FI80283C - Foerfarande foer framstaellning av en komposition med styrd laekemedelsfrigivning. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en komposition med styrd laekemedelsfrigivning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80283C FI80283C FI843190A FI843190A FI80283C FI 80283 C FI80283 C FI 80283C FI 843190 A FI843190 A FI 843190A FI 843190 A FI843190 A FI 843190A FI 80283 C FI80283 C FI 80283C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- water
- weight
- copolymer
- drug
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
Description
Λ Λ T
υΖϋύ
Menetelmä lääkeainetta ohjatusti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en komposition med styrd läkemedelsfrigivning Lääketeollisuudessa on viime vuosina uhrattu paljon työtä 5 oraalisesti annettavien lääkeaineiden tehokkuuden, turvallisuuden ja käytännöllisyyden parantamiseen. Tämän keksinnön erityisenä suuntautumiskohteena on pitkittää oraalisesti otettujen lääkeaineiden vapautumista useita tunteja kestäväksi. Tällaisella pitkäkestoisella vapautu-10 misella on seuraavat hyvät puolet: vältytään lääkeaineen joskus toksisilla tasoilla olevilta huippupitoisuuksilta veressä, koska kaikki lääkeaine ei vapaudu vatsalaukkuun samanaikaisesti, toiseksi, veren lääkeainepitoisuudet pysyvät pidemmin aikaa terapeuttisella alueella, mikä 15 suurentaa siten lääkeaineen kokonaistehokkuutta ja pienentää hoitoon tarvittavaa annosten kokonaismäärää; kolmanneksi, lääkkeitä, joita olisi konventionaalisessa muodossa otettava useita kertoja päivässä kroonisten sairauksien hoitoon, voidaan antaa yksi tai kaksi kertaa päivässä 20 otettavina annosmuotoina, jotka ovat potilaalle turvallisempia ja helppokäyttöisempiä.
Oraalisesti otettujen lääkeaineiden konventionaalisia annosmuotoja ovat tabletit ja pillerit, joissa lääkeaine on sekoitettu vatsalaukussa nopeasti liukenevaan tai hajoa-25 vaan. vesiliukoiseen kumiin tai polysakkaridiin. Tämän teknologian jatkoa ovat tablettien päällä olevat tabletti-päällysteet ja moninkertaiset päällysteet, jotka hidastavat hajoamis- ja liukenemisnopeutta. Tähän tarkoitukseen käytetään molekyylipainoltaan ja vesiliukoisuudeltaan 30 erilaisia aineita ja synteettisiä polymeerejä. US-paten-tissa n:o 3,432,592 on kuvattu tämän tyyppinen parannettu valmiste, joka koostuu ruiskuvaletusta vesiliukoisesta polymeeristä kuten esimerkiksi poly(vinyylialkoholi)sta ja tähän dispergoidusta lääkeaineesta.
i 2 80283
Mikään näistä menetelmistä ei toimi tyydyttävällä tavalla. Tabletin hajoaminen on nopeaa ja huonosti toistettavissa olevaa, koska se on suureksi osaksi vatsalaukussa tapahtuvan fysikaalisen liikkeen funktio. Tämän takia on kehi-5 tetty polymeerisiä annostusmuotoja, joissa lääkeaineen vapautuminen on diffuusion kontrolloimaa ja riippumatonta muista fysikaalisista muuttujista kuin polymeerin koostumuksesta ja morfologiasta. Näissä annostusmuodoissa polymeeri kulkee ruuansulatuskanavan läpi hajoamatta.
10 Esimerkkejä tällaisesta tasaisen lääkeainepitoisuuden sisältävästä monoliittisesta annosmuodosta on esitetty AU-patentissa n:o 16202 ja US-patentissa n:o 3,390,050, joissa hydrofiiliset polymeerihelmet syntetisoidaan lääkeaineen läsnäollessa. US-patentissa n:o 4,267,138 on esi-15 tetty oraalinen annosmuoto, jossa aktiivisen ainesosan vapautumista säätelee lääkeainetta sisältäviä partikkeleitä ympäröivä päällyste, jotka partikkelit on puristettu tableteiksi. Päällysteet ovat plastisoitujen synteettisten polymeerien ja veden muodostamia monimutkaisia seoksia.
20 US-patentissa n:o 3,538,214 on myös esitetty päällystettyjä tabletteja, joissa päällyste toimii huokoisena kalvona, jonka läpi vesi kulkee ja liuottaa kalvon sisään suljetun lääkeaineen, joka puolestaan diffundoituu ulkopuolelle. Huokoiset kalvot valmistetaan ja kalvojen huokoisuutta 25 säädetään lisäämällä päällysteaineeseen vesiliukoisia lisäaineita, jotka liukenevat pois ennen lääkeaineen diffuusiota. Samanlaisia kalvon sisään suljettuja annos-muotoja on esitetty US-patenteissa n:o 3,854,480, 3,993,072 ja 4,244,941.
30 Edellä mainituilla kalvojärjestelmillä on vesiliukoisten lääkeaineiden kanssa käytettäessä kaikilla haittapuolena se, että muodostunut osmoottinen paine johtaa hallitsemattomaan laajenemiseen ja rikkoutumiseen. Tämä ongelma on
II
3 80283 voitettu soveltamalla osmoottisen pumpun periaatetta, kuten on esitetty julkaisussa J. Pharm. Sei. 64, 1981 (1975).
Tämä koostuu puoliläpäisevästä kalvosta, jonkä läpi tabletin sisään pystyy vain vesi diffundoitumaan ja liuotta-5 maan lääkeaineen, joka puolestaan pumppautuu ulos kalvossa olevan pienenpienen reiän kautta. Vaikka tämä menetelmä toimii hyvin kohtuullisen liukoisille lääkeaineille, on se vähemmän sovelias erittäin vesiliukoisille ainesosille, koska osmoottinen paine tulee nopeasti liian suureksi 10 lääkeaine"varaston" liuetessa. Kuten kaikissa kalvojärjestelmissä, vakiolliseen vapautumisnopeuteen päästään vain silloin, kun ytimessä on jäljellä liukenematonta lääkeainetta. Osmoottisen pumpun toisena haittapuolena on se, että ulostuloreiän tienoilla vallitsee korkea lääke-15 ainepitoisuus, mikä voi johtaa vatsalaukun seinämän ärsyyntymiseen.
US-patentin 3,390,050 ja AU-patentin 16202 esittämillä, edellä mainituilla monoliittisilla polymeeri-lääkeaine-koostumuksilla ei ole näitä haittapuolia. US-patentissa 20 3,390,050 ei voida suorittaa polymeerin loppupuhdistusta, koska lääkeaine lisätään ennen synteesiä.
AU-patentissa 16202 esitetään vedessä turpoavien poly(2-hydroksietyylimetakrylaatin) tai 2-hydroksietyylimetakry-laatin sekapolymeerien käyttäminen lääkeaineiden imeyttä-25 miseksi vesiliuoksesta. Kuivattu polymeeri-lääkeaine-seos muodostaa oraalisen, ohjatusti vapautuvan järjestelmän. US-patenteissä n:o 4,192,827 ja 4,136,250 on esitetty samanlainen järjestelmä paitsi sikäli, että siinä käytetään vedessä turpoavia polymeerejä (hydrogeelejä), jotka ovat 30 itsessään kaksifaasisia polymeerejä ja joilla on paljon laajempi kyky turvota vedessä ja orgaanisissa liuottimissa. Vaikka kaikkiin näihin polymeereihin voidaan imeyttää tiettyjä lääkeaineita riittäviä, käyttökelpoisten annos-muotojen valmistamisen mahdollistavia määriä, liittyy 4 80283 niiden suhteellisen suureen turpoamisasteeseen vedessä (30 - 80 %) samanaikainen suhteellisen alhainen turpoamis-aste orgaanisissa liuottimissa. Näillä hydrogeeleillä suhde turpoamisprosentti etanolissa - turpoamisprosentti 5 vedessä on tavanomaisesti alueella 1/1 - 2/1.
Näille lääkeaineen hydrogeelisille kantaja-aineille on lisäksi ominaista se, että koska suureen turpoamisasteeseen vedessä liittyy suuri turpoamisaste orgaanisissa liuottimissa, liittyy samoin alhaiseen turpoamisasteeseen vedessä 10 samanlainen alhainen turpoamisaste orgaanisissa nesteissä kuten etanolissa. Tämä hydrogeelien rajoitettu turpoamis-kyky rajoittaa sitä lääkeaineen määrää, joka voidaan niihin imeyttää lääkeaineliuosta, olkoon se luonteeltaan sitten vesiliuos tai orgaaninen. Jos polymeeri turpoaa enemmän 15 sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuin vedessä, voidaan korkeampiin lääkeainepitoisuuksiin päästä suorittamalla imeyttäminen esimerkiksi etanoli/lääkeaine-liuoksista kuin jos tämä suoritettaisiin vesiliuoksista, edellyttäen, että lääkeaine on liukoinen etanoliin. Orgaanisten liuottimien 20 käyttöä lääkeaineen imeyttämiseksi hydrogeeliin myöhempää vapautumista varten on kuvattu myös US-patentissa 4,192,827.
Tämän keksinnön kohteena on valmistaa lääkeainetta ohjatusti vapauttava annostelukoostumus, joka koostuu tehok-25 kaasta määrästä farmaseuttista lääkeainetta polymeerisessä aineessa, jolla on paljon suurempi kyky turvota polaarisissa orgaanisissa liuottimissa kuin tavanomaisilla lääkeaineen annosteluun käytetyillä polymeereillä ja johon voidaan siksi imeyttää aktiivisia ainesosia vastaavasti 30 suurempia pitoisuuksia ja jonka turpoamisaste vedessä on samanaikaisesti vain kohtalainen.
Polymeerin kykyä absorboida suuri määrä vettä on aina pidetty välttämättömänä polymeerille, jota käytetään li 5 8 O 2 o 3 oraalisesti annettavan lääkeaineen sideaineena. Hydrogeelit ovat siksi olleet ainoita aineita, joita on aikaisemmin käytetty tähän tarkoitukseen. Lääkeaineen diffuusio hydrofobisten polymeerien läpi on tavallisesti liian hidasta, 5 jotta siitä olisi käytännön hyötyä oraalisessa lääkeaine-annostelussa. On tämän selityksen mukaan johdonmukaista, että hydrofobisia polymeeri-lääkeainekoostumuksia on käytetty vain kudokseen asetetuissa annostelumuodoissa, joissa halutaan useita viikkoja tai jopa kuukausia kestävä 10 lääkeaineen annostelu ja joissa kokonaisannosmäärä on hyvin pieni, kuten on laita esimerkiksi steroidien tapauksessa.
Nyt on yllättäen havaittu, että vesisuspensiossa tai massapolymerointina voidaan syntetisoida polymeerejä, 15 joilla on paljon suurempi kyky turvota orgaanisissa liuot-timissa kuten esimerkiksi etanolissa kuin tavanomaisilla hydrogeeleillä, ja jotka pystyvät absorboimaan 40 - 90 painoprosenttia etanolia ja joiden tavanomainen turpoamis-suhde (% etanolia: % vettä) on 3:1 - 9:1. Näihin helmiin 20 voidaan siten imeyttää lääkeaineen orgaanisessa liuotti-messa olevasta liuoksesta liukoista lääkeainetta vastaavasti paljon suurempia lääkeainemääriä kuin mitä voidaan imeyttää tavanomaisiin hydrogeeli-tyyppisiin polymeerisiin lääkeaineen kantaja-aineisiin. Samanaikaisesti on havaittu, 25 että vaikka uusien polymeerien absorboima vesimäärä on pienempi kuin tavanomaisten hydrogeelien, nimittäin alueella 2-20 painoprosenttia vettä, täyttävät nämä uudet polymeerit silti sen vaatimuksen, että imeytyneet lääkeaineet vapautuvat yhden - kuuden tunnin aikana täy-30 dellisesti.
Tämän keksinnön toisena kohteena on valmistaa sekapoly-meerejä, joilla on odottamattoman korkea turpoamisaste orgaanisissa liuottimissa ja samanaikaisesti vain kohtalainen tai alhainen turpoamisaste vedessä. Niihin voi 6 80203 siksi imeytyä suuria määriä lääkeaineita tai muita aktiivisia ainesosia orgaanisista liuoksista, mutta sopivat silti ihanteellisesti helmien muodossa olevana oraalisena annoste-lumuotona tällaisten aktiivisten ainesosien ohjattuun ja pitkitettyyn vapauttamiseen ympäröivään vesiliuokseen.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä lääkeainetta ohjatusti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi, jolle on ominaista, että tasapainotetaan (A) ristisidottu sekapolymeeri, joka pystyy turpoamaan etanolissa tuottaen vähintään 40 paino-% etanolia sisältävän turvonneen sekapolymeerin, ja joka pystyy turpoamaan vedessä tuottaen korkeintaan 20 paino-% vettä sisältävän turvonneen sekapolymeerin, jossa turpoamissuhde (% etanolia : % vettä) on 2:1 - 22:1, ja joka sekapolymeeri on seuraavien monomee-rien sekapolymerointituote: (a) 50-99 % mainitun sekapolymeerin painosta (aa) veteen liukenematonta mono-olefiinista monomeeriä, tai tällaisten monomeerien seosta, tai tällaisten monomeerien seosta yhdessä (bb) veteen liukenevan mono-olefiinisen monomeerin tai tällaisten veteen liukenevien monomeerien seoksen kanssa, joita monomeerejä (bb) on 0-45 % kaikkien monomeerien painosta, jolloin komponentin (a) veteen liukenemattoman monomeerin painosta on vähintään kolmannes monomeeriä, jonka alkyyliryhmä sisältää 4-21 hiiliatomia, sekä (b) 50-1 % mainitun sekapolymeerin painosta ristisitovaa divinyyli- tai polyvinyylireagenssia, jonka molekyyli-paino on 100-10 000, mutta jota (b):tä on korkeintaan 20 mooli-% komponentin (a) määrästä, (B) liuoksessa, joka sisältää farmaseuttista lääkeainetta, ja jonka liuotin turvottaa mainitun sekapolymeerin (A), imeyte-
II
1 80203 tään mainittu sekapolymeeri (A) tehokkaalla määrällä mainittua lääkeainetta, eristetään imeytetty koostumus liuoksesta ja sen jälkeen kuivaataan se.
