DE4407742C1 - Transdermal patch for treating tumours - Google Patents

Transdermal patch for treating tumours

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Abstract

Transdermal patch contains a tamoxifen deriv. (I) and a penetration enhancer (II). (I) is pref. 3-hydroxy-tamoxifen (Ia) or 4-hydroxy-tamoxifen (Ib) and is dissolved in (II), esp. as a satd. soln. (II) is an alcohol or water/alcohol mixt., esp. where the alcohol is a 1-8C alkanol (e.g. EtOH) or an aromatic alcohol (e.g. benzyl alcohol). The soln. may also contain vitamin E. The patch comprises: (a) an impermeable backing layer, esp. a polyester, polypropylene or polyethylene film with a thickness of 4-60 (esp. 5-50) microns; (b) a reservoir for the (I)/(II) soln. comprising (i) a cavity in a layered element covered by a microporous or semipermeable membrane or (ii) a porous foam or nonwoven web; (c) an adhesive layer; and opt. (d) a release liner.

Description

Das wichtigste Medikament zur Behandlung spezieller Tumorformen, insbesondere hormonabhängiger Mammatumore, ist das Antioestrogen Tamoxifen (1-(p-3-Dimethylaminoethoxiphenyl)-trans-1,2-diphenyl­ but-1-en). Tamoxifen ist in verschiedenen oralen Formulierungen unter verschiedenen Warenzeichen, insbesondere Novaldex®, im Handel. Tamoxifen wird in der Langzeitbehandlung der Tumore per­ oral zwischen 10 und 40 mg pro Einzeldosis verabreicht. Die Ta­ gesdosis liegt bei 20 bis 40 mg. In der Langzeittherapie zeigt Tamoxifen jedoch gravierende unerwünschte Nebenerscheinungen, so beispielsweise die paradoxe Stimulation der Ovarien. Dieses ist ein limitierender Faktor in der Langzeitverwendung von Tamoxi­ fen. Während der Leberpassage nach Resorption aus dem Magen- Darm-Kanal entsteht aus dem Tamoxifen der wirksame Metabolit 4- Hydroxitamoxifen, der auf molekularer Basis etwa um den Faktor 100 stärker aktiv als Tamoxifen ist. Dieser Wert gründet sich auf die Publikation von Katzenellenbogen et al. (Bioactivities, Estrogen receptor interactions, and plasminogen activator­ inducing activities of Tamoxifen and Hydroxytamoxifen Isomers in MCF-7 Human Brest Cancer Assays) in Cancer Research, 44 (1984) 112-119, zu MCF-7 Zellinien. Die zu 4-Hydroxitamoxifen isomere Substanz 3-Hydroxitamoxifen (Droloxifen) bindet ebenfalls in vitro sehr viel stärker an Estrogenrezeptoren, nämlich um den Faktor 20 bis 60, als Tamoxifen selbst. Ebenso wie beim 4-Hy­ droxitamoxifen ist die oestrogene Wirkkomponente geringer als beim Tamoxifen, während jeweils die antioestrogene Wirksamkeit höher liegt. Die oestrogene Komponente, sowohl von Tamoxifen als auch seinen Hydroxiderivaten, ist mit der stereoisomeren E-Form verbunden, während die antioestrogene Komponente durch die Z- Form hervorgerufen wird. Die Hydroxiderivate des Tamoxifens un­ terliegen allerdings nach oraler Applikation, wie sie beispiels­ weise nach DE-C-28 07 599 vorgeschlagen wird, einer extensiven Metabolisierung in der Leber. Die Substanzen werden sehr schnell konjugiert und damit inaktiviert (Rochefort et al. (Cellular and molecular mechanism of action of antioestrogens) in J. Steroid Biochem., 19 (1983) 69-74).The main drug for the treatment of special types of tumors, the antioestrogen is especially hormone-dependent breast tumors Tamoxifen (1- (p-3-dimethylaminoethoxiphenyl) trans-1,2-diphenyl but-1-en). Tamoxifen comes in various oral formulations under various trademarks, in particular Novaldex®, in Trade. Tamoxifen is used in the long-term treatment of tumors administered orally between 10 and 40 mg per single dose. The Ta total dose is 20 to 40 mg. In long-term therapy shows Tamoxifen, however, serious undesirable side effects, so for example the paradoxical stimulation of the ovaries. This is a limiting factor in the long-term use of Tamoxi fen. During passage through the liver after absorption from the gastric Intestinal canal, the active metabolite 4 is created from tamoxifen Hydroxitamoxifene, which on a molecular basis is about a factor 100 is more active than tamoxifen. This value is based to the publication by Katzenellenbogen et al. (Bioactivities, Estrogen receptor interactions, and plasminogen activator inducing activities of Tamoxifen and Hydroxytamoxifen Isomers in MCF-7 Human Brest Cancer Assays) in Cancer Research, 44 (1984) 112-119, to MCF-7 cell lines. The isomers to 4-hydroxitamoxifene Substance 3-hydroxitamoxifene (droloxifene) also binds in in vitro much more strongly at estrogen receptors, namely around the  Factor 20 to 60, as tamoxifen itself. As with the 4-Hy droxitamoxifene, the estrogenic active component is less than with tamoxifen, while the antioestrogenic activity is higher. The estrogenic component, both of tamoxifen and also its hydroxide derivatives, is with the stereoisomeric E form connected, while the antioestrogenic component through the Z- Shape is evoked. The hydroxide derivatives of tamoxifen and However, they are based on oral application, such as as proposed by DE-C-28 07 599, an extensive Metabolism in the liver. The substances become very quick conjugated and thus inactivated (Rochefort et al. (Cellular and molecular mechanism of action of antioestrogens) in J. Steroid Biochem., 19 (1983) 69-74).

