FI82830C

FI82830C - Ny foerening som aer anvaendbar som mellanprodukt vid framstaellning av cefalosporiner och foerfarande foer dess framstaellning.

Info

Publication number: FI82830C
Application number: FI882603A
Authority: FI
Inventors: Isamu Saikawa; Hiroyuki Imaizumi; Ryuko Takeno; Seishi Morita; Yoshiharu Murotani; Hirohiko Fukuda; Junichi Yoshida; Kiyoshi Tanaka; Shuntaro Takano; Takihiro Inabe
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-05-25
Filing date: 1988-06-02
Publication date: 1991-04-25
Also published as: FI882603L; FI82830B; FI882603A0

Description

1 82830 2- (2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)alkoksi-iminoasetamidi ja menetelmä sen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 843959 5 Tämä keksintö koskee 2-(2-aminotiatsol-4-yyli-2-(syn)-alkoksi-iminoasetamidia, joka on käyttökelpoinen kefalosporiinien valmistuksessa sekä menetelmää yhdisteen valmistamiseksi 10 Tämän keksinnön tekijät havaitsivat aikaisemmin, että kefalosporiinin (syn-isomeeri), jolla on kaava (I) COOk jossa R1 on alempi alkyyliryhmä, R2 on vetyatomia tai 20 karboksyyliryhmää suojaava ryhmä ja R3 on kefeemirenkaan 3- asemassa sijaitsevaan eksometyleeniryhmään hiili-typpi-sidoksen välityksellä liittynyt, substituoitu tai substi- ji- tuoimaton heterosyklinen ryhmä; tai sen suola on hyvin käyttökelpoinen bakteerinvastaisena aineena [JP-hakemus-25 julkaisut (julkaistu ennen uutuustutkimusta) 99592/82 ja 93085/84 sekä JP-hakemusjulkaisut 67871/83, 113565/83 ja 114313/83].

Siitä lähtien tämän keksinnön tekijät ovat tutkineet laajasti menetelmiä kaavan (I) mukaisen kefalospo-30 riinin tai sen suolan valmistamiseksi. Tämän tuloksena he ovat todenneet, että käyttökelpoista kefalosporiinia (syn-isomeeriä), jolla on kaava (I) tai sen suolaa voidaan valmistaa helposti korkealla saannolla antamalla yhdisteen (syn-isomeerin), jolla on kaava (II) 2 82830

/N

u M J7 n-C-CONH

2 \ J " 2 HU

N

^ ^OR* (syn-isomeeri) jossa Rl on alempi alkyyliryhmä; reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) 10 Η2,,~Γ^5Ί C00R'2a jossa R2“ on karbok syy li ryhmää suojaava ryhmä ja R3 on ke-15 feemirenkaan 3-asemassa sijaitsevaan eksometyleeniryhmään hiili-tyyppisidoksella liittynyt substituoitu tai substi-tuoimaton heterosyklinen ryhmä; booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen läsnäollessa ja sen jälkeen, haluttaessa, poistamalla karboksyyliryhmää suojaava ryhmä tai muut-20 tamalla tuote suolaksi, kuten on kuvattu FI-patenttihakemuksessa 843959.

Silloinkin kun kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmällä saatava kaavan (III) mukainen yhdiste käytetään eristämättä lähtöaineena menetelmässä, seuraavan 25 menetelmän käyttö johtaa suotuisaan tulokseen, kuten on asia eristetyn kaavan (III) mukaisen yhdisteen ollessa lähtöaineena.

Yhdisteen (syn-isomeerin), jolla on kaava (II) 30 N -C-C0NH2 h2n-/ J N 1113 x S ^ N 1 0R (syn-isomeeri) 35 3 82830 jossa R^llä on edellä annettu merkitys, annetaan reagoida booritrifluoridin tai sen kompleksiyhdisteen kanssa ja siten saatavan yhdisteen annetaan reagoida -50 - O °C:ssa edellä mainitussa orgaanisessa liuottimessa yhdisteen 5 kanssa, jolla on kaava (III), jolloin syntyy välituote (ensimmäinen reaktiovaihe)

S N

NH

10 | 2

, N —,- C-C-NH ---K'S'S

7-γ^αΐ2Η3 OR1 C00r2 a

15 \ S

(oletettu rakenne) jossa R1:llä, R2a:lla ja R3:lla on edellä annetut merkitykset, ja reaktioseoksen annetaan sitten reagoida edelleen 20 0 - 50 °C:ssa pH-arvon ollessa 4,5 - 6,7 vettä ja or gaanista liuotinta sisältävässä liuotinseoksessa (toinen reaktiovaihe), jolloin saadaan kaavan (I) mukaista kefa-losporiinia tai sen suolaa erittäin puhtaana ja korkealla saannolla.

