropyl) -alpha-methylbenzylamine with HCl (phendilin); B. Antihistamine, clemastine, in combination with a glucocorticoid, e.g. dexamethasone or chlorocortolone-21-pivalate; C. An antihistamine such as an antiemetic dimhydrinate in combination with 1. a vasodilator, an antihistamine, e.g. cinnarizine; li 7 89243 2. with an analyte, e.g. caffeine; 3. with an analgesic, an antipyretic, e.g. phenazone chloral hydrate; 4. with a hypnotic, anesthetic, antiseptic, e.g. chlorobutanol; 5. with a muscle vasodilator, a lipid lowering agent, e.g. nicotinic acid; or 6. with vitamin B6, e.g. pyridoxine; 10 D. Bronchodilator, cardiac drug, dehydrating drug, phosphorus diesterase inhibitor-theophylline, in combination with other 1. theophylline compounds such as: 15 oxytrifylline aminophylline with theophylline sodium glycinate or theophylline sodium salicylate; or 2. with theophylline derivatives such as: bromoteophylline, chlorotheophylline, ethamiphylline, diprophylline, etophylline or proxifylline; E. A reddening agent such as nicotinic acid t-butoxyethyl ester and / or nonyl acid povanillylamide in combination with an anti-inflammatory agent, e.g. ethylene glycol monosalicylate or diethylamine salicylate.

Tällaisten vaikuttavien aineiden yhdistelmien 35 eräänä etuna on, että useita vaikuttavia aineita voidaan antaa ideaalisesti samanaikaisesti, valinnaisesti vaihtelevin vapautumisnopeuksin, joita aineita ei ta- 8 89243 vallisesti voida valmistaa seokseksi tai säilyttää seoksina, koska ne tällöin reagoisivat keskenään tai koska ne omaavat toisistaan poikkeavia fysikaalisia ominaisuuksia. Myöhemmin kuvatut valmistusvaiheet mah-5 dollistavat vaikuttavien aineosien käsittelyn erikseen ilman ongelmia.One advantage of such active substance combinations is that several active substances can ideally be administered simultaneously, optionally at varying release rates, which substances cannot usually be prepared or stored as mixtures because they would then react with each other or because they have different physical properties. . The manufacturing steps described later make it possible to process the active ingredients separately without any problems.

Erityisen edullisia vaikuttavia aineita, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa järjestelmässä, ovat: 10 amfetaminiili, betahistiini, fl-asetyylidigoksiini, bopindololi, buprenorfiini, klemastiini, diklofenaakki, diltiatseeni, dimenhydrinaatti, dietyyliamiinisalisy-laatti, etyleeniglykolimonosalisylaatti, 5-fluoriura-siili, glibenklamidi, hydromorfoni, ibuprofeeni, iso-15 propyyli-4-(2,1,3-bentsoksadiatsol-4-yyli)-1,4-dihyd- ro-5-metoksi-karbonyyli-2,6-dimetyyli-3-pyridiini-kar-boksylaatti, ketotifeeni, L-tyroksiini, nikotiini, nikotiinihappo-ö-butoksietyyliesteri, nonyylihappo-vanillyyliamidi, pindololi, salbutamoli, tamoksifeeni, 20 titsanidiini, teofylliini, sekä näiden edullisten ai neiden emäkset, suolat ja johdannaiset.Particularly preferred active ingredients that can be used in the system of the invention are: amphetaminil, betahistine,? , ibuprofen, iso-15-propyl-4- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinecarboxylate carboxylate, ketotifen, L-thyroxine, nicotine, nicotinic acid o-butoxyethyl ester, nonylic acid vanillylamide, pindolol, salbutamol, tamoxifen, tizanidine, theophylline, and bases, salts and derivatives of these preferred substances.

Keksintö liittyy myös menetelmään terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, johon menetelmään kuuluu seuraavat vaiheet: järjestetään väliaikainen 25 hylkivä alustamateriaali; muodostetaan ihoon liimautuva kerros alustamateriaalin päälle; tämä päällystetään vahvistemateriaalilla; perforoidaan näin muodostettu laminaatti; korvataan hylkivä alustamateriaali irroi-tettavalla suojakerroksella; päällystetään tuotteen sen 30 puoleinen pinta, jossa ei ole suojakerrosta, vaikut tavaa ainetta sisältämään tarkoitetulla varastosäi-liömateriaalilla; päällystetään tuote päällyskerroksel-la, joka on valinnaisesti käsitelty liima-aineella, ja pakataan tuote.The invention also relates to a method of making a therapeutic system, the method comprising the steps of: providing a temporary repellent substrate material; forming a skin adhesive layer on the substrate material; this is coated with a reinforcing material; perforating the laminate thus formed; replacing the repellent substrate material with a release liner; coating the surface 30 of the article, which does not have a protective layer, with a storage container material intended to contain the active substance; coating the product with a coating layer, optionally treated with an adhesive, and packaging the product.

35 Menetelmän eräässä sovellutuksessa laminaatin perforoinnin jälkeen laminaatin päällystys suoritetaan vaikuttavaa aineetta sisältämään tarkoitetulla varas- li 9 89243 tosäiliömateriaalilla paineen alaisena tai paineen/läm-mön alaisena, joka vaikuttavaa ainetta sisältävä varas-tosäiliökerros on muodostettu päällyskerroksen päälle.In one embodiment of the method, after perforation of the laminate, the coating of the laminate is performed with a reservoir material for containing the active substance under pressure or under pressure / heat, which active substance-containing storage tank layer is formed on the cover layer.

Menetelmän eräässä toisessa sovellutuksessa 5 ihoon liimautuvat osastot saatetaan suojakerrosalus-talle, ihoon liimautuvista osastoista muodostuva kerros ja suojakerrosalusta päällystetään vaikuttavaa ainetta sisältämään tarkoitetulla varastosäiliömateriaalilla ja sitten päällyskerroksella, joka on valinnaisesti käsi-10 telty liima-aineella, ja saatu järjestelmä pakataan.In another embodiment of the method, the skin-adhesive compartments are placed on a protective layer substrate, the layer of skin-adhesive compartments and the protective layer substrate are coated with a storage container material containing the active ingredient and then with a coating layer optionally treated with the adhesive.

Keksinnön mukaista järjestelmää voidaan käyttää ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden, eläinlääkkeiden tai kosmeettisten aineiden lokaalista tai systeemistä transdermaalista antoa varten.The system of the invention can be used for the local or systemic transdermal administration of drugs, veterinary drugs or cosmetics for human use.

15 Keksinnössä esitetyn mukaisesti järjestämällä terapeuttisesti vaaditut, vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetut alueet vuorottelevasti liima-ainealu-eiden kanssa samalle tasolle saavutetaan tyydyttävä, pitkäaikainen läheinen kosketus vaikuttavaa ainetta 20 vapauttavan varastosäiliön ja ihon pinnan, joka absorboi vaikuttavaa ainetta, välillä siten, että voidaan mahdollistaa terapeuttisesti haluttujen aineiden jatkuva anto.According to the invention, by arranging the therapeutically required release zones alternately with the adhesive regions at the same level, satisfactory, long-term close contact between the release reservoir 20 and the skin surface absorbing the active agent is achieved so as to allow therapeutically desired continuous administration of substances.