Aufgrund der hohen Rezeptoraffinität der Hydroxitamoxifenderi­ vate wäre der therapeutische Einsatz wünschenswert, wird jedoch durch die perorale Route aufgrund der schnellen Inaktivierung in der Leber sehr stark limitiert. Aus diesem Grunde beschreiben die EP-B-0 169 214 und EP-B-0 151 326 die topische Anwendung von 4-Hydroxitamoxifen in einem hydroalkoholischen Gel. Dieses Gel ist für die topische Applikation von 4-Hydroxitamoxifen vorgese­ hen. Mauvais-Jarvis et al. in Cancer Research, 46 (1986) 1521-1525 beschreiben die topische Anwendung einer alkoholischen Lö­ sung bei 12 Patientinnen. In dieser Arbeit wurde die Verteilung radioaktiven 4-Hydroxitamoxifens in das Brustdrüsengewebe unter­ sucht. Die Autoren fanden, daß die perkutane topische Applika­ tion von 4-Hydroxitamoxifen zuerst zu einer hohen Retention des Wirkstoffes im estrogenrezeptorhaltigen Brustdrüsengewebe führte und der Übergang in das Plasmakompartiment sehr lange verzögert war. Nur etwa 0,5% der applizierten Dosis wurde unverändert im Plasma wiedergefunden.Due to the high receptor affinity of the Hydroxitamoxifenderi therapeutic use would be desirable, but will through the oral route due to the rapid inactivation in the liver very limited. Describe for this reason EP-B-0 169 214 and EP-B-0 151 326 the topical application of 4-Hydroxitamoxifene in a hydroalcoholic gel. This gel is intended for the topical application of 4-hydroxitamoxifene hen. Mauvais-Jarvis et al. in Cancer Research, 46 (1986) 1521-1525 describe the topical application of an alcoholic solution solution in 12 patients. In this work, the distribution radioactive 4-hydroxitamoxifens in the mammary gland tissue under is looking for. The authors found that percutaneous topical applications tion of 4-hydroxitamoxifene first to a high retention of Active ingredient in the estrogen receptor-containing mammary gland tissue and the transition to the plasma compartment was delayed for a very long time was. Only about 0.5% of the dose applied was unchanged in Plasma found again.