25 Silloin kun lähtöaineena käytetään eristämätöntä kaavan (lii) mukaista yhdistettä, edellä esitetty menetelmä voi siis estää välituotetta hajoamasta ja voi siten toteuttaa FI-patenttihakemuksessa 843959 kuvatun keksinnön päämäärän.

30 Tämän keksinnön tavoitteena on siten saada aikaan uusi välituote (syn-isomeeri), jolla on kaava (II), käytettäväksi yllämainitussa valmistusprosessissa.

Tämän keksinnön toisena tavoitteena on saada aikaan menetelmä välituotteen valmistamiseksi.

35 Keksinnön mukaisella uudella yhdisteellä on kaava (II) 4 82830

,Ν—]-C-CONH

Η2Ν-^ jr 1 tm 5 \ t OR1 (syn-isomeeri) jossa R1 on alempi alkyyliryhmä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uuden kaavan (II) 10 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteen, jolla on kaava (IV) XCH-COC-CONH.

2 II 2 N [IV] 15 \ 1 OR (syn-isomeeri) jossa X on halogeeniatomi ja Railia on edellä annettu merkitys; annetaan reagoida tiourean kanssa liuottimen läsnä-20 ollessa, edullisesti 0 - 100 eC:ssa.

Tässä julkaisussa, ellei toisin ole nimenomaan mainittu, sana "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta C1.14-alkyyliryhmää, esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, 25 sek.-butyyliä, tert.-butyyliä, pentyyliä, heksyyliä, hep-tyyliä, oktyyliä, dodekyyliä tai vastaavaa; sana "aryyli" tarkoittaa esimerkiksi fenyyliä, tolyyliä, naftyyliä, in-danyyliä, tai vastaavaa; sana "aralkyyli" tarkoittaa esimerkiksi bentsyyliä, fenetyyliä, 4-metyylibentsyyliä, naf-30 tyylimetyyliä tai vastaavaa; ja sana "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia, jodia tai vastaavaa. Sana "alempi" merkitsee 1-5 hiiliatomia.

Lisäksi sanoilla "alkyyli'^ "aryyli", "aralkyyli", "alempi" ja vastaavilla on erilaisissa, tässä käytettävis-35 sä ilmaisuissa esiintyessään edellä mainitut merkitykset i 5 82830 ellei toisin ole nimenomaan ilmoitettu. Heterosyklinen ryhmä tarkoittaa erityisesti typpeä sisältäviä 5- tai 6-jäsenisiä heterosyklisiä ryhmiä, kuten pyratsolyyliä, imi-datsolyyliä, triatsolyyliä, tetratsolyyliä, pyridyyliä, 5 pyrimidinyyliä, pyridatsinyyliä, pyratsinyyliä, triatsi- nyyliä sekä vastaavia.

Karboksyyliryhmää suojaava ryhmä tarkoittaa ryhmiä, joita tavanomaisesti käytetään karboksyyliryhmää suo-jaavana ryhmänä penisilliini- ja kefalosporiinialalla. 10 Niitä ovat esimerkiksi alkyyli; ftalidyyli; difenyylime- tyyli; C^-asyylioksi-C^g-alkyyli, kuten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, propionyylioksimetyyli, butyryyli-oksimetyyli, isobutyryylioksimetyyli, valeryylioksimetyy-li, 1-asetoksietyyli, 1-asetoksi-n-propyyli, 1-pivaloyyli-15 oksietyyli, 1-pivaloyylioksi-n-propyyli, bentsoyylioksime- tyyli, 1-bentsoyylioksietyyli ja vastaavat; a-C2_5-asyyli-oksibentsyyli, kuten α-pivaloyylioksibentsyyli, a-asetok-sibentsyyli ja vastaavat; jne.

Tässä esitettyjen menetelmien toteutusmuotoja kuva-20 taan alla.

Yhdistettä, jolla on kaava (II), voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava (IV), reagoida tioure-an kanssa.

Reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimessa, jona 25 voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, kunhan se ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Sellaisia liuottimia ovat vesi; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat; ketonit, kuten asetoni ja vastaavat; eetterit, kuten di-etyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat; 30 amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliaseta- midi ja vastaavat; N-metyyli-a-pyridoni ja vastaavat. Näitä liuottimia voidaan käyttää myös kahden tai useamman liuottimen seoksina.

Reaktio saadaan joskus etenemään tasaisesti lisää-35 mällä happoa sitovaa ainetta. Käyttökelpoisiin happoa si- 6 82830 toviin aineisiin kuuluvat esimerkiksi epäorgaaniset tai orgaaniset emäkset, kuten alkalimetallihydroksidit, alka-limetallivetykarbonaatit, trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyylianiliini ja vastaavat.

5 O - 100 °C:ssa reaktio menee tavallisesti loppuun 1-48 tunnissa, edullisesti 1-10 tunnissa.

Yhtä moolia kohden yhdistettä, jolla on kaava (IV), käytettävä tioureamäärä voi vaihdella yhdestä moolista useaan mooliin.

10 Kuten edellä on kuvattu, syn-isomeeriä [kaava (II)] voidaan valmistaa selektiivisesti korkealla saannolla ja alhaisin kustannuksin.

Tämä keksintö kattaa kaikki kaavan (II) mukaisten yhdisteiden solvaatit, additiotuotteet, kidemuodot ja hyd-15 raatit.

Yhdistettä, jolla on kaava (IV) voidaan valmistaa esimerkiksi jäljempänä esitetyn valmistuskaavion mukaisesti .

Valmistusmenetelmä 20 CH3C0CH2C0NH2 [V] ^ Nitrosointi CH3COC-CONH2 [VI]

N

25 OH

Alkylointi NH ^ ^ CH3C0C - CO Z-->CH3C0C - CONH, [VII]

li II

Ny Ny (syn-isomeeri) 30 OR1 OR1 [VIII] Halogenointi (syn-isomeeri) XCj)JcO(j:-CONH2 [IV] 35 N. (syn-isomeeri) OR1 l 7 82830 jossa kaaviossa Rl:llä ja X:llä on edellä annetut merkitykset; Z on haloogeeniatomi tai kaavaa -OR4 tai -SR4 (joissa R4 on vetyatomi tai alkyyli, aryyli-, aralkyyli-tai heterosyklinen ryhmä), ja sidos /vuv^vi tarkoittaa sitä, 5 että yhdiste voi olla syn- tai anti-isomeeri tai niiden seos.

(1) Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen valmistus

Nitroyhdistettä, jolla on kaava (VI) voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava (V) reagoida 10 nitrosoivan aineen kanssa.

Reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimessa, jona voidaan käyttää reaktio-olosuhteissa inerttejä liuottimia, kuten vettä, etikkahappoa, bentseeniä, metanolia, etanolia, tetrahydrofuraania ja vastaavia. Näitä liuottimia 15 voidaan käyttää kahden tai useamman liuottimen seoksina.

Edullisia tässä reaktiossa käytettäviä nitrosoivia aineita ovat typpihapoke ja sen johdannaiset, esimerkiksi nitrosyylihalogenidit, nitrosyylikloridi ja -bromidi sekä vastaavat; alkalimetallinitriitit, kuten natrium- ja ka-20 liumnitriitti sekä vastaavat; ja alkyylinitriitit, kuten butyyli- ja pentyylinitriitti sekä vastaavat. Käytettäessä alkalimetallinitriittiä nitrosoivana aineena on edullista toteuttaa reaktio epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, muurahaishapon, etikkahapon 25 tai vastaavan läsnäollessa. Käytettäessä nitrosoivana aineena alkyylinitriittiä, on edullista toteuttaa reaktio voimakkaan emäksen, kuten alkalimetallialkoksidin, ollessa mukana.

0-30 °C:ssa tämä reaktio menee loppuun ajanjak-30 sossa, joka vaihtelee 10 minuutista 10 tuntiin.

(2) Kaavan (VII) mukaisen yhdisteen valmistus

Yhdistettä, jolla on kaava (VII), voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava (VI), reagoida alky-loivan aineen kanssa.

