FI80679B - Trans-( )-1-(alkyl eller allyl)-6-oxo- 7-alkoxikarbonyldekahydrokinoliner som aer anvaendbara som mellanprodukter vid framstaellning av som dopaminagonister anvaendbara pyrimido/4,5-g/ kinoliner. - Google Patents

Description

1 80679

Trans-(+)-l-(alkyyli tai allyyli)-6-okso-7-alkoksikarbonyy-lidekahydrokinoliinit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina dopamiiniagonisteina käyttökelpoisten pyrimido-[4,5-g]kinoliinien valmistuksessa 5

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 84 3282 Tämä keksintö liittyy uusien pyrimido[4,5-g]kino-liinijohdannaisten valmistukseen, jotka on todettu tehok-10 käiksi D-l ja D-2 dopamiiniagonisteiksi.

Keksinnön kohteena ovat trans-(+)-1-(alkyyli tai allyyli) -6-okso-7-alkoksikarbonyylidekahydrokinoliinit, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina dopamiiniagonisteina käyttökelpoisten pyrimido[4,5-g]kinoliinien valmis-15 tuksessa, ja joilla on kaava Va

~ OO

R I

20 R9 jossa R9 on Cx _3-alkyyli tai allyyli ja R12 on C3 _ 3 -alk-oksi, ja niiden happoadditiosuolat.

Näkemys, jonka mukaan erilaiset kehonkudokset si-25 sältävät kahdenlaisia dopamiinireseptorien agonisteja, mm. lergotriili ja pergolidi, jotka molemmat ovat ergoliineja, sekä LY141865 (US-patentti 4 198 415), joka on ergoliinin osarakenne. Nämä D-2 agonistit on havaittu käyttökelpoisiksi Parkinsonin taudin hoidossa ja tautitilojen, esim. 30 maidonvuodon hoidossa, jossa kierrossa on liikaa prolaktiinia. LY141865:n eli trans-(+)-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH(ja 2H)-pyratsolo[3,4-g]ki-noliinin on myös havaittu vähentävän verenpainetta nisäkkäissä ilman, että esiintyy asennosta riippuvaa matalaa 35 verenpainetta. Tämä verenpainetta alentava vaikutus kat- 2 80679 sotaan olevan vain trans-(+)-rasemaatin toisella stereo-isomeerillä, eli 4aR,8aR-5-n-propyyli-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahydro-lH(ja 2H)-pyratsolo[3,4-g]kinoliinilla.

Kantahakemus (FI-kuulutusjulkaisu 78 091) koskee 5 menetelmää trans-(+)-2,4,6-sallitulla tavalla substituoi-tu-5,5a,6,7,8,9,9a-10-oktohydropyrimido[4,5-g]kinoliinien valmistamiseksi, joilla on kaava I

R1-10 J9a o

R2 I

R R

jossa R on Cx 3-alkyyli tai allyyli, 15 R2 on H, CH3 tai Cl, R1 on NH2 , NHR3 tai NR4 R5 , jolloin R3 on metyyli, etyyli, n-propyyli tai R6-CO, jossa R6 on Cx_3-alkyyli tai fenyy-li, ja R4 ja R5 ovat toisistaan riippumatta metyyli, etyyli tai n-propyyli, 20 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi.

Tässä patenttihakemuksessa käytetyt sanonnat merkitsevät seuraavaa: Sanonta "Cx_3-alkyyli" tarkoittaa metyyliä, etyyliä, n-propyyliä ja isopropyyliä. Sanonta 25 "C1 _3-alkoksi" tarkoittaa metoksia, etoksia, n-propoksia ja isopropoksia.

Yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hap-poadditiosuoloilla tarkoitetaan suoloja, jotka on johdettu myrkyttömistä epäorgaanisista hapoista, kuten kloorivety-30 haposta, typpihaposta, fosforihaposta, rikkihaposta, bro-mivetyhaposta, jodivetyhaposta, fosforihapokkeesta ja vastaavista, ja suoloja, jotka on johdettu myrkyttömistä orgaanisista hapoista, kuten alifaattisista mono- ja dikar-boksyylihapoista, fenyylisubstituoiduista alkaanihapoista, 35 hydroksialkaani- ja alkanidihapoista, aromaattisista ha- 3 80679 poista ja alifaattisista ja aromaattisista sulfonihapois-ta. Siten tällaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaatti, sulfiitti, bi-sulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfosfaatti, dive-5 tyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, kloridi, bro-midi, jodidi, asetaatti, propionaatti, kaprylaatti, akry-laatti, formiaatti, isobutyraatti, kapraatti, heptanoaat-ti, propiolaatti, oksalaatti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, sebasaatti, fumaraatti, maleaatti, mandelaat-10 ti, butyyli-1,4-dioaatti, heksyyli-1,6-dioaatti, bentso-aatti, klooribentsoaatti, metyylibentsoaatti, dinitrobent-soaatti, hydroksibentsoaatti, metoksibentsoaatti, ftalaat-ti, tereftalaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfo-naatti, klooribentseenisulfonaatti, ksyleenisulfonaatti, 15 fenyyliasetaatti, fenyylipropionaatti, fenyylibutyraatti, sitraatti, laktaatti, β-hydroksibutyraatti, glykoaatti, malaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, propaanisulfo-naatti, naftaleeni-l-sulfonaatti, naftaleeni-2-sulfonaatti ja vastaavat suolat.

20 Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on kaksi asymmet ristä hiiliatomia (optista keskusta) 5a- ja 9-asemassa, joten ko. yhdisteet voivat olla neljänä stereoisomeerinä, jotka muodostavat kaksi raseemista paria. Näitä kutsutaan trans-(+)-rasemaatiksi ja cis-(+)-rasemaatiksi. Trans-ra-25 semaatti muodostuu trans-(-)-stereoisomeeristä (5aR,9aR-stereoisomeeri, kaava II, ja trans-(+)-(5aS,9aS)-stereo-isomeeristä, kaava Ha h ~ΐ TT) n N) t nf Hl

R R R

(II) (Ha) 4 80679 joissa R, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä. Nämä kaavan II mukaiset trans-(-)-(5aR,9aR)-stereoisomeerit ovat aktiivisia dopamiinin D-2 agonisteja. Kaavan Ha mukaiset trans-( + )-(5aS,9aS)-stereoisomeerit ovat aktiivisia 5 dopamiinin D-l agonisteja. Koska trans-(+)-D-l-agonistit ovat annostuspohjalta katsottuna vähemmän aktiivisia kuin trans-(-)-D-2-agonistit, käytetään pääasiassa trans-(+)-rasemaatteja (II + Ha) niiden sisältämän aktiivisen trans-(-)-stereoisomeerin vuoksi.

10 Kaavojen I, II ja Ha mukaisia yhdisteitä käytetään lääkeaineina joko vapaana emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana.

Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet ovat dopamiinin D-2 agonisteja, joilta puuttuu lähes täysin muu agonisti-15 tai antagonistic salpaus)vaikutus. Dopamiinin D-2 agonis-teina yhdisteet ovat käyttökelpoisia Parkinsonin oireiston hoidossa, seksuaalisten toimintahäiriöiden hoidossa, masennuslääkkeinä, anksiolyytteinä, kohonnutta verenpainetta potevien nisäkkäiden verenpainelääkkeinä ja prolaktiinin 20 erittymistä estävinä lääkkeinä. Siten kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää kohonneen verenpaineen, masennustilojen, ahdistustilojen, Parkinsonin taudin, seksuaalisten toimintahäiriöiden ja tautitilojen hoidossa, joille on ominaista prolaktiinin liikaerittyminen, esim. 25 maidonvuodon ja häiriintyneen imettämisen hoidossa.

Kaavan Ha mukaiset yhdisteet ovat dopamiini D-l agonisteja. Stimuloituna D-l agonistilla dopamiinin D-l-reseptoreille on ominaista syklisen AMP:n erittymisen kasvu. D-2 agonistit inhiboibat tämän ilmiön. Stoof ja Keba-30 bian käsittelevät näitä D-l agonistivaikutuksia julkaisussaan Nature, 294 (1981) ja Brain Res., 250 (1982), s. 263. Kaavan Ha mukaiset yhdisteet ovat potentiaalisesti käyttökelpoisia munuaisten vasodilaattoreita, ja siten niitä voidaan käyttää kohoneen verenpaineen hoidossa.

Il 5 80679

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan FI-kuulutusjul-kaisun 78 091 mukaan valmistaa esimerkiksi siten, että ha-logenoidaan 4-OH-yhdiste, jolla on kaava If 5 'f Y j i 1 M i if

OH R

10 jossa R ja R1 merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on Cl.

Keksinnön kohteena olevat kaavan Va mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.

15 Eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuk seen voidaan käyttää seuraavaa synteesitietä:

Synteesitie

20 1 ^NH

~ Tl + R-C -» 0=cA λ J "NH2 R12 | (VI) R9 25 (Va) T| (IaM)

Rlla R9 30 jolloin R1 merkitsee samaa kuin kaavassa I, R9 ja R12 merkitsevät samaa kuin kaavassa Va ja R11 “ on OH. Rengassul-kemisreaktion aikana esteriryhmä R12 korvautuu ryhmällä OH ja saadaan 4-OH-johdannainen. Sitten tämä OH-johdannai-nen halogenoidaan ja saadaan kaavan I mukainen yhdiste, 35 jossa R2 on Cl. Sopivia halogenointiaineita ovat P0C13 ja 6 80679 S0C12 . Tavallisesti reaktio suoritetaan palautusjäähdytys-lämpötilassa. Valinnaisesti voi mukana olla eetteriliuo-tin.

Edellä esitetyssä synteesitiessä käytettävät kaavan 5 Va mukaiset lähtöaineet valmistetaan seuraavasti:

Ketonin, jolla on kaava X

°tX)

10 I

R

jossa R on C3_3-alkyyli tai allyyli, 7-hiileen liitetään metalli litiumamidilla, esim. litiumdi-isopropyyliamidilla {Lin[CH(CH3 )2] }, jolloin muodostuu enolaattianioni. Sitten 15 tämä anioni saatetaan reagoimaan asetyylikloridin tai di-alkyylikarbonaatin kanssa kaavan Va mukaiseksi yhdisteeksi . Sitten nämä kaavan Va mukaiset yhdisteet muutetaan halutuksi kaavan I mukaiseksi pyrimidiiniksi, joka puhdistetaan.

20 Kaavan X mukaiset ketonit, joissa R on C2.3-alkyy

li, valmistetaan mieluiten menettelyllä, jossa 6-alkoksi-kinoliini, jolla on kaava XI

25 L· XI

jossa R13 on C3 _ 3 -alkoksi, kvaternoidaan C2 _ 3 -alkyylihalo-genidilla ja kvaternoitu suola pelkistetään N-C3_3-alkyy-30 li-6-alkoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliiniksi, jolla on kaava Xia I !L J XIa R14 35 7 80679 jossa R1 4 on (^ _ 3-alkyyli ja R13 merkitsee samaa kuin edellä. Ko. Cx_3-alkyyliryhmä säilyy koskemattomana kahdessa seuraavassa pelkistysvaiheessa: Birch-pelkistys ja sitä seuraava pelkistys natriumsyanoboorihydridillä tai 5 -boorihydridillä; ja saadaan lopuksi kaavan XII mukainen oktahydrokinoliini

^ N ' XII

ίο | R14 jossa R13 ja R14 merkitsevät samaa kuin edellä. Käsittelemällä hapolla tästä enolieetteristä saadaan yhdiste X (jossa R on C3_3-alkyyli).

15 Vaihtoehtoinen tapa ketonin X valmistamiseksi, kun R on C3_3-alkyyli, on kuvattu US-patenttijulkaisussa 4 198 415.

Kuten edellä olevasta voi päätellä, säilyy kaavan X ryhmä R koskemattomana synteesimenettelyn aikana. Niinpä

20 haluttaessa korvata jokin alkyyliryhmä toisella alkyylillä tai allyylillä, on käytettävä epäsuoria synteesiteitä. Jos esim. kaavassa X ryhmä R on metyyli tai n-propyyli, saadaan reaktiossa syaanibromidin kanssa 1-syaani-6-oksodeka-hydrokinoliini, jolla on kaava XV

"CO

L15 30 jossa R15 on syaani. Hydrolysoimalla syaaniryhmä saadaan sekundäärinen amiini, jolla on kaava XV, jossa R15 on H. Samalla tavoin saadaan antamalla yhdisteen, jolla on kaava X, jossa R on etyyli, reagoida etyylikloroformiaatin kanssa välituote, jolla on kaava XV, jossa R15 on C2H5-0-C0, 8 80679 joka voidaan hydrolysoida vastaavaksi kaavan XV mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R15 on H.

Sitten sekundäärinen amiini, jolla on kaava XV, jossa R15 on H, voidaan alkyloida selektiivisesti samalla 5 tai eri alkyyliryhmällä tai voidaan allyloida, jos halutaan rengastypessä oleva allyyliryhmä. Tässä synteesissä voidaan käyttää äärimmäisen reaktiokykyisiä allyylihaloge-nideja, jolloin viime kädessä saadaan yhdiste, jolla on kaava X, jossa R on allyyli.

10 Edellä kuvatuilla menetelmillä voidaan saada suolo ja. Näin saatu suola voidaan helposti muuttaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi liuottamalla suola veteen ja lisäämällä sitten ylimäärä emäksen (esim. NaOH tai Na2C03) vesiliuosta. Emäsliuokseen liukenematon vapaa emäs saostuu ja uute-15 taan veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena. Sitten orgaaninen uute eristetään ja kuivataan. Tämän jälkeen lisätään liuos, joka sisältää yhden ekvivalentin toista, myrkytöntä happoa, ja muodostunut suola eristetään suodattamalla tai haihduttamalla liuotin.

20 Vaihtoehtoisesti kuivatusta orgaanisesta uutteesta poistetaan liuotin ja jäljelle jää vapaa emäs. Tämä voidaan liuottaa sopivaan liuottimeen ja myrkytön happo lisätään liuokseen. Suositeltava suola on HCl-suola, joka voidaan valmistaa esim. lisäämällä ekvivalenttimäärä vetyklo-25 ridin etanoliliuosta vapaan emäksen etanoliliuokseen, jonka jälkeen etanoli haihdutetaan ja jäljelle jäänyt suola kiteytetään uudelleen. Haluttaessa disuola, kuten dihydro-kloridisuola voidaan vapaan emäksen liuokseen johtaa HC1-kaasua kyllästymiseen saakka ja disuola eristää kuten 30 edellä.

Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä.

Esimerkki 1 kuvaa kaavan Va mukaisen yhdisteen valmistusta, esimerkki 2 kaavan If mukaisen yhdisteen valmistusta ja esimerkki 3 kaavan I mukaisen yhdisteen valmis-35 tusta.

Il 9 80679

Esimerkki 1

Trans-(±)-l-n-propyyli-6-okso-7-etoksikarbonyyli- dekahydrokinoliinin valmistus

Suspensio, jossa oli 790 g natriumhydridiä (55 % 5 mineraaliöljyssä), lisättiin 50 ml pyörökolviin ja mineraaliöljy poistettiin kolmella heksaanipesulla. Jäljelle jäänyt kiinteä natriumhydridi suspendoitiin 8 ml:aan THF:a ja lisättiin 1,45 ml (1,41 g) dietyylikarbonaattia sekä 1 tippa vedetöntä etanolia. Muodostunut liuos kuumennet-10 tiin palautuslämpötilaan ja lisättiin 5 minuutin aikana 1,1 g trans-(+)-l-n-propyyli-6-oksodekahydrokinoliinia 5 mlrssa THF:a. Muodostunutta seosta kuumennettiin palautus-lämpötilassa yön yli. Tällöin TLC osoitti, että jäljellä ei enää ollut lähtöainetta ja oli muodostunut uusi, hi-15 taammin liikkuva täplä.

Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesikerroksen pH-arvoksi tuli n. 14. Emäksinen kerros uutettiin metyleeni-kloridilla. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon n. 9 ja emäksinen kerros uutettiin uudelleen metyleenikloridilla. 20 Metyleenikloridiuutteet yhdistettiin ja yhdistetyt uutteet kuivattiin, niistä poistettiin liuotin ja saatiin 1,56 g keltaista öljyä, joka oli edellä kuvatussa reaktiossa muodostunut trans-(+ )-l-n-propyyli-6-okso-7-etoksikarbonyyli-dekahydrokinoliini.