Keksintöä selostetaan seuraavassa yksityiskoh-25 taisesti suoritusesimerkkien avulla viitaten oheisiin piirustuksiin, joissa kuva 1 esittää kaaviomaisesti keksinnön mukaisen erään terapeuttisen järjestelmän ihon kanssa kosketuksiin tulevan alueen osaa, 30 kuva 2 esittää suurennettuna poikkileikkausta I-I kuvasta 1, kuva 3 esittää keksinnön mukaista erästä toista ihon kanssa kosketuksiin tulevan alueen osaa, kuva 4 esittää suurennettuna poikkileikkausta II-II 35 kuvasta 3, kuva 5 esittää keksinnön mukaisen erään laastarimaisen sovellutuksen ihon kanssa kosketuksiin tulevaa aluetta, 10 89243 kuva 6 esittää keksinnön mukaisen erään toisen laasta-rimaisen sovellutuksen ihon kanssa kosketuksiin tulevaa aluetta, ja kuva 7 esittää kaaviomaisesti ketotifeenin ja bopindo-5 lolin in_vitro-vapautumista keksinnön mukaisesta terapeuttisesta järjestelmästä.The invention will now be described in detail by way of example with reference to the accompanying drawings, in which Figure 1 schematically shows a part of a skin contact area of a therapeutic system according to the invention, Figure 2 shows an enlarged cross-section II of Figure 1, Figure 3 shows another skin contact part 4 of Fig. 4 shows an enlarged cross-section II-II 35 of Fig. 3, Fig. 5 shows a skin-contacting area of a patch-like application according to the invention, Fig. 6 shows a skin-contacting area of another patch-like application according to the invention, and Figure 7 schematically shows the in vitro release of ketotifen and bopindo-5-lol from a therapeutic system according to the invention.

Keksinnön mukaisesti ihon kanssa kosketuksiin tuleva kerros voi olla kahta päätyyppiä: 10 Päätyyppi A:According to the invention, the layer in contact with the skin can be of two main types: 10 Main type A:

Vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetut alueet on järjestetty yksittäisiksi osastoiksi kauttal-leen ihoon liimautuvaan alueeseen, joka valinnaisesti myös sisältää vaikuttavaa ainetta (/aineita).The active substance release areas are arranged in separate compartments through the skin adhesive area, which optionally also contains the active substance (s).

15 Päätyyppi B:15 Main type B:

Vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitettuun alueeseen on järjestetty erillisiksi osastoiksi ihoon liimautuvia alueita, jotka valinnaisesti myös sisältä-20 vät vaikuttavaa ainetta (/aineita).Areas which adhere to the skin, which optionally also contain the active substance (s), are arranged in separate compartments in the area intended for the release of the active substance.

Päätyyppiin A. kuuluvia keksinnön mukaisia sovellutuksia on kuvattu kuvissa 1, 2 ja 6; kun taas kuvat 3, 4 ja 5 esittävät päätyyppiin B kuuluvia sovel-25 lutuksia.Applications of the invention belonging to the main type A. are described in Figures 1, 2 and 6; while Figures 3, 4 and 5 show main type B applications.

Kuvissa 1 ja 2 ympyränmuotoiset vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetut alueet 2 on järjestetty symmetrisesti ihoon liimautuvaan alueeseen 1. Tietenkin tämä sovellutus on vain eräs esimerkki keksin-30 nöstä, eikä se rajoita keksintöä, sillä vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitettujen alueiden sijainti, niiden koko, niiden geometrinen muoto ja etäisyys toisistaan voivat vaihdella ja riippua terapeuttisten ja fysikaalisten vaatimusten mukaan.In Figures 1 and 2, the circular release areas 2 are arranged symmetrically in the skin adhesive area 1. Of course, this application is only one example of the invention and does not limit the invention, as the location of the release areas, their size, their geometric shape and the distance from each other may vary and depend on therapeutic and physical requirements.

35 Kuva 2 esittää leikkausta I-I kuvasta 1. Lii- ma-ainekerros 4, joka varmistaa vaikuttavalle aineelle tarkoitetun varastosäiliökerroksen 5 koheesion, onFigure 2 shows a section I-I of Figure 1. The adhesive layer 4, which ensures the cohesion of the storage tank layer 5 for the active substance, is

IIII

n 89243 järjestetty päällyskerroksen 3 alapuolelle. Varastosäi-liökerrosta 5 peittää osin perforoitu vahvistekerros 6, joka on varustettu ihoon liimautuvalla kerroksella 1 ihoa vasten tulevalta puolelta. Perforaation aikaan-5 saamat tyhjät aukot on kokonaan täytetty vaikuttavalle aineelle tarkoitetulla varastosäiliömateriaalilla 5, joka tässä tapauksessa myös muodostaa vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetusta alueesta koostuvat osastot 2 siten, että nämä osastot 2 ja ihoon liimautu-10 vat alueet 1 ihon kanssa kosketuksiin tulevassa alueessa vuorottelevat samassa tasossa.n 89243 arranged below the cover layer 3. The storage fiber layer 5 is partially covered by a perforated reinforcement layer 6 provided with a skin-adhesive layer 1 on the side facing the skin. The voids created by the perforation-5 are completely filled with a storage container material 5 for the active substance, which in this case also forms compartments 2 of the active substance release area, so that these compartments 2 and the skin-adhesive areas 1 in the skin-contacting area alternate plane.

Kuvassa 6 on esitetty päätyypin A laastarimai-nen sovellutus, jossa yksittäiset vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetut alueet 13 on järjestetty sym-15 metrisesti ja keksinnön mukaisesti pyöreiksi osastoiksi keskelle liimautuvaa laastarimaista aluetta. Ulkoreunat on varustettu jatkuvalla liimareunalla 12, joka laastaria käytettäessä takaa reunojen tiiviin kiinnittymisen ihoon.Figure 6 shows a patch-like application of the main type A, in which the individual areas 13 for releasing the active substance are arranged symmetrically and in accordance with the invention in circular compartments in the middle of the patch-like area to be glued. The outer edges are provided with a continuous adhesive edge 12 which, when the patch is used, ensures that the edges adhere tightly to the skin.

20 Kuvat 3 ja 4 havainnollistavat päätyyppiin B kuuluvia sovellutuksia. Näissä kuvissa vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitettuun alueeseen 8 on järjestetty symmetrisesti kuusikulmaisia, ihoon liimautuvasta alueesta koostuvia osastoja 7. Myös tässä ta-25 pauksessa liimautuvien alueiden sijainti, niiden etäisyys toisistaan, koko ja geometrinen muoto voivat vaihdella ja niitä voidaan muuttaa valmistuksessa vaadittavalla tavalla. Kuvan 3 järjestelmän suurennettu poikkileikkaus II-II on esitetty kuvassa 4. Kuvassa päällys-30 kerros 9 ja liimautuva välikerros 10 ovat vierekkäises-ti. Välikerros 10 on puolestaan kosketuksissa varasto-säiliökerroksen 11 kanssa. Varastosäiliökerrokseen 11 on järjestetty sisäänsaattuvasti ihoon liimautuvia osastoja 7, jotka ovat samalla tasolla vaikuttavalle 35 aineelle tarkoitetun varastosäiliön 8 ihon kanssa kosketuksiin tulevan pinnan kanssa ja jotka muodostavat ihokiinnityksen. Liima-alueet 7 ovat siten vaikuttavaa 12 89243 ainetta vapauttamaan tarkoitetun alueen 8 ympäröimänä.20 Figures 3 and 4 illustrate the main type B applications. In these figures, symmetrically hexagonal compartments 7 of skin-adhesive area are arranged symmetrically in the area 8 for the release of the active substance. In this case, too, the location, distance, size and geometric shape of the adhesive areas can vary and be changed as required. An enlarged cross-section II-II of the system of Figure 3 is shown in Figure 4. In the figure, the cover 9 layer 9 and the adhesive intermediate layer 10 are adjacent. The intermediate layer 10 is in turn in contact with the storage tank layer 11. Arranged in the storage container layer 11 are skin-adhesive compartments 7 which are flush with the skin-contacting surface of the storage container 8 for the active substance 35 and which form a skin attachment. The adhesive areas 7 are thus surrounded by an area 8 89243 for releasing the active substance.