35 Tämä reaktio voidaan toteuttaa jollakin tavanomai- 8 82830 sella menetelmällä ja -20 - 60 °C:ssa se menee tavallisesti loppuun ajanjaksossa, joka vaihtelee viidestä minuutista 10 tuntiin.

Mitä tahansa liuotinta voidaan käyttää, kunhan se 5 ei vaikuta haitallisesti reaktioon ja sellaisia ovat esimerkiksi eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat; alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja vastaavat; halogenoidut hiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi ja vastaavat; esterit, kuten 10 etyyliasetaatti, butyyliasetaatti ja vastaavat; amidit, kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi ja vastaavat; vesi; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää myös kahden tai useamman liuottimen seoksina.

Tässä reaktiossa käyttökelpoisia alkyloivia ainei-15 ta ovat esimerkiksi alemmat alkyylihalogenidit, kuten me tyyli jodidi, metyylibromidi, etyylijodidi, etyylibromidi ja vastaavat; dimetyyli- ja dietyylisulfaatti; diatso-metaani ja -etaani; metyyli-p-tolueenisulfonaatti ja vastaavat. Käytettäessä reaktiossa jotakin muuta alkyloivaa 20 ainetta kuin diatsometaania tai -etaania, on edullista toteuttaa reaktio epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin tai vastaavan; alkalimetallihydroksidin, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin tai vastaavan; tri-25 etyyliamiinin; pyridiinin; N,N-dimetyylianiliinin; tai vastaavan ollessa mukana.

Yhdistettä, jolla on kaava (VII) voidaan valmistaa myös muodostamalla amidi yhdisteestä, jolla on kaava (VIII), sinänsä tunnetulla reaktiolla ammoniakkia käyttä-30 en.

(3) Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen valmistus

Yhdistettä, jolla on kaava (IV) voidaan valmistaa antamalla yhdisteen, jolla on kaava (VII) reagoida halogenoivan aineen kanssa.

35 Reaktio toteutetaan tavallisesti liuottimessa, ja 9 82830 käyttökelpoisia liuottimia ovat liuottimet, jotka eivät vaikuta haitallisesti reaktioon, esimerkiksi halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi ja vastaavat; orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikka- ja pro-5 pionihappo sekä vastaavat; eetterit, kuten dietyylieet-teri, tetrahydrofuraani, dioksaani ja vastaavat; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja vastaavat; jne. Näitä liuottimia voidaan käyttää myös kahden tai useamman liuottimen seoksina.

10 0-50 °C:ssa reaktio menee tavallisesti loppuun ajanjaksossa, joka vaihtelee 30 minuutista 24 tuntiin.

Käyttökelpoisia halogenoivia aineita ovat esimerkiksi halogeenit, kuten bromi, kloori ja vastaavat; sulfu-ryylihalogenidit, kuten sulfuryylikloridi ja vastaavat; 15 hypohalogeenihapot tai alkalimetallihypohalogeniitit, kuten hypokloorihappo, hypobromihappo, natriumhypokloriitti ja vastaavat; N-halogenoidut imidiyhdisteet, kuten N-bro-misukkinimidi, N-kloorisukkinimidi, N-bromiftalimidi ja vastaavat; perbromidiyhdisteet, kuten pyridiniumhydrobro-20 midiperbromidi,2-karboksietyylitrifenyylifosfoniumperbro- midi ja vastaavat; jne.

Tätä keksintöä valaistaan alla esimerkein.

Esimerkki 1 (1) 35 ml:aan vettä liuotettiin 10,1 g asetoaseta-25 midia ja syntyneeseen liuokseen lisättiin jäillä samalla jäähdyttäen 6,9 g natriumnitriittiä, jonka jälkeen tulokseksi saatuun seokseen lisättiin pisaroittain ja samalla sekoittaen 0-5 °C:ssa 30 minuutin aikana 25 ml 4 N rikkihappoa. Pisaroittain tapahtuneen lisäyksen jälkeen seok-30 sen annettiin reagoida samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja pH säädettiin sitten arvoon 6,0 natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella.

Liukenemattomien aineosien poiston jälkeen vesi tislattiin pois alipaineessa. Näin saatuun jäännökseen 35 lisättiin 20 ml etyyliasetaattia ja näin saadut kiteet 10 82830 kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 8,6 g (saanto 66,2 %) 2-hydroksi-imino-3-oksobutyramidia, jonka sulamispiste oli 96 - 97 eC.

5 IR (KBr) can'1: VC«0 1 670 NMR (d6-DMS0)6

/H

2,26 (3H, s, CH3CO-), 7,46 (1H, bs, -CON<" ),

Nl 10

/H

7,62 (1H, bs, -C0N(^ ), 12,60 (1H, s,

15 =N-0H

(2) 20 ml:aan vettä liuotettiin 20 °C:ssa 6,5 g 2-hydroksi-imino-3-oksobutyramidia ja 5,6 g vedetöntä natriumkarbonaattia. Syntyneeseen liuokseen lisättiin 20 - 25 20 °C:ssa edelleen 6,6 g dimetyylisulfaattia ja tulokseksi saadun seoksen annettiin reagoida samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Näin muodostunut sakka kerättiin suodattamalla ja siihen lisättiin 100 ml metanolia, jonka jälkeen syntynyttä seosta sekoitettiin 40 - 50 eC:ssa 30 mi-25 nuuttia. Liukenemattomien aineosien poiston jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml etanolia ja näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 5,2 g (saanto 72,2 %) 2-(syn)-metoksi-imino-3-oksobutyramidia, jonka sulamis-30 piste oli 156 - 157 °C.

IR(KBr) cm*1: vc=o 1 700, 1 670 NMR (d6-DMS0) 6 35 2,26 (3H, s, CH3CO-), 3,96 (3H, s, -0CH3),

/H

7,46 (1H, bs, -CONf ), 7,58 (1H, bs,

40 NH

-CON^ ) il 82830 (3) 36 ml:aan tetrahydrofuraania suspendoitiin 7,2 g 2-(syn)-metoksi-imino-3-oksobutyramidia ja suspensioon lisättiin 40 °C:ssa ja samalla sekoittaen 0,8 g bromia. Sen jälkeen kun oli varmistettu bromin aiheuttaman värin hä-5 viämisestä, suspensioon lisättiin 25 - 30 °C:ssa ja samalla sekoittaen vielä 7,2 g lisää bromia. Sen jälkeen kun suspension oli annettu reagoida samassa lämpötilassa tunnin ajan, liuotin tislattiin pois alipaineessa. Saatuun jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia ja 20 ml vet-10 tä ja pH säädettiin sitten arvoon 6,0 natriumvetykar-bonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 20 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Sen jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin 15 pois alennetussa paineessa. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 20 ml liuotinseosta, joka sisälsi di-isopropyyli-eetteriä ja etyyliasetaattia suhteessa 1:1 ja näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 9,2 g (saanto 82,1 %) 4-bromi-2(syn)-metoksi-imino-3-oksobu-20 tyramidia, jonka sulamispiste oli 112 - 113 °C.

IR(KBr) cm’1: VC=0 1 715, 1 660 NMR (d6-DMS0) δ 25 4,02 (3H, s, -0CH3), 4,58 (2H, s, BrCH2C0-), 7,72 (2H, bS, -C0NH2) 30 (4) 13,5 ml:aan etanolia suspendoitiin 4,5 g 4-bro-mi-2-(syn)-metoksi-imino-3-oksobutyramidia. Suspensioon lisättiin 1,5 g tioureaa ja tulokseksi saadun seoksen annettiin reagoida 20 - 30 °C:ssa tunnin ajan. Saostuneet 35 kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja suspendoitiin tämän jälkeen 25 ml:aan vettä. Syntyneen suspension pH säädettiin arvoon 6,0 natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Näin muodostuneet kiteet kerättiin sitten suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen i2 82830 15 ml:sta liuotinseosta, joka sisälsi vettä ja metanolia suhteesta 1:1, jolloin saatiin 2,9 g (saanto 71,8 %) 2-( 2-aminotiatsol-4-yyli )-2- (syn) -metoksi-iminoasetamidia, jonka sulamispiste oli 208 - 209 °C.

5 IR(KBr) cm*1: \>O0 1 665 NMR (d6-DMS0) δ N—., 10 3,84 (3H, s, -0CH3), 6,75 (1H, s, Jj ),

S^\H

/M

7,26 (2H, bs, -NH2), 7,61 (1H, bs, -CON^ ), 15 7,91 (1H, bs, -CON^ )

H

20

Esimerkki 2 (1) 43 ml:aan metanolia, joka sisälsi 3,6 g vety-25 kloridia, suspendoitiin 14,4 g 2-(syn)-metoksi-imino-3-oksobutyramidia ja syntyneeseen suspensioon lisättiin pi-saroittain 30 °C:ssa tunnin aikana 16,0 g bromia. Suspension annettiin reagoida samassa lämpötilassa vielä 30 minuuttia ja sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin jäillä 30 samalla jäähdyttäen 43 ml 1,4-dioksaania ja 22 ml vettä, jonka jälkeen pH säädettiin arvoon 3,0 - 4,0 ammoniakin vesiliuoksella. Sen jälkeen seokseen lisättiin 7,6 g tio-ureaa ja seoksen annettiin reagoida 30 °C:ssa kaksi tuntia, jona aikana pH pidettiin alueella 3,0 - 5,0 am-35 moniakin vesiliuoksella. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 5 °C:seen ja pH säädettiin ammoniakin vesiliuoksella arvoon 6,5. Näin saadut kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin liuotinseoksella, joka sisälsi vettä ja 1,4-dioksaania suhteessa 1:1, jolloin saatiin 18,5 g (saanto 64,2 40 %) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2(syn)-metoksi-iminoasetami- din ja 1,4-dioksaanin additiotuotetta, jonka sulamispiste oli 196 - 198 °C.

i i3 82830 IR(KBr) cm-1: vOO 1 690 NMR (d6-DMSO) δ

5 H H

3,55 (8H, s, I ), 3,83 (3H, s,

H H

10 -OCH3), 6,70 (1H, s, T~ ), 7,16 (2H, 15 bs, -NH2), 7,48 (1H, bs, -CON(" ),

/H

7,77 (1H, bs, -CON<; )

20 XH

(2) 14,4 g edellä vaiheessa (1) saatua 2-(2-amino- 25 tiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidin ja 1,4- dioksaanin additiotuotetta kiteytettiin uudelleen liuotin-seoksesta, joka sisälsi 18 ml vettä ja 18 ml metanolia, jolloin saatiin 8,6 g (saanto 86 %) 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidia, jonka sulamispiste 30 oli 208 - 209 °C.

Tuotteen fysikaaliset ominaisuudet (IR, NMR) olivat identtiset esimerkissä l-(4) saadun tuotteen fysikaalisten ominaisuuksien kanssa.

(3) 1 g edellä vaiheessa (1) saatua 2-(2-aminotiat-35 sol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidin ja 1,4-diok- saanin additiotuotetta suspendoitiin 5 ml:aan 40 “Crista metanolia ja syntynyttä suspensiota sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Suspensio jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja näin saadut kiteet kerättiin suodattamalla, 40 jolloin saatiin 2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidia (saanto 89,2 %), jonka sulamispiste oli 223,5 - 225 °C.

Tuotteen NMR-spektri oli identtinen esimerkissä 1- (4) saadun tuotteen NMR-spektrin kanssa.

i4 82830

Esimerkki 3 60 ml sulfolaania ja 60 ml vedetöntä metyleeniklo-ridia sisältävään liuotinseokseen, joka sisälsi 30,6 g booritrifluoridia, lisättiin 30,0 g 2-(2-aminotiatsol-4-5 yyli)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamidia. Seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Sen jälkeen kiteet suspendoitiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja kerättiin suodattamalla, sen jälkeen kun syntynyttä suspensiota oli 10 sekoitettu tunnin ajan. Ne pestiin kahdella 60 ml:n erällä etyyliasetaattia ja kuivattiin, jolloin saatiin 42,3 g kiteitä.

IR (KBr) cm'1 1 680, 1 650 , 1 620, 1 200 - 1 000 15 Viite-esimerkki 1 41 ml:aan etyyliasetaattia liuotettiin 4,10 g piva-loyylioksimetyyli-[7-amino-3-( 5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsol-2-yyli)metyyli-A3-kefeemi-4-karboksylaattia] ja liuokseen lisättiin 3,36 g esimerkissä 3 saatuja kiteitä, jonka jäl-20 keen liuoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 41 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 4,5 natriumvetykarbonaatil-la. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 20 ml:11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jäl-25 keen orgaaniseen kerrokseen lisättiin 2,4 g mesityleeni-sulfonihappodihydraattia ja tulokseksi saadun seoksen annettiin reagoida huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Näin muodostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin 5 ml:11a etyyliasetaattia, jolloin saatiin 7,18 g (saanto 30 90,5 %) pivaloyylioksimetyyli[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yy- li)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido]-3-(5-metyyli-l,2,3,4-tetratsol-2-yyli )metyyli-A3-kefemi-4-karboksylaatin]mesity-leenisulfonihapposuolaa, jonka sulamispiste oli 218 - 220 °C (hajoaa).