Nun ist es aber wünschenswert, im Falle von beispielsweise me­ tastasierenden Tumoren, bei denen 4-Hydroxitamoxifen nicht je­ weils topisch appliziert werden kann, eine systemische Appli­ kationsart zur Verfügung zu stellen. Nachteilig ist die in oben genannten EP-B-Veröffentlichungen beschriebene perkutane Arznei­ form, und zwar das hydroalkoholische Gel. Solche Gele können per se nicht auf definierte Hautareale aufgetragen werden und sind während der Einwirkzeit des Geles nicht vor äußeren Einflüssen, wie Abwaschen oder Abreiben an der Kleidung, geschützt. Die Zu­ fuhr von Wirkstoff aus solchen Gelen ist dementsprechend sehr variabel und unsicher.Now it is desirable, for example, in the case of me tasting tumors in which 4-hydroxitamoxifene is not ever because it can be applied topically, a systemic application to provide the type of cation. The disadvantage in the above Percutaneous drug described EP-B publications mentioned  form, namely the hydroalcoholic gel. Such gels can be per They are not and are not applied to defined areas of the skin during the exposure time of the gel not against external influences, such as washing or rubbing off clothing. The To Drives from active ingredient from such gels is accordingly very much variable and uncertain.

Aufgabe der Erfindung ist es, für Tamoxifen-Derivate eine syste­ mische Applikationsart zur Verfügung zu stellen.The object of the invention is to provide a system for tamoxifen derivatives to provide a mixed type of application.

Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird nun durch ein transdermales System in Form eines Pflasters gelöst, das ein Tamoxifen-Derivat sowie ein resorptionsförderndes Additiv um­ faßt. Das Tamoxifen-Derivat wird also in Form eines Wirkstoff­ pflasters, eines sogenannten transdermales Systems, für die sy­ stemische Zufuhr vorgesehen. Da Tamoxifen-Derivate, wie bei­ spielsweise 3-Hydroxytamoxifen oder 4-Hydroxytamoxifen, sehr li­ pophil sind, können sie ohne Zuschlagsstoffe bzw. Additive nicht die lipophile Barriere des Stratum Corneum der Haut überwinden. Um eine ausreichende systemische Zufuhr von Tamoxifen-Derivaten vorzusehen, wird daher erfindungsgemäß mindestens ein resorp­ tionsförderndes Additiv hinzugefügt.The object on which the invention is based is now achieved by a transdermal system in the form of a patch solved the one Tamoxifen derivative and an absorption-promoting additive sums up. The tamoxifen derivative is therefore in the form of an active ingredient plasters, a so-called transdermal system, for the sy stemic feed provided. Since tamoxifen derivatives, as in for example 3-hydroxytamoxifene or 4-hydroxytamoxifene, very li pophil, they can not without additives overcome the lipophilic barrier of the stratum corneum of the skin. To ensure an adequate systemic intake of tamoxifen derivatives To provide, therefore, according to the invention, at least one resorb Promotional additive added.