Kuvassa 5 on esitetty keksinnön mukainen lisä-sovellutus päätyypistä B. Kuvassa on esitetty laastari-mainen järjestelmä joka on valmis käytettäväksi. Ihoon 5 liimautuvat osastot on merkitty numerolla 12 ja vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetut alueet on merkitty numerolla 13. Tässä sovellutuksessa vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitettuun alueeseen on sijoitettu symmetrisesti neliömäisiä ihoon liimautuvia osas-10 toja ja aluetta ympäröi ihoon liimautuva reunus. Myös tässä tapauksessa voidaan välttää aikaisemmat reunojen kiinnittymiseen liittyvät ongelmat.Figure 5 shows a further embodiment of the main type B according to the invention. The figure shows a patch-like system which is ready for use. The compartments adhering to the skin 5 are indicated by the number 12 and the areas for the release of the active substance are marked by the number 13. In this application, the area for the release of the active substance is symmetrically arranged with square adhesives 10 and the area is surrounded by a skin-adhesive border. In this case, too, the previous problems of edge adhesion can be avoided.

Keksinnön mukainen uusi levymäinen terapeuttinen järjestelmä sopii erilaisiin käyttösovellutuksiin, 15 koska - lukuunottamatta esim. kuvissa 5 ja 6 esitettyjä erityissovellutuksia - ne on valmistettu jatkuvaan muotoon ja voidaan tämän vuoksi leikata melkein mihin kokoon tahansa. Niitä voidaan käyttää esim. laastareina, teippeinä tai jopa siteinä. Leikattaessa palasia 20 satunnaisesti, on mahdollista, että leikkausreunat eivät ole täysin liima-aineen peittämiä. Tämän vuoksi on edullista huolehtia, että leikkauslinjat kulkevat aina tällaisten liimautuvien kaistaleiden, ympyröiden jne. lävitse.The novel plate-like therapeutic system according to the invention is suitable for various applications, because - with the exception of the special applications shown in Figures 5 and 6, for example - they are made in a continuous shape and can therefore be cut to almost any size. They can be used, for example, as patches, tapes or even bandages. When cutting the pieces 20 randomly, it is possible that the cutting edges are not completely covered by the adhesive. Therefore, it is advantageous to ensure that the cutting lines always pass through such adhesive strips, circles, etc.

25 Valitsemalla järjestelmälle sopiva geometrinen muoto, voidaan reunaosan osuus, jossa ei ole ihoon liimautuvaa materiaalia, pitää pienenä siten, että vaikka laastaria jouduttaisiin pitämään pitkiä aikoja, reunat eivät irtoa. Alueiden, joissa ei ole ihoon 30 liimautuvaa materiaalia, suuruus riippuu ihoon liimautuvan materiaalin valinnasta. Tässä yhteydessä erityistapaus terapeuttiselle järjestelmälle on sellainen, että vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitettu alue on jakautuneena kaistaleina ihoon liimautuvassa aluee-35 ssa tai ihoon liimautuva alue on jakautuneena kaistaleina vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetussa alueessa. Tällöin voidaan leikata kaistaleen pituus- 13 89243 suuntaisesti liimakaistaietta siten, että vältetään saamasta täysin ei-liimautuva reuna.By choosing a geometric shape suitable for the system, the portion of the edge portion that is free of skin-adhesive material can be kept small so that even if the patch has to be held for long periods, the edges will not come off. The size of the areas where there is no skin-adhesive material depends on the choice of skin-adhesive material. In this context, a particular case for a therapeutic system is such that the release zone is divided into strips in the skin-adhesive region or the skin-adhesive region is divided into strips in the release zone. In this case, the adhesive strip can be cut along the length of the strip so as to avoid obtaining a completely non-adhesive edge.

Keksinnön mukainen uusi järjestelmä on erityisen sopiva lääkeaineiden tai kosmeettisten aineiden 5 transdermaaliseen antoon, joita aineita ei voida käyttää liima-ainetta sisältävissä järjestelmissä tai joiden käyttö on vaikeaa ko. järjestelmissä. Kuitenkin, kaikkia lääkeaineita, joita on helppo käyttää ja jotka kykenevät imeytymään ihoon yksin tai apuaineiden kansio sa, voidaan käyttää.The new system according to the invention is particularly suitable for the transdermal administration of drugs or cosmetics which cannot be used in systems containing an adhesive or which are difficult to use. systems. However, any drug that is easy to use and capable of being absorbed into the skin alone or in an excipient folder can be used.

On jo osoitettu, että järjestelmä on erityisen käyttökelpoinen lääkeaineiden antoon, esim. ketotifee-nin tai bopindololin antoon.It has already been shown that the system is particularly useful for the administration of drugs, e.g. ketotifen or bopindolol.

Vaikuttavalle aineelle tarkoitettu varastosäi-15 liökerros voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. liuottamalla vaikuttava aine matriksiin, disper-goimalla vaikuttava aine matriksiin tai jakamalla vaikuttava aine matriksiin mikrokapseloidussa muodossa; tai dispergoimalla inerttiin kantajaan adsorboitu vai-20 kuttava aine matriksiin. Vaikuttavalle aineelle tarkoitettu varastosäiliö voi tietenkin myös koostua puhtaasta tai oleellisesti puhtaasta vaikuttavasta aineesta. Matriksi itsessään voi sisältää matala- tai suuri-molekulaarisia, luonnon tai synteettisiä materiaaleja 25 valinnan riippuessa annettavan vaikuttavan aineen ominaisuuksista ja terapeuttisista vaatimuksista, mikä on selvää alan ammattilaiselle. Ketotifeenin ja bopindololin tapaukseen soveltuu erityisen hyvin esim. polyakry-laatteihin pohjautuva matriksi, joka voi turvota vedes-30 sä.The storage layer for the active substance can be prepared in a manner known per se, e.g. by dissolving the active substance in a matrix, dispersing the active substance in the matrix or dividing the active substance into the matrix in microencapsulated form; or by dispersing an active agent adsorbed on an inert carrier in a matrix. Of course, the storage container for the active substance can also consist of pure or substantially pure active substance. The matrix itself may contain low or high molecular weight, natural or synthetic materials, depending on the properties of the active ingredient to be administered and the therapeutic requirements, as will be apparent to those skilled in the art. In the case of ketotifen and bopindolol, a matrix based on, for example, polyacrylates, which can swell in water, is particularly well suited.

Matriksin aineosien ja vaikuttavien aineiden lisäksi varastosäiliökerrokseen voi kuulua muita sopivia lisäaineita, jotka ovat tunnettuja tai vastaavasti ilmeisiä asiaa tunteville alan ammattilaisille, esim. 35 liukoisuutta lisääviä aineita, pehmittimiä, stabilointiaineita, täyteaineita ja imeytymistä lisääviä aineita. Varastosäiliökerroksen paksuus, so. vahvistekerrok- 14 89243 sen ja päällyskerroksen, joka on valinnaisesti käsitelty liima-aineella, välisen tilan paksuus määräytyy pääasiassa järjestelmän terapeuttisten vaatimuksien mukaan; järjestelmän kokonaispaksuuden ollessa edulli-5 sesti välillä 40 pm ja 5 mm, sopivasti välillä 80 pm ja 1.2 mm. Erityistapauksissa varastosäiliö koostuu vain vahviste- ja ihoon liimautuvan kerroksen muodostavan laminaatin huokosaukot kokonaan tai osittain täyttävästä täytteestä siten, että liima-aineella käsitelty 10 päällyskerros on suorassa yhteydessä vahvistekerroksen kanssa. Myös tässä sovellutuksessa, kuten on ominaista keksinnölle, vaikuttavaa ainetta vapauttavat pinnat ovat samalla tasolla ihoon liimautuvien pintojen kanssa .In addition to the matrix ingredients and active ingredients, the storage tank layer may include other suitable additives known or apparent to those skilled in the art, e.g., solubilizers, plasticizers, stabilizers, excipients, and absorption enhancers. The thickness of the storage tank layer, i.e. the thickness of the space between the reinforcing layer and the cover layer, which is optionally treated with an adhesive, is mainly determined by the therapeutic requirements of the system; the total thickness of the system being preferably between 40 and 5 mm, suitably between 80 and 1.2 mm. In special cases, the storage container consists only of a filling which completely or partially fills the pore openings of the laminate forming the reinforcing and skin-adhesive layer, so that the adhesive-treated cover layer 10 is in direct contact with the reinforcing layer. Also in this application, as is characteristic of the invention, the active substance-releasing surfaces are at the same level as the surfaces adhering to the skin.

15 Päällyskerros, joka peittää varastosäiliön ihoa kohti tulevaa puolta vastakkaiselta puolelta, voi olla läpäisevä tai läpäisemätön. Sen täytyy olla joustava ja sitä käytetään tavallisesti lisäämään järjestelmän mekaanista stabiilisuutta. Päällyskerroksen 20 täytyy olla läpäisemätön, mikäli osa varastosäiliöstä tai siihen yhdistetyistä vaikuttavista aineista on haihtuvia. Päällyskerros voi olla yksi- tai useampikerroksinen. Aineisiin, joita voidaan käyttää päällys-kerroksen valmistukseen, kuuluu polymeerit esim. poly-25 etyleeni, polypropyleeni, polyetyleenitereftalaatti ja polyamidit. Muina materiaaleina voidaan käyttää myös metallilevyjä, esim. alumiinifoliota, joka voi olla sellaisenaan tai päällystettynä polymeerillä. Läpäisevinä päällyskerroksina voidaan käyttää esim. tekstiile-30 jä, kuten kudottuja kankaita ja villamateriaaleja tai jopa huokoista polymeerimateriaalia. Päällyskerroksen paksuus riippuu valitusta materiaalista, mutta sen pitäisi olla välillä 5 - 150 pm, edullisesti välillä 10 ja 60 pm. Jos varastosäiliökerroksen itsekiinnittyvyys 35 ei ole riittävä pitkäaikaiseen liitokseen päällyskerroksen kanssa, parempi liitos voidaan aikaansaada käyttäen liimavälikerrosta, jolloin adheesiovoimat päällys- I! is 39243 ja välikerroksien välillä on oltava suuremmat kuin adheesiovoimat järjestelmän ihon kanssa kosketuksiin tulevan pinnan ja ihon välillä. Mitä tahansa fysiologisesti hyväksyttävää liima-ainetta, joka on inertti 5 vaikuttavalle aineelle ja varastosäiliön muille komponenteille, voidaan käyttää. Tällaisista mainittakoon esim. kumi-; kumin kaltaiset synteettiset homo-, ko-tai blokkipolymeeri-; polyakryylihappo-; esteri- ja esterien kopolymerisaatti-; polyuretaani- sekä sili-10 konipohjäiset liima-aineet. Liimavälikerroksen 10 pak suus on edullisesti välillä 10 ja 100 pm, sopivasti välillä 20 ja 40 pm.15 The topsheet covering the skin-facing side of the storage container from the opposite side may be permeable or impermeable. It must be flexible and is commonly used to increase the mechanical stability of the system. The cover layer 20 must be impermeable if some of the storage container or the active ingredients associated with it are volatile. The cover layer can be single or multi-layered. Materials that can be used to make the topsheet include polymers such as polyethylene, polypropylene, polyethylene terephthalate, and polyamides. Metal sheets can also be used as other materials, e.g. aluminum foil, which can be as such or coated with a polymer. For example, textiles such as woven fabrics and woolen materials or even a porous polymeric material can be used as permeable cover layers. The thickness of the coating depends on the material chosen, but should be between 5 and 150, preferably between 10 and 60. If the self-adhesion 35 of the storage container layer is not sufficient for a long-term connection with the cover layer, a better connection can be achieved by using an adhesive intermediate layer, whereby the adhesion forces to the cover layer! is 39243 and between the interlayers shall be greater than the adhesion forces between the surface of the system in contact with the skin and the skin. Any physiologically acceptable adhesive that is inert to the active ingredient and the other components of the storage container can be used. These include, for example, rubber; rubber-like synthetic homo-, co- or block polymers; polyacrylic acid; ester and ester copolymer; polyurethane and silicon-10 machine-based adhesives. The thickness of the adhesive intermediate layer 10 is preferably between 10 and 100, suitably between 20 and 40.

Päätyyppiin A kuuluvassa keksinnön mukaisessa sovellutuksessa, jossa vaikuttavaa ainetta vapauttamaan 15 tarkoitetut alueet on sijoitettu ihoon liimautuvaan kerrokseen, on osoittautunut edulliseksi saattaa lii-makerros vahvistekerrokseen, joka on yhteydessä vaikuttavan aineen varastosäiliöön. Järjestelyt ilman tällaista vahvistekerrosta ovat tietysti mahdollisia ja 20 voivat soveltua erityisen pysyville vaikuttaville aineille tarkoitettujen varastosäiliökerrosten tapaukseen. Vahvistekerroksessa on aukkoja, jotka ovat edullisesti ko. kerroksen lävistäviä huokosia. Aukot voidaan täyttää osittain tai kokonaan ihon kanssa koske-25 tuksiin tulevaan pintaan asti vaikuttavaa ainetta vapauttavalla materiaalilla. Tällaisen joustavan vahvis-tekerroksen materiaalina voidaan käyttää esim. paperi-, muovi- ja metallilevyjä tai tekstiililevyjä. Kerroksen paksuus pitäisi olla välillä 5 pm ja 2 mm, edullisesti 30 välillä 10 pm ja 500 pm. Mikäli varastosäiliökerroksen ja vahvistekerroksen väliseen liitokseen ei riitä varastosäiliön itsekiinnittyvyys, niin liitos voidaan varmistaa käyttämällä lisäliimakerrosta vahvistemateri-aalin ja vaikuttavalle aineelle tarkoitetun varastosäi-35 liön välillä, jolloin adheesiovoimat koko järjestelmän sisällä täytyy olla suuremmat kuin ihon kanssa kosketuksiin tulevan järjestelmän pinnan ja ihon välil- 16 8 9 2 4 3 lä. Liimakerros voi peittää koko varastosäiliökerroksen ja vahvistekerroksen toistensa kanssa kosketuksessa olevan alueen tai se voi myös olla rajoitettu vahviste-kerroksen ihon kanssa rinnakkaisiin alueisiin. Käytetyn 5 liima-aineen, kuin myös varastosäiliön ja päällysker-roksen välikerroksen liima-aineen, adheesion järjestelmän sisällä on oltava suurempi kuin ihon ja järjestelmän ihon kanssa kosketuksiin tulevan pinnan välillä. Tämän liimakerroksen paksuus vaihtelee edullisesti 10 välillä 10 ja 100 pm, sopivasti välillä 20 ja 40 pm.In the main type A embodiment of the invention, in which the active substance release areas are located in a layer adhering to the skin, it has proved advantageous to apply the adhesive layer to a reinforcing layer which communicates with the active substance storage container. Arrangements without such a reinforcing layer are, of course, possible and may be particularly suitable in the case of storage tank layers for permanent active ingredients. The reinforcement layer has openings which are preferably layer piercing pores. The openings can be partially or completely filled with the release material up to the surface that comes into contact with the skin. Paper, plastic and metal sheets or textile sheets, for example, can be used as the material for such a flexible reinforcing layer. The thickness of the layer should be between 5 and 2 mm, preferably between 10 and 500. If the self-adhesion of the storage tank is not sufficient for the connection between the storage tank layer and the reinforcement layer, the connection can be ensured by using an additional adhesive layer between the reinforcement material and the active substance storage tank 35. 8 9 2 4 3 lä. The adhesive layer may cover the entire area of the storage tank layer and the reinforcement layer in contact with each other, or it may also be limited to areas parallel to the skin of the reinforcement layer. The adhesion of the adhesive 5 used, as well as the adhesive of the intermediate layer of the storage tank and the top layer, within the system must be greater than between the skin and the surface of the system in contact with the skin. The thickness of this adhesive layer preferably varies between 10 and 10, suitably between 20 and 40.

Keksinnön mukainen järjestelmä voidaan päällystää ihon kanssa kosketuksiin tulevalta puoleltaan suojakerroksella, joka on irroitettavissa ennen järjestelmän käyttöä. Suojakerros suojaa ihon kanssa koske-15 tuksiin tulevaa pintaa ja valinnaisesti estää vaikuttavalle aineelle tarkoitetun varastosäiliön komponenttien poispääsyn vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetun pinnan avoimista alueista. Suojakerros voidaan valmistaa samoista materiaaleista kuin päällyskerros edellyt-20 täen, että suojakerros on irroitettavissa. Esim. sili-konikerrosta voidaan käyttää. Muita irroitettavia suojakerroksia, jotka ovat tavallisesti tunnettuja alan ammattilaiselle, ovat esim. polytetrafluoretyleeni, käsitelty paperi, sellofaani, polyvinyylikloridi jne. 25 Irroittamisen helpottamiseksi suojakerros voidaan varustaa tunnetulla tavalla irroittamista helpottavilla elimillä. Suojakerroksen paksuus ei ole oleellista, sillä ennen käyttöä poistettavana se ei vaikuta käyttöön otetun järjestelmän ominaisuuksiin. Sopiva kerrok-30 sen paksuus on välillä 10 ja 500 pm, edullisesti välillä 20 ja 50 pm; kuitenkin se voi olla myös erittäin jäykkä, jolloin se estää järjestelmän taittumisen ennen käyttöä.The system according to the invention can be coated on the side in contact with the skin with a protective layer which is removable before the system is used. The protective layer protects the surface in contact with the skin and optionally prevents the components of the active substance storage container from escaping from the open areas of the surface intended to release the active substance. The protective layer can be made of the same materials as the top layer, provided that the protective layer is removable. For example, a silicon cone layer can be used. Other release liners commonly known to those skilled in the art include, for example, polytetrafluoroethylene, treated paper, cellophane, polyvinyl chloride, etc. To facilitate release, the release layer may be provided with release facilitators in a known manner. The thickness of the protective layer is not essential, as it does not affect the properties of the implemented system when removed before use. A suitable layer thickness is between 10 and 500, preferably between 20 and 50; however, it can also be very rigid, preventing the system from folding before use.

Keksinnön mukainen menetelmä on yhdistelmä 35 sinänsä tunnetuista menetelmistä. Keksinnön mukaisessa menetelmässä uuden päätyypin A mukaisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, jossa yksittäiset vaikut-The method according to the invention is a combination of 35 methods known per se. In the method according to the invention for the preparation of a new main type A therapeutic system in which the individual

IIII

17 89 2 43 tavaa ainetta vapauttamaan tarkoitetut alueet on sijoitettu liimapintaan, hylkivä alustamateriaali päällystetään ihoon liimautuvalla materiaalilla ja seuraavassa vaiheessa tämän päälle levitetään vahvistekerros. Näin 5 saatu laminaatti sitten perforoidaan tunnettuun tapaan, esim. reijittämällä tai käyttämällä hampaistettua tai rasterimaista valssia, joissa vaadittava geometrinen apertuuri voidaan määrätä työkalun valinnalla. Tässä perforaatiomenetelmässä, joka valinnaisesti voidaan 10 suorittaa kohotetussa lämpötilassa, sekä vahvistekerros että liima-ainekerros kumpikin perforoidaan ja myös hylkivään alustaan kohdistuu painautumista tai jopa se voi myös perforoitua. Hylkivä alustamateriaali poistetaan myöhemmässä vaiheessa ja se korvataan irroitetta-15 valla suojakerroksella. Lopuksi vaikuttavalle aineelle tarkoitettu varastosäiliökerros sijoitetaan tunnetulla tavalla perforoidun laminaatin ihoon liimautuvan kerroksen päälle.17 89 2 43 release areas are placed on the adhesive surface, the repellent substrate material is coated with a skin adhesive material, and in the next step a reinforcing layer is applied on top of this. The laminate thus obtained is then perforated in a known manner, e.g. by perforating or using a toothed or raster-like roller, in which the required geometric aperture can be determined by the choice of tool. In this perforation method, which can optionally be performed at an elevated temperature, both the reinforcing layer and the adhesive layer are both perforated and the repellent substrate is also depressed or even perforated. The repellent substrate material is removed at a later stage and replaced with a release liner. Finally, the storage container layer for the active substance is placed on top of the skin-adhesive layer of the perforated laminate in a known manner.

Milloin päällystykseen on käytettävä liuosta, 20 liuotin täytyy haihduttaa pois ennen kuin menetelmän myöhempiä vaiheita jatketaan. Vaikuttavalle aineelle tarkoitetussa varastosäiliössä käytetyn materiaalin konsistenssi täytyy ensin sovittaa sellaiseksi, että se penetroituu täydellisesti laminaatin aukkojen si-25 sään. Järjestelmän valmistuksen loppuun saattamiseksi järjestelmä päällystetään päällyskerroksella, johon on valinnaisesti saatettu liima-ainekerros (vastaa lii-mavälikerrosta). Näin saatu jatkuva nauha voidaan tämän jälkeen viimeistellä ja pakata edellä kuvatulla tavalla 30 ottaen huomioon terapeuttiset vaatimukset.When a solution is to be used for coating, the solvent must be evaporated before further steps in the process are continued. The consistency of the material used in the storage container for the active substance must first be adjusted so that it penetrates completely into the openings of the laminate openings. To complete the manufacture of the system, the system is coated with a coating layer optionally coated with an adhesive layer (corresponding to an adhesive intermediate layer). The continuous tape thus obtained can then be finished and packaged as described above, taking into account the therapeutic requirements.

Eräässä menetelmän lisäsovellutuksessa muodostetaan varastosäiliökerros mahdollisesti liima-aineella käsitellylle päällyskerrokselle ja tämä sijoitetaan vahvistekerroksesta ja ihoon liimautuvasta kerroksesta 35 muodostetun, aukoilla varustetun laminaatin päälle paineen tai paineen ja lämmön avulla.In a further embodiment of the method, a storage tank layer is optionally formed on the adhesive-treated top layer and this is placed on top of the apertured laminate formed of the reinforcing layer and the skin-adhesive layer 35 by means of pressure or pressure and heat.

Jos lisäliimakerros on tarpeellinen vaikutta- ie 8 9 2 4 3 van aineen varastosäiliön ja vahvistekerroksen yhteen-liittämiseksi, niin vahvistekerros päällystetään liima-kerroksella ennen laminaatin, joka sisältää vahviste-kerroksen ja ihoon liimautuvan kerroksen, perforaa-5 tiota. Näin saatu laminaatti voidaan tämän jälkeen per-foroida suoraan tai sen jälkeen, kun 1ilmakerroksen päälle on asetettu irroitettava väliaikainen suojakerros (esim. silikonipaperi).If an additional adhesive layer is necessary to join the active substance storage container and the reinforcing layer, then the reinforcing layer is coated with an adhesive layer before perforating the laminate containing the reinforcing layer and the skin-adhesive layer. The laminate thus obtained can then be perforated directly or after a removable temporary protective layer (e.g. silicone paper) has been placed on top of the air layer.

Väliaikainen suojakerros poistetaan ennen 10 varastosäiliökerroksen asentamista.The temporary protective layer is removed before installing the 10 storage tank layers.