IR (KBr); cm'1 VC=0 1 782, 1 745, 1 680 l· 35 is 82830

Viite-esimerkki 2 (1) 88,8 ml:aan asetonia suspendoitiin 29,6 g 7-amino3- ( 5-metyyli-l, 2,3,4-tetratsol-2-yyli )metyyli-A3-ke-feemi-4-karboksyylihappoa ja syntyneeseen suspensioon li-5 sättiin sitten pisaroittain 5 °C:ssa 15,2 g 1,8-diat-sabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä. Sen jälkeen kun tulokseksi saadun seoksen oli annettu reagoida 5-10 °C:ssa 30 minuuttia, reaktioseos jäähdytettiin O °C:seen ja siihen lisättiin 24,2 g pivaloylioksimetyylijodidia, jonka jälkeen 10 seoksen annettiin reagoida 15 - 17 °C:ssa 20 minuuttia. Sen jälkeen kun reaktioseokseen oli lisätty pisaroittain noin viiden minuutin aikana 385 ml etyyliasetaattia, seokseen lisättiin 2,37 g pyridiiniä ja tulokseksi saatua seosta sekoitettiin viisi minuuttia. Näin muodostuneiden 15 liukenemattomien aineosien poiston (suodattamalla) jälkeen, suodos jäähdytettiin -5 °C:seen. Jäähdytettyyn suo-dokseen lisättiin 33,6 g esimerkissä 3 saatuja kiteitä ja syntyneen seoksen annettiin reagoida -5-0 °C:ssa tunnin ajan.

20 (2) Edellä vaiheessa (1) saatu reaktioseos lisät tiin liuokseen, joka oli valmistettu lisäämällä 19,6 g 85 paino-% fosforihappoa 207 mitään vettä ja säätämällä pH arvoon 6,5 natriumhydroksidin 30 %:isella vesiliuoksella. Syntyneen seoksen annettiin reagoida 25-27 °C:ssa kolme 25 tuntia, jona aikana pH pidettiin alueella 6,2 - 6,5 kaliumkarbonaatin 20 %:isen vesiliuoksen avulla. Sen jälkeen pH säädettiin arvoon 3,0 suolahapolla ja liukenemattomat aineosat poistettiin suodattamalla, jonka jälkeen orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 148 ml:11a vettä. Saatuun 30 orgaaniseen kerrokseen lisättiin 21,3 g mesityleenisulfo-nihappodihydraattia ja seosta sekoitettiin 20 - 22 °C:ssa tunnin ajan. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin kolmella 44 ml:n erällä etyyliasetaattia ja kuivattiin sen jälkeen, jolloin saatiin 61,9 g (saanto 35 78,0 %) pivaloyylioksimetyyli[7-[2-(2-aminotiatsol-4-yy- li)-2-(syn)-metoksi-iminoasetamido]-3-(5-metyyli-l,2,3,4- ie 82830 tetratsol-2-yyli )metyyll-^3-kefeemi-4-karboksylaatin] me-sltyleenlsulfonihapposuolaa, jonka sulamispiste oli 218 -220 eC (hajoaa).

5 IR (KBr) cm’1 VC=0 1 782, 1 745, 1 680

Claims

17 82830

1. Yhdiste, jolla on kaava (II) 5 -<TcONH y-^r i 1 OR^ (syn-isomeeri) jossa on alempi alkyyliryhmä.

2. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (II), N——C-CONH2 H2N_\· N 111 ] I5 S \QR1 (syn-isomeeri) jossa R^ on alempi alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava (IV) XCH-COC-CONH 20 2 || 2 N [IV] \ 1 OR' (syn-isomeeri) jossa X on halogeeniatomi ja R1:llä onedellä annettu 25 merkitys; annetaan reagoida tiourean kanssa liuottimen läsnä ollessa, edullisesti 0-100°C:ssa. is 82830