So kann das gewünschte Tamoxifen-Derivat erfindungsgemäß in Form einer Lösung in einem Alkohol vorgesehen werden, wobei man den Alkohol auch als Wasser/Alkohol-Gemisch einsetzen kann. Das Tamoxifen-Derivat liegt dann also in Form einer alkoholischen oder hydroalkoholischen Lösung vor, wobei es sich bei dem Alko­ hol um ein niedrig siedendes Alkanol mit einer Kettenlänge von bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise um Ethanol, oder um einen aromatischen Alkohol, beispielsweise Benzylakohol, handeln kann. Um die Hautpermeation gegenüber alkoholischen Lösungen bzw. von alkoholischen Lösungen weiter zu erhöhen, was dann er­ wünscht ist, wenn man möglichst kleine, praxisgerechte Transder­ malsysteme anbieten möchte, kann man ferner einen Gehalt an Vitamin E oder an einem Vitamin E-Derivat vorsehen. Erfindungs­ gemäß wurde überraschenderweise festgestellt, daß durch Zusatz von natürlichem Vitamin E (als α-Tocopherol-Konzentrat aus Sojabohnen) die Hautpermeation weiter gesteigert werden kann. Dieses Ergebnis ist umso überraschender, als der Zusatz von Ölsäure, 1,8-Cineol oder Phospholipiden in Mengen, die mit denen von Vitamin E vergleichbar sind, eher zu einer Abnahme der Hautpermeation in Vergleich zu reinem Ethanol führt. Dabei sind Ölsäure, 1,8-Cineol und Phospholipid als sehr wirksame Resorptionsförderer für beispielsweise Sexualhormone be­ kannt.According to the invention, the desired tamoxifen derivative can be in the form be provided in a solution in an alcohol, the Alcohol can also be used as a water / alcohol mixture. The The tamoxifen derivative is then in the form of an alcoholic one or hydroalcoholic solution, the Alko get a low boiling alkanol with a chain length of up to 8 carbon atoms, for example around ethanol, or around an aromatic alcohol, for example benzyl alcohol can. For skin permeation compared to alcoholic solutions or of alcoholic solutions to increase what he then is desirable if you want the smallest, practical transder possible want to offer painting systems, you can also get a Provide vitamin E or a vitamin E derivative. Invention According to it was surprisingly found that by adding  of natural vitamin E (as an α-tocopherol concentrate from soybeans) the skin permeation further can be increased. This result is all the more surprising as the addition of oleic acid, 1,8-cineol or phospholipids in Amounts comparable to those of vitamin E tend to increase a decrease in skin permeation compared to pure ethanol leads. Here, oleic acid, 1,8-cineol and phospholipid are considered very effective absorption promoters for example for sex hormones knows.

Erfindungsgemäß liegt das Tamoxifen-Derivat im transdermalen Sy­ stem vorzugsweise als gesättigte Lösung vor.According to the tamoxifen derivative is in the transdermal Sy stem preferably as a saturated solution.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein transdermales System vorgesehen, das ein Plaster mit einem Re­ servoir (d. h. ein Pflaster vom Reservoir-Typ) für die Lösung des Tamoxifen-Derivats ist.According to a further embodiment of the invention, a transdermal system provided that a plaster with a re servoir (i.e., a reservoir-type patch) for dissolving the Tamoxifen derivative is.

Dieses erfindungsgemäße Pflaster kannThis patch according to the invention can

  • (a) eine lösungsundurchlässige Abdeckschicht,(a) a solution impervious cover layer,
  • (b) ein schichtartiges Element mit Hohlraum,(b) a layered element with a cavity,
  • (c) eine microporöse oder semipermeable Membran,(c) a microporous or semipermeable membrane,
  • (d) eine selbstklebende Schicht d. h. Haftschicht und(d) a self-adhesive layer d. H. Adhesive layer and
  • (e) gegebenenfalls eine abziehbare Abdeckfolie aufweisen.(e) optionally have a removable cover film.

Dabei kann das schichtartige Element mit Hohlraum durch die Ab­ deckschicht und die Membran gebildet werden.The layer-like element with cavity through the Ab top layer and the membrane are formed.

Alternativ kann das erfindungsgemäße PflasterAlternatively, the plaster according to the invention

  • (a) eine lösungsundurchlässige Abdeckschicht,(a) a solution impervious cover layer,
  • (b) einen offenporigen Schaum, einen geschlossenporigen Schaum, eine gewebeartige Schicht oder eine vliesartige Schicht als Reservoir,(b) an open-pore foam, a closed-pore foam, a fabric-like layer or a fleece-like layer as Reservoir,
  • (c) sofern die Schicht gemäß (b), nicht selbstklebend ist, eine selbstklebende Schicht d. h. Haftschicht und(c) if the layer according to (b) is not self-adhesive, one self-adhesive layer d. H. Adhesive layer and
  • (d) gegebenenfalls eine abziehbare Abdeckfolie aufweisen.(d) optionally have a removable cover film.