Ristisidotun sekapolymeerin turpoamissuhde (% etanolia : % vettä) on edullisesti 3:1-15:1, edullisimmin 4:1-22:1 tai 4:1-8:1.
Tämän keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto on koostumus, jossa sekapolymeeri (A) on sekapolymerointituote, jossa on 75-98 painoprosenttia komponenttia (a) ja 25-2 painoprosenttia komponenttia (b), ja jossa ainakin puolet veteen liukenemattomista monomeereistä (aa) ovat monomeereja, jotka sisältävät ainakin 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä.
Toinen tämän keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto on koostumus, jossa komponentti (a) sisältää 70-95 painoprosenttia veteen liukenematonta monomeeriä (aa) ja 30-5 painoprosenttia veteen liukenevaa monomeeriä (bb), ja jossa ainakin puolet veteen liukenemattomista monomeereistä (aa) ovat monomeereja, jotka sisältävät ainakin 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä.
Erityisen edullinen suoritusmuoto on koostumus, jossa komponentti (a) koostuu 67-0 painoprosentista metyyliakrylaattia, metyylimetakrylaattia tai näiden seosta ja 33-100 painoprosenttia C4-C10 alkyyliakrylaattia tai -metakrylaattia tai näiden seosta.
Tämän keksinnön mukaisten ristisidottujen sekapolymeerien valmistukseen käytetyt vinyylimonomeerit voidaan sopivasti jakaa veteen liukenemattomiin (aa) ja veteen liukeneviin (bb) monomeereihin. Veteen liukenemattomia komonomeerejä ovat esimerkiksi: monohydristen lineaaristen tai haarautuneiden, 1-20 hiiliatomia sisätävien alkoholien akrylaatti-ja metakrylaattiesterit ja -amidit, jotka alkoholit voivat β 80203 olla luonteeltaan alifaattisia, sykloalifaattisia tai aromaattisia. Esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-, iso- ja tertiäärinen butyyli-, heksyyli-, pentyyli-, 2-etyyliheksyyli-, n-oktyyli-, 1,1,3,3-tetrame-tyylibutyyli-, dekyyli-, tridekyyli-, heksadekyyli-, stea-ryyli-, sykloheksyyli-, isobornyyli-, disyklopentadienyyli-, mentyyli-, disyklopentadienyylietyyli-; fenyyli-, bentsyyli-, metoksietyyli-; etoksietyyli-, furfuryyli-, glysidyyli-, ak-rylaatti tai metakrylaatti sekä myös vastaavat amiinit; ja akrylonitriili.
Vinyyliesterit, kuten esimerkiksi: vinyyliasetaatti, vinyy-lipropionaatti, vinyylibentsoaatti.
Vinyylieetterit, kuten esimerkiksi: metyyli-, propyyli-, butyyli-, metoksietyyli-vinyylieetteri. Edellä mainittujen monohydristen alkoholitähteiden fumaraatti-, maleaatti- ja itakonaatti-diesterit; sytreeni, α-metyylistyreeni.
Monomeerejä voidaan käyttää yksinään tai seoksina toistensa kanssa. Monomeerejä, jotka sisältävät vähintään 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi butyyliakry-laatti tai -metakrylalatti; 2-etyyliheksyyliakrylaatti tai -metakrylaatti; n-oktyyliakrylaatti tai -metakrylaatti; di-n-butyylifumaraatti; bentsyylimetakrylaatti; vinyylibuty-raatti; 1,1,3,3-tetrametyylibutyyliakryyliamidi ja -metakryy-liamidi.
Edullisia veteen liukenemattomia komonomeerejä ovat metyy-limetakrylaatti, n-butyyliakrylaatti, n-butyylimetakrylaat-ti, 2-etyyliheksyyliakrylaatti, n-oktyyliakrylaatti ja n-oktyylimetakrylaatti, glysidyylimetakrylaaltti ja vinyyliasetaatti tai näiden seokset.
Erityisen edullisia ovat koostumukset, joissa 10-60 % komponentin (a) painosta on n-butyyliakrylaattia tai 2-etyylihek-syyliakrylaattia.
il 9 80203
Veteen liukenevat monomeerit (bb) ovat edullisesti akryyli-ja/tai metakryylihappoa tai näiden veteen liukenevia johdannaisia kuten esimerkiksi hydroksialkyyliestereitä, joissa alkyyli sisältää 2-4 hiiliatomia, esim. 2-5 hydroksietyyli-, 3-hydroksipropvyli-, 2-hydroksipropyyli-, tai 2,3-dihydroksipropyyliesterit; myös etoksyloidut ja polyetoksyloidut hydroksialkyyliesterit, kuten esimerkiksi alkoholien esterit, joiden kaava on HO-C H -O-(CH-CH--0) -H mm 2 2 n jossa 10 m on 2 - 5 ja n on 1 - 20, tai analogisten alkoholien esterit, joissa osa etyleenioksidiyksiköistä on korvattu propyleenioksidi-yksiköillä. Sopivia ovat myös 3-(dimetyyliamino)-2-hydroksipropyyliesterit ja -amidit. Toisen tällaisten 15 happojen sopivien johdannaisten lajin muodostavat näiden vesiliukoiset amidit, kuten esimerkiksi substituoimattomat amidit ja amidit, jotka on substituoitu alemmilla hydroksi-alkyyli-, alemmilla oksa-alkyyli- tai alemmilla dialkyyli-aminoalkyyliryhmillä, joissa alkyyli sisältää 2-4 hiili-20 atomia, kuten esimerkiksi N-(hydroksimetyyli)-akryyliamidi ja -metakryyliamidi, N-(3-hydroksipropyyli)-akryyliamidi, N-(2-hydroksietyyli)metakryyliamidi ja N(1,1-dimetyyli-2-(hydroksimetyyli)-3-oksabutyyli)-akryyliamidi; veteen liukenevat hydratsiinijohdannaiset kuten esimerkiksi 25 dimetyyli-2-hydroksipropyyliamiinimetakryyli-imidi ja akryylihapon vastaavat johdannaiset.
Sopivia ovat myös, komonomeerien kanssa yhdessä, alemmat hydroksialkyylimaleiiniesterit ja vinyylieetterit, joissa alkyyli sisältää 2-4 hiiliatomia, esimerkiksi di-(hyd-30 roksialkyyli)maleaatit, kuten di-(2-hydroksietyyli)male- aatti ja etoksyloidut hydroksialkyylimaleaatit, hydroksi-alkyylimonomaleaatit kuten esimerkiksi 2-hydroksietyyli- ίο 80203 monomaleaatti ja alkoksiloitu hydroksialkyylimonomaleaatti, yhdessä vinyylieettereiden, vinyyliestereiden, styreenin kanssa tai yleisesti minkä tahansa sellaisen monomeerin kanssa, joka sekapolymeroituu helposti maleaattien tai 5 fumaraattien kanssa; hydroksialkyylivinyylieetterit kuten esimerkiksi 2-hydroksietyylivinyylieetteri, 4-hydroksi-butyylivinyylieetteri yhdessä maleaattien, fumaraattien tai yleisesti kaikkien sellaisten monomeerien kanssa, jotka sekapolymeroituvat helposti vinyylieettereiden 10 kanssa.
Muita tälle keksinnölle sopivia liukenevia komonomeerejä ovat; akryyli- ja metakryylihapon polyetoksylaattihydroksi-alkyyliestereiden alkyylieetterit, kuten esimerkiksi alkoholien esterit, joilla on kaava HO-C H -O-(CH-CH^-0) -CH_ m m 2 2 n 3 15 jossa m = 2 - 5 ja n = 4 - 20.
Dialkyyliaminoalkyyliesterit ja -amidit, kuten esimerkiksi 2-(dimetyyliamino)etyyli- tai 2-(dietyyliamino)etyyli-20 akrylaatti ja -metakrylaatti sekä myös vastaavat amidit; amidit, jotka on substituoitu alemmilla oksa-alkyyli-tai alemmilla dialkyyliaminoalkyyliryhmillä, kuten esimerkiksi N-(1,1-dimetyyli-3-oksabutyyli)akryyliamidi; vesiliukoiset hydratsiinijohdannaiset, kuten esimerkiksi 25 trialkyyliamiinimetakryyli-imidi, esim. trietyyliamiini- metakryyli-imidi, ja akryylihapon vastaavat johdannaiset.
·'·] Mono-olefiiniset sulfonihapot ja niiden suolat, kuten esi merkiksi natriumetyleenisulfonaatti, natriumstyreeni-sulfonaatti ja 2-akryyliamido-2-metyylipropaanisulfoni-30 happo; tai heterosyklisten typpeä sisältävien monomeerien mono-olefiiniset johdannaiset, kuten esimerkiksi N-vinyyli-
II
,, 80203 pyrroli, N-vinyylisukkinimidi, 1-vinyyli-2-pyrrolidoni, 1- vinyyli-imidatsoli, 1-vinyyli-indoli, 2-vinyvli-imidat-soli, 4(5)-vinyyli-imidatsoli, 2-vinvyli-1-metyyli-imi-datsoli, 5-vinyylipyratsoliini, 3-metyyli-5-isopropenyyli- 5 pyratsoli, 5-metyleenihydantoiini, 3-vinyyli-2-oksatsoli- doni, 3-metakrylyyli-2-oksatsolidoni, 3-metakrylyyli-5-metyyli-2-oksatsolidoni, 3-vinyyli-5-metyyli-2-oksatsoli-doni, 2- ja 4-vinyylipyridiini, 5-vinyyli-2-metyylipyri-diini, 2-vinyylipyridiini-1-oksidi, 3-isopropenyylipyri-10 diini, 2- ja 4-vinyylipiperidiini, 2- ja 4-vinyylikino-liini, 2,4-dimetyyli-6-vinyyli-a-triatsiini ja 4-akry-lyylimorfoliini.
Veteen liukenevista monomeereistä ovat edullisia N-vinyyli- 2- pyrrolidoni, 2-vinyylipyridiini, 4-vinyylipyridiini, 15 2-(dimetyyliamino)etyylimetakrylaatti, N-metakryyliamidi, Ν,Ν-dimetyyliakryyliamidi, akryylihappo ja metakryylihappo tai näiden seokset.
Edullisimpia veteen liukenevia komonomeerejä ovat: 2-hydroksietyyliakrylaatti ja -metakrylaatti, akryyli- ja 20 metakryylihappo; 2-dimetyyliaminoetyylimetakrylaatti; Ν,Ν-dimetyyliakryyliamidi ja N-vinyyli-2-pyrrolidoni.
Esimerkkejä ristisitovasta divinyyli- tai polyvinyyli-reagenssista (b) ovat diolien ja polyolien liukenemattomat di- tai polyakrylaatit ja -metakrylaatit, kuten esimerkiksi 25 lineaariset tai haarautuneet alifaattiset diolit kuten etyleeniglykoli, 1,2-propyleeniglykoli, 1,6-heksaanidioli, 1,4-butaanidioli, 1,4-buteenidioli, 1,4-butyynidioli; dietyleeniglykoli; dipropyleeniglykoli, dipentyleeeni-glykoli; polyetyleenioksidiglykoli; polypropyleenioksidi-30 glykoli, polytetrametyleenioksidiglykoli? poly-(etyleeni- oksidi-ko-propyleenioksidi)glykoli; tiodietyleeniglykoli; di-isosyanaatin (alifaattisen, sykloalifaattisen ja aromaattisen) ja hydroksialkyyliakrylaattien tai -metakrylaat- 12 80203 tien, joita on kaksinkertaisen ekvivalenttimäärä, reaktio-tuote; polyesteridioleista, polyeetteridioleista tai polysiloksaanidioleista johdettujen isosyanaattipään sisältävien esipolymeerien, kuten on osoitettu polyure-5 taaniteknologiassa, reaktiotuote kaksinkertaisen ekviva- lenttisen määrän kanssa hydroksialkyylimetakrylaatteja, joiden molekyylipaino on 500 - 10 000. Muita ristisitovia reagensseja, kuten esimerkiksi di- ja polyvinyylireagens-seja mukaanlukien divinyylieetterit ja diallyyliyhdisteet, 10 on esitetty US-patentissa 4,112,827 sopivia polysiloksaa-nin di- ja polyvinyyliyhdisteitä on esitetty US-patentissa 4,136,250.
Esimerkkejä tällaisista ristisitovista reagensseista ovat: trimetylolipropaanitriakrylaatti, neopentyyliglykolidi-15 akrylaatti, pentaerytritolin ja dipentaerytritolin di-, tri-, tetra-, penta-, heksa-akrylaatit; etyleeniglykoli-ja dietyleeniglykoliakrylaatit, divinyylieetteri; divi-nyylibentseeni, allyylimetakrylaatti; diallyylimaleaatti, diallyyliamiini; divinyylisulfoni; triallyylisyanuraatti.