25 Jäännös kromatografoitiin Woelm-silikalla (100- 200 mesh'iä) eluoiden eetterin ja heksaanin l:l-seoksella, jossa oli hiven 14-n ammoniumhydroksidivesiliuosta. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja saatiin lopuksi 880 mg (saanto 55 %) keltaista öljyä. NMR:n mukaan 30 ketoesteri oli enolimuodossa, jonka rakenne on seuraava: xo i

35 0C 0HC I

"C3«7 10 80679

Yhdisteen NMR-spektri oli seuraava: NMR (CDCI3 ): 12,20 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7, 2H), 3,20- 1,10 (m, 16H), 1,36 (t, J = 7, 3H), 0,95 (t, J = 3H). Esimerkki 2 5 Trans-(+)-2-amino-4-hydroksi-6-n-propyyli- 5, 5a, 6,7,8,9,9a, 10-oktahydropyrimido[4,5-g3kinolii-nin valmistus

Valmistettiin reaktioseos 2,0 g:sta trans-(+)-l-n-propyyli-6-okso-7-etoksikarbonyylidekahydrokinoliinia 10 (valmistettu esimerkissä 1), 20 ml:sta vedetöntä etanolia ja 0,67 g:sta guanidiinikarbonaattia. Reaktioseosta kuumennettiin pystyjäähdyttäen yön yli typpisuojassa. Muodostunut valkoinen sakka eristettiin suodattamalla ja suoda-tuskakku pestiin etanolilla ja kuivattiin; saanto 1,36 g. 15 Suodatuskakku liuotettiin 52 ml:aan 0,1-n kloorivetyhapon vesiliuosta.

Hapan seos suodatettiin ja suodos konsentroitiin vakuumissa. Kiinteä jäännös liuotettiin kiehuvaan metano-liin. Metanoliliuos suodatettiin ja näin valmistettu 20 trans-(+)-2-amino-4-hydroksi-6-n-propyyli-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-oktahydropyrimido[4,5-g]kinoliinihydro-kloridi kiteytettiin ja saatiin 0,79 g tuotetta. Vapaan emäksen fysikaaliset tunnusarvot olivat seuraavat: massaspektri: molekyyli-ioni kohdassa 262.

25 Analyysi; laskettu: C 64,09 H 8,45 N 21,36 saatu: C 64,18 H 8,51 N 21,13.

Esimerkki 3

Trans-(+)-2-amino-4-kloori-6-n-propyyli-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-oktahydropyrimido[4, 5-g]kinolii-30 nin valmistus

Esimerkissä 2 saatua 4-hydroksituotetta ja 4 ml fosforioksikloridia kuumennettiin palautuslämpötilassa. Reaktioseos, joka sisälsi edellä kuvatussa reaktiossa muodostunutta trans-(+)-2-amino-4-kloori-6-n-propyyli-

II

11 80679 5,5a,6,7,8,9,9a,I0-oktahydropyrimido[4,5-g]kinoliinia, kaadettiin jäihin ja muodostunut vesiseos tehtiin emäksiseksi. Emäksinen seos suodatettiin ja liukenematta jäänyt aines (30 mg) liuotettiin 0,1-n kloorivetyhapon vesiliuok-5 seen.

Näin valmistettu hydrokloridisuola kiteytettiin uudelleen etanolista ja saatiin 13,6 g trans-(+)-2-amino- 4-kloori-6-n-propyyli-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahydropyrimi-do[4,5-g]kinoliinihydrokloridia, jonka fysikaaliset tun-10 nusarvot olivat seuraavat: massaspektri: molekyyli-ioni kohdassa 280, pienempi piikki kohdassa 282.

Analyysi; laskettu: C 53,00 H 6,99 N 17,66 saatu: C 53,15 H 6,92 N 17,17.

Claims (1)

1. 30 R *9 K. väri R9 är . 3 -alkyl eller allyl och R12 är C^j-alkoxi, samt syraadditionssalter därav.