Kun käytetään vahvistemateriaaleja, jotka itsessään jo omaavat niiden valmistuksessa muodostuneita aukkoja, kuten tekstiilikankaita (esim. kudotut tai neulotut materiaalit), niin menetelmää voidaan muuttaa 15 siten, että vahvistemateriaali ensin päällystetään liima-aineella yhdeltä puolelta (esim. sulauttamalla) tai molemmilta puolilta (esim. upottamalla), jonka jälkeen materiaali asetetaan irroitettavan suojakerroksen päälle. Menetelmän jäljelle jäävät vaiheet toteutetaan, 20 kuten edellä on esitetty perforaation jälkeen, jolloin hylkivän alustan käyttöä ei tarvita.When using reinforcing materials which themselves already have openings formed in their manufacture, such as textile fabrics (e.g. woven or knitted materials), the method can be changed so that the reinforcing material is first coated with an adhesive on one side (e.g. by fusing) or on both sides (e.g. by immersion), after which the material is placed on top of a removable protective layer. The remaining steps of the method are carried out as described above after perforation, so that the use of a repellent substrate is not required.

Päätyyppiin A kuuluva terapeuttinen järjestelmä ilman vahvikemateriaalikerrosta voidaan valmistaa sijoittamalla vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoi-25 tetut alueet haluttuun järjestykseen, esim. käyttäen rasteripainomenetelmää, suojakerroksen päälle, päällystämällä tämä liima-aineella ja lopuksi päällyskerrok-sella.A therapeutic system belonging to the main type A without a layer of reinforcing material can be prepared by placing the active substance to release the intended areas in the desired order, e.g. using a screen printing method, on the protective layer, coating it with an adhesive and finally with a coating layer.

Päätyyppiin B kuuluva tasomainen järjestelmä, 30 jossa vaikuttavaa ainetta vapauttamaan tarkoitettuun alueeseen on sijoitettu ihoon liimautuvasta alueesta koostuvia osastoja, voidaan valmistaa keksinnön mukaisesti yhdistämällä seuraavat vaiheet: valmistetaan ihoon liimautuvat alueet tietyllä tavalla järjestettynä 35 edullisesti suojakerroksena toimivan hylkivän alustama-teriaalin päälle käyttäen esim. rasteripainomenetelmää; päällystetään nämä vaikuttavaa ainetta sisältämäänA planar system belonging to the main type B, in which compartments consisting of a skin-adhesive area are arranged in the active substance-releasing area, can be produced according to the invention by combining the following steps: preparing the skin-adhesive areas in a certain way on a repellent substrate, preferably as a protective layer; coating these to contain the active ingredient

IIII

19 8 9 24 3 tarkoitetulla varastosäiliömateriaalilla; asetetaan tämän päälle päällyskerros, joka on valinnaisesti käsitelty liima-aineilla, ja pakataan tuote. Myös tässä tapauksessa edellä mainittu sovellutus, joka käsittää 5 päällyskerroksella, joka on valinnaisesti käsitelty liima-aineella, päällystetyn varastosäiliökerroksen valmistamisen, voidaan toteuttaa.19 8 9 24 3 storage tank material; a top layer, optionally treated with adhesives, is placed on top of this and the product is packaged. Also in this case, the above-mentioned application comprising the production of a storage tank layer coated with a coating layer 5 optionally treated with an adhesive can be realized.

Keksinnön mukaisen järjestelmän edulliset sovellutukset, jotka on kuvattu kuvissa 5 ja 6 voidaan 10 valmistaa edellä kuvatuin menetelmin; jolloin kuvan 5 mukaisessa laastarissa vain laite, jolle ihoon liimautuva materiaali levitetään (esim. rasteripainomalline) täytyy suunnitella vastaavasti, kun taas kuvan 6 mukaiselle laastarille täytyy suunnitella perforaatiotyökalu 15 vastaavasti. Molemmissa tapauksissa edellä mainittu seikka on huomioitava viimeistelyn aikana.Preferred embodiments of the system according to the invention, illustrated in Figures 5 and 6, can be prepared by the methods described above; wherein in the patch of Figure 5 only the device to which the skin adhesive material is applied (e.g. a screen printing template) needs to be designed accordingly, while for the patch of Figure 6 the perforation tool 15 needs to be designed accordingly. In both cases, the above point must be taken into account during finishing.

Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin: 20 Esimerkki 1: Päätyypin A mukainen terapeuttinen järjestelmä:The invention is illustrated in more detail with reference to the following examples: Example 1: Therapeutic system according to main type A:

Akrylaattikopolymeeriliuoskerros (DUROTAK 280 25 - 2415, National Starch & Chemical B.V., Hollanti) (kiintoainepitoisuus: 44 %; 93.3 osaa akrylaattikopoly-meeriä + 6.7 osaa kolofonimetyyiiesteria etyyiiasetaa tissa) levitetään paperin päälle, joka on päällystetty hylkivällä silikonikerroksella (paino/yksikköala :95 30 g/m ) alssin avulla. Kerroksen paksuus on sellainen, että kuivauksen 65°C lämpötilassa jälkeen saadaan lii-ma-ainekerros, jonka paino/yksikköala on 44 g/m2. Sen jälkeen ei-kudottu kuitupolyamidi, jonka paino/yksikköala on 33 g/m2, asetetaan kerrokseksi liimakerroksen 35 päälle ja saatu laminaatti johdetaan kohokuviokalente-rin kuumennettuun rasterivalssiin. Rasterivalssi on suunniteltu seuraavasti: katkaistujen pyramidien rivi- 20 3 9243 väli 2 nun; rivissä olevien katkaistujen pyramidien etäisyys: 2.5 mm; katkaistun pyramidin vinoneliömäinen pohjan ala: 2.7 mm2; katkaistun pyramidin vinoneliömäinen huipun ala: 0.48 mm2; katkaistun pyramidin kor-5 keus: 0.85 mm. Perforaatio suoritetaan 280°C lämpötilassa saaden laminaattia, jossa ei-kudottu kuitu ja lii-ma-ainekerros omaavat perforaatiot säännöllisessä järjestyksessä kokonaissuhteessa 9 % kokonaisalasta. Sili-konipaperi poistetaan ja tilalle laitetaan silikonisoi-10 tu polyesterilevy (paino/yksikköala: 145 g/m2) .The acrylate copolymer solution layer (DUROTAK 280 25 - 2415, National Starch & Chemical BV, The Netherlands) (solids content: 44%; 93.3 parts of acrylate copolymer + 6.7 parts of rosin methyl ester in ethyl acetate) is applied to paper coated with silicone g / m) by means of alss. The thickness of the layer is such that, after drying at 65 ° C, an adhesive layer with a weight / unit area of 44 g / m 2 is obtained. The nonwoven fibrous polyamide having a weight / unit area of 33 g / m 2 is then deposited as a layer on the adhesive layer 35, and the resulting laminate is fed to a heated raster roll of an embossing calendar. The raster roll is designed as follows: row 2 3un24 of truncated pyramids; distance of truncated pyramids in a row: 2.5 mm; diamond base area of truncated pyramid: 2.7 mm2; diamond peak area of truncated pyramid: 0.48 mm2; height of truncated pyramid: 0.85 mm. The perforation is performed at a temperature of 280 ° C to obtain a laminate in which the nonwoven fiber and the adhesive layer have perforations in a regular order in a total ratio of 9% of the total area. The silicon cone paper is removed and replaced by a siliconized polyester sheet (weight / unit area: 145 g / m2).

Varastosäiliömateriaalin valmistamiseksi 32.5 osaa kopolymeeriä, joka on metakryyliesterikide ja dimetyyliaminometyyli-metakrylaattiin perustuvaa kopolymeeriä (EUDRAGIT E, Rohm Pharma, Saksa) liuotetaan 15 32.5 osaan metanolia ja joukkoon lisätään 30 osaa tolu- eeni-2-oktyylidodekanolin (1:1) seosta. Tämän jälkeen seokseen lisätään ja liuotetaan 20 osaa vaikuttavaa ainetta, so. 4-(l-metyyli-4-piperidylideeni)-4H-bentso- 4,5-syklohepta-1,2-b-tiofen-10 (9H)-oni-vetyfumaraattia 20 (ketotifen-HFU) . Saadun massan viskositeetti sovitetaan 0.55 dPa.s metyylietyyliketonin avulla. Massa levitetään valssin avulla ei-liimautuvalle puolelle edellä valmistettua perforoitua ei-kudottua laminaattia sellaiseksi kerrospaksuudeksi, että kuivauksen 65°C lämpö-25 tilassa jälkeen saadaan 44 g/m2 säiliökerros.To prepare the storage tank material, 32.5 parts of a copolymer of a copolymer of methacrylic ester crystal and dimethylaminomethyl methacrylate (EUDRAGIT E, Rohm Pharma, Germany) are dissolved in 32.5 parts of methanol and 30 parts of toluene-2-octyldecanol are added. Then 20 parts of active ingredient are added and dissolved in the mixture, i.e. 4- (1-methyl-4-piperidylidene) -4H-benzo-4,5-cyclohepta-1,2-b-thiophen-10 (9H) -one hydrogen fumarate 20 (Ketotifen-HFU). The viscosity of the resulting mass is adjusted with 0.55 dPa.s of methyl ethyl ketone. The pulp is applied by roller to the non-adhesive side of the perforated nonwoven laminate prepared above to a layer thickness such that, after drying at 65 ° C, a container layer of 44 g / m 2 is obtained.

Liima-ainekerroksella varustettu päällyskerros valmistetaan päällystämällä silikonoitu paperi akry-laatti-kopolymeeriliuoksella (DUROTAK 280 - 2416,The coating layer with an adhesive layer is prepared by coating siliconized paper with an acrylate-copolymer solution (DUROTAK 280 - 2416,

National Starch & Chemical B.V., Hollanti) etyyliase-30 taatissa (kiintoainepitoisuus: 41 %) ja sijoittamalla 65°C lämpötilassa kuivauksen jälkeen saatu liimakerros, jonka paino on 30 g/m2, aluminoidun polyesteritilmin päälle (paino/yksikköala: 20 g/m2). Lopuksi saatu päällyskerros asetetaan liima-aine-, vahvike- ja säiliöker-35 roksesta muodostetun laminaatin päälle.National Starch & Chemical BV, The Netherlands) in ethyl acetate (solids content: 41%) and placing a layer of adhesive weighing 30 g / m2 after drying at 65 ° C on aluminized polyester film (weight / unit area: 20 g / m2) . Finally, the resulting top layer is placed on top of a laminate formed of an adhesive, reinforcement and container layer.

Suoritetussa viimeistelymenetelmässä laastari-kappaleet on leikattu saadusta jatkuvasta nauhasta 11 2i 39243 siten, että ne vastaavat kooltaan terapeuttisia vaatimuksia. Lävistämällä suojakerros diagonaalisesti muodostetaan apukeino suojakerroksen poistamiseksi.In the finishing method performed, the patch pieces are cut from the resulting continuous strip 11 2i 39243 so that they meet the therapeutic requirements in size. By piercing the protective layer diagonally, an auxiliary means for removing the protective layer is formed.

Tuote voidaan pakata esim. sopiviin suljettui-5 hin pakkauksiin.The product can be packed, for example, in suitable sealed packages.

Esimerkki 2:Example 2:

Bopindololi-HMO -laastarin valmistus: 10Preparation of the bopindolol HMO patch: 10

Terapeuttisen järjestelmän valmistus on analoginen esimerkin 1 kanssa lukuunottamatta vapauttavan alueen varastosäiliömateriaalin valmistusta ja aine-kokoomusta. Lääkevarastosäiliömateriaali valmistetaan 15 tässä tapauksessa liuottamalla 30.6 paino-osaa meta-kryylihappoesteri/dimetyyliaminoetyylimetakrylaattiko-polymeeriä (EUDRAGIT E, Rohm Pharma, Länsi-Saksa) 30.6 paino-osaan tetrahydrofuraania. Seokseen lisätään 25 paino-osaa (+)-1-(tert.-butyyliamino)-3-[(2-metyyli-1-20 -H-indolol-4-yyli)-oksi]-2-propanoli-bentsoaatti-vety-malonaattia (bopindololi-HMO), 3.75 paino-osaa ma- lonihappoa ja 10 paino-osaa 2-oktyylidodekanolia ja seoksen viskositeetti sovitetaan 0.55 dPa.s metyy-lietyyliketonilla.The preparation of the therapeutic system is analogous to Example 1 except for the preparation and release assembly of the release zone storage container material. The drug reservoir material is prepared in this case by dissolving 30.6 parts by weight of methacrylic acid ester / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (EUDRAGIT E, Rohm Pharma, West Germany) in 30.6 parts by weight of tetrahydrofuran. To the mixture is added 25 parts by weight of (+) - 1- (tert-butylamino) -3 - [(2-methyl-1-20 -H-indolol-4-yl) oxy] -2-propanol benzoate hydrogen malonate (bopindolol HMO), 3.75 parts by weight of malonic acid and 10 parts by weight of 2-octyldodecanol and the viscosity of the mixture is adjusted to 0.55 dPa.s with methyl ethyl ketone.

2525

Esimerkki 3:Example 3:

Vaikuttavien aineiden in vitro -vapautuminen terapeuttisesta järjestelmästä: 30In vitro release of active substances from the therapeutic system: 30

Esimerkeissä 1 ja 2 valmistettuja 16 m2 lävistettyjä laminaatteja käytetään terapeuttisena järjestelmänä ja ne on vahvistettu asettamalla päällyskerrok-sen päälle toiselta puolelta liima-aineella varustettu 35 muovifilmi. Leikatut laminaatit asetetaan säilytysastiaan 35°C lämpötilaan ja altistetaan vastaanottajaväliai-neelle (80 ml fysiologista natriumkloridiliuosta) si- 22 89243 ten, että vältetään järjestelmän läheinen kontakti säilytysastian seinämiin ja että vapauttava puoli on aina upotettuna liuokseen. 2, 4, 8 ja 24 h jälkeen leikatut laminaatin asettamisesta fysiologiseen nat-5 riumkloridiliuokseen uusitaan vastaanottajaväliaine. Vapautuvien vaikuttavien aineiden määrä määritetään fotometrisesti kvantitatiivisella analyysillä. Ketoti-feeni HFU-konsentraatio määritetään mittaamalla UV-ab-sorptio aallonpituudella 265 nm ja vastaava bopindololi 10 HMU-konsentraatio määritetään mittaamalla UV-absorptio aallonpituudella 265 nm.The 16 m2 perforated laminates made in Examples 1 and 2 are used as a therapeutic system and are reinforced by placing 35 Plastic film with an adhesive on one side of the top layer. The cut laminates are placed in a container at 35 ° C and exposed to a receiving medium (80 ml of physiological sodium chloride solution) to avoid close contact of the system with the walls of the container and that the release side is always immersed in the solution. After 2, 4, 8, and 24 h, the recipient medium is resuspended after placing the laminate in physiological sodium chloride solution. The amount of active substances released is determined photometrically by quantitative analysis. Ketothiophene HFU concentration is determined by measuring UV absorption at 265 nm and the corresponding bopindolol 10 HMU concentration is determined by measuring UV absorption at 265 nm.

Kuvassa 7 on esitetty fotometristen mittauksien tulokset. Kaaviossa vapautuneen vaikuttavan aineen määrä on esitetty % ajan funktiona. Kaaviosta nähdään, 15 että vapautumiskinetiikka molemmille aineille on sama, mutta ketotifeeni-HFU:n ja bopindololi-HMO:n fysikoke-miallisista ominaisuuksista johtuen aineet vapautuvat kvantitatiivisesti erilaisina määrinä ajasta riippuen. Kuitenkin molemmat kuvaajat osoittavat selvästi, 20 että tapahtuu vaikuttavan aineen kontrolloitua vapautumista 24 h ajan kuluessa.Figure 7 shows the results of photometric measurements. The diagram shows the amount of active substance released as a function of% time. It can be seen from the diagram that the release kinetics for both substances are the same, but due to the physicochemical properties of ketotifen HFU and bopindolol HMO, the substances are released quantitatively in different amounts depending on time. However, both graphs clearly show that a controlled release of the active substance occurs within 24 h.

Esimerkki 4: 25 Päätyyppiin B kuuluva keksinnön mukainen ketotifeeniä sisältävä järjestelmä;Example 4: A type B ketotifen-containing system according to the invention belonging to main type B;

Polyesterifilmi, jonka paino/yksikköala on 145 g/m2 ja joka on silikonoitu vaihtelevin määrin kummal-30 takin puolelta, päällystetään rasteripainomenetelmän avulla karboksyyliryhmän sisältävän akrylaattikopoly-meerin vesipitoisella dispersiolla (ACRONAL 80D, BASF, Ludwigshafen) (kiintoainepitoisuus: 55 %), jonka viskositeetti on sovitettu diuretaanipohjäisellä paksunnos-35 aineella 8 Pa.s. Rasterirummun aukot ovat halkaisijaltaan 1.5 mm ja ne on sijoitettu keskimäärin 3.7 mm etäisyydelle toisistaan. Rasterirummun avoimeksi alaksi li 23 39 243 jää 16.7 %. Liimautuvat kohdat sijoitetaan polyesteri-filmille analogisesti rasterirumpuun nähden ja kuivauksen 65°C lämpötilassa jälkeen näiden paino/yksikköala on 30 g/m2. Tämän päälle kerrostetaan esimerkissä 1 kuvattu 5 ketotifeeniä sisältävä varastosäiliömateriaaliker-ros. Menetelmä jatkuu kuten on esitetty esimerkissä 1.A polyester film having a weight / unit area of 145 g / m 2 and siliconized to varying degrees on each side of the jacket is coated by a screen printing method with an aqueous dispersion of an acrylate copolymer containing a carboxyl group (ACRONAL 80D, BASF, Ludwigshafen): is fitted with a diurethane-based thickener-35 of 8 Pa.s. The openings in the raster drum are 1.5 mm in diameter and are spaced an average of 3.7 mm apart. The open area of the raster drum li 23 39 243 remains 16.7%. The adhesive points are placed on the polyester film analogously to the raster drum and, after drying at 65 ° C, have a weight / unit area of 30 g / m 2. On top of this, a layer of ketotifen-containing storage tank material as described in Example 1 is deposited. The process continues as shown in Example 1.

Esimerkki 5: 10 Keksinnön mukaisen, päätyyppiin B kuuluvan bopindololi-järjestelmän valmistus:Example 5: Preparation of a main type B bopindolol system according to the invention:

Keksinnön mukainen terapeuttinen järjestelmä valmistetaan kuten on kuvattu esimerkissä 3, mutta 15 vaikuttavan aineen varastosäiliömateriaalina käytetään esimerkin 2 materiaalia.The therapeutic system of the invention is prepared as described in Example 3, but the material of Example 2 is used as the storage container material for the active ingredient.

Esimerkki 6: 20 Terapeuttisen järjestelmän valmistus, joka omaa erilaisia vaikuttavia aineita ihoon liimautuvissa osastoissa ja vaikuttavaa ainetta vapauttavissa osastoissa:Example 6: 20 Preparation of a therapeutic system having different active ingredients in skin-adhesive compartments and active substance-releasing compartments:

Valmistetaan lääkettä sisältävä järjestelmä 25 samalla tavoin kun on kuvattu esimerkissä 4, mutta varastosäiliömateriaalina käytetään lanata-fl-asetyyli-digoksiiniä akrylaattijärjestelmässä ja ihoon liimautuvassa osastossa käytetään nitroglyseriiniä.A drug-containing system 25 is prepared in the same manner as described in Example 4, but lanata-β-acetyl digoxin is used as the storage tank material in the acrylate system and nitroglycerin is used in the skin adhesive compartment.

Claims

24 3 9 ^ 43

A plate-like therapeutic system for transdermal administration, comprising the active substance reservoir (s) (5) with release zones (2, 8, 13) and a skin adhesive region (1, 7, 12) comprising arranged against the skin on the upward side and at the same level as the active substance release zone 10, characterized in that either the skin-adhesive area (1, 12) is distributed over the entire skin-contacting area and the active substance release areas (2, 13) are arranged or the skin release area (8, 13) is distributed over the entire skin contact area and the skin adhesive areas (7, 12) are arranged as individual compartments in this skin release area (8, 12). area.

Therapeutic system according to Claim 1, characterized in that the compartments (2, 8, 13) formed by the area intended for the release of the active substance are arranged in a uniform or non-uniform order in the area in contact with the skin of the system.

Therapeutic system according to Claims 1 or 2, characterized in that the compartments (2, 13) formed from the region for the release of the active substance are round or angular in shape.

Therapeutic system according to Claim 1, characterized in that the compartments (7, 12) formed by the skin-adhesive region are arranged in a regular or irregular order in the skin-contacting region of the system. li 25 39243

Therapeutic system according to Claim 1, characterized in that the compartments (7, 12) formed by the area adhering to the skin are round or angular in shape.

Therapeutic system according to Claim 1, characterized in that the compartments formed by the skin-adhesive region and the active substance-releasing region are arranged in alternating strips.

Therapeutic system according to one of Claims 1 to 5, characterized in that the area in contact with the skin is surrounded by an edge part which adheres to the skin.

Therapeutic system according to one of Claims 1 to 7, characterized in that the system also comprises a flexible cover layer (9) located on the side facing away from the skin and, optionally, a removable protective layer.

Therapeutic system according to one of Claims 1 to 8, characterized in that the system comprises an adhesive intermediate layer (4, 10) located between the cover layer (9) and the storage container (11, 5) for the active substance.

Therapeutic system according to one of Claims 1 to 9, characterized in that the system comprises a reinforcing layer (6) with openings which communicates with a storage container (5) for the active substance.

Therapeutic system according to Claim 10 or 11, characterized in that the reinforcing layer (6) consists of paper, a textile sheet structure, metal or plastic film or laminates thereof.

Therapeutic system according to Claim 10 or 11, characterized in that the adhesive layer is located between the reinforcing layer (6) which completely or partially covers it and the storage container for releasing the active substance 26 89243.

Therapeutic system according to one of Claims 1 to 12, characterized in that the active substance storage container 5 is intended to contain one or more active substances which have a topical or systemic effect.

Therapeutic system according to one of Claims 1 to 13, characterized in that the storage container for the active substance is intended to contain at least one active substance and the skin-adhesive area is intended to contain one or more other active substances.

A method of manufacturing a therapeutic system according to any one of claims 1 to 15, characterized in that the method comprises: providing a repellent substrate; forming a skin adhesive layer on the substrate; coating the skin adhesive layer with a reinforcing material; perforating the laminate thus formed; replacing the repellent base with a removable protective layer; coating the surface without the protective layer with a storage tank material intended to contain the active substance; performing the coating with a coating layer optionally treated with an adhesive; and packing the product.

A method according to claim 15, characterized in that after perforation, the laminate is coated with a storage tank layer 30 provided with a coating layer intended to contain the active substance under pressure or pressure / heat.

A method of manufacturing a therapeutic system according to any one of claims 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11 to 13, characterized in that a fold of compartments of adhesive area is applied to the protective layer; coating the skin-adhesive compartment layer and the protective layer with a storage tank material intended to contain the active substance; coating with a coating layer optionally treated with an adhesive; and packing the product. 5 28 39243