20 Tällainen ristisitova reagenssi on terminaalinen diole- fiilin sisältävä hydrofobinen makromeeri, jonka molekyyli-paino on noin 400 - noin 8000 ja jolla on kaava R_ R_ R_ R_ 12 |3 |2 |3
HC=C-X-Y-R1 - Y - X - C = CH
jossa R^ on polykondensaattiketju, jonka molekyylipaino on noin 25 200 - 8000, ja joka on eetterisidoksia sisältävä polyipro- pyleenioksidi)- tai poly(tetrametyleenioksidi)glykolitähde; R2 on vety, metyyli tai -CH2COOR^, jossa R^ on vety tai korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R^ on vety tai COOR^, sillä edellytyksellä, että ainakin 30 toinen ryhmistä R2 tai R^ on vety;
II
13 80203 X on oksa, -COO- tai -CONR^-r, jossa R,. on vety tai korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja Y on suora sidos tai radikaali -R,-Z.-CO-NH-R -NH-CO-Z -, oi 7 2 jossa Rg on sitoutunut X-ryhmään ja on korkeintaan 7 hiili-5 atomia sisältävä haarautunut tai lineaarinen alkyleeni; Z^ 3a Z2 ovat °^sa tai NR5' 3a R7 on alifaattisen tai aromaattisen di-isosyanaatin diradikaali, sillä edellytyksellä, että kun X on oksa, Y on muu kuin suora sidos ja R2 ja R3 ovat vetyjä.
10 R1 on edullisesti poly(propyleenioksidi)- tai poly(tetra-metyleenioksidi)ketju, jonka molekyylipaino on noin 600 -noin 4000. Makromeeri on edullisesti polytetrametyleeni-oksidiglykoli, jonka molekyylipaino on noin 600 - noin 4000 ja jonka pääteryhmänä on tolueeni tai isoforonidi-15 isosyanaatti, ja joka on reagoinut 2 moolin kanssa hydrok-sialkyyliakrylaattia tai -metakrylaattia, ja jossa alkyyli sisältää 2-4 hiiliatomia.
Muita edullisia ristisitovia reagensseja ovat C~ - C.
2 6 alkyleenidiakrylaatit tai -metakrylaatit, 3-oksapenta-20 metyleenidiakrylaatti, 3-oksapentametyleenidimetakrylaatti ja trimetylolipropaanitriakrylaatti tai näiden seokset.
Ristisitovan reagenssin määrä voi vaihdella alueella 1 paino-% - 50 paino-% mutta se ei saisi muodostaa enempää kuin 20 mooli-%:a monomeeriseoksen kokonaismäärästä.
25 Edullisia ristisitovia reagensseja ovat sellaiset, joiden molekyylipaino on alueella 500 - 5000, ja jotka sisältävät polyalkyleenieetteriyksiköitä, erityisesti sellaiset, joita on esitetty US-patentissa 4,192,827.
Tämän keksinnön mukaisia erityisen edullisia suoritus-30 muotoja ovat sellaiset koostumukset, joissa sekapolymeeri (A) on 85 - 99 %:n määrän komponenttia (a) ja 15 - 1 %:n määrän komponenttia (b) sekapolymerointituote, jossa (a) h 80283 sisältää 15 - 50 paino-%:a metyylimetakrylaattia, 50 -70 paino-%:a 2-etyyliheksyyliakrylaattia, n-butyyliakry-laattia tai n-oktyyliakrylaattia, 5-15 paino-%:a N-vinyyli-2-pyrrolidonia ja 0 - 25 paino-%:a 2-hydroksi-5 etyylimetakrylaattia.
Polymeroinnissa mukana oleva inertti laimennusaine voi olla mikä tahansa orgaaninen neste, joka liukenee selvästi monomeeriseokseen. Sen ei kuitenkaan tarvitse olla polymeerin liuotin, ja se voi vaihdella liuotinteholtaan termo-10 dynaamisesti hyvästä liuottimesta monomeereille ja polymeereille termodynaamisesti huonoon liuottimeen polymeerille .
Inerttejä laimennusaineita, jotka ovat termodynaamisesti hyviä liuottimia monomeereille, mutta huonoja liuottimia 15 sekapolymeerille, käytetään tavallisesti styreenin ja divinyylibentseenin sekapolymeereistä koostuvien makro-huokoisten ioninvaihtohartsien valmistamiseen. Saman periaatteen mukainen, makrohuokoisten hydrogeelien valmistus on esitetty patenteissa DD 66283 ja US 4,184,020. Kummassa-20 kin tapauksessa päämääränä oli valmistaa makrohuokoisia hydrogeelejä geelikromatografiaa tai kaasukromatografiaa varten, ja kumpaakaan ei ole käytetty oraalisiin lääkeaineen annostelusovellutuksiin. Tämä on ymmärrettävää, koska hydrofiilisyydestään johtuen niiden vapautumis-25 nopeus olisi epäkäytännöllisen suuri.
Termodynaamisesti hyviä liuottimia sekä monomeereille että tuloksena saaduille sekapolymeereille olevien inert-tien laimennusaineiden käyttäminen saa aikaan mikro-huokoisia polymeerejä, joissa ristisidosten väliset 30 etäisyydet ovat suurentuneet (laajentunut geelirakenne) verrattuna ilman tällaisia laimennusaineita valmistettuihin mikrohuokoisiin, rakenteeltaan homogeenisiin polymeereihin.
V
is 80203 Tämän keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto on koostumus, joka on valmistettu käyttäen inerttejä lai-mennusaineita, jotka ovat hyviä liuottimia monomeereille, ja joiden liuotusteho sekapolymeereille vaihtelee hyvästä 5 huonoon. Valitsemalla käytettävä laimennusaine voidaan siten valmistaa sekapolymeeri, jonka huokosrakenne on valikoitu alueelta mikrohuokoisesta rakenteesta makro-huokoiseen rakenteeseen. Halutun rakenteen määrää puolestaan imeytettävän lääkeaineen liukoisuusominaisuudet sekä 10 sen annoskoko.
Jos laimennusaine on hyvä liuotin polymeerille, saadaan tuote, jonka verkkorakenne on luonteeltaan mikroretikulaa-rinen eli mikrohuokoinen. Tämä rakenne on verrattavissa siihen, joka saadaan käyttämättä liuotinta, suoritettaessa 15 polymerointi massapolymerointina, mutta eroaa siitä sikäli, että sen sisäinen verkkorakenne on hyvän liuottimen läsnäolosta johtuen laajempi ja avoimempi. Toisaalta, jos laimennusaine on vain monomeerin liuotin, mutta ei liuota polymeeriä tai saostaa sen, saadaan tuote, jonka makro-20 huokoinen tai makroretikulaarinen rakenne on luonteeltaan 2-faasinen (kaasu-polymeeri). Vaikka näiden kummankin mahdollisuuden äärimmäisyydet voidaan erottaa helposti toisistaan, muodostavat mikro- ja makroretikulaaristen polymeerien välilaadut näiden välisen jatkuvan alueen.
25 Laimennusaineen liuotinvoimakkuus ja liukoisuusparametrit ovat tavallisesti riippuvaisia sen kemiallisesta luonteesta kuten vetysidosten määrästä, polaarisista ja ei-polaarisis-ta vuorovaikutuksista, heteroatomien läsnäolosta ja yleisesti ottaen laimennusaineen ja käytettävän monomeerin 30 välisen samankaltaisuuden suuruudesta. Inertin laimennus aineen läsnäollessa suoritetun polymeroinnin aikana tapahtuvaa faasien erottumista suurentaa ristisidosten tiheysmäärän suureneminen. Oikeiden laimennusaineiden ja oikean ristisitovan reagenssin määrän valitseminen mikro- ie 802C3 tai makrohuokoisen rakenteen valmistamiseksi on helposti suoritettava tehtävä jokaiselle polymeerikemian asiantuntijalle ja erityisesti ioninvaihtohartsien valmistukseen perehtyneelle asiantuntijalle.
5 Toisena ryhmänä laimennusaineita, jotka ovat hyvin huonoja liuottimia polymeerille, ovat muut polymeerit. On hyvin tunnettua, että kaksi erilaista polymeeriä ei käytännöllisesti katsoen liukene toisiinsa, mikä johtuu äärimmäisen pienestä sekoituslämmöstä. Siten, vaikka 10 polymeeriset laimennusaineet voivat liueta monomeeriseok-seen, tapahtuu polymeroinnin aikana kummankin polymeerin välinen faasien erottuminen. Inertin polymeerisen laimen-nusaineen uuttamisen jälkeen saadulla tuotteella on laajentunut verkkorakenne, joka on luonteeltaan todennäköi-15 semmin makroretikulaarinen kuin mikroretikulaarinen.
Tällaiset polymeeriset laimennusaineet kuten polyalkyleeni-eetteriglykolit tai polyesterit ovat erityisen edullisia tämän keksinnön yhteydessä.
Sopivia, alhaisen molekyylipainon omaavia laimennusaineita 20 ovat: esterit, kuten esimerkiksi etyyliasetaatti; butyyli-sellosolviasetaatti; butyyliasetaatti; isobutyyliasetaatti; metyylisellosolviasetaatit? eetterit, kuten esimerkiksi metyylifenyylieetteri; tetrahydrofuraani; alkoholit, kuten esimerkiksi etanoli; isopropanoli; n-, iso- ja tert.-25 butanoli; lauryylialkoholi; oktanoli; dekanoli; dodekanoli; butyylisellosolvi; etyylisellosolvi; butyylialkoholi; sykloheksanoli. Ketonit, kuten esimerkiksi metyylietyyli-ketoni; metyyli-isobutyyliketoni; amidit, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi; formamidi; asetamidi; dimetyyliaseta-30 midi. Dimetyylisulfoksidi. Sulfolaani. N-metyyli-2-pyrro- lidoni. Sopivia ovat myös hiilivedyt kuten esimerkiksi heksaani, heptaani, sykloheksaani tai halogenoidut hiilivedyt kuten tetrakloorietyleeni, trikloorietaani tai trikloorietyleeni.
li 17 80283
Edullisia inerttejä laimennusaineita ovat polyalkyleeni-eetteriglykolit, kuten esimerkiksi polyetyleenioksidi-glykoli, polypropyleenioksidiglykoli ja poly-n-butyleeni-oksidiglykoli, ja näiden lohkosekapolymeerit, oktanoli, 5 dekanoli, dodekanoli, heptaani tai isobutyyliasetaatti.
Tämän keksinnön mukaiseen sekapolymeeriseen kantaja-aineeseen voidaan sisällyttää aktiiviseksi aineeksi mikä tahansa lääkeaine, jota käytetään elimistön hoitoon, sekä paikallisesti että koko elimistöön. "Lääke"-sanaa käytetään 10 tässä laajimmassa merkityksessään, jolloin siihen sisältyy jokainen ainekoostumus, joka saa aikaan farmakologisen tai biologisen vasteen.
Sopivia, tämän keksinnön mukaiseen hoitoon käytettäviä lääkkeitä ovat US-patentissa n:o 3,732,865 luetellut 15 lääkkeet, mutta niihin rajoittumatta.
Muita lääkkeitä, joilla on edellä mainittuihin lääkkeisiin verrattuina sama tai erilainen fysiologinen aktiivisuus, voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisissa kantaja-aineissa. Sopivia lääkeseoksia voidaan tietenkin käyttää yhtä 20 helposti kuin yhdestä komponentista muodostuvia järjestelmiä.
Lääkeaineet voivat olla erilaisissa muodoissa, kuten esimerkiksi varautumattomina molekyyleinä, molekyylikomplek-sien komponentteina tai ei-ärsyttävinä, farmakologisesti 25 hyväksyttävinä suoloina, esim. hydrokloridina, hydrobromi- dina, sulfaattina, fosfaattina, nitraattina, boraattina, asetaattina, maleaattina, tartraattina, salisylaattina jne. Happamia lääkeaineita voidaan käyttää metallisuoloina, amiineina tai orgaanisina kationeina (esim. kvaternäärisenä 30 ammoniumina). Lisäksi voidaan käyttää lääkeaineiden yksinkertaisia johdannaisia (kuten esimerkiksi eettereitä, estereitä, amideja jne.), joilla on halutut retentio- ja ie 80 2 83 vapautumisominaisuudet, mutta jotka hydrolysoituvat helposti elimistön pH:n, entsyymien jne. johdosta.
Kantaja-aineen sisältämä lääkeaineen määrä voi vaihdella laajasti riippuen kyseessä olevasta lääkeaineesta, halu-5 tusta terapeuttisesta, hoitovaikutuksesta ja lääkeaineen vapautumiseen kuluvasta ajasta. Koska monenlaisia kantaja-aineita, kooltaan ja muodoltaan erilaisia, on tarjolla erilaisten sairauksien hoitoon tarvittaviin täydellisiin annostelumenetelmiin, ei kantaja-aineeseen sisältyvälle 10 lääkeaineen määrälle ole olemassa kriittistä ylärajaa.
Alaraja on myös riippuvainen lääkeaineen aktiivisuudesta ja ajasta, joka kuluu sen vapautumiseen kantaja-aineesta. Sen vuoksi ei ole käytännöllistä määritellä kantaja-aineesta vapautettavan lääkeaineen terapeuttisesti tehokkaan 15 määrän aluetta.
Tämän keksinnön mukaisesti kantaja-aineeseen sisällytettäviä edullisia lääkeaineita ovat sellaiset, jotka on suunniteltu pitkäaikaiseen hoitoon, jolloin voidaan välttyä useammilta päivittäisiltä annoksilta. Esimerkiksi anaboli-20 set aineet, esim. metandrostenoloni; analgeettiset aineet, esim. asetyylisalisyylihappo, fenyylibutatsoni tai metadoni; androgeenit, esim. metyylitestosteroni; antibiootit, esim. rifampiini; antidepressiiviset aineet» esim. imi-pramiini tai maprotiliini; antidiabeettiset aineet, esim.
25 fenformiini? antikonvulsiiviset aineet, esim. karbamatse- piini? antihistamiinit, esim. tripelennamiini; antihyper-tensiiviset aineet, esim. hydralatsiini; anti-infektiiviset aineet, esim. trimetopriimi; antiparasiittiset aineet, esim. nifurimoksi; Parkinsonin taudin lääkkeet, esim.
30 levodopa; antiflogistiset aineet, esim. naprokseeni; antitussiiviset aineet, esim. bentsonistaatti; ruokahalua alentavat aineet, esim. matsindoli; bronkodilataattorit, esim. fenoteroli; koronaariset dilataattorit, esim.