Es versteht sich von selbst, daß die selbstklebenden Schichten mit der Wirkstofflösung kompatibel sein müssen.It goes without saying that the self-adhesive layers must be compatible with the drug solution.

Erfindungsgemäß kann die Abdeckschicht aus Poly­ ester, Polypropylen oder Polyethylen gebildet sein, wobei die Abeckschicht eine Dicke im Bereich von 4 bis 60 und insbesondere 5 bis 50 µm besitzen kann.According to the invention, the cover layer made of poly ester, polypropylene or polyethylene may be formed, the Covering layer has a thickness in the range of 4 to 60 and in particular may have 5 to 50 microns.

Erfindungsgemäß kann die mikroporöse Membran die Geschwindig­ keit, mit der die Wirkstofflösung an die Haut abgegeben wird, in unterschiedlichem Maße kontrollieren. Dabei kann die Porengröße so gestaltet sein, daß die Wirkstofflösung lediglich durch Ober­ flächenspannung am Ausfließen aus dem Reservoir gehindert, aber keine Freisetzungskontrolle bewirkt wird. Sie kann aber auch mit solch kleinen Poren versehen sein, daß eine gezielte Beeinflus­ sung der Diffusionsgeschwindigkeit der Lösung aus dem Reservoir hervorgerufen wird.According to the microporous membrane can speed speed with which the active ingredient solution is released to the skin, in check to different degrees. Thereby the pore size be designed so that the drug solution only by Ober Surface tension prevented from flowing out of the reservoir, however no release control is effected. But you can also with be provided with such small pores that a targeted influence solution of the diffusion rate of the solution from the reservoir is caused.

Erfindungsgemäß kann die Membran aus einem inerten Polymeren be­ stehen, insbesondere Polypropylen, Polyvinylacetat oder Silikon.According to the invention, the membrane can be made of an inert polymer stand, in particular polypropylene, polyvinyl acetate or silicone.

Mit den genannten selbstklebenden Schichten kann das gesamte therapeutische System auf die Haut aufgeklebt werden.With the self-adhesive layers mentioned, the whole therapeutic system to be glued to the skin.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.The invention is explained in more detail below by examples.

Beispiel 1example 1

Eine gesättigte Lösung von 4-Hydroxitamoxifen in 96-proz. Ethyl­ alkohol wird in einer modifizierten Franzzelle (vgl. z. B. Prediction of Percutaneous Penetration, Vol. 2, Scott et al. (Herausgeber), (1911) 107) auf die exzi­ dierte Haut von Nacktmäusen gegeben. Es wird kontinuierlich die durch 2,5 cm² permeierende Menge Wirkstoff in das Akzeptormedium (Phosphatpuffer pH = 5,5) mittels HPLC gemessen. Die in 48 Stun­ den permeierte Menge beträgt ca. 400 µg. A saturated solution of 4-hydroxitamoxifene in 96 percent. Ethyl alcohol is made in a modified Franzzelle (see e.g. Prediction of Percutaneous Penetration, Vol. 2, Scott et al. (editor), (1911) 107) on the exzi given skin from nude mice. It is becoming the through 2.5 cm² permeating amount of active ingredient in the acceptor medium (Phosphate buffer pH = 5.5) measured by HPLC. The in 48 hours the permeated amount is approximately 400 µg.  

Beispiel 2Example 2

In oben beschriebener modifizierter Franzzelle wird eine ge­ sättigte Lösung von 4-Hydroxitamoxifen in Benzylalkohol unter­ sucht. Die in 48 Stunden permeierte Substanzmenge beträgt eben­ falls etwa 400 µg.In the modified Franzzelle described above, a ge saturated solution of 4-hydroxitamoxifene in benzyl alcohol is looking for. The amount of substance permeated in 48 hours is just if about 400 µg.

Beispiel 3Example 3

In der Diffusionsapparatur gemäß Beispiel 1 wird eine gesättigte Lösung von 4-Hydroxitamoxifen in einem Gemisch von Ölsäure (10 %) und Ethanol (90%) untersucht. Die in 48 Stunden permeierte Substanzmenge beträgt etwa 150 mg.In the diffusion apparatus according to Example 1, a saturated Solution of 4-hydroxitamoxifene in a mixture of oleic acid (10th %) and ethanol (90%) were examined. The permeated in 48 hours The amount of substance is about 150 mg.

Beispiel 4Example 4

Es wird eine gesättigte Lösung von 4-Hydroxitamoxifen in einem Gemisch aus Phospholipid (Phospholipon 80; 25%) und Ethanol (75 %) untersucht. Die in 48 Stunden permeierte Substanzmenge be­ trägt ca. 40 µg.It becomes a saturated solution of 4-hydroxitamoxifene in one Mixture of phospholipid (phospholipon 80; 25%) and ethanol (75 %) examined. The amount of substance permeated in 48 hours carries approx. 40 µg.

Beispiel 5Example 5

Eine gesättigte Lösung von 4-Hydroxitamoxifen in einem Gemisch aus natürlichem Vitamin E (Copherol F 1300; 10%) und Ethanol (90%) wird in der Diffusionszelle nach Beispiel 1 untersucht. Die in 48 Stunden diffundierte Substanzmenge beträgt ca. 1200 µg.A saturated solution of 4-hydroxitamoxifene in a mixture from natural vitamin E (Copherol F 1300; 10%) and ethanol (90%) is examined in the diffusion cell according to Example 1. The amount of substance diffused in 48 hours is approximately 1200 µg.

Beispiel 6Example 6

Ein transdermales therapeutisches System vom Reservoirtyp, ent­ haltend eine gesättigte Lösung von 4-Hydroxitamoxifen in 90% Ethanol und 10% Vitamin E, welches durch eine microporöse Mem­ bran, enthaltend 28% EVA, und eine Schicht eines selbstklebenden Haftklebers zur Hautseite abgeschlossen wurde, zeigt in der Franzdiffusionszelle gemäß Beispiel 1 an der Haut nackter Mäuse eine in 48 Stunden permeierte Hydroxitamoxifenmenge von etwa 350 µg. In diesem Fall stellt die microporöse Membran ein Steuerelement dar, da die pro Zeit permeierte Substanzmenge etwa um den Faktor 2 niedriger liegt als die bei der Haut selbst.A transdermal therapeutic system of the reservoir type holding a saturated solution of 4-hydroxitamoxifene in 90% Ethanol and 10% vitamin E, which is characterized by a microporous mem bran, containing 28% EVA, and a layer of one self-adhesive pressure sensitive adhesive  to the skin side, shows in the Franz diffusion cell according to Example 1 on the skin bare Mice have an amount of hydroxamoxifene permeated in 48 hours about 350 µg. In this case, the microporous membrane adjusts Control element because the amount of substance permeated per time is about is a factor of 2 lower than that of the skin itself.

Claims (14)

1. Transdermales System in Form eines Pflasters, umfassend ein Tamoxifen-Derivat sowie ein resorptionsförderndes Additiv.1. Transdermal system in the form of a patch, comprising a Tamoxifen derivative and an absorption-promoting additive. 2. Transdermales System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 3- Hydroxytamoxifen und/oder 4-Hydroxytamoxifen als Tamoxifen- Derivat.2. Transdermal system according to claim 1, characterized by 3- Hydroxytamoxifene and / or 4-hydroxytamoxifene as tamoxifene Derivative. 3. Transdermales System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Tamoxi­ fen-Derivat in Form einer Lösung in einem Alkohol als resorp­ tionsförderndes Additiv vorliegt.3. Transdermal system according to claim 1 or 2, characterized in that the tamoxi fen derivative in the form of a solution in an alcohol as resorp Promotional additive is present. 4. Transdermales System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol als Wasser/Alkohol-Ge­ misch vorliegt.4. Transdermal system according to one of the preceding claims, characterized in that the alcohol as water / alcohol Ge is mixed. 5. Transdermales System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein niedrigsie­ dendes Alkanol, insbesondere ein C1-8-Alkanol, wie Ethanol, oder einen aromatischen Alkohol, wie Benzylalkohol, als resorp­ tionsförderndes Additiv.5. Transdermal system according to any one of the preceding claims, characterized by a alkali alkylene, in particular a C 1-8 alkanol, such as ethanol, or an aromatic alcohol, such as benzyl alcohol, as a absorption-promoting additive. 6. Transdermales System nach einem der Ansprüche 3 bis 5, da­ durch gekennzeichnet, daß das Tamoxifen-Derivat als gesättigte Lösung vorliegt. 6. Transdermal system according to one of claims 3 to 5, there characterized in that the tamoxifen derivative as a saturated Solution is available.   7. Transdermales System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Vitamin E oder an einem Vitamin E-Derivat.7. Transdermal system according to one of the preceding claims, characterized by a content of vitamin E or one Vitamin E derivative. 8. Transdermales System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das transdermale System ein Pflaster mit einem Reservoir für die Lösung des Tamoxifen-Derivats ist.8. Transdermal system according to one of the preceding claims, characterized in that the transdermal system is a patch with a reservoir for the solution of the tamoxifen derivative. 9. Transdermales System nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch
  • (a) eine lösungsundurchlässige Abdeckschicht
  • (b) ein schichtartiges Element mit Hohlraum,
  • (c) eine microporöse oder semipermeable Membran,
  • (d) eine selbstklebende Schicht und
  • (e) gegebenenfalls eine abziehbare Abdeckfolie.
9. Transdermal system according to claim 8, characterized by
  • (a) a solution impervious cover layer
  • (b) a layered element with a cavity,
  • (c) a microporous or semipermeable membrane,
  • (d) a self-adhesive layer and
  • (e) optionally a removable cover sheet.
10. Transdermales System nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich­ net, daß das schichtartige Element mit Hohlraum durch die Ab­ deckschicht und die Membran gebildet wird.10. Transdermal system according to claim 9, characterized net that the layered element with cavity through the Ab top layer and the membrane is formed. 11. Transdermales System nach Anspruch 8, gekennzeichnet durch
  • (a) eine lösungsundurchlässige Abdeckschicht
  • (b) einen offenporigen Schaum, einen geschlossenporigen Schaum, eine gewebeartige Schicht oder eine vliesartige Schicht als Reservoir,
  • (c) sofern die Schicht gemäß (b) nicht selbstklebend ist, eine selbstklebende Schicht und
  • (d) gegebenenfalls eine abziehbare Abdeckfolie.
11. Transdermal system according to claim 8, characterized by
  • (a) a solution impervious cover layer
  • (b) an open-pore foam, a closed-pore foam, a fabric-like layer or a fleece-like layer as a reservoir,
  • (c) if the layer according to (b) is not self-adhesive, a self-adhesive layer and
  • (d) if necessary, a removable cover sheet.
12. Transdermales System nach Anspruch 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Abdeckschicht aus Poly­ ester, Polypropylen oder Polyethylen gebildet ist.12. Transdermal system according to claim 9, 10 or 11, characterized characterized in that the cover layer made of poly ester, polypropylene or polyethylene is formed. 13. Transdermales System nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch eine Abdeckschicht mit einer Dicke im Bereich von 4 bis 60 und insbesondere 5 bis 50 µm. 13. Transdermal system according to claim 12, characterized by a cover layer with a thickness in the range of 4 to 60 and in particular 5 to 50 µm.   14. Transdermales System nach Anspruch 9, dadurch gekennzeich­ net, daß die Membran aus einem inerten Polymeren besteht, insbe­ sondere Polypropylen, Polyvinylacetat oder Silikon.14. Transdermal system according to claim 9, characterized net that the membrane consists of an inert polymer, esp special polypropylene, polyvinyl acetate or silicone.
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