(I
19 80283 fenalkomiini; kortikoidit, esim. deksametasoni? sytostaat-tiset aineet, esim. floksuridiini; diureettiset aineet, esim. hydroklooritiatsididi; hypnoottiset aineet, esim. glutetimidi; neuroleptiset aineet, esim. reserpiini tai 5 tioridatsiini; psyko-analeptiset aineet, esim. metyyli- penidaatti; rauhoittavat aineet, esim. diatsepaami; urikosuuriset aineet, esim. sulfiinipyratsoni; vasodi-latoriset aineet, esim. isoproterenoli.
Edullisimpia lääkkeitä ovat oksprenololi HC1*(TRASICOI^ ), 10 diklofenaatti-natrium (VOLTAREN®), baklofeeni (LIORESAli® ), metropololi*HC1 (LOPRESSOF^), beeta-salpaajat, kuten esimerkiksi oksprenololi ja propanololi; kalsiumketjun salpaajat, kuten esimerkiksi Nifedipine® ja Verapamil®.
Tämän keksinnön mukaiset sekapolymeerit syntetisoidaan 15 vapaaradikaali-initiaattorin katalysoimalla polymeroinnil- la, jossa käytetään joko pelkistyskatalysaattoria, peroksi-yhdisteitä tai atsoyhdisteitä; tavanomaisia initiaattoreita ovat lauroyyliperoksidi, tert.-butyyliperoktoaatti ja atsobi-isobutyronitriili. Kuten alan ammattilaiset tietä-20 vät, on kaupallisesti saatavilla monia erilaisia peroksi-ja atsoyhdisteitä, joita voidaan käyttää. Vapaaradikaali-polymerointi voidaan aloittaa myös UV-säteilytyksellä tavallisesti käytettyjen UV-initiaattoreiden ja -herkis-täjien, kuten esimerkiksi bentsofenonin, bentsoiinin, 25 dietoksiasetofenonin (DEAP) ja vastaavanlaisten yhdisteiden läsnäollessa. Elektronisuihkusäteilytystä voidaan käyttää, mikäli polymeeri valmistetaan kelmuiksi, päällysteiksi tai levyiksi.
Polymeerit syntetisoituvat helmien muotoisiksi vesiliuok-30 sessa tapahtuvassa suspensiopolymerointimenetelmässä.
Läsnäolevien vesiliukoisten komonomeerien liukoisuuden vähentämiseksi on vesiliuos edullisesti epäorgaanisen 20 80283 suolan liuos, tavallisesti konsentroitu natriumkloridi-liuos. Suspendointiaineina voidaan käyttää joko polymeerisiä suspendointiaineita kuten esimerkiksi poly(vinyyli-pyrrolidoni)a, poly(vinyylialkoholi)a tai poly(hydroksi-5 etyyliselluloosa)a, tai epäorgaanisia, liukenemattomia suoloja, kuten esimerkiksi kalsiumfosfaattia, kalsium-oksalaattia, kalsiumkarbonaattia, kalsiumsulfaattia tai magnesiumfosfaattia, tai sitten liukenemattomia hydroksideja, kuten esimerkiksi Mg (OH^: a, AI (OH) ^ · a tai 10 Ti(OH)^:a. US-patentissa 4,224,427 on esitetty menetelmä, jota voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisten polymeerien valmistamiseksi helmien muodossa. Synteesin jälkeen poly-meerihelmet uutetaan perusteellisesti etanolilla tai etanoli/vesi-seoksilla tai muilla sopivilla liuottimilla 15 ja kuivataan vakiopainoisiksi. Tämän keksinnön mukaiset polymeerit voidaan valmistaa myös massapolymerointimene-telmillä levyjen, kelmujen tai muotokappaleiden muotoisiksi .
Tämän keksinnön mukainen sekapolymeeri voidaan valmistaa 20 muotokappaleiden, tankojen, kelmujen,tai levyjen ja päällysteiden muotoisiksi myös valamalla ja termisesti tai UV-säteilytyksellä initioidulla polymeroinnilla.
Synteesin jälkeen polymeerit karakterisoidaan sen perusteella, mikä niiden turpoamisaste on vedessä ja etanolissa, 25 sekä millainen kyky niillä on imeä aktiivinen aine ja vapauttaa tämä aine ympäröivään vesiliuokseen.
Kuivauksen jälkeen polymeerihelmet imeytetään valitulla aktiivisella aineella kuten esimerkiksi lääkeaineella. Lääkeaineen imeyttämiseen käytettävänä liuottimena voi 30 olla mikä tahansa liuotin, joka (a) liuottaa lääkeaineen, (b) turvottaa polymeerin, ja (c) voidaan poistaa kvantitatiivisesti. Nämä ovat edullisesti alhaisessa lämpötilassa kiehuvia liuottimia, kuten esimerkiksi metanolia tai
II
21 80 2 8 3 etanolia, metyleenikloridia, asetonia tai tällaisten liuottimien seoksia. Sopivia ovat myös alkoholien vesi-liuokset. Parhaimman liuottimen valinta riippuu lääkeaineen liukoisuudesta ja halutusta pitoisuudesta kantaja-5 aineessa. Seuraavista esimerkeistä voidaan kuitenkin havaita yleisesti, että useille vesiliukoisille lääkeaineille etanoli on myös hyvä liuotin, ja tämän keksinnön mukaisten polymeerien suuri turpoamiskyky etanolissa tekee mahdolliseksi ja edulliseksi saada etanoliliuoksista 10 suuria lääkeainepitoisuuksia kantaja-aineeseen.
Tietyillä lääkeaineilla saadaan erityisen suuria pitoisuuksia kantaja-aineeseen, kun polymeerisynteesi suoritetaan inertin laimennusaineen läsnäollessa.
Kun sekapolymeeri imeytetään aktiivisella aineella, anne-15 taan sekapolymeerin tasapainottua mainitun aktiivisen aineen etanolissa, metanolissa tai muussa orgaanisessa liuottimessa tai tällaisten liuottimien seoksessa olevassa liuoksessa, joka voi sisältää myös vettä. Tämän jälkeen imeytetty koostumus erotetaan esimerkiksi suodattamalla, 20 ja liuotin poistetaan koostumuksesta kuivaamalla lämmön ja/tai tyhjön avulla.
Lisäksi on havaittu, että kantaja-aineeseen voidaan saada erityisen suuria lääkeainepitoisuuksia, jos polymerointi suoritetaan inertin laimennusaineen läsnäollessa, jolloin 25 tuloksena saadaan lopullista polymeeriä, jonka huokoskoko on suurentunut, ja joka pystyy sen vuoksi absorboimaan vielä suurempia määriä liuotinta ja lääkeainetta.
Lääkeainetta sisältävät koostumukset, joissa polymeeri on valmistettu sellaisten inerttien laimennusaineiden kuten 30 poly(propyleeniglykoli)n, dekanolin tai dodekanolin läsnäollessa, ovat siten tämän keksinnön mukaisia edullisia suoritusmuotoja. Suurista lääkeainepitoisuuksistaan 22 80283 huolimatta on vapautuminen tällä tavalla käsitellyistä helmistä pitkään kestävää ja viivästynyttä.
Riittävän lääkeainemäärän imeyttäminen polymeerihelmeen käytännöllisen annoskoon valmistamiseksi on vain yksi 5 vaatimus onnistuneelle annostusmuodolle; toinen vaatimus on se, että lääkeaineen on vapauduttava käytännöllisen ajan kuluessa. Riittävänä etuna tavanomaisiin annosmuo-toihin nähden on monissa tapauksissa lääkeaineen vapautuminen monoliittisesta polymeerimatriisistä, koska tällainen 10 järjestelmä vähentää lääkeaineen väärinkäytön mahdollisuutta. Vaikka vapautuminen ei tapahdu vakionopeudella, vaan se riippuu pitoisuudesta, hidastuu se riittävästi mahdollisten toksisten yliannostusvaikutusten eliminoitu-miseksi.
15 Silloin, kun on haluttu vakionopeuksisempää vapautumista, on yllättäen havaittu, että tämän keksinnön mukaiset polymeeri-lääkeainekoostumukset, joissa polymeeri sisältää 33 - 100 %:a kaikista hydrofobisista monomeereistä - 4 - 21 hiiliatomisia alkyyliryhmiä 20 sisältäviä monomeeriyksiköitä, ovat erityisen sopivia 'ohjatun uuttumisen' menetelmässä käytettäviksi.
Tässä menetelmässä poistetaan lääkeaine ohuelta alueelta lääkeainetta sisältävän helmen pinnalta uuttamalla alhaisessa lämpötilassa kiehuvalla liuottimena kuten asetonilla 25 tietty täsmällinen aika, jonka jälkeen helmi kuivataan nopeasti. Ei ole täysin selvää, miksi nämä polymeerit käyttäytyvät tällä odottamattoman hyödyllisellä tavalla, mutta tämä saattaa johtua liuottimen vaikutuksen alaisena tapahtuvasta, helmen pinnalla olevien polymeerisegmenttien 30 faasi-inversiosta. Lääkeainetta sisältävät polymeerit, joissa hydrofobisen monomeerikoostumuksen kokonaismäärästä 33 - 70 % on peräisin alkyylisubstituoiduista 23 80283 monomeereistä, ovat tämän keksinnön mukainen erityisen edullinen suoritusmuoto.
On myös yllättäen havaittu, että polymeeristen inerttien laimennusaineiden käyttämisellä tämän keksinnön mukaisten 5 polymeerihelmien synteesissä saatiin uuttamisen jälkeen helmiä, joiden verkkorakenne oli erityisellä tavalla modifioitunut ja joiden lääkeaineen vapautumisominaisuudet olivat odottamattoman hyvät, erityisesti niiltä puuttui pitkä 'häntä'.
10 Tämän keksinnön mukaiset polymeerit ovat poikkeuksillisen hyvin sopivia lääkeaineen kantaja-aineeksi oraalisiin annosmuotoihin, erityisesti kun niiden geelirakennetta on laajennettu käyttämällä synteesin aikana inerttiä lai-mennusainetta, ja kun ne sisältävät vähintään 33 paino-15 prosenttia ryhmiä, jotka ovat peräisin 4-10 hiiliatomia alkyyliryhmässään sisältävästä alkyyliakrylaatti- ja/tai alkyylimetakrylaattimonomeeristä.
Tämän keksinnön mukaiset polymeerit sopivat muotokappaleiden, esimerkiksi sauvojen muodossa ollessaan, kudokseen 20 asetettavan lääkkeen kantaja-aineeksi, koska niiden yhteen-. . sopivuus veren ja kudosten kanssa on erinomainen.
Tämän keksinnön mukaiset polymeerit sopivat kelmujen ja tai levyjen muodossa ollessaan transdermaalisten välineiden tai haavojen hoitoon tarkoitettujen välineiden 25 ja siteiden lääkeaineen kantaja-aineeksi.
Seuraavissa esimerkeissä on turpoamisaste (DS = degree of swelling) vedessä tai etanolissa ilmoitettu turvonneen polymeerin sisältämänä veden tai etanolin prosenttimääränä, nimittäin: 24 80283 turvonneen poly- _ kuivan poly- DS vedessä tai _ meerin paino_meerin paino X 100 etanolissa (%) turvonneen polymeerin paino Lääkeainetta sisältävien polymeerien lääkeainepitoisuudet (DC = drug concentration) ilmoitetaan samoin %:ina lääkeainetta sisältävästä polymeeristä.
Polymeerin turpoamissuhde määritellään suhteena % etanolia: 5 % vettä.
Seuraavissa esimerkeissä tarkoittaa MAC bifunktionaalista ristisitovaa reagenssia, joka on saatu antamalla 2 moolin isoforonidi-isosyanaattia reagoida 1 moolin kanssa poly-n-butyleenioksididiolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino 10 on 2000, ja suorittamalla pääteryhmien liittäminen 2 moolilla 2-hydroksietyylimetakrylaattia, mikä on esitetty Esimerkissä 1.
Seuraavia lyhenteitä on käytetty: HEMA : 2-hydroksietyylimetakrylaatti 15 NVP : N-vinyyli-2-pyrrolidoni MMA : metyylimetakrylaatti EHA : 2-etyyliheksyyliakrylaatti BA : butyyliakrylaatti t-OCT : tert.-oktyylimetakryyliamidi (= 1,1,3,3-tetra- 2 0 metyy1ibutyy1imetakryy1iamidi) DMA : dimetyyliakryyliamidi MAC : makromeeri (B), valmistettu kuten Esimerkissä 1 GMA : glysidyylimetakrylaatti
Esimerkki 1: Polymeerihelmien synteesi suspensio- 25 polymeroinnilla
Sileäseinäinen 100 ml:n hartsiastia varustetaan palautus-
II
25 80283 jäähdyttäjällä, typensyöttöletkulla, lämmönsäätäjän kytketyllä lämpömittarilla, virtausesteellä sekä ankkuri-tyyppisellä sekoittimella, jota pyörittää säädettävä-nopeuksinen moottori. Reaktioastian läpi saa kulkea koko 5 ajan pieni typpivirtaus.
Astiaan punnitaan 360 grammaa natriumkloridin 20 paino-%:sta vesiliuosta ja seuraavaksi 12,5 grammaa (0,0615 mooli) magnesiumkloridi-heksahydraattia. Liuos kuumennetaan hitaasti 80°C:seen samalla nopeasti sekoittaen. Tähän 10 liuokseen lisätään sitten tipoittain 123 ml (0,123 moolia) natriumhydroksidin 1-N liuosta siten, että reaktioastiaan muodostuu hienojakoinen, gelatiinimainen magnesiumhydroksi-disaostuma. Kun kaikki natriumhydroksidi on lisätty, pienennetään sekoitusnopeus 100 rpmrään ja astiaan lisätään 15 seos, joka sisältää 42 g 2-hydroksietyylimetakrylaattia, 110 g metyylimetakrylaattia ja 24 g N-vinyylipyrrolidonia sekä 24 g makromeeriä (b), joka sisältää siihen liuenneena 0,2 g tert.-butyyliperoktoaattia vapaaradikaalipolymeroin-nin initiaattorina. (Makromeeri (b) on valmistettu 20 liuottamalla 60 g (n. 0,024 moolia) poly(tetrametyleeni-oksidi)glykolia (keskimääräinen molekyylipaino 2000), | jonka päihin on liitetty isoforonidi-isosyanaatti (= 3- isosyanaattimetyyli-3,5,5-trimetyylisykloheksyyli-iso-syanaatti), 40 g:aan (0,31 moolia) 2-hydroksietyylimetakry-25 laattia (HEMA) ja antamalla mainitun seoksen reagoida 72 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän reaktioajan lopussa määritetään terminaalisten isosyanaattiryhmien katoaminen -1 mittaamalla aallonpituudella 2270 cm -NCO -ryhmään liittyvän, ominaisen infrapuna-spektriviivan häviäminen.) 30 Reaktioseosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä nopeudella 100 rpm, 75°C:ssa kolme tuntia. Lämpötila nostetaan sitten 100°C:seen yhden tunnin ajaksi, jonka jälkeen astia jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 10 ml konsentroitua kloorivetyhappoa 26 8 0 2 0 3 magnesiumhydroksidi-suspendointiaineen liuottamiseksi. Reaktiotuote suodatetaan sitten ohuen juustoliiman läpi. Eristetyt tuotehelmet pestään 2000 ml:11a vettä ja annetaan liota yön yli 500 mlrssa etanolia kaiken jäännös-5 monomeerin uuttamiseksi. Helmet eristetään sitten suo dattamalla polyesterikangaspussin läpi, joka sitten ommellaan umpeen ja kuivataan kotitalouden vaatekuivurissa. Tuloksena saadaan tasakokoisia pyöreitä helmiä saannolla 184 g (92,7 %), joiden keskimääräinen halkaisija on 10 0,98 mm ja joiden turpoamis-% vedessä on 16 % ja etanolissa 38 %.
Seuraavat esimerkit osoittavat polymeerien ainutlaatuiset turpoamisominaisuudet (suuri % etanolia/% vettä-suhde; % h2o > 1).
15 Esimerkit 2-12:
Esimerkin 1 menetelmää käyttämällä syntetisoitiin helmiä, joiden koostumukset ja fysikaaliset ominaisuudet olivat seuraavat:
II
27 80283 I <#> SJ tn \ H dP # ρ \ hiniNoofflinnoimoiNco
m [TJ
Cj cNinininr^^moiioio^rin
:rtJ
cn tn Q) ^r-<NO<Tii— <ΝΡΐσιΟΓ^(Ν # I τ-r- T-T-T-
In > 1 s 0 cn M I—( coorooooo^roorsitNi— o ^ Pi^o^oinr^LntoLnvDVDr^t^· ω coinior^ino^rinocNio·'^
£ O CnOCTiOCOCNOOOt-CNOO
Q) Ο E Οτ— Ot— Ot-r-T— r— r-τ— O
k λ; ·=·
^ ^ dP
h pg
Ui — U INNNINNNCMNNNNN
ί 0j§ r-^^^-^r-^-r-r-T-^^- 3-5 K (0 """cn <
<2 I I CN I (N I | O CN I m I
-p- p r- <— r- r— CN
S? ·Η
rH
0 -H > CN CN I CN I CN CN I I LO I CN
1 A * ^2 T-r-i-T-r-T-r-CQCO^CO'-
p >1 0 CN CN CN (N CN CN CN CN CN
+J -H ffi S
$ I-- I 8 ^ iiiir^iiiiimm cn £ —, +J cn m cn 8 « ^ C2- mm -h § ir^r^i onmiiii
,0 0 CN CN I T- CO
f4-1 m a ιιιγ^ιιιιοοιι pa cn in ·ν* m m m m <* k» * t» *
2 Lnr-r^r^r-moLnoocN ι i g m<N(NCNCNr-^rrOT— CN
WO O t— CN
0 2 T-O4fO^in^N00<^^i“T- 28 80283
Esimerkki 13:
Esimerkin 2 menetelmä toistetaan, mutta metyylimetakry-laatin asemesta käytetään 27,5 % isobornyylimetakrylaattia. Tuloksena saadaan värittömiä helmiä, joiden keskimääräinen 5 halkaisija on 0,97 mm ja turpoamisaste etanolissa = 58 %, vedessä = 8 % sekä turpoamissuhde = 7,2.
Esimerkit 14 - 15:
Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti valmistettiin helmiä, jotka sisälsivät 21 % HEMA:a, 12 % ristisitovaa reagens-10 siä ja 67 % seuraavia se komonomeereja:
Esim. Hydrofobinen Helmen keski- Turpoamis-% Turpoamissuhde kaicnaneeri määräinen etano- vedes- etanoli;vesi _(paino-%)_koko (nm)_lissa_sä_(%/%)_ 14 sykloheksyyli- metakrylaatti 1,20 52 8,7 6,0 (67) 15 n-butyyli- akrylaatti 1,00 70 9,9 7,1 (67)
Seuraavat esimerkit osoittavat, että korkeampien alkyyli-(C^ - C^q) akrylaattien ja -metakrylaattien avulla valmistetuilla polymeereillä on erittäin hyvät turpoamisomi-naisuudet etanolissa (suuri % etanolia/ % vettä-suhde).
15 Esimerkki 16:
Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti syntetisoitiin sekapoly-meerihelmiä polymeroimalla seos, jossa oli 42 g HEMA:a, 66 g MMA:a, 66 g EHA:a, 24 g NVPra ja 2 g etyleenidime-takrylaattia (EGDM) makromeerisen ristisitovan reagenssin 20 MAC asemesta. Tuloksena saatiin tasaisen pyöreitä helmiä, joiden keskimääräinen halkaisija oli 0,72 mm.
Il 29 80283
Helmien koostumus oli: HEMA: 21 % NVP : 12 % MMA : 33 % EHA : 33 % 5 EGDM: 1 %
Turpoaminen etanolissa oli 60 %, turpoaminen vedessä 11 % ja turpoamissuhde (% etanolia/ % vettä) = 5/5.
Esimerkki 17: Laajentuneen geelirakenteen omaavien poly- meerihelmien synteesi polymeroimalla inert-10 tien laimennusaineiden läsnäollessa
Sileäseinäinen 1000 ml:n hartsiastia varustetaan palautus-jäähdyttäjällä, typensyöttöletkulla, lämmönsäätäjään kytketyllä lämpömittarilla, virtausesteellä sekä ankkuri-tyyppisellä sekoittimella, jota pyörittää säädettävänopeuk-15 sinen moottori. Reaktioastian läpi saa kulkea koko ajan hidas typpivirtaus.
Astiaan punnitaan 360 g natriumkloridin 20 paino-%:sta vesiliuosta ja seuraavaksi 12,5 g (0,0615 moolia) magne-siumkloridiheksahydraattia. Liuos kuumennetaan hitaasti 20 80°C:seen samalla nopeasti sekoittaen. Tähän liuokseen lisätään sitten tipoittain 123 ml (0,123 moolia) natrium-hydroksidin 1-N liuosta siten, että reaktioastiaan muodostuu hienojakoinen, gelatiinimainen magnesiumhydroksidi-saostuma.
: : 25 Kun kaikki natriumhydroksidi on lisätty, pienennetään se- koitusnopeus 100 rpm:ään, ja astiaan lisätään seos, jossa on 42 g HEMA:a, 55 g MMA:a, 55 g EHA:a, 24 g NVP:a, 50 g poly(oksipropyleeni)glykolia, MW 3600, ja 24 g makromeeria (b), joka sisältää siihen liuenneena 0,2 g tert.-butyyli-30 peroktoaattia vapaaradikaalipolymeroinnin initiaattorina. (Makromeeri (b) on valmistettu kuten Esimerkissä 1 30 80283 on esitetty).
Reaktioseosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä nopeudella 100 rpm, 75°C:ssa kolme tuntia. Lämpötila nostetaan sitten 100°C:seen yhden tunnin ajaksi, jonka jälkeen astia jääh-5 dytetään huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen lisätään 10 ml konsentroitua kloorivetyhappoa magnesiumhydroksidi-suspen-dointiaineen liuottamiseksi. Reaktioseos suodatetaan sitten juustoliiman läpi. Eristetyt tuotehelmet pestään 2000 ml :11a vettä ja annetaan liota yön yli 500 ml:ssa etanolia kaiken 10 jäännösmonomeerin uuttamiseksi, ja uutetaan sen jälkeen Soxhlet-laitteessa etanolin avulla. Helmet eristetään suodattamalla sitten polyesterikangaspussin läpi, joka ommellaan sen jälkeen umpeen ja kuivataan kotitalouden vaatekuivurissa. Tuloksena saadaan tasakokoisia pyöreitä 15 helmiä saannolla 177 g (89 %), joiden keskimääräinen halkaisija on 0,74 mm ja joiden turpoamisprosentti vedessä on 12 % ja etanolissa 58 %.
Esimerkit 18 - 27:
Esimerkin 17 menetelmän mukaisesti valmistetaan laajentu-20 neen geelirakenteen omaavia helmiä käyttämällä alla lueteltuja inerttejä laimennusaineita. Kaikki polymeerit sisältävät 21 % HEMA:a, 12 % NVP:a ja 12 % MAC:a, risti-sitovaa reagenssia.
31 80203 1¾ B * to <#> ro or^ro oo -H as otNtN r-n<Ti crt to in to H S, v s «. s *b ^ >h «.·»%«> 333 h* m m ί1 t" to m to to m
P
(H dP
=3
to ΓΝ Ο r— LD OOO (N O O ID
φ l— T— 1— T— T— T— 1— l— l— dP 3 “ Λ $
H W
3 -H
fn r-H
O oo (NQO'd· 1— ro σι t— io m n ^ m r~ m to r- r~ to to to co JOE o o ro m oo m on to V g r-~ r-r-oo cnooo τ-σ σι ΦΟ ^ ·,·*·. «.·.>. ·. * | *
κ,ί o i— r- Ο T- O t- T— O O
O OOO OOO oooo dP oj rr m m m in cg nj <n in
H
* 3 i A s I *5 Ό to Ό q o tn >,
^ μ -η φ o (¾ .—. r—I
o to Φ in -H dP tJ!
I i -H Sc rH ' rH *H
-Tj Ö Ό >ι ·Η Q in fi £ φ ω 'd +J H (N ί h|j <U ·§ rH ^ , ijj £i r; Λ , h Φ d >ι Φ -H jo !>i 3 ·Η >i £ to Q| rH rH H H I to rH Ur
£ q C? fr O-Pcn U Λ OO
y C H-HO +3 -HO q Qj ^ O HHCÖ 5 5 OrrH O = = OHO = S ί HO = g rH H (¾^ o a) —- ο ο —-oo ,2 -"oo Π r>, v — dp § i ä*;* I •irsT § Siirsi s a asi = = asi r 3 a«i = S a Sa^ to 4j m m m mmm mmmm r1l<C H * * V < S ^ ^ tw Sj r- r~ I r-~ t~~- r— t ['•r^r^r-
™ 0 <N <N <N IN (N (N CN (N (N IN
•rH
λ o 1/1
rfi I ir^i lii I I I I
o dp cq <n tj m mmm mmm mmmm M ^ ^ ^ K S ^ ^ ^ ^ S ^ Λ Σ r- i— t— r— r^r-r·'* r^r^t^r-
s <N CN CN CN (N CN CN CN CN CN CN
tn 0 Γ"· CO (Ti O r (N ro ^ m VD Γ-
w2 T— \— i— CN CN CN CN CN CN CN CN
32 80283
Seuraavat esimerkit esittävät lääkeaineen vapautumisen oraalisista lääkeannosmuodoista sekä niiden valmistamisen imeyttämällä polymeerit lääkeaineliuoksilla.
Esimerkit 28 - 38: 5 10 g kuivia polymeerihelmiä, jotka on valmistettu esimerkin 2 mukaisesti, ja joiden keskimääräinen halkaisija on 1,1 + 0,1 mm (-16 +18 mesh), upotetaan liuokseen, jossa on 50 g oksprenololi«HCl:a 50 g:ssa metanolia, ja ravistellaan siinä 12 tuntia. Helmet erotetaan suodattamalla, huuhdel-10 laan puhtaaksi pinnalla olevasta lääkeaineesta absoluuttisella etanolilla ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa vakio-painoisiksi (10 tuntia). Helmien lääkeainepitoisuus on gravimetrisesti määritettynä 37,3 % oksprenololi«HCl:a.
5 g lääkeainetta sisältäviä helmiä sekoitetaan 1 litraan 15 tislattua vettä 37,5°C:ssa. Vettä kierrätetään UV-spektro-fotometrin kautta lääkeaineen vapautumisen mittaamiseksi.
50 % lääkeaineesta vapautuu 35 minuutissa ja 90 % vapautuu 120 minuutissa.
Seuraavat polymeeri-lääkeainekoostumukset valmistetaan 20 ja vapautumisnopeudet mitataan samaa menetelmää käyttäen.
Il 33 80283 'm 3 3 ff
11 I
sis I—I c»p φ n n i*i « oo in^mo σι m m I ^ s s ^ ^ ^ s ^ ^ ^ ^ c ÖH r^-rroooo η σ> T- t— r^r- ^ •H c :nj ro-^rronn cn m on cn »-m p Μ -Η -η ·Η
$ ti G
g Λ e ,y h1 a $ o> £ S -fr §
<D
(ti S in m <#> tn I tn in n n m o o OB Oi-LDt-T- T-r-T-T- T-fN ~ 3 -H (ti »- oh 1/1
•H (ti M
P? tn O -P
S ^ ^ 5 -¾ 3 3¾ rH <D H nj ± s = = = s s s | j* · -P -p \ tn -P > (ti 4-> Q1 in ·· OJ tn Q S r- O E nj tn P iti (N | ( .· •H tn dP dP dP dP dP dPdPdPdPKdPdP Tnn rH tn ™
So o o o in in in in o -H o o Ψ O
in o n in m m m m ro h m m <d in G » H Γ- rti (n
rH ι-H O
S ö . . . I ö ä 3 •d · 'd · :tö h S h 1j h 1-1 ® M O (ti = = = -H o Ό • 55 f—i (u tfö Φ J g S g I Q +j > g 8 = = *0 S *0=8 S ro S 35 = - 3 f § h -¾ 3 s 3 ^ j? 5 >1 (ti
G Q) rH
-p (ti E tn
PM -rt -H
SL 2 t“ r~ *** r— r~ r— (1) »fQ
r—I -H CO
sa g s tn :(ti
:rti Q) -P
-P tn H
•rl w ^0) ä-d s -p
m Tj (ti -H
Efl] N CO OI Ui N (NtTlOfM (Ti r- Λ « >i E r— r— (ti :(0 3 3 * .. * φ c 4
:rti G
:(ti G
• tn 3
3 · tn rH
tn o oocnot-cN ro »a· m id cd
WZ m (N m m m n m m m mm SAI
34 80283 « 9 ci q a 3 -3 3 # I c
P Φ (ti a I -P ω Γ" ^ CO Γ~- σι τ- ΓΟ r~ (N (N CO (N
(U E (D Ή Q iJ φ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 1i S V < V
a >irX Q q or- o m o oo o cm 1- o 1- m I—I :m +j -H m r-j in in in rr 'T i- ko m^cN^r jjj S H ft ft-H ·π (¾
-P S
5 =3 1 Q
a +> 15 q H -rl 3 -d (ti CN ΓΟ CN <N CN lO CN LO Π n fO (Ί 5 g 38,8 jj 5 3 SSSSS g <D W W W CO W re frt -p 1H ·Η ·Η ·Η ·Η
jj £ H H H JfÖ H H O (U
li t Π} OOOWOOs= rsss O K
s ” II! 1411 S3 | g || il ilia
-P -H c#> dP dP <# Λ> dP # # dP <#> d«° c#> r- JO
0 <0 Λ id |P y ήλ; q oinoooooinminoo Ira 0-P a <#> in n min imn i- n ro m m m o a; O £ 'd 3 2 O id id S>i 'd oi u y = = = -d hS>i >1 -d K l 93 qi y 9 £> ro -.ra £ · -d -H -H ffi id d
Jl .h :ra -H -P -d -h +j . fti
o2 -p i—I -P id Cu-P -H
2J -p o ra o ST ra = s .d n n •o 1-1 t=i ra id ra id aro -ho nro Jj cj g g - Q | g g h -d su 10 - S ioJ&^l^-d -dl? sm
e « | 8-¾ ϋ 81 33Ö= “ §J
ί ϊ a «3 8« 33s si -P -Ρ
-Ρ >ι C
>i :nJ · -d <0 :ra Ai ra p a o M a 9i 9 2 P a fli £ o
« £ 2 M 1-r- „ ^ ^ rt- ^r-rt- N
n a id i—i -d o 3c
Ai id p ro o S
•d d 0 & 01 a ^ -P £ :ra ^ a 9 e so o» +j a e g g » a a :ra ro -d >, -d O id "d ” -d id (rt o E O Λ oo o oo oo oo oo o oo in o o o d Cp S y C -H .5 a <“ Γ0 ri-ri-Nr- <N ^ O 1- O — ί e q ro o rö cm Ai-d g ro ro κ Ai £ >ιΌ ECO id -d •d -d tn a ί S ! äl H rt rt-8 ί ί s I s s a-8 idsraroq ro ra a ra .. Ä 1 2 Ira ώηπη| -SS^5 o ro ? e 1.5 g g S 3 p S S Έ S g g^ ^ m e -d e qj ra ss sssas-ö S s s $ + S ro ro p ro ro £ 'Eros, dg
« ® e J '3 3 IS
n n >, d | S fcj +3 I—I E "d 0( "rt· +j coc >ι I Ai oooo n m ιί ko n oi oo oo co n- -- >t •d dD4ro Tl TS hl i- (N N (N| (N « >ird S £ 11 ί s»e |& ro ro ra -p n E E > u j II _ •d -d ra ro .g . 0 g
a a rae a p eno r- cm m ^ in io mo m o SP
W w h ή Uä m ^ ^ ^ ld pH Cl, ti 35 80 283 m I -P — ,¾ O >1 »- £ o H Ä m v P <ni y >1 (0 “} w (Ο ή · S 01 Ρ E—* ζ -H <#> H- G >(rt .5 <2 £ ^ CO OO Γ- i- r- CO CO -_5,n g g se oo ^ r a m m G ή tn
p o o *·»·>··»*·« g i—i M
h a -p inr-cNooooroo g :g —-
Q) H w OH
tn e ,#> g :g g
g ;g rH
g w E rH
O
•g :g :g Q
03 tn o oo r'· o o co il'-!0
g 0) dP ^ i—li—I
S -n to σι σι m o m -H :g β 3 g m i— r-m tn £ g +j ·> E g tn g g Ό O g -ro P g o ω g :g g v δ tn - > tn -§ « u . .
C g rH σ\ co co o oo oo r- !ll:S:n
T3· & β CO r— OO CO O tN o -H tn -H
•hc y g in h 03 cr ui p g £ O :g C iti g Ό n :g ^ w g g c
-P E > -H
n g >ιβ
•irt JJ β i—I β M
jlj g m in h h to co γμ ng 2Γ, S Or> σι on ld en oo *- X q ^ rH :g g Ή E o o o o o o T- -H — g :g ffi β E oh
Xl g -H (0 “>
I P O
g g g n o ft ·
g tn g p o o g H E
g tn β ρ ^ 'T -h g ή +j -h q rH -P m g h 1 μ, ^ w P O Jj £ -H -H —
wc g -h O o oo oo Q«H
•h g ρ g p ·*τ h· h· h· rr E g —
EP o g S
h g G tn P
g O U
> g s g g w - -I-ι Q O O I 1— r- 1— O Xig^
•H 0 tN CM H* -H +J
-P :g H rH o +J g ww O P Ή -rl g tn rt* M P O tn tng S iioiioo >ι tn tn H ^ ^ H1 rH β O β g g tn o g y > ui m Lri^S* g «g «. «. -h g Λί g E +) ffi r-r-ironii τ3 P β g
g W (N CN ro CO -H g -H H
g g o*5 tn g E
:g h-ι λ: g g E tn u} <£ in in O β ^ g rH g 32 v v LO m ro <Ti o -h -h g > gtn E S r- — ro ro h- — β g -h o
.. +> -h R g g tn -P
g E In p ggo-n m β g o oh oo oo oo r\i ι ι p β p tn go o Z 1— i— T- t— 1— -h >ι β o -h
ι E CU « h ft g H 4J
H ^ o O E h w <-°0g g i— i— i— i— i— O O £ >H -HO -rl ld ro -p H n n in n m r r g & g e h
H y >1 rH
-p β β g -I β g
-h -h g r. v o g o -P
g (N CM CN I I I I O tt ji 5 “
H H -rl g 1—1—1— V tn -H -H
g g -h n g O g E E β g n Ό y -n -H -H .§ O Λ O -p tn tn g g o »- oo ro -«a* m vo 9^-528 M w-r-> wz m m m m ui uo m Q P y jz y 36 802C3
Seuraavat kaksi esimerkkiä osoittavat tämän keksinnön mukaisten lääkeainetta sisältävien helmien soveltuvuuden ohjatun uuttumisen menetelmää varten, missä voidaan päästä paljon pitkäkestoisempaan lääkeaineen vapautumiseen ja 5 samanaikaisesti voidaan kuitenkin pitää yllä korkeaa lääkeainepitoisuutta.
Esimerkki 58:
Kaksi 5 g:n näytettä esimerkin 48 mukaisia lääkeainetta sisältäviä helmiä upotetaan veteen 10 minuutiksi (käsittely 10 A) ja 20 minuutiksi (käsittely B), jonka jälkeen ne kylmäkuivataan nopeasti.
Seuraavassa taulukossa on esitetty tuloksena saadut lääke-ainepitoisuudet helmissä sekä ajat, joissa 50 % ja 90 % lääkeaineesta vapautuu 37,5°C:iseen sekoitettuun vesi-15 määrään (1 litra), jota kierrätetään jatkuvasti UV-spektro-fotometrikammion kautta.
Helmet Lääkeaine % Vapautumiseen (%) esimerkistä kuluva aika 50 % 90 % ____(tuntia)_ 48 diklofenaat- 49,2 0,3 1,65 ti-natrium Käsittelyn A jälkeen 42,3 2,45 6,25 Käsittelyn B jälkeen 37,4 5,33 9,71
Esimerkki 59: 5 g esimerkin 41 mukaisia lääkeainetta sisältäviä helmiä upotetaan 10 minuutiksi asetoniin, jonka jälkeen ne kylmä-20 kuivataan nopeasti tyhjössä. Lääkeainepitoisuus määritetään, ja lääkeaineen vapautumisominaisuudet mitataan kuten li 37 80283 edellä on esitetty, jolloin saadaan seuraavat tulokset:
Helmet Lääkeaine % Vapautumiseen (%) esimerkistä kuluva aika 50 % 90 % (tuntia) 41 oksprenololi*HC1 50,8 0,2 1,68 Käsittelyn jälkeen 46,3 1,12 3,27
Esimerkit 60 - 63:
Seuraavat esimerkit osoittavat polymeerisen inertin lai-mennusaineen läsnäollessa valmistettujen helmien erinomai-5 suuden verrattuna alhaisen molekyylipainon omaavan inertin laimennusaineen läsnäollessa valmistettuihin helmiin, kun tarkoituksena on pienentää lääkeaineen vapautumisen aikaista "häntä"vaikutusta.
5 g esimerkkien 17, 18 ja 22 mukaisesti valmistettuja 10 helmiä, jotka on imeytetty esimerkkien 28 - 38 mukaisesti oksprenololi*HC1:11a sekä diklofenaatilla, käsitellään ohjatun uuttumisen käsittelyllä. Lääkeaineen vapautuminen niistä mitataan sekoittamalla ne 1 litraan tislattua vettä 37,5°C:ssa ja kierrättämällä vettä UV-spektrofoto-15 metrikammion läpi. Kuten taulukosta ilmenee, päästään polymeerisellä laimennusaineella polypropyleenioksidilla (PPO) 90 %:n vapautumiseen 9 tunnissa, kun taas alhaisen molekyylipainon omaavalla dodekanolilla (DD) saadaan hyvin pitkä häntä.
38 8 0 2 0 3 ^ § ό '*«>$ If if
rt -P r- c +J vx> β -P
>OQ) - g 10 - 2 in 3(Λ c σ\ oran co o :3 o H-H CM .β fg CM .β »g
! I
dP 1¾ rH
1 $ P <#> ffip 3 t C o ^ rt Ο ·Η 3 · - «. · &m 4-> rr cm ro o λ Ήw > O4 g df> 11 <D Ή ro ττ ττ m
Is 53 'o, §Η 3 rt S - ju - •s -a y a 1 :(0 *0 rl & rt -h +) tn ,ν -h tn •n H O c d 2 tn d 3 ai S S5§i $ 1$| g
Il | -g | | .g I
u |!s | ilβ I
m3 Or· äi i rt r- m M
L S S Q 8 O
S 2 Λ Q CU (3 5 rt df> <x> öp <#> rt 3 o o o o M β cm in «a* m ·« ro---- vo j5 m co co o o
I <U r- t— CO CO
-P S
s 1 t----
QJ U <(W
M K rt :rt
'ä -h tn Γ~ (N 00 CM
•p tn -H r— CM r— CM
ä ___
E IS
•h .g .
.¾ tn o o *- cm ro W W g <X) VO IX) IX)
II
Claims (16)
1. Menetelmä lääkeainetta ohjatusti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tasapainotetaan (A) ristisidottu sekapolymeeri, joka pystyy turpoamaan etanolissa tuottaen vähintään 40 paino-% etanolia sisältävän turvonneen sekapolymeerin, ja joka pystyy turpoamaan vedessä tuottaen korkeintaan 20 paino-% vettä sisältävän turvonneen sekapolymeerin, jossa turpoamissuhde (% etanolia: % vettä) on 2:1 - 22:1, ja joka sekapolymeeri on seuraavien monomee-rien sekapolymerointituote: (a) 50-99 % mainitun sekapolymeerin painosta (aa) veteen liukenematonta mono-olefiinista monomeeriä, tai tällaisten monomeerien seosta, tai tällaisten monomeerien seosta yhdessä (bb) veteen liukenevan mono-olefiinisen monomeerin tai tällaisten veteen liukenevien monomeerien seoksen kanssa, joita monomeerejä (bb) on 0-45 % kaikkien monomeerien painosta, jolloin komponentin (a) veteen liukenemattoman monomeerin painosta on vähintään kolmannes monomeeriä, jonka alkyyliryhmä sisältää 4-21 hiiliatomia, sekä (b) 50-1 % mainitun sekapolymeerin painosta ristisitovaa divinyyli- tai polyvinyylireagenssia, jonka molekyyli-paino on 100-10 000, mutta jota (b):tä on korkeintaan 20 mooli-% komponentin (a) määrästä, (B) liuoksessa, joka sisältää farmaseuttista lääkeainetta, ja jonka liuotin turvottaa mainitun sekapolymeerin (A), imeytetään mainittu sekapolymeeri (A) tehokkaalla määrällä mainittua lääkeainetta, eristetään imeytetty koostumus liuoksesta ja sen jälkeen kuivaataan se.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyllä sekapolymeerillä (A) (% etanolia : % vettä) on turpoamissuhde 3:1-15:1. 40 80283
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyllä sekapolymeerillä (A) (% etanolia : % vettä) on turpoamissuhde 4:1-8:1.
4. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekapolymeerillä (A) on turpoamissuhde (% etanoli: % vettä) 4:1-22:1.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty sekapolymeeri (A) on sekapolymerointi-tuote, jossa on 75-98 paino-% komponenttia (a) ja 25-2 pai-no-% komponenttia (b), ja jolloin ainakin puolet veteen liukenemattomista monomeereistä (aa) ovat monomeereja, jotka sisältävät ainakin 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyssä komponentissa (a) on 70-95 paino-% veteen liukenematonta monomeeriä (aa) ja 30-5 paino-% veteen liukenevaa monomeeriä (bb), ja jolloin ainakin puolet veteen liukenemattomista monomeereistä (aa) ovat monomeereja, jotka sisältävät ainakin 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyssä komponentissa (a) on 67-0 paino-% me-tyyliakrylaattia, metyylimetakrylaattia tai näiden seosta ja 33-100 paino-% C^-Cjq alkyyliakrylaattia tai -metakrylaattia tai näiden seosta.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty komponentin (a) veteen liukenematon mo-nomeeri on metyylimetakrylaatti, n-butyyliakrylaatti, n-bu-tyylimetakrylaatti, 2-etyyliheksyyliakrylaatti, n-oktyyliak-rylaatti, n-oktyylimetakrylaatti, glysidyylimetakrylaatti, vinyyliasetaatti tai näiden seos.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetystä komponentista (a) on 10-60 paino-% n-butyyliakrylaattia tai 2-etyyliheksyyliakrylaattia. (I 41 80283
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetty komponentin (a) veteen liukeneva monomeeri on N-vinyyli-2-pyrrolidoni, 2-hydroksietyyliakry-laatti, 2-hydroksietyylimetakrylaatti, akryylihappo, meta-kryylihappo, Ν,Ν-dimetyyliakryyliamidi, 2-dimetyyliaminoetyy-limetakrylaatti tai näiden seos.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetty komponentin (b) ristisitova rea-genssi on terminaalinen diolefiininen hydrofobinen makromee-ri, jonka molekyyliapino on noin 400 - noin 8000 ja jolla mainitulla makromeerilla on kaava R3 r2 r2 r3 If II HC=C-X-Y-R1-Y-X-C=CH jossa Rj on polykondensaattiketju, jonka molekyylipaino on noin 200-8000, ja joka on eetterisidoksia sisältävän poly(propy-leenioksidi)- tai poly(tetrametyleenioksidi)-glykolin tähde; R2 on vety, metyyli tai -CH2COOR4, jossa R4 on vety tai korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R3 on vety tai C00R4 sillä edellytyksellä, että ainakin toinen ryhmistä R2 ja R3 on vety; X on oksa, -COO- tai -CONRg, jossa R5 on vety tai korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja Y on suora sidos tai radikaali -R6-zl“CO-NH-R7-NH-CO-Z2, jossa Rg on liittynyt ryhmään X ja on haarautunut tai lineaarinen alkyleeni, joka sisältää korkeintaan 7 hiiliatomia; zx ja Z2 ovat oksa tai NRg ja R7 on alifaattisen tai aromaattisen di-isosyanaatin diradikaali, sillä edellytyksellä, että kun X on oksa, Y on muu kuin suora sidos ja R2 ja R3 ovat vetyjä.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että R-l on polypropyleenioksidi tai polytetrame- 42 80283 tyleenioksidiketju, jonka molekyylipaino on noin 600 - noin 4000.
13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että mainittu makromeeri on polytetrametyleeni-oksidiglykoli, jonka molekyylipaino on noin 600 - noin 4000 ja jonka päihin on liitetty tolueeni tai isoforonidi-isosya-naatti, ja joka on saanut reagoida 2 moolin kanssa hydroksi-alkyyliakrylaattia tai -metakrylaattia, joissa alkyyli sisältää 2-4 hiiliatomia.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetty ristisitova reagenssi (b) on C2-C6 alkyleenidiakrylaatti, C2-Cg alkyleenidimetakrylaatti, 3-ok-sapentametyleenidiakrylaatti, 3-oksapentametyleenidimetakry-laatti, trimetylolipropaanitriakrylaatti tai näiden seos.
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetty sekapolymeeri (A) on sekapolyme-rointituote, jossa on 85-99 % komponenttia (a) ja 15-1 % komponettia (b), ja jossa (a) sisältää 15-50 paino-% metyy-limetakrylaattia, 50-70 paino-% 2-etyyliheksyyliakrylaattia, n-butyyliakrylaattia tai n-oktyyliakrylaattia, 15-5 paino-% N-vinyyli-2-pyrrolidonia ja 0-25 paino-% 2-hydroksietyylime-takrylaattia.
16. Menetelmä tehokkaan määrän farmaseuttista lääkeainetta stabiloimiseksi lääkeainetta ohjatusti vapauttavaksi koostumukseksi, tunnettu siitä, että patenttivaatimuksen l mukainen ristisidottu sekapolymeeri (A) saatetaan tasapainoon liuoksessa, joka sisältää farmaseuttisen lääkeaineen, ja jonka liuotin turvottaa mainitun sekapolymeerin (A), ja imetyte-tään mainittu sekapolymeeri tehokkaalla määrällä mainittua lääkeainetta, erotetaan imeytetty koostumus liuoksesta ja kuivataan se sitten. 11 43 80283
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US52323683 | 1983-08-15 | ||
US06/523,236 US4548990A (en) | 1983-08-15 | 1983-08-15 | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI843190A0 FI843190A0 (fi) | 1984-08-13 |
FI843190A FI843190A (fi) | 1985-02-16 |
FI80283B FI80283B (fi) | 1990-01-31 |
FI80283C true FI80283C (fi) | 1990-05-10 |
Family
ID=24084203
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI843190A FI80283C (fi) | 1983-08-15 | 1984-08-13 | Foerfarande foer framstaellning av en komposition med styrd laekemedelsfrigivning. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4548990A (fi) |
EP (1) | EP0140828B1 (fi) |
JP (1) | JPS6067435A (fi) |
AT (1) | ATE60997T1 (fi) |
AU (1) | AU570712B2 (fi) |
CA (1) | CA1225030A (fi) |
DE (1) | DE3484165D1 (fi) |
DK (1) | DK390584A (fi) |
ES (1) | ES8604020A1 (fi) |
FI (1) | FI80283C (fi) |
GR (1) | GR80109B (fi) |
IL (1) | IL72664A (fi) |
NO (1) | NO167360C (fi) |
NZ (1) | NZ209213A (fi) |
PT (1) | PT79054B (fi) |
ZA (1) | ZA846301B (fi) |
Families Citing this family (128)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4795436A (en) * | 1983-11-14 | 1989-01-03 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive composition and method of treatment therewith |
US4983392A (en) * | 1983-11-14 | 1991-01-08 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive compositions and methods of treatment therewith |
US4675414A (en) * | 1985-03-08 | 1987-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Maleimidomethyl-carbonate polyethers |
ATE78404T1 (de) * | 1985-05-02 | 1992-08-15 | Ciba Geigy Ag | Hydrogele mit erhoehter beladungskapazitaet bezueglich einer in einem organischen loesungsmittel loeslichen wirksubstanz, deren herstellung sowie deren verwendung. |
WO1986007541A1 (en) * | 1985-06-19 | 1986-12-31 | Yasushi Zyo | Composition which can impart antithrombotic ability and medical apparatus to be in contact with blood |
US4713244A (en) * | 1985-08-16 | 1987-12-15 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent |
CA1295941C (en) * | 1985-08-16 | 1992-02-18 | Rajan Bawa | Sustained-release formulation comprising a hydrophobic polymer system |
US4668506A (en) * | 1985-08-16 | 1987-05-26 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained-release formulation containing and amino acid polymer |
US4783335A (en) * | 1985-11-18 | 1988-11-08 | The Kendall Company | Controlled topical application of bioactive reagent |
US5145675A (en) * | 1986-03-31 | 1992-09-08 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Two step method for preparation of controlled release formulations |
US5955109A (en) * | 1985-12-18 | 1999-09-21 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Methods and compositions for topical delivery of retinoic acid |
US5879716A (en) * | 1985-12-18 | 1999-03-09 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Methods and compositions for topical delivery of benzoyl peroxide |
US4873086A (en) * | 1986-03-03 | 1989-10-10 | Ciba-Geigy Corporation | Hydrogels with increased organic solvent soluble active agent loading capacity, their preparation and the use thereof |
US4959217A (en) * | 1986-05-22 | 1990-09-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delayed/sustained release of macromolecules |
US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
US4894239A (en) * | 1987-06-02 | 1990-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation and production thereof |
US5057560A (en) * | 1987-10-05 | 1991-10-15 | Ciba-Geigy Corporation | Thermotropic copolymer hydrogels from N,N-dimethylacrylamide and methoxy-ethyl (meth) acrylate |
US5147923A (en) * | 1987-10-05 | 1992-09-15 | Ciba-Geigy Corporation | Thermotropic biphilic hydrogels and hydroplastics |
US5104954A (en) * | 1987-10-05 | 1992-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | Thermostropic biphilic hydrogels and hydroplastics |
US4910015A (en) * | 1987-10-19 | 1990-03-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Surface-active polysiloxanes and drug releasing materials thereof |
JPH01113322A (ja) * | 1987-10-23 | 1989-05-02 | Tomoaki Fukuda | アクリル系エマルジョンおよびこれを用いたpH非依存性遅延放出型製剤 |
US4983668A (en) * | 1987-11-25 | 1991-01-08 | Aristech Chemical Corporation | Polymer partculates for molding and the like |
US5019377A (en) * | 1987-12-11 | 1991-05-28 | The Procter & Gamble Company | Low glass transistion temperature adhesive copolymers for use in hair styling products |
EP0347145A3 (en) * | 1988-06-14 | 1990-10-24 | University Of Utah Research Foundation | Heterogeneous interpenetrating polymer networks for the controlled release of drugs |
US5073381A (en) * | 1988-08-15 | 1991-12-17 | University Of Akron | Amphiphilic networks |
EP0406432B1 (en) * | 1988-10-27 | 1994-04-06 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Process for producing particulate polymer |
US6017521A (en) * | 1989-10-31 | 2000-01-25 | Columbia Laboratories, Inc. | Use of polycarboxylic acid polymers to treat vaginal infections |
HU227563B1 (en) * | 1989-10-31 | 2011-08-29 | Columbia Lab Bermuda Ltd | Process for production of composition for moisturizing of tissue |
DK0431719T3 (da) | 1989-10-31 | 1995-02-27 | Columbia Lab Inc | Vaginalt vævsbefugtende præparat |
US5120531A (en) * | 1990-04-06 | 1992-06-09 | The Procter & Gamble Company | Hair styling conditioners |
US5104642A (en) * | 1990-04-06 | 1992-04-14 | The Procter & Gamble Company | Hair styling compositions containing particular hair styling polymers and non-aqueous solvents |
US5120532A (en) * | 1990-04-06 | 1992-06-09 | The Procter & Gamble Company | Hair styling shampoos |
US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
US5262450A (en) * | 1990-12-28 | 1993-11-16 | Isp Investments Inc. | Abrasion and water-resistant radiation curable coatings |
DE4138513A1 (de) * | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5266331A (en) * | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
US5681585A (en) * | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5580578A (en) * | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US7070806B2 (en) * | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US20080075781A1 (en) * | 1992-11-25 | 2008-03-27 | Purdue Pharma Lp | Controlled release oxycodone compositions |
JPH0819391B2 (ja) * | 1992-11-30 | 1996-02-28 | 日東電工株式会社 | 感圧接着剤とその接着シ―ト類 |
US5340572A (en) * | 1993-02-08 | 1994-08-23 | Insite Vision Incorporated | Alkaline ophthalmic suspensions |
US20070275062A1 (en) * | 1993-06-18 | 2007-11-29 | Benjamin Oshlack | Controlled release oxycodone compositions |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
US5474985A (en) * | 1993-12-22 | 1995-12-12 | The Regents Of The University Of California | Preventing and treating elevated intraocular pressure associated with administered or endogenous steroids using non-steroidal cyclooxygenase inhibitors |
US5599535A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-04 | Regents Of The University Of California | Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork |
US5674888A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | University Of California | Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division |
US5969068A (en) | 1995-06-19 | 1999-10-19 | The Lubrizol Corporation | Dispersant-viscosity improvers for lubricating oil compositions |
US5821313A (en) * | 1995-06-19 | 1998-10-13 | The Lubrizol Corporation | Dispersant-viscosity improvers for lubricating oil compositions |
KR100405285B1 (ko) * | 1996-08-20 | 2003-11-12 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 합성 티로이드 호르몬을 포함하는 약제 조성물 |
CA2270975C (en) | 1997-07-02 | 2003-04-01 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
US6124249A (en) | 1998-12-22 | 2000-09-26 | The Lubrizol Corporation | Viscosity improvers for lubricating oil compositions |
IT1301966B1 (it) | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
DE19843903A1 (de) * | 1998-09-24 | 2000-03-30 | Basf Ag | Feste Dosierungsform mit copolymerem Bindemittel |
EP1124541B1 (de) | 1998-09-30 | 2003-11-26 | Basf Aktiengesellschaft | Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren polyether-haltigen pfropfpolymerisaten als überzugsmittel, bindemittel und/oder filmbildender hilfsstoff in pharmazeutischen darreichungsformen |
US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
US6521431B1 (en) * | 1999-06-22 | 2003-02-18 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable cross-linkers having a polyacid connected to reactive groups for cross-linking polymer filaments |
US6558607B1 (en) * | 1999-09-30 | 2003-05-06 | University Of Massachusetts | Crystallization of constrained polymers |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
BRPI0015284B8 (pt) | 1999-10-29 | 2021-05-25 | Euro Celtique S/A | formulações de hidrocodona de liberação controlada |
US7141607B1 (en) | 2000-03-10 | 2006-11-28 | Insite Vision Incorporated | Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization |
ES2294026T3 (es) | 2000-09-06 | 2008-04-01 | Ap Pharma, Inc. | Polimeros degradables de poliacetal. |
KR101045144B1 (ko) | 2000-10-30 | 2011-06-30 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
UA81224C2 (uk) * | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
US6590059B2 (en) | 2001-05-11 | 2003-07-08 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals |
DE10128531A1 (de) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Basf Ag | Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Polyetherblöcke enthaltenden Pfropfpolymerisaten als Beschichtungsmittel, Matrixbildner und/oder Verpackungsmaterial für Agrochemikalien |
US6921390B2 (en) | 2001-07-23 | 2005-07-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Long-term indwelling medical devices containing slow-releasing antimicrobial agents and having a surfactant surface |
US6524606B1 (en) | 2001-11-16 | 2003-02-25 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters containing amine groups |
FR2833961B1 (fr) * | 2001-12-20 | 2004-04-02 | Virsol | Procede de preparation de films a base de poly(oxyde d'ethylene) reticule |
GB0205868D0 (en) * | 2002-03-13 | 2002-04-24 | Univ Nottingham | Polymer composite with internally distributed deposition matter |
AU2004273783A1 (en) | 2003-07-12 | 2005-03-31 | Accelr8 Technology Corporation | Sensitive and rapid biodetection |
US20070208058A1 (en) * | 2004-10-25 | 2007-09-06 | Bryant Roy W | Stable Pharmaceutical Compositions and Methods of Making and Using Same |
LT2474545T (lt) | 2005-12-13 | 2017-02-27 | Incyte Holdings Corporation | Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai |
CA2671197A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophobic abuse deterrent delivery system |
CA2689663C (en) | 2007-06-13 | 2016-08-09 | Incyte Corporation | Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile |
US20090005362A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Vo Toan P | Compositions Comprising Antihistamines or Mast Cell Stabilizers, and Methods of Making and Using Same |
US7795231B2 (en) | 2007-10-04 | 2010-09-14 | Insite Vision Incorporated | Concentrated aqueous azalide formulations |
RS55263B1 (sr) | 2008-03-11 | 2017-02-28 | Incyte Holdings Corp | Derivati azetidina i ciklobutana kao jak inhibitori |
GB0812742D0 (en) * | 2008-07-11 | 2008-08-20 | Critical Pharmaceuticals Ltd | Process |
CL2009001884A1 (es) * | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
US8501800B2 (en) | 2009-03-05 | 2013-08-06 | Insite Vision Incorporated | Controlled-release ophthalmic vehicles |
US8778999B2 (en) | 2009-03-05 | 2014-07-15 | Insite Vision Incorporated | Non-steroidal anti-inflammatory ophthalmic compositions |
US10980818B2 (en) | 2009-03-06 | 2021-04-20 | Sun Pharma Global Fze | Methods for treating ocular inflammatory diseases |
US20170128481A9 (en) | 2009-03-06 | 2017-05-11 | Insite Vision Corporation | Ocular treatment with reduced intraocular pressure |
US10201548B2 (en) | 2009-03-06 | 2019-02-12 | Sun Pharma Global Fze | Methods for treating ocular inflammatory diseases |
SG174464A1 (en) | 2009-03-19 | 2011-10-28 | Agency Science Tech & Res | Forming copolymer from bicontinuous microemulsion comprising monomers of different hydrophilicity |
BRPI1012159B1 (pt) | 2009-05-22 | 2022-01-25 | Incyte Holdings Corporation | Compostos derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas e pirrol-3-il-pirrolo[2,3-d] pirimidinas como inibidores de janus cinase, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos |
DK2432472T3 (da) | 2009-05-22 | 2019-11-18 | Incyte Holdings Corp | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octan- eller heptan-nitril som jak-inhibitorer |
US8563760B2 (en) * | 2009-08-31 | 2013-10-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Process for the synthesis of long-chain fatty acids |
TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
KR20220015492A (ko) | 2010-03-10 | 2022-02-08 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Jak1 저해제로서의 피페리딘4일 아제티딘 유도체 |
PL2574168T3 (pl) | 2010-05-21 | 2016-10-31 | Preparaty inhibitora kinazy janusowej do stosowania miejscowego | |
ES2536415T3 (es) | 2010-11-19 | 2015-05-25 | Incyte Corporation | Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK |
CA2818542A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Incyte Corporation | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
ES2551922T3 (es) | 2011-03-07 | 2015-11-24 | Accelerate Diagnostics, Inc. | Sistemas rápidos de purificación celular |
US10254204B2 (en) | 2011-03-07 | 2019-04-09 | Accelerate Diagnostics, Inc. | Membrane-assisted purification |
EP2721028B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-11-04 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
FR2987561B1 (fr) * | 2012-03-02 | 2014-04-11 | Pf Medicament | Dispositif transdermique comprenant des micro-particules poreuses |
WO2013173720A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Incyte Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors |
EP3489258A1 (en) | 2012-11-08 | 2019-05-29 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Il-6 antagonists and uses thereof |
PE20200175A1 (es) | 2012-11-15 | 2020-01-24 | Incyte Holdings Corp | Formas de dosificacion de ruxolitinib de liberacion sostenida |
WO2014107737A2 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Local delivery of il-17 inhibitors for treating ocular disease |
UA120162C2 (uk) | 2013-03-06 | 2019-10-25 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
US9044508B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-02 | Insite Vision Corporation | Concentrated aqueous azalide formulations |
US9677109B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-13 | Accelerate Diagnostics, Inc. | Rapid determination of microbial growth and antimicrobial susceptibility |
CA3155500A1 (en) | 2013-08-07 | 2015-02-12 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor |
WO2015142853A1 (en) | 2014-03-17 | 2015-09-24 | Encompass Development, Inc. | Ocular formulations |
US9498467B2 (en) | 2014-05-30 | 2016-11-22 | Incyte Corporation | Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1 |
CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
EP3215530B9 (en) | 2014-11-07 | 2020-09-09 | Sesen Bio, Inc. | Improved il-6 antibodies |
WO2016073894A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Therapeutic agents with increased ocular retention |
US10253355B2 (en) | 2015-03-30 | 2019-04-09 | Accelerate Diagnostics, Inc. | Instrument and system for rapid microorganism identification and antimicrobial agent susceptibility testing |
AU2016243656A1 (en) | 2015-03-30 | 2017-11-09 | Accelerate Diagnostics, Inc. | Instrument and system for rapid microorganism identification and antimicrobial agent susceptibility testing |
CA2993196A1 (en) | 2015-07-27 | 2017-02-02 | Catacore, Inc | Compositions for the treatment of cataracts |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CN112105608B (zh) | 2018-01-30 | 2023-07-14 | 因赛特公司 | 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法 |
MX2020010322A (es) | 2018-03-30 | 2022-11-30 | Incyte Corp | Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak). |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
KR102151051B1 (ko) | 2019-01-10 | 2020-09-02 | 고려대학교 산학협력단 | 당뇨병성 백내장 치료 또는 예방용 조성물 |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE636865A (fi) * | 1962-08-31 | |||
CH468192A (de) * | 1964-06-19 | 1969-02-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln in Perlenform |
US3538214A (en) * | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
US4184020A (en) * | 1970-11-24 | 1980-01-15 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Preparation of hydrophilic material for gel chromatography |
US3732865A (en) * | 1971-01-13 | 1973-05-15 | Alza Corp | Osmotic dispenser |
GB1456365A (en) * | 1972-10-06 | 1976-11-24 | Gist Brocades Nv | Controlled release composition |
US4192827A (en) * | 1974-06-27 | 1980-03-11 | Ciba-Geigy Corporation | Water-insoluble hydrophilic copolymers |
US4177056A (en) * | 1974-06-27 | 1979-12-04 | Ciba-Geigy Corporation | Water-insoluble hydrophilic copolymers used as carriers for medicaments and pesticides |
HU174057B (hu) * | 1976-09-17 | 1979-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Sostav dlja pokrytij obespechivajuhhij uregulirovannuju otdachy aktivnogo vehhestva biologicheski aktivnykh preparatov i sposob poluchenija takikh preparatov s uregulirovannoj otdachej aktivnogo vehhestva |
US4136250A (en) * | 1977-07-20 | 1979-01-23 | Ciba-Geigy Corporation | Polysiloxane hydrogels |
US4224427A (en) * | 1978-06-01 | 1980-09-23 | Ciba-Geigy Corporation | Process for preparing hydrogels as spherical beads of large size |
US4379864A (en) * | 1979-02-09 | 1983-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Polymeric compositions and hydrogels formed therefrom |
JPS55149212A (en) * | 1979-05-11 | 1980-11-20 | Toray Ind Inc | Gradually releasing preparation of methotrexate |
-
1983
- 1983-08-15 US US06/523,236 patent/US4548990A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-08-09 EP EP84810393A patent/EP0140828B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-09 PT PT79054A patent/PT79054B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-08-09 DE DE8484810393T patent/DE3484165D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-09 AT AT84810393T patent/ATE60997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-08-13 FI FI843190A patent/FI80283C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-08-13 CA CA000460855A patent/CA1225030A/en not_active Expired
- 1984-08-13 GR GR80109A patent/GR80109B/el unknown
- 1984-08-13 IL IL72664A patent/IL72664A/xx unknown
- 1984-08-14 ZA ZA846301A patent/ZA846301B/xx unknown
- 1984-08-14 ES ES535129A patent/ES8604020A1/es not_active Expired
- 1984-08-14 NO NO843237A patent/NO167360C/no unknown
- 1984-08-14 NZ NZ209213A patent/NZ209213A/en unknown
- 1984-08-14 DK DK390584A patent/DK390584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-14 AU AU31896/84A patent/AU570712B2/en not_active Ceased
- 1984-08-15 JP JP59170319A patent/JPS6067435A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ209213A (en) | 1986-12-05 |
EP0140828B1 (de) | 1991-02-27 |
JPS6067435A (ja) | 1985-04-17 |
NO167360C (no) | 1991-10-30 |
FI843190A (fi) | 1985-02-16 |
ES8604020A1 (es) | 1986-01-16 |
ZA846301B (en) | 1985-05-29 |
FI80283B (fi) | 1990-01-31 |
AU570712B2 (en) | 1988-03-24 |
DK390584D0 (da) | 1984-08-14 |
NO167360B (no) | 1991-07-22 |
PT79054B (en) | 1987-06-03 |
AU3189684A (en) | 1985-02-21 |
DE3484165D1 (de) | 1991-04-04 |
GR80109B (en) | 1984-12-14 |
ATE60997T1 (de) | 1991-03-15 |
EP0140828A2 (de) | 1985-05-08 |
ES535129A0 (es) | 1986-01-16 |
US4548990A (en) | 1985-10-22 |
EP0140828A3 (en) | 1987-02-04 |
NO843237L (no) | 1985-02-18 |
IL72664A (en) | 1988-03-31 |
IL72664A0 (en) | 1984-11-30 |
PT79054A (en) | 1984-09-01 |
CA1225030A (en) | 1987-08-04 |
FI843190A0 (fi) | 1984-08-13 |
DK390584A (da) | 1985-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI80283C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en komposition med styrd laekemedelsfrigivning. | |
EP0164311B1 (en) | Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use | |
US4136250A (en) | Polysiloxane hydrogels | |
Güven et al. | A review on the radiation synthesis of copolymeric hydrogels for adsorption and separation purposes | |
US4277582A (en) | Water-insoluble hydrophilic copolymers | |
US4304591A (en) | Water-insoluble hydrophilic copolymers used as carriers for medicaments and pesticides | |
US4192827A (en) | Water-insoluble hydrophilic copolymers | |
Kim et al. | In vitro release behavior and stability of insulin in complexation hydrogels as oral drug delivery carriers | |
Hussain et al. | Water uptake and drug release behaviour of methyl methacrylate-co-itaconic acid [P (MMA/IA)] hydrogels cross-linked with methylene bis-acrylamide | |
US4177056A (en) | Water-insoluble hydrophilic copolymers used as carriers for medicaments and pesticides | |
US4300820A (en) | Water absorptive composition | |
EP0844006B1 (en) | Liquid-absorbing material composition, molded product therefrom, process for preparing the same and use thereof | |
EP0250374B1 (en) | Therapeutic system for controlled release of drugs | |
Khalid et al. | Effect of degree of cross-linking on swelling and drug release behaviour of poly (methyl methacrylate-co-itaconic acid)[P (MMA/IA)] hydrogels for site specific drug delivery | |
JP2002504508A (ja) | 薬剤の徐放性マトリックスとしての、官能基を有する架橋高アミロースデンプン | |
WO2009029087A2 (en) | Superporous hydrogels | |
GB2177708A (en) | Microphase separated hydrogels for controlled release of bioactive materials | |
JPS5927766B2 (ja) | 水に不溶性の新水性共重合体の製法 | |
US4749576A (en) | Active agent containing hydrogel devices wherein the active agent concentration profile contains a sigmoidal concentration gradient for improved constant release, their manufacture and use | |
Suhail et al. | Designing of pH-responsive ketorolac tromethamine loaded hydrogels of alginic acid: characterization, in-vitro and in-vivo evaluation | |
GB2064556A (en) | Water absorptive polymer composition | |
US4873086A (en) | Hydrogels with increased organic solvent soluble active agent loading capacity, their preparation and the use thereof | |
CZ386797A3 (cs) | Přípravek k prevenci a hojení zánětlivých onemocnění | |
JPH03173831A (ja) | 化粧料用又は製薬用組成物 | |
JPH0285216A (ja) | 薬剤を制御して放出するための不均一な相互浸透ポリマー網状構造体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |