FI80283C - Foerfarande foer framstaellning av en komposition med styrd laekemedelsfrigivning. - Google Patents

Description

Λ Λ T

υΖϋύ

Menetelmä lääkeainetta ohjatusti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en komposition med styrd läkemedelsfrigivning Lääketeollisuudessa on viime vuosina uhrattu paljon työtä 5 oraalisesti annettavien lääkeaineiden tehokkuuden, turvallisuuden ja käytännöllisyyden parantamiseen. Tämän keksinnön erityisenä suuntautumiskohteena on pitkittää oraalisesti otettujen lääkeaineiden vapautumista useita tunteja kestäväksi. Tällaisella pitkäkestoisella vapautu-10 misella on seuraavat hyvät puolet: vältytään lääkeaineen joskus toksisilla tasoilla olevilta huippupitoisuuksilta veressä, koska kaikki lääkeaine ei vapaudu vatsalaukkuun samanaikaisesti, toiseksi, veren lääkeainepitoisuudet pysyvät pidemmin aikaa terapeuttisella alueella, mikä 15 suurentaa siten lääkeaineen kokonaistehokkuutta ja pienentää hoitoon tarvittavaa annosten kokonaismäärää; kolmanneksi, lääkkeitä, joita olisi konventionaalisessa muodossa otettava useita kertoja päivässä kroonisten sairauksien hoitoon, voidaan antaa yksi tai kaksi kertaa päivässä 20 otettavina annosmuotoina, jotka ovat potilaalle turvallisempia ja helppokäyttöisempiä.

Oraalisesti otettujen lääkeaineiden konventionaalisia annosmuotoja ovat tabletit ja pillerit, joissa lääkeaine on sekoitettu vatsalaukussa nopeasti liukenevaan tai hajoa-25 vaan. vesiliukoiseen kumiin tai polysakkaridiin. Tämän teknologian jatkoa ovat tablettien päällä olevat tabletti-päällysteet ja moninkertaiset päällysteet, jotka hidastavat hajoamis- ja liukenemisnopeutta. Tähän tarkoitukseen käytetään molekyylipainoltaan ja vesiliukoisuudeltaan 30 erilaisia aineita ja synteettisiä polymeerejä. US-paten-tissa n:o 3,432,592 on kuvattu tämän tyyppinen parannettu valmiste, joka koostuu ruiskuvaletusta vesiliukoisesta polymeeristä kuten esimerkiksi poly(vinyylialkoholi)sta ja tähän dispergoidusta lääkeaineesta.

i 2 80283

Mikään näistä menetelmistä ei toimi tyydyttävällä tavalla. Tabletin hajoaminen on nopeaa ja huonosti toistettavissa olevaa, koska se on suureksi osaksi vatsalaukussa tapahtuvan fysikaalisen liikkeen funktio. Tämän takia on kehi-5 tetty polymeerisiä annostusmuotoja, joissa lääkeaineen vapautuminen on diffuusion kontrolloimaa ja riippumatonta muista fysikaalisista muuttujista kuin polymeerin koostumuksesta ja morfologiasta. Näissä annostusmuodoissa polymeeri kulkee ruuansulatuskanavan läpi hajoamatta.

10 Esimerkkejä tällaisesta tasaisen lääkeainepitoisuuden sisältävästä monoliittisesta annosmuodosta on esitetty AU-patentissa n:o 16202 ja US-patentissa n:o 3,390,050, joissa hydrofiiliset polymeerihelmet syntetisoidaan lääkeaineen läsnäollessa. US-patentissa n:o 4,267,138 on esi-15 tetty oraalinen annosmuoto, jossa aktiivisen ainesosan vapautumista säätelee lääkeainetta sisältäviä partikkeleitä ympäröivä päällyste, jotka partikkelit on puristettu tableteiksi. Päällysteet ovat plastisoitujen synteettisten polymeerien ja veden muodostamia monimutkaisia seoksia.

20 US-patentissa n:o 3,538,214 on myös esitetty päällystettyjä tabletteja, joissa päällyste toimii huokoisena kalvona, jonka läpi vesi kulkee ja liuottaa kalvon sisään suljetun lääkeaineen, joka puolestaan diffundoituu ulkopuolelle. Huokoiset kalvot valmistetaan ja kalvojen huokoisuutta 25 säädetään lisäämällä päällysteaineeseen vesiliukoisia lisäaineita, jotka liukenevat pois ennen lääkeaineen diffuusiota. Samanlaisia kalvon sisään suljettuja annos-muotoja on esitetty US-patenteissa n:o 3,854,480, 3,993,072 ja 4,244,941.

30 Edellä mainituilla kalvojärjestelmillä on vesiliukoisten lääkeaineiden kanssa käytettäessä kaikilla haittapuolena se, että muodostunut osmoottinen paine johtaa hallitsemattomaan laajenemiseen ja rikkoutumiseen. Tämä ongelma on

II

3 80283 voitettu soveltamalla osmoottisen pumpun periaatetta, kuten on esitetty julkaisussa J. Pharm. Sei. 64, 1981 (1975).

Tämä koostuu puoliläpäisevästä kalvosta, jonkä läpi tabletin sisään pystyy vain vesi diffundoitumaan ja liuotta-5 maan lääkeaineen, joka puolestaan pumppautuu ulos kalvossa olevan pienenpienen reiän kautta. Vaikka tämä menetelmä toimii hyvin kohtuullisen liukoisille lääkeaineille, on se vähemmän sovelias erittäin vesiliukoisille ainesosille, koska osmoottinen paine tulee nopeasti liian suureksi 10 lääkeaine"varaston" liuetessa. Kuten kaikissa kalvojärjestelmissä, vakiolliseen vapautumisnopeuteen päästään vain silloin, kun ytimessä on jäljellä liukenematonta lääkeainetta. Osmoottisen pumpun toisena haittapuolena on se, että ulostuloreiän tienoilla vallitsee korkea lääke-15 ainepitoisuus, mikä voi johtaa vatsalaukun seinämän ärsyyntymiseen.

US-patentin 3,390,050 ja AU-patentin 16202 esittämillä, edellä mainituilla monoliittisilla polymeeri-lääkeaine-koostumuksilla ei ole näitä haittapuolia. US-patentissa 20 3,390,050 ei voida suorittaa polymeerin loppupuhdistusta, koska lääkeaine lisätään ennen synteesiä.

AU-patentissa 16202 esitetään vedessä turpoavien poly(2-hydroksietyylimetakrylaatin) tai 2-hydroksietyylimetakry-laatin sekapolymeerien käyttäminen lääkeaineiden imeyttä-25 miseksi vesiliuoksesta. Kuivattu polymeeri-lääkeaine-seos muodostaa oraalisen, ohjatusti vapautuvan järjestelmän. US-patenteissä n:o 4,192,827 ja 4,136,250 on esitetty samanlainen järjestelmä paitsi sikäli, että siinä käytetään vedessä turpoavia polymeerejä (hydrogeelejä), jotka ovat 30 itsessään kaksifaasisia polymeerejä ja joilla on paljon laajempi kyky turvota vedessä ja orgaanisissa liuottimissa. Vaikka kaikkiin näihin polymeereihin voidaan imeyttää tiettyjä lääkeaineita riittäviä, käyttökelpoisten annos-muotojen valmistamisen mahdollistavia määriä, liittyy 4 80283 niiden suhteellisen suureen turpoamisasteeseen vedessä (30 - 80 %) samanaikainen suhteellisen alhainen turpoamis-aste orgaanisissa liuottimissa. Näillä hydrogeeleillä suhde turpoamisprosentti etanolissa - turpoamisprosentti 5 vedessä on tavanomaisesti alueella 1/1 - 2/1.

Näille lääkeaineen hydrogeelisille kantaja-aineille on lisäksi ominaista se, että koska suureen turpoamisasteeseen vedessä liittyy suuri turpoamisaste orgaanisissa liuottimissa, liittyy samoin alhaiseen turpoamisasteeseen vedessä 10 samanlainen alhainen turpoamisaste orgaanisissa nesteissä kuten etanolissa. Tämä hydrogeelien rajoitettu turpoamis-kyky rajoittaa sitä lääkeaineen määrää, joka voidaan niihin imeyttää lääkeaineliuosta, olkoon se luonteeltaan sitten vesiliuos tai orgaaninen. Jos polymeeri turpoaa enemmän 15 sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuin vedessä, voidaan korkeampiin lääkeainepitoisuuksiin päästä suorittamalla imeyttäminen esimerkiksi etanoli/lääkeaine-liuoksista kuin jos tämä suoritettaisiin vesiliuoksista, edellyttäen, että lääkeaine on liukoinen etanoliin. Orgaanisten liuottimien 20 käyttöä lääkeaineen imeyttämiseksi hydrogeeliin myöhempää vapautumista varten on kuvattu myös US-patentissa 4,192,827.

Tämän keksinnön kohteena on valmistaa lääkeainetta ohjatusti vapauttava annostelukoostumus, joka koostuu tehok-25 kaasta määrästä farmaseuttista lääkeainetta polymeerisessä aineessa, jolla on paljon suurempi kyky turvota polaarisissa orgaanisissa liuottimissa kuin tavanomaisilla lääkeaineen annosteluun käytetyillä polymeereillä ja johon voidaan siksi imeyttää aktiivisia ainesosia vastaavasti 30 suurempia pitoisuuksia ja jonka turpoamisaste vedessä on samanaikaisesti vain kohtalainen.

Polymeerin kykyä absorboida suuri määrä vettä on aina pidetty välttämättömänä polymeerille, jota käytetään li 5 8 O 2 o 3 oraalisesti annettavan lääkeaineen sideaineena. Hydrogeelit ovat siksi olleet ainoita aineita, joita on aikaisemmin käytetty tähän tarkoitukseen. Lääkeaineen diffuusio hydrofobisten polymeerien läpi on tavallisesti liian hidasta, 5 jotta siitä olisi käytännön hyötyä oraalisessa lääkeaine-annostelussa. On tämän selityksen mukaan johdonmukaista, että hydrofobisia polymeeri-lääkeainekoostumuksia on käytetty vain kudokseen asetetuissa annostelumuodoissa, joissa halutaan useita viikkoja tai jopa kuukausia kestävä 10 lääkeaineen annostelu ja joissa kokonaisannosmäärä on hyvin pieni, kuten on laita esimerkiksi steroidien tapauksessa.

Nyt on yllättäen havaittu, että vesisuspensiossa tai massapolymerointina voidaan syntetisoida polymeerejä, 15 joilla on paljon suurempi kyky turvota orgaanisissa liuot-timissa kuten esimerkiksi etanolissa kuin tavanomaisilla hydrogeeleillä, ja jotka pystyvät absorboimaan 40 - 90 painoprosenttia etanolia ja joiden tavanomainen turpoamis-suhde (% etanolia: % vettä) on 3:1 - 9:1. Näihin helmiin 20 voidaan siten imeyttää lääkeaineen orgaanisessa liuotti-messa olevasta liuoksesta liukoista lääkeainetta vastaavasti paljon suurempia lääkeainemääriä kuin mitä voidaan imeyttää tavanomaisiin hydrogeeli-tyyppisiin polymeerisiin lääkeaineen kantaja-aineisiin. Samanaikaisesti on havaittu, 25 että vaikka uusien polymeerien absorboima vesimäärä on pienempi kuin tavanomaisten hydrogeelien, nimittäin alueella 2-20 painoprosenttia vettä, täyttävät nämä uudet polymeerit silti sen vaatimuksen, että imeytyneet lääkeaineet vapautuvat yhden - kuuden tunnin aikana täy-30 dellisesti.

Tämän keksinnön toisena kohteena on valmistaa sekapoly-meerejä, joilla on odottamattoman korkea turpoamisaste orgaanisissa liuottimissa ja samanaikaisesti vain kohtalainen tai alhainen turpoamisaste vedessä. Niihin voi 6 80203 siksi imeytyä suuria määriä lääkeaineita tai muita aktiivisia ainesosia orgaanisista liuoksista, mutta sopivat silti ihanteellisesti helmien muodossa olevana oraalisena annoste-lumuotona tällaisten aktiivisten ainesosien ohjattuun ja pitkitettyyn vapauttamiseen ympäröivään vesiliuokseen.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä lääkeainetta ohjatusti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi, jolle on ominaista, että tasapainotetaan (A) ristisidottu sekapolymeeri, joka pystyy turpoamaan etanolissa tuottaen vähintään 40 paino-% etanolia sisältävän turvonneen sekapolymeerin, ja joka pystyy turpoamaan vedessä tuottaen korkeintaan 20 paino-% vettä sisältävän turvonneen sekapolymeerin, jossa turpoamissuhde (% etanolia : % vettä) on 2:1 - 22:1, ja joka sekapolymeeri on seuraavien monomee-rien sekapolymerointituote: (a) 50-99 % mainitun sekapolymeerin painosta (aa) veteen liukenematonta mono-olefiinista monomeeriä, tai tällaisten monomeerien seosta, tai tällaisten monomeerien seosta yhdessä (bb) veteen liukenevan mono-olefiinisen monomeerin tai tällaisten veteen liukenevien monomeerien seoksen kanssa, joita monomeerejä (bb) on 0-45 % kaikkien monomeerien painosta, jolloin komponentin (a) veteen liukenemattoman monomeerin painosta on vähintään kolmannes monomeeriä, jonka alkyyliryhmä sisältää 4-21 hiiliatomia, sekä (b) 50-1 % mainitun sekapolymeerin painosta ristisitovaa divinyyli- tai polyvinyylireagenssia, jonka molekyyli-paino on 100-10 000, mutta jota (b):tä on korkeintaan 20 mooli-% komponentin (a) määrästä, (B) liuoksessa, joka sisältää farmaseuttista lääkeainetta, ja jonka liuotin turvottaa mainitun sekapolymeerin (A), imeyte-

II

1 80203 tään mainittu sekapolymeeri (A) tehokkaalla määrällä mainittua lääkeainetta, eristetään imeytetty koostumus liuoksesta ja sen jälkeen kuivaataan se.

Ristisidotun sekapolymeerin turpoamissuhde (% etanolia : % vettä) on edullisesti 3:1-15:1, edullisimmin 4:1-22:1 tai 4:1-8:1.

Tämän keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto on koostumus, jossa sekapolymeeri (A) on sekapolymerointituote, jossa on 75-98 painoprosenttia komponenttia (a) ja 25-2 painoprosenttia komponenttia (b), ja jossa ainakin puolet veteen liukenemattomista monomeereistä (aa) ovat monomeereja, jotka sisältävät ainakin 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä.

Toinen tämän keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto on koostumus, jossa komponentti (a) sisältää 70-95 painoprosenttia veteen liukenematonta monomeeriä (aa) ja 30-5 painoprosenttia veteen liukenevaa monomeeriä (bb), ja jossa ainakin puolet veteen liukenemattomista monomeereistä (aa) ovat monomeereja, jotka sisältävät ainakin 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä.

Erityisen edullinen suoritusmuoto on koostumus, jossa komponentti (a) koostuu 67-0 painoprosentista metyyliakrylaattia, metyylimetakrylaattia tai näiden seosta ja 33-100 painoprosenttia C4-C10 alkyyliakrylaattia tai -metakrylaattia tai näiden seosta.

Tämän keksinnön mukaisten ristisidottujen sekapolymeerien valmistukseen käytetyt vinyylimonomeerit voidaan sopivasti jakaa veteen liukenemattomiin (aa) ja veteen liukeneviin (bb) monomeereihin. Veteen liukenemattomia komonomeerejä ovat esimerkiksi: monohydristen lineaaristen tai haarautuneiden, 1-20 hiiliatomia sisätävien alkoholien akrylaatti-ja metakrylaattiesterit ja -amidit, jotka alkoholit voivat β 80203 olla luonteeltaan alifaattisia, sykloalifaattisia tai aromaattisia. Esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, n-, iso- ja tertiäärinen butyyli-, heksyyli-, pentyyli-, 2-etyyliheksyyli-, n-oktyyli-, 1,1,3,3-tetrame-tyylibutyyli-, dekyyli-, tridekyyli-, heksadekyyli-, stea-ryyli-, sykloheksyyli-, isobornyyli-, disyklopentadienyyli-, mentyyli-, disyklopentadienyylietyyli-; fenyyli-, bentsyyli-, metoksietyyli-; etoksietyyli-, furfuryyli-, glysidyyli-, ak-rylaatti tai metakrylaatti sekä myös vastaavat amiinit; ja akrylonitriili.

Vinyyliesterit, kuten esimerkiksi: vinyyliasetaatti, vinyy-lipropionaatti, vinyylibentsoaatti.

Vinyylieetterit, kuten esimerkiksi: metyyli-, propyyli-, butyyli-, metoksietyyli-vinyylieetteri. Edellä mainittujen monohydristen alkoholitähteiden fumaraatti-, maleaatti- ja itakonaatti-diesterit; sytreeni, α-metyylistyreeni.

Monomeerejä voidaan käyttää yksinään tai seoksina toistensa kanssa. Monomeerejä, jotka sisältävät vähintään 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi butyyliakry-laatti tai -metakrylalatti; 2-etyyliheksyyliakrylaatti tai -metakrylaatti; n-oktyyliakrylaatti tai -metakrylaatti; di-n-butyylifumaraatti; bentsyylimetakrylaatti; vinyylibuty-raatti; 1,1,3,3-tetrametyylibutyyliakryyliamidi ja -metakryy-liamidi.

Edullisia veteen liukenemattomia komonomeerejä ovat metyy-limetakrylaatti, n-butyyliakrylaatti, n-butyylimetakrylaat-ti, 2-etyyliheksyyliakrylaatti, n-oktyyliakrylaatti ja n-oktyylimetakrylaatti, glysidyylimetakrylaaltti ja vinyyliasetaatti tai näiden seokset.

Erityisen edullisia ovat koostumukset, joissa 10-60 % komponentin (a) painosta on n-butyyliakrylaattia tai 2-etyylihek-syyliakrylaattia.

il 9 80203

Veteen liukenevat monomeerit (bb) ovat edullisesti akryyli-ja/tai metakryylihappoa tai näiden veteen liukenevia johdannaisia kuten esimerkiksi hydroksialkyyliestereitä, joissa alkyyli sisältää 2-4 hiiliatomia, esim. 2-5 hydroksietyyli-, 3-hydroksipropvyli-, 2-hydroksipropyyli-, tai 2,3-dihydroksipropyyliesterit; myös etoksyloidut ja polyetoksyloidut hydroksialkyyliesterit, kuten esimerkiksi alkoholien esterit, joiden kaava on HO-C H -O-(CH-CH--0) -H mm 2 2 n jossa 10 m on 2 - 5 ja n on 1 - 20, tai analogisten alkoholien esterit, joissa osa etyleenioksidiyksiköistä on korvattu propyleenioksidi-yksiköillä. Sopivia ovat myös 3-(dimetyyliamino)-2-hydroksipropyyliesterit ja -amidit. Toisen tällaisten 15 happojen sopivien johdannaisten lajin muodostavat näiden vesiliukoiset amidit, kuten esimerkiksi substituoimattomat amidit ja amidit, jotka on substituoitu alemmilla hydroksi-alkyyli-, alemmilla oksa-alkyyli- tai alemmilla dialkyyli-aminoalkyyliryhmillä, joissa alkyyli sisältää 2-4 hiili-20 atomia, kuten esimerkiksi N-(hydroksimetyyli)-akryyliamidi ja -metakryyliamidi, N-(3-hydroksipropyyli)-akryyliamidi, N-(2-hydroksietyyli)metakryyliamidi ja N(1,1-dimetyyli-2-(hydroksimetyyli)-3-oksabutyyli)-akryyliamidi; veteen liukenevat hydratsiinijohdannaiset kuten esimerkiksi 25 dimetyyli-2-hydroksipropyyliamiinimetakryyli-imidi ja akryylihapon vastaavat johdannaiset.

Sopivia ovat myös, komonomeerien kanssa yhdessä, alemmat hydroksialkyylimaleiiniesterit ja vinyylieetterit, joissa alkyyli sisältää 2-4 hiiliatomia, esimerkiksi di-(hyd-30 roksialkyyli)maleaatit, kuten di-(2-hydroksietyyli)male- aatti ja etoksyloidut hydroksialkyylimaleaatit, hydroksi-alkyylimonomaleaatit kuten esimerkiksi 2-hydroksietyyli- ίο 80203 monomaleaatti ja alkoksiloitu hydroksialkyylimonomaleaatti, yhdessä vinyylieettereiden, vinyyliestereiden, styreenin kanssa tai yleisesti minkä tahansa sellaisen monomeerin kanssa, joka sekapolymeroituu helposti maleaattien tai 5 fumaraattien kanssa; hydroksialkyylivinyylieetterit kuten esimerkiksi 2-hydroksietyylivinyylieetteri, 4-hydroksi-butyylivinyylieetteri yhdessä maleaattien, fumaraattien tai yleisesti kaikkien sellaisten monomeerien kanssa, jotka sekapolymeroituvat helposti vinyylieettereiden 10 kanssa.

Muita tälle keksinnölle sopivia liukenevia komonomeerejä ovat; akryyli- ja metakryylihapon polyetoksylaattihydroksi-alkyyliestereiden alkyylieetterit, kuten esimerkiksi alkoholien esterit, joilla on kaava HO-C H -O-(CH-CH^-0) -CH_ m m 2 2 n 3 15 jossa m = 2 - 5 ja n = 4 - 20.

Dialkyyliaminoalkyyliesterit ja -amidit, kuten esimerkiksi 2-(dimetyyliamino)etyyli- tai 2-(dietyyliamino)etyyli-20 akrylaatti ja -metakrylaatti sekä myös vastaavat amidit; amidit, jotka on substituoitu alemmilla oksa-alkyyli-tai alemmilla dialkyyliaminoalkyyliryhmillä, kuten esimerkiksi N-(1,1-dimetyyli-3-oksabutyyli)akryyliamidi; vesiliukoiset hydratsiinijohdannaiset, kuten esimerkiksi 25 trialkyyliamiinimetakryyli-imidi, esim. trietyyliamiini- metakryyli-imidi, ja akryylihapon vastaavat johdannaiset.

·'·] Mono-olefiiniset sulfonihapot ja niiden suolat, kuten esi merkiksi natriumetyleenisulfonaatti, natriumstyreeni-sulfonaatti ja 2-akryyliamido-2-metyylipropaanisulfoni-30 happo; tai heterosyklisten typpeä sisältävien monomeerien mono-olefiiniset johdannaiset, kuten esimerkiksi N-vinyyli-

II

,, 80203 pyrroli, N-vinyylisukkinimidi, 1-vinyyli-2-pyrrolidoni, 1- vinyyli-imidatsoli, 1-vinyyli-indoli, 2-vinyvli-imidat-soli, 4(5)-vinyyli-imidatsoli, 2-vinvyli-1-metyyli-imi-datsoli, 5-vinyylipyratsoliini, 3-metyyli-5-isopropenyyli- 5 pyratsoli, 5-metyleenihydantoiini, 3-vinyyli-2-oksatsoli- doni, 3-metakrylyyli-2-oksatsolidoni, 3-metakrylyyli-5-metyyli-2-oksatsolidoni, 3-vinyyli-5-metyyli-2-oksatsoli-doni, 2- ja 4-vinyylipyridiini, 5-vinyyli-2-metyylipyri-diini, 2-vinyylipyridiini-1-oksidi, 3-isopropenyylipyri-10 diini, 2- ja 4-vinyylipiperidiini, 2- ja 4-vinyylikino-liini, 2,4-dimetyyli-6-vinyyli-a-triatsiini ja 4-akry-lyylimorfoliini.

Veteen liukenevista monomeereistä ovat edullisia N-vinyyli- 2- pyrrolidoni, 2-vinyylipyridiini, 4-vinyylipyridiini, 15 2-(dimetyyliamino)etyylimetakrylaatti, N-metakryyliamidi, Ν,Ν-dimetyyliakryyliamidi, akryylihappo ja metakryylihappo tai näiden seokset.

Edullisimpia veteen liukenevia komonomeerejä ovat: 2-hydroksietyyliakrylaatti ja -metakrylaatti, akryyli- ja 20 metakryylihappo; 2-dimetyyliaminoetyylimetakrylaatti; Ν,Ν-dimetyyliakryyliamidi ja N-vinyyli-2-pyrrolidoni.

Esimerkkejä ristisitovasta divinyyli- tai polyvinyyli-reagenssista (b) ovat diolien ja polyolien liukenemattomat di- tai polyakrylaatit ja -metakrylaatit, kuten esimerkiksi 25 lineaariset tai haarautuneet alifaattiset diolit kuten etyleeniglykoli, 1,2-propyleeniglykoli, 1,6-heksaanidioli, 1,4-butaanidioli, 1,4-buteenidioli, 1,4-butyynidioli; dietyleeniglykoli; dipropyleeniglykoli, dipentyleeeni-glykoli; polyetyleenioksidiglykoli; polypropyleenioksidi-30 glykoli, polytetrametyleenioksidiglykoli? poly-(etyleeni- oksidi-ko-propyleenioksidi)glykoli; tiodietyleeniglykoli; di-isosyanaatin (alifaattisen, sykloalifaattisen ja aromaattisen) ja hydroksialkyyliakrylaattien tai -metakrylaat- 12 80203 tien, joita on kaksinkertaisen ekvivalenttimäärä, reaktio-tuote; polyesteridioleista, polyeetteridioleista tai polysiloksaanidioleista johdettujen isosyanaattipään sisältävien esipolymeerien, kuten on osoitettu polyure-5 taaniteknologiassa, reaktiotuote kaksinkertaisen ekviva- lenttisen määrän kanssa hydroksialkyylimetakrylaatteja, joiden molekyylipaino on 500 - 10 000. Muita ristisitovia reagensseja, kuten esimerkiksi di- ja polyvinyylireagens-seja mukaanlukien divinyylieetterit ja diallyyliyhdisteet, 10 on esitetty US-patentissa 4,112,827 sopivia polysiloksaa-nin di- ja polyvinyyliyhdisteitä on esitetty US-patentissa 4,136,250.

Esimerkkejä tällaisista ristisitovista reagensseista ovat: trimetylolipropaanitriakrylaatti, neopentyyliglykolidi-15 akrylaatti, pentaerytritolin ja dipentaerytritolin di-, tri-, tetra-, penta-, heksa-akrylaatit; etyleeniglykoli-ja dietyleeniglykoliakrylaatit, divinyylieetteri; divi-nyylibentseeni, allyylimetakrylaatti; diallyylimaleaatti, diallyyliamiini; divinyylisulfoni; triallyylisyanuraatti.

20 Tällainen ristisitova reagenssi on terminaalinen diole- fiilin sisältävä hydrofobinen makromeeri, jonka molekyyli-paino on noin 400 - noin 8000 ja jolla on kaava R_ R_ R_ R_ 12 |3 |2 |3

HC=C-X-Y-R1 - Y - X - C = CH

jossa R^ on polykondensaattiketju, jonka molekyylipaino on noin 25 200 - 8000, ja joka on eetterisidoksia sisältävä polyipro- pyleenioksidi)- tai poly(tetrametyleenioksidi)glykolitähde; R2 on vety, metyyli tai -CH2COOR^, jossa R^ on vety tai korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R^ on vety tai COOR^, sillä edellytyksellä, että ainakin 30 toinen ryhmistä R2 tai R^ on vety;

II

13 80203 X on oksa, -COO- tai -CONR^-r, jossa R,. on vety tai korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja Y on suora sidos tai radikaali -R,-Z.-CO-NH-R -NH-CO-Z -, oi 7 2 jossa Rg on sitoutunut X-ryhmään ja on korkeintaan 7 hiili-5 atomia sisältävä haarautunut tai lineaarinen alkyleeni; Z^ 3a Z2 ovat °^sa tai NR5' 3a R7 on alifaattisen tai aromaattisen di-isosyanaatin diradikaali, sillä edellytyksellä, että kun X on oksa, Y on muu kuin suora sidos ja R2 ja R3 ovat vetyjä.

10 R1 on edullisesti poly(propyleenioksidi)- tai poly(tetra-metyleenioksidi)ketju, jonka molekyylipaino on noin 600 -noin 4000. Makromeeri on edullisesti polytetrametyleeni-oksidiglykoli, jonka molekyylipaino on noin 600 - noin 4000 ja jonka pääteryhmänä on tolueeni tai isoforonidi-15 isosyanaatti, ja joka on reagoinut 2 moolin kanssa hydrok-sialkyyliakrylaattia tai -metakrylaattia, ja jossa alkyyli sisältää 2-4 hiiliatomia.

Muita edullisia ristisitovia reagensseja ovat C~ - C.

2 6 alkyleenidiakrylaatit tai -metakrylaatit, 3-oksapenta-20 metyleenidiakrylaatti, 3-oksapentametyleenidimetakrylaatti ja trimetylolipropaanitriakrylaatti tai näiden seokset.

Ristisitovan reagenssin määrä voi vaihdella alueella 1 paino-% - 50 paino-% mutta se ei saisi muodostaa enempää kuin 20 mooli-%:a monomeeriseoksen kokonaismäärästä.

25 Edullisia ristisitovia reagensseja ovat sellaiset, joiden molekyylipaino on alueella 500 - 5000, ja jotka sisältävät polyalkyleenieetteriyksiköitä, erityisesti sellaiset, joita on esitetty US-patentissa 4,192,827.

Tämän keksinnön mukaisia erityisen edullisia suoritus-30 muotoja ovat sellaiset koostumukset, joissa sekapolymeeri (A) on 85 - 99 %:n määrän komponenttia (a) ja 15 - 1 %:n määrän komponenttia (b) sekapolymerointituote, jossa (a) h 80283 sisältää 15 - 50 paino-%:a metyylimetakrylaattia, 50 -70 paino-%:a 2-etyyliheksyyliakrylaattia, n-butyyliakry-laattia tai n-oktyyliakrylaattia, 5-15 paino-%:a N-vinyyli-2-pyrrolidonia ja 0 - 25 paino-%:a 2-hydroksi-5 etyylimetakrylaattia.

Polymeroinnissa mukana oleva inertti laimennusaine voi olla mikä tahansa orgaaninen neste, joka liukenee selvästi monomeeriseokseen. Sen ei kuitenkaan tarvitse olla polymeerin liuotin, ja se voi vaihdella liuotinteholtaan termo-10 dynaamisesti hyvästä liuottimesta monomeereille ja polymeereille termodynaamisesti huonoon liuottimeen polymeerille .

Inerttejä laimennusaineita, jotka ovat termodynaamisesti hyviä liuottimia monomeereille, mutta huonoja liuottimia 15 sekapolymeerille, käytetään tavallisesti styreenin ja divinyylibentseenin sekapolymeereistä koostuvien makro-huokoisten ioninvaihtohartsien valmistamiseen. Saman periaatteen mukainen, makrohuokoisten hydrogeelien valmistus on esitetty patenteissa DD 66283 ja US 4,184,020. Kummassa-20 kin tapauksessa päämääränä oli valmistaa makrohuokoisia hydrogeelejä geelikromatografiaa tai kaasukromatografiaa varten, ja kumpaakaan ei ole käytetty oraalisiin lääkeaineen annostelusovellutuksiin. Tämä on ymmärrettävää, koska hydrofiilisyydestään johtuen niiden vapautumis-25 nopeus olisi epäkäytännöllisen suuri.

Termodynaamisesti hyviä liuottimia sekä monomeereille että tuloksena saaduille sekapolymeereille olevien inert-tien laimennusaineiden käyttäminen saa aikaan mikro-huokoisia polymeerejä, joissa ristisidosten väliset 30 etäisyydet ovat suurentuneet (laajentunut geelirakenne) verrattuna ilman tällaisia laimennusaineita valmistettuihin mikrohuokoisiin, rakenteeltaan homogeenisiin polymeereihin.

V

is 80203 Tämän keksinnön mukainen edullinen suoritusmuoto on koostumus, joka on valmistettu käyttäen inerttejä lai-mennusaineita, jotka ovat hyviä liuottimia monomeereille, ja joiden liuotusteho sekapolymeereille vaihtelee hyvästä 5 huonoon. Valitsemalla käytettävä laimennusaine voidaan siten valmistaa sekapolymeeri, jonka huokosrakenne on valikoitu alueelta mikrohuokoisesta rakenteesta makro-huokoiseen rakenteeseen. Halutun rakenteen määrää puolestaan imeytettävän lääkeaineen liukoisuusominaisuudet sekä 10 sen annoskoko.

Jos laimennusaine on hyvä liuotin polymeerille, saadaan tuote, jonka verkkorakenne on luonteeltaan mikroretikulaa-rinen eli mikrohuokoinen. Tämä rakenne on verrattavissa siihen, joka saadaan käyttämättä liuotinta, suoritettaessa 15 polymerointi massapolymerointina, mutta eroaa siitä sikäli, että sen sisäinen verkkorakenne on hyvän liuottimen läsnäolosta johtuen laajempi ja avoimempi. Toisaalta, jos laimennusaine on vain monomeerin liuotin, mutta ei liuota polymeeriä tai saostaa sen, saadaan tuote, jonka makro-20 huokoinen tai makroretikulaarinen rakenne on luonteeltaan 2-faasinen (kaasu-polymeeri). Vaikka näiden kummankin mahdollisuuden äärimmäisyydet voidaan erottaa helposti toisistaan, muodostavat mikro- ja makroretikulaaristen polymeerien välilaadut näiden välisen jatkuvan alueen.

25 Laimennusaineen liuotinvoimakkuus ja liukoisuusparametrit ovat tavallisesti riippuvaisia sen kemiallisesta luonteesta kuten vetysidosten määrästä, polaarisista ja ei-polaarisis-ta vuorovaikutuksista, heteroatomien läsnäolosta ja yleisesti ottaen laimennusaineen ja käytettävän monomeerin 30 välisen samankaltaisuuden suuruudesta. Inertin laimennus aineen läsnäollessa suoritetun polymeroinnin aikana tapahtuvaa faasien erottumista suurentaa ristisidosten tiheysmäärän suureneminen. Oikeiden laimennusaineiden ja oikean ristisitovan reagenssin määrän valitseminen mikro- ie 802C3 tai makrohuokoisen rakenteen valmistamiseksi on helposti suoritettava tehtävä jokaiselle polymeerikemian asiantuntijalle ja erityisesti ioninvaihtohartsien valmistukseen perehtyneelle asiantuntijalle.

5 Toisena ryhmänä laimennusaineita, jotka ovat hyvin huonoja liuottimia polymeerille, ovat muut polymeerit. On hyvin tunnettua, että kaksi erilaista polymeeriä ei käytännöllisesti katsoen liukene toisiinsa, mikä johtuu äärimmäisen pienestä sekoituslämmöstä. Siten, vaikka 10 polymeeriset laimennusaineet voivat liueta monomeeriseok-seen, tapahtuu polymeroinnin aikana kummankin polymeerin välinen faasien erottuminen. Inertin polymeerisen laimen-nusaineen uuttamisen jälkeen saadulla tuotteella on laajentunut verkkorakenne, joka on luonteeltaan todennäköi-15 semmin makroretikulaarinen kuin mikroretikulaarinen.

Tällaiset polymeeriset laimennusaineet kuten polyalkyleeni-eetteriglykolit tai polyesterit ovat erityisen edullisia tämän keksinnön yhteydessä.

Sopivia, alhaisen molekyylipainon omaavia laimennusaineita 20 ovat: esterit, kuten esimerkiksi etyyliasetaatti; butyyli-sellosolviasetaatti; butyyliasetaatti; isobutyyliasetaatti; metyylisellosolviasetaatit? eetterit, kuten esimerkiksi metyylifenyylieetteri; tetrahydrofuraani; alkoholit, kuten esimerkiksi etanoli; isopropanoli; n-, iso- ja tert.-25 butanoli; lauryylialkoholi; oktanoli; dekanoli; dodekanoli; butyylisellosolvi; etyylisellosolvi; butyylialkoholi; sykloheksanoli. Ketonit, kuten esimerkiksi metyylietyyli-ketoni; metyyli-isobutyyliketoni; amidit, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi; formamidi; asetamidi; dimetyyliaseta-30 midi. Dimetyylisulfoksidi. Sulfolaani. N-metyyli-2-pyrro- lidoni. Sopivia ovat myös hiilivedyt kuten esimerkiksi heksaani, heptaani, sykloheksaani tai halogenoidut hiilivedyt kuten tetrakloorietyleeni, trikloorietaani tai trikloorietyleeni.

li 17 80283

Edullisia inerttejä laimennusaineita ovat polyalkyleeni-eetteriglykolit, kuten esimerkiksi polyetyleenioksidi-glykoli, polypropyleenioksidiglykoli ja poly-n-butyleeni-oksidiglykoli, ja näiden lohkosekapolymeerit, oktanoli, 5 dekanoli, dodekanoli, heptaani tai isobutyyliasetaatti.

Tämän keksinnön mukaiseen sekapolymeeriseen kantaja-aineeseen voidaan sisällyttää aktiiviseksi aineeksi mikä tahansa lääkeaine, jota käytetään elimistön hoitoon, sekä paikallisesti että koko elimistöön. "Lääke"-sanaa käytetään 10 tässä laajimmassa merkityksessään, jolloin siihen sisältyy jokainen ainekoostumus, joka saa aikaan farmakologisen tai biologisen vasteen.

Sopivia, tämän keksinnön mukaiseen hoitoon käytettäviä lääkkeitä ovat US-patentissa n:o 3,732,865 luetellut 15 lääkkeet, mutta niihin rajoittumatta.

Muita lääkkeitä, joilla on edellä mainittuihin lääkkeisiin verrattuina sama tai erilainen fysiologinen aktiivisuus, voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisissa kantaja-aineissa. Sopivia lääkeseoksia voidaan tietenkin käyttää yhtä 20 helposti kuin yhdestä komponentista muodostuvia järjestelmiä.

Lääkeaineet voivat olla erilaisissa muodoissa, kuten esimerkiksi varautumattomina molekyyleinä, molekyylikomplek-sien komponentteina tai ei-ärsyttävinä, farmakologisesti 25 hyväksyttävinä suoloina, esim. hydrokloridina, hydrobromi- dina, sulfaattina, fosfaattina, nitraattina, boraattina, asetaattina, maleaattina, tartraattina, salisylaattina jne. Happamia lääkeaineita voidaan käyttää metallisuoloina, amiineina tai orgaanisina kationeina (esim. kvaternäärisenä 30 ammoniumina). Lisäksi voidaan käyttää lääkeaineiden yksinkertaisia johdannaisia (kuten esimerkiksi eettereitä, estereitä, amideja jne.), joilla on halutut retentio- ja ie 80 2 83 vapautumisominaisuudet, mutta jotka hydrolysoituvat helposti elimistön pH:n, entsyymien jne. johdosta.

Kantaja-aineen sisältämä lääkeaineen määrä voi vaihdella laajasti riippuen kyseessä olevasta lääkeaineesta, halu-5 tusta terapeuttisesta, hoitovaikutuksesta ja lääkeaineen vapautumiseen kuluvasta ajasta. Koska monenlaisia kantaja-aineita, kooltaan ja muodoltaan erilaisia, on tarjolla erilaisten sairauksien hoitoon tarvittaviin täydellisiin annostelumenetelmiin, ei kantaja-aineeseen sisältyvälle 10 lääkeaineen määrälle ole olemassa kriittistä ylärajaa.

Alaraja on myös riippuvainen lääkeaineen aktiivisuudesta ja ajasta, joka kuluu sen vapautumiseen kantaja-aineesta. Sen vuoksi ei ole käytännöllistä määritellä kantaja-aineesta vapautettavan lääkeaineen terapeuttisesti tehokkaan 15 määrän aluetta.

Tämän keksinnön mukaisesti kantaja-aineeseen sisällytettäviä edullisia lääkeaineita ovat sellaiset, jotka on suunniteltu pitkäaikaiseen hoitoon, jolloin voidaan välttyä useammilta päivittäisiltä annoksilta. Esimerkiksi anaboli-20 set aineet, esim. metandrostenoloni; analgeettiset aineet, esim. asetyylisalisyylihappo, fenyylibutatsoni tai metadoni; androgeenit, esim. metyylitestosteroni; antibiootit, esim. rifampiini; antidepressiiviset aineet» esim. imi-pramiini tai maprotiliini; antidiabeettiset aineet, esim.

25 fenformiini? antikonvulsiiviset aineet, esim. karbamatse- piini? antihistamiinit, esim. tripelennamiini; antihyper-tensiiviset aineet, esim. hydralatsiini; anti-infektiiviset aineet, esim. trimetopriimi; antiparasiittiset aineet, esim. nifurimoksi; Parkinsonin taudin lääkkeet, esim.

30 levodopa; antiflogistiset aineet, esim. naprokseeni; antitussiiviset aineet, esim. bentsonistaatti; ruokahalua alentavat aineet, esim. matsindoli; bronkodilataattorit, esim. fenoteroli; koronaariset dilataattorit, esim.

(I

19 80283 fenalkomiini; kortikoidit, esim. deksametasoni? sytostaat-tiset aineet, esim. floksuridiini; diureettiset aineet, esim. hydroklooritiatsididi; hypnoottiset aineet, esim. glutetimidi; neuroleptiset aineet, esim. reserpiini tai 5 tioridatsiini; psyko-analeptiset aineet, esim. metyyli- penidaatti; rauhoittavat aineet, esim. diatsepaami; urikosuuriset aineet, esim. sulfiinipyratsoni; vasodi-latoriset aineet, esim. isoproterenoli.

Edullisimpia lääkkeitä ovat oksprenololi HC1*(TRASICOI^ ), 10 diklofenaatti-natrium (VOLTAREN®), baklofeeni (LIORESAli® ), metropololi*HC1 (LOPRESSOF^), beeta-salpaajat, kuten esimerkiksi oksprenololi ja propanololi; kalsiumketjun salpaajat, kuten esimerkiksi Nifedipine® ja Verapamil®.

Tämän keksinnön mukaiset sekapolymeerit syntetisoidaan 15 vapaaradikaali-initiaattorin katalysoimalla polymeroinnil- la, jossa käytetään joko pelkistyskatalysaattoria, peroksi-yhdisteitä tai atsoyhdisteitä; tavanomaisia initiaattoreita ovat lauroyyliperoksidi, tert.-butyyliperoktoaatti ja atsobi-isobutyronitriili. Kuten alan ammattilaiset tietä-20 vät, on kaupallisesti saatavilla monia erilaisia peroksi-ja atsoyhdisteitä, joita voidaan käyttää. Vapaaradikaali-polymerointi voidaan aloittaa myös UV-säteilytyksellä tavallisesti käytettyjen UV-initiaattoreiden ja -herkis-täjien, kuten esimerkiksi bentsofenonin, bentsoiinin, 25 dietoksiasetofenonin (DEAP) ja vastaavanlaisten yhdisteiden läsnäollessa. Elektronisuihkusäteilytystä voidaan käyttää, mikäli polymeeri valmistetaan kelmuiksi, päällysteiksi tai levyiksi.

Polymeerit syntetisoituvat helmien muotoisiksi vesiliuok-30 sessa tapahtuvassa suspensiopolymerointimenetelmässä.

Läsnäolevien vesiliukoisten komonomeerien liukoisuuden vähentämiseksi on vesiliuos edullisesti epäorgaanisen 20 80283 suolan liuos, tavallisesti konsentroitu natriumkloridi-liuos. Suspendointiaineina voidaan käyttää joko polymeerisiä suspendointiaineita kuten esimerkiksi poly(vinyyli-pyrrolidoni)a, poly(vinyylialkoholi)a tai poly(hydroksi-5 etyyliselluloosa)a, tai epäorgaanisia, liukenemattomia suoloja, kuten esimerkiksi kalsiumfosfaattia, kalsium-oksalaattia, kalsiumkarbonaattia, kalsiumsulfaattia tai magnesiumfosfaattia, tai sitten liukenemattomia hydroksideja, kuten esimerkiksi Mg (OH^: a, AI (OH) ^ · a tai 10 Ti(OH)^:a. US-patentissa 4,224,427 on esitetty menetelmä, jota voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisten polymeerien valmistamiseksi helmien muodossa. Synteesin jälkeen poly-meerihelmet uutetaan perusteellisesti etanolilla tai etanoli/vesi-seoksilla tai muilla sopivilla liuottimilla 15 ja kuivataan vakiopainoisiksi. Tämän keksinnön mukaiset polymeerit voidaan valmistaa myös massapolymerointimene-telmillä levyjen, kelmujen tai muotokappaleiden muotoisiksi .

Tämän keksinnön mukainen sekapolymeeri voidaan valmistaa 20 muotokappaleiden, tankojen, kelmujen,tai levyjen ja päällysteiden muotoisiksi myös valamalla ja termisesti tai UV-säteilytyksellä initioidulla polymeroinnilla.

Synteesin jälkeen polymeerit karakterisoidaan sen perusteella, mikä niiden turpoamisaste on vedessä ja etanolissa, 25 sekä millainen kyky niillä on imeä aktiivinen aine ja vapauttaa tämä aine ympäröivään vesiliuokseen.

Kuivauksen jälkeen polymeerihelmet imeytetään valitulla aktiivisella aineella kuten esimerkiksi lääkeaineella. Lääkeaineen imeyttämiseen käytettävänä liuottimena voi 30 olla mikä tahansa liuotin, joka (a) liuottaa lääkeaineen, (b) turvottaa polymeerin, ja (c) voidaan poistaa kvantitatiivisesti. Nämä ovat edullisesti alhaisessa lämpötilassa kiehuvia liuottimia, kuten esimerkiksi metanolia tai

II

21 80 2 8 3 etanolia, metyleenikloridia, asetonia tai tällaisten liuottimien seoksia. Sopivia ovat myös alkoholien vesi-liuokset. Parhaimman liuottimen valinta riippuu lääkeaineen liukoisuudesta ja halutusta pitoisuudesta kantaja-5 aineessa. Seuraavista esimerkeistä voidaan kuitenkin havaita yleisesti, että useille vesiliukoisille lääkeaineille etanoli on myös hyvä liuotin, ja tämän keksinnön mukaisten polymeerien suuri turpoamiskyky etanolissa tekee mahdolliseksi ja edulliseksi saada etanoliliuoksista 10 suuria lääkeainepitoisuuksia kantaja-aineeseen.

Tietyillä lääkeaineilla saadaan erityisen suuria pitoisuuksia kantaja-aineeseen, kun polymeerisynteesi suoritetaan inertin laimennusaineen läsnäollessa.

Kun sekapolymeeri imeytetään aktiivisella aineella, anne-15 taan sekapolymeerin tasapainottua mainitun aktiivisen aineen etanolissa, metanolissa tai muussa orgaanisessa liuottimessa tai tällaisten liuottimien seoksessa olevassa liuoksessa, joka voi sisältää myös vettä. Tämän jälkeen imeytetty koostumus erotetaan esimerkiksi suodattamalla, 20 ja liuotin poistetaan koostumuksesta kuivaamalla lämmön ja/tai tyhjön avulla.

Lisäksi on havaittu, että kantaja-aineeseen voidaan saada erityisen suuria lääkeainepitoisuuksia, jos polymerointi suoritetaan inertin laimennusaineen läsnäollessa, jolloin 25 tuloksena saadaan lopullista polymeeriä, jonka huokoskoko on suurentunut, ja joka pystyy sen vuoksi absorboimaan vielä suurempia määriä liuotinta ja lääkeainetta.

Lääkeainetta sisältävät koostumukset, joissa polymeeri on valmistettu sellaisten inerttien laimennusaineiden kuten 30 poly(propyleeniglykoli)n, dekanolin tai dodekanolin läsnäollessa, ovat siten tämän keksinnön mukaisia edullisia suoritusmuotoja. Suurista lääkeainepitoisuuksistaan 22 80283 huolimatta on vapautuminen tällä tavalla käsitellyistä helmistä pitkään kestävää ja viivästynyttä.

Riittävän lääkeainemäärän imeyttäminen polymeerihelmeen käytännöllisen annoskoon valmistamiseksi on vain yksi 5 vaatimus onnistuneelle annostusmuodolle; toinen vaatimus on se, että lääkeaineen on vapauduttava käytännöllisen ajan kuluessa. Riittävänä etuna tavanomaisiin annosmuo-toihin nähden on monissa tapauksissa lääkeaineen vapautuminen monoliittisesta polymeerimatriisistä, koska tällainen 10 järjestelmä vähentää lääkeaineen väärinkäytön mahdollisuutta. Vaikka vapautuminen ei tapahdu vakionopeudella, vaan se riippuu pitoisuudesta, hidastuu se riittävästi mahdollisten toksisten yliannostusvaikutusten eliminoitu-miseksi.

15 Silloin, kun on haluttu vakionopeuksisempää vapautumista, on yllättäen havaittu, että tämän keksinnön mukaiset polymeeri-lääkeainekoostumukset, joissa polymeeri sisältää 33 - 100 %:a kaikista hydrofobisista monomeereistä - 4 - 21 hiiliatomisia alkyyliryhmiä 20 sisältäviä monomeeriyksiköitä, ovat erityisen sopivia 'ohjatun uuttumisen' menetelmässä käytettäviksi.

Tässä menetelmässä poistetaan lääkeaine ohuelta alueelta lääkeainetta sisältävän helmen pinnalta uuttamalla alhaisessa lämpötilassa kiehuvalla liuottimena kuten asetonilla 25 tietty täsmällinen aika, jonka jälkeen helmi kuivataan nopeasti. Ei ole täysin selvää, miksi nämä polymeerit käyttäytyvät tällä odottamattoman hyödyllisellä tavalla, mutta tämä saattaa johtua liuottimen vaikutuksen alaisena tapahtuvasta, helmen pinnalla olevien polymeerisegmenttien 30 faasi-inversiosta. Lääkeainetta sisältävät polymeerit, joissa hydrofobisen monomeerikoostumuksen kokonaismäärästä 33 - 70 % on peräisin alkyylisubstituoiduista 23 80283 monomeereistä, ovat tämän keksinnön mukainen erityisen edullinen suoritusmuoto.

On myös yllättäen havaittu, että polymeeristen inerttien laimennusaineiden käyttämisellä tämän keksinnön mukaisten 5 polymeerihelmien synteesissä saatiin uuttamisen jälkeen helmiä, joiden verkkorakenne oli erityisellä tavalla modifioitunut ja joiden lääkeaineen vapautumisominaisuudet olivat odottamattoman hyvät, erityisesti niiltä puuttui pitkä 'häntä'.

10 Tämän keksinnön mukaiset polymeerit ovat poikkeuksillisen hyvin sopivia lääkeaineen kantaja-aineeksi oraalisiin annosmuotoihin, erityisesti kun niiden geelirakennetta on laajennettu käyttämällä synteesin aikana inerttiä lai-mennusainetta, ja kun ne sisältävät vähintään 33 paino-15 prosenttia ryhmiä, jotka ovat peräisin 4-10 hiiliatomia alkyyliryhmässään sisältävästä alkyyliakrylaatti- ja/tai alkyylimetakrylaattimonomeeristä.

Tämän keksinnön mukaiset polymeerit sopivat muotokappaleiden, esimerkiksi sauvojen muodossa ollessaan, kudokseen 20 asetettavan lääkkeen kantaja-aineeksi, koska niiden yhteen-. . sopivuus veren ja kudosten kanssa on erinomainen.

Tämän keksinnön mukaiset polymeerit sopivat kelmujen ja tai levyjen muodossa ollessaan transdermaalisten välineiden tai haavojen hoitoon tarkoitettujen välineiden 25 ja siteiden lääkeaineen kantaja-aineeksi.

Seuraavissa esimerkeissä on turpoamisaste (DS = degree of swelling) vedessä tai etanolissa ilmoitettu turvonneen polymeerin sisältämänä veden tai etanolin prosenttimääränä, nimittäin: 24 80283 turvonneen poly- _ kuivan poly- DS vedessä tai _ meerin paino_meerin paino X 100 etanolissa (%) turvonneen polymeerin paino Lääkeainetta sisältävien polymeerien lääkeainepitoisuudet (DC = drug concentration) ilmoitetaan samoin %:ina lääkeainetta sisältävästä polymeeristä.

Polymeerin turpoamissuhde määritellään suhteena % etanolia: 5 % vettä.

Seuraavissa esimerkeissä tarkoittaa MAC bifunktionaalista ristisitovaa reagenssia, joka on saatu antamalla 2 moolin isoforonidi-isosyanaattia reagoida 1 moolin kanssa poly-n-butyleenioksididiolia, jonka keskimääräinen molekyylipaino 10 on 2000, ja suorittamalla pääteryhmien liittäminen 2 moolilla 2-hydroksietyylimetakrylaattia, mikä on esitetty Esimerkissä 1.

Seuraavia lyhenteitä on käytetty: HEMA : 2-hydroksietyylimetakrylaatti 15 NVP : N-vinyyli-2-pyrrolidoni MMA : metyylimetakrylaatti EHA : 2-etyyliheksyyliakrylaatti BA : butyyliakrylaatti t-OCT : tert.-oktyylimetakryyliamidi (= 1,1,3,3-tetra- 2 0 metyy1ibutyy1imetakryy1iamidi) DMA : dimetyyliakryyliamidi MAC : makromeeri (B), valmistettu kuten Esimerkissä 1 GMA : glysidyylimetakrylaatti

Esimerkki 1: Polymeerihelmien synteesi suspensio- 25 polymeroinnilla

Sileäseinäinen 100 ml:n hartsiastia varustetaan palautus-

II

25 80283 jäähdyttäjällä, typensyöttöletkulla, lämmönsäätäjän kytketyllä lämpömittarilla, virtausesteellä sekä ankkuri-tyyppisellä sekoittimella, jota pyörittää säädettävä-nopeuksinen moottori. Reaktioastian läpi saa kulkea koko 5 ajan pieni typpivirtaus.

Astiaan punnitaan 360 grammaa natriumkloridin 20 paino-%:sta vesiliuosta ja seuraavaksi 12,5 grammaa (0,0615 mooli) magnesiumkloridi-heksahydraattia. Liuos kuumennetaan hitaasti 80°C:seen samalla nopeasti sekoittaen. Tähän 10 liuokseen lisätään sitten tipoittain 123 ml (0,123 moolia) natriumhydroksidin 1-N liuosta siten, että reaktioastiaan muodostuu hienojakoinen, gelatiinimainen magnesiumhydroksi-disaostuma. Kun kaikki natriumhydroksidi on lisätty, pienennetään sekoitusnopeus 100 rpmrään ja astiaan lisätään 15 seos, joka sisältää 42 g 2-hydroksietyylimetakrylaattia, 110 g metyylimetakrylaattia ja 24 g N-vinyylipyrrolidonia sekä 24 g makromeeriä (b), joka sisältää siihen liuenneena 0,2 g tert.-butyyliperoktoaattia vapaaradikaalipolymeroin-nin initiaattorina. (Makromeeri (b) on valmistettu 20 liuottamalla 60 g (n. 0,024 moolia) poly(tetrametyleeni-oksidi)glykolia (keskimääräinen molekyylipaino 2000), | jonka päihin on liitetty isoforonidi-isosyanaatti (= 3- isosyanaattimetyyli-3,5,5-trimetyylisykloheksyyli-iso-syanaatti), 40 g:aan (0,31 moolia) 2-hydroksietyylimetakry-25 laattia (HEMA) ja antamalla mainitun seoksen reagoida 72 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän reaktioajan lopussa määritetään terminaalisten isosyanaattiryhmien katoaminen -1 mittaamalla aallonpituudella 2270 cm -NCO -ryhmään liittyvän, ominaisen infrapuna-spektriviivan häviäminen.) 30 Reaktioseosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä nopeudella 100 rpm, 75°C:ssa kolme tuntia. Lämpötila nostetaan sitten 100°C:seen yhden tunnin ajaksi, jonka jälkeen astia jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 10 ml konsentroitua kloorivetyhappoa 26 8 0 2 0 3 magnesiumhydroksidi-suspendointiaineen liuottamiseksi. Reaktiotuote suodatetaan sitten ohuen juustoliiman läpi. Eristetyt tuotehelmet pestään 2000 ml:11a vettä ja annetaan liota yön yli 500 mlrssa etanolia kaiken jäännös-5 monomeerin uuttamiseksi. Helmet eristetään sitten suo dattamalla polyesterikangaspussin läpi, joka sitten ommellaan umpeen ja kuivataan kotitalouden vaatekuivurissa. Tuloksena saadaan tasakokoisia pyöreitä helmiä saannolla 184 g (92,7 %), joiden keskimääräinen halkaisija on 10 0,98 mm ja joiden turpoamis-% vedessä on 16 % ja etanolissa 38 %.

Seuraavat esimerkit osoittavat polymeerien ainutlaatuiset turpoamisominaisuudet (suuri % etanolia/% vettä-suhde; % h2o > 1).

15 Esimerkit 2-12:

Esimerkin 1 menetelmää käyttämällä syntetisoitiin helmiä, joiden koostumukset ja fysikaaliset ominaisuudet olivat seuraavat:

II

27 80283 I <#> SJ tn \ H dP # ρ \ hiniNoofflinnoimoiNco

m [TJ

Cj cNinininr^^moiioio^rin

:rtJ

cn tn Q) ^r-<NO<Tii— <ΝΡΐσιΟΓ^(Ν # I τ-r- T-T-T-

In > 1 s 0 cn M I—( coorooooo^roorsitNi— o ^ Pi^o^oinr^LntoLnvDVDr^t^· ω coinior^ino^rinocNio·'^

£ O CnOCTiOCOCNOOOt-CNOO

Q) Ο E Οτ— Ot— Ot-r-T— r— r-τ— O

k λ; ·=·

^ ^ dP

h pg

Ui — U INNNINNNCMNNNNN

ί 0j§ r-^^^-^r-^-r-r-T-^^- 3-5 K (0 """cn <

<2 I I CN I (N I | O CN I m I

-p- p r- <— r- r— CN

S? ·Η

rH

0 -H > CN CN I CN I CN CN I I LO I CN

1 A * ^2 T-r-i-T-r-T-r-CQCO^CO'-

p >1 0 CN CN CN (N CN CN CN CN CN

+J -H ffi S

$ I-- I 8 ^ iiiir^iiiiimm cn £ —, +J cn m cn 8 « ^ C2- mm -h § ir^r^i onmiiii

,0 0 CN CN I T- CO

f4-1 m a ιιιγ^ιιιιοοιι pa cn in ·ν* m m m m <* k» * t» *

2 Lnr-r^r^r-moLnoocN ι i g m<N(NCNCNr-^rrOT— CN

WO O t— CN

0 2 T-O4fO^in^N00<^^i“T- 28 80283

Esimerkki 13:

Esimerkin 2 menetelmä toistetaan, mutta metyylimetakry-laatin asemesta käytetään 27,5 % isobornyylimetakrylaattia. Tuloksena saadaan värittömiä helmiä, joiden keskimääräinen 5 halkaisija on 0,97 mm ja turpoamisaste etanolissa = 58 %, vedessä = 8 % sekä turpoamissuhde = 7,2.

Esimerkit 14 - 15:

Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti valmistettiin helmiä, jotka sisälsivät 21 % HEMA:a, 12 % ristisitovaa reagens-10 siä ja 67 % seuraavia se komonomeereja:

Esim. Hydrofobinen Helmen keski- Turpoamis-% Turpoamissuhde kaicnaneeri määräinen etano- vedes- etanoli;vesi _(paino-%)_koko (nm)_lissa_sä_(%/%)_ 14 sykloheksyyli- metakrylaatti 1,20 52 8,7 6,0 (67) 15 n-butyyli- akrylaatti 1,00 70 9,9 7,1 (67)

Seuraavat esimerkit osoittavat, että korkeampien alkyyli-(C^ - C^q) akrylaattien ja -metakrylaattien avulla valmistetuilla polymeereillä on erittäin hyvät turpoamisomi-naisuudet etanolissa (suuri % etanolia/ % vettä-suhde).

15 Esimerkki 16:

Esimerkin 1 menetelmän mukaisesti syntetisoitiin sekapoly-meerihelmiä polymeroimalla seos, jossa oli 42 g HEMA:a, 66 g MMA:a, 66 g EHA:a, 24 g NVPra ja 2 g etyleenidime-takrylaattia (EGDM) makromeerisen ristisitovan reagenssin 20 MAC asemesta. Tuloksena saatiin tasaisen pyöreitä helmiä, joiden keskimääräinen halkaisija oli 0,72 mm.

Il 29 80283

Helmien koostumus oli: HEMA: 21 % NVP : 12 % MMA : 33 % EHA : 33 % 5 EGDM: 1 %

Turpoaminen etanolissa oli 60 %, turpoaminen vedessä 11 % ja turpoamissuhde (% etanolia/ % vettä) = 5/5.

Esimerkki 17: Laajentuneen geelirakenteen omaavien poly- meerihelmien synteesi polymeroimalla inert-10 tien laimennusaineiden läsnäollessa

Sileäseinäinen 1000 ml:n hartsiastia varustetaan palautus-jäähdyttäjällä, typensyöttöletkulla, lämmönsäätäjään kytketyllä lämpömittarilla, virtausesteellä sekä ankkuri-tyyppisellä sekoittimella, jota pyörittää säädettävänopeuk-15 sinen moottori. Reaktioastian läpi saa kulkea koko ajan hidas typpivirtaus.

Astiaan punnitaan 360 g natriumkloridin 20 paino-%:sta vesiliuosta ja seuraavaksi 12,5 g (0,0615 moolia) magne-siumkloridiheksahydraattia. Liuos kuumennetaan hitaasti 20 80°C:seen samalla nopeasti sekoittaen. Tähän liuokseen lisätään sitten tipoittain 123 ml (0,123 moolia) natrium-hydroksidin 1-N liuosta siten, että reaktioastiaan muodostuu hienojakoinen, gelatiinimainen magnesiumhydroksidi-saostuma.

: : 25 Kun kaikki natriumhydroksidi on lisätty, pienennetään se- koitusnopeus 100 rpm:ään, ja astiaan lisätään seos, jossa on 42 g HEMA:a, 55 g MMA:a, 55 g EHA:a, 24 g NVP:a, 50 g poly(oksipropyleeni)glykolia, MW 3600, ja 24 g makromeeria (b), joka sisältää siihen liuenneena 0,2 g tert.-butyyli-30 peroktoaattia vapaaradikaalipolymeroinnin initiaattorina. (Makromeeri (b) on valmistettu kuten Esimerkissä 1 30 80283 on esitetty).

Reaktioseosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä nopeudella 100 rpm, 75°C:ssa kolme tuntia. Lämpötila nostetaan sitten 100°C:seen yhden tunnin ajaksi, jonka jälkeen astia jääh-5 dytetään huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen lisätään 10 ml konsentroitua kloorivetyhappoa magnesiumhydroksidi-suspen-dointiaineen liuottamiseksi. Reaktioseos suodatetaan sitten juustoliiman läpi. Eristetyt tuotehelmet pestään 2000 ml :11a vettä ja annetaan liota yön yli 500 ml:ssa etanolia kaiken 10 jäännösmonomeerin uuttamiseksi, ja uutetaan sen jälkeen Soxhlet-laitteessa etanolin avulla. Helmet eristetään suodattamalla sitten polyesterikangaspussin läpi, joka ommellaan sen jälkeen umpeen ja kuivataan kotitalouden vaatekuivurissa. Tuloksena saadaan tasakokoisia pyöreitä 15 helmiä saannolla 177 g (89 %), joiden keskimääräinen halkaisija on 0,74 mm ja joiden turpoamisprosentti vedessä on 12 % ja etanolissa 58 %.

Esimerkit 18 - 27:

Esimerkin 17 menetelmän mukaisesti valmistetaan laajentu-20 neen geelirakenteen omaavia helmiä käyttämällä alla lueteltuja inerttejä laimennusaineita. Kaikki polymeerit sisältävät 21 % HEMA:a, 12 % NVP:a ja 12 % MAC:a, risti-sitovaa reagenssia.

31 80203 1¾ B * to <#> ro or^ro oo -H as otNtN r-n<Ti crt to in to H S, v s «. s *b ^ >h «.·»%«> 333 h* m m ί1 t" to m to to m

P

(H dP

=3

to ΓΝ Ο r— LD OOO (N O O ID

φ l— T— 1— T— T— T— 1— l— l— dP 3 “ Λ $

H W

3 -H

fn r-H

O oo (NQO'd· 1— ro σι t— io m n ^ m r~ m to r- r~ to to to co JOE o o ro m oo m on to V g r-~ r-r-oo cnooo τ-σ σι ΦΟ ^ ·,·*·. «.·.>. ·. * | *

κ,ί o i— r- Ο T- O t- T— O O

O OOO OOO oooo dP oj rr m m m in cg nj <n in

H

* 3 i A s I *5 Ό to Ό q o tn >,

^ μ -η φ o (¾ .—. r—I

o to Φ in -H dP tJ!

I i -H Sc rH ' rH *H

-Tj Ö Ό >ι ·Η Q in fi £ φ ω 'd +J H (N ί h|j <U ·§ rH ^ , ijj £i r; Λ , h Φ d >ι Φ -H jo !>i 3 ·Η >i £ to Q| rH rH H H I to rH Ur

£ q C? fr O-Pcn U Λ OO

y C H-HO +3 -HO q Qj ^ O HHCÖ 5 5 OrrH O = = OHO = S ί HO = g rH H (¾^ o a) —- ο ο —-oo ,2 -"oo Π r>, v — dp § i ä*;* I •irsT § Siirsi s a asi = = asi r 3 a«i = S a Sa^ to 4j m m m mmm mmmm r1l<C H * * V < S ^ ^ tw Sj r- r~ I r-~ t~~- r— t ['•r^r^r-

™ 0 <N <N <N IN (N (N CN (N (N IN

•rH

λ o 1/1

rfi I ir^i lii I I I I

o dp cq <n tj m mmm mmm mmmm M ^ ^ ^ K S ^ ^ ^ ^ S ^ Λ Σ r- i— t— r— r^r-r·'* r^r^t^r-

s <N CN CN CN (N CN CN CN CN CN CN

tn 0 Γ"· CO (Ti O r (N ro ^ m VD Γ-

w2 T— \— i— CN CN CN CN CN CN CN CN

32 80283

Seuraavat esimerkit esittävät lääkeaineen vapautumisen oraalisista lääkeannosmuodoista sekä niiden valmistamisen imeyttämällä polymeerit lääkeaineliuoksilla.

Esimerkit 28 - 38: 5 10 g kuivia polymeerihelmiä, jotka on valmistettu esimerkin 2 mukaisesti, ja joiden keskimääräinen halkaisija on 1,1 + 0,1 mm (-16 +18 mesh), upotetaan liuokseen, jossa on 50 g oksprenololi«HCl:a 50 g:ssa metanolia, ja ravistellaan siinä 12 tuntia. Helmet erotetaan suodattamalla, huuhdel-10 laan puhtaaksi pinnalla olevasta lääkeaineesta absoluuttisella etanolilla ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa vakio-painoisiksi (10 tuntia). Helmien lääkeainepitoisuus on gravimetrisesti määritettynä 37,3 % oksprenololi«HCl:a.

5 g lääkeainetta sisältäviä helmiä sekoitetaan 1 litraan 15 tislattua vettä 37,5°C:ssa. Vettä kierrätetään UV-spektro-fotometrin kautta lääkeaineen vapautumisen mittaamiseksi.

50 % lääkeaineesta vapautuu 35 minuutissa ja 90 % vapautuu 120 minuutissa.

Seuraavat polymeeri-lääkeainekoostumukset valmistetaan 20 ja vapautumisnopeudet mitataan samaa menetelmää käyttäen.

Il 33 80283 'm 3 3 ff

11 I

sis I—I c»p φ n n i*i « oo in^mo σι m m I ^ s s ^ ^ ^ s ^ ^ ^ ^ c ÖH r^-rroooo η σ> T- t— r^r- ^ •H c :nj ro-^rronn cn m on cn »-m p Μ -Η -η ·Η

$ ti G

g Λ e ,y h1 a $ o> £ S -fr §

<D

(ti S in m <#> tn I tn in n n m o o OB Oi-LDt-T- T-r-T-T- T-fN ~ 3 -H (ti »- oh 1/1

•H (ti M

P? tn O -P

S ^ ^ 5 -¾ 3 3¾ rH <D H nj ± s = = = s s s | j* · -P -p \ tn -P > (ti 4-> Q1 in ·· OJ tn Q S r- O E nj tn P iti (N | ( .· •H tn dP dP dP dP dP dPdPdPdPKdPdP Tnn rH tn ™

So o o o in in in in o -H o o Ψ O

in o n in m m m m ro h m m <d in G » H Γ- rti (n

rH ι-H O

S ö . . . I ö ä 3 •d · 'd · :tö h S h 1j h 1-1 ® M O (ti = = = -H o Ό • 55 f—i (u tfö Φ J g S g I Q +j > g 8 = = *0 S *0=8 S ro S 35 = - 3 f § h -¾ 3 s 3 ^ j? 5 >1 (ti

G Q) rH

-p (ti E tn

PM -rt -H

SL 2 t“ r~ *** r— r~ r— (1) »fQ

r—I -H CO

sa g s tn :(ti

:rti Q) -P

-P tn H

•rl w ^0) ä-d s -p

m Tj (ti -H

Efl] N CO OI Ui N (NtTlOfM (Ti r- Λ « >i E r— r— (ti :(0 3 3 * .. * φ c 4

:rti G

:(ti G

• tn 3

3 · tn rH

tn o oocnot-cN ro »a· m id cd

WZ m (N m m m n m m m mm SAI

34 80283 « 9 ci q a 3 -3 3 # I c

P Φ (ti a I -P ω Γ" ^ CO Γ~- σι τ- ΓΟ r~ (N (N CO (N

(U E (D Ή Q iJ φ ^ ^ ^ ^ ^ ^ 1i S V < V

a >irX Q q or- o m o oo o cm 1- o 1- m I—I :m +j -H m r-j in in in rr 'T i- ko m^cN^r jjj S H ft ft-H ·π (¾

-P S

5 =3 1 Q

a +> 15 q H -rl 3 -d (ti CN ΓΟ CN <N CN lO CN LO Π n fO (Ί 5 g 38,8 jj 5 3 SSSSS g <D W W W CO W re frt -p 1H ·Η ·Η ·Η ·Η

jj £ H H H JfÖ H H O (U

li t Π} OOOWOOs= rsss O K

s ” II! 1411 S3 | g || il ilia

-P -H c#> dP dP <# Λ> dP # # dP <#> d«° c#> r- JO

0 <0 Λ id |P y ήλ; q oinoooooinminoo Ira 0-P a <#> in n min imn i- n ro m m m o a; O £ 'd 3 2 O id id S>i 'd oi u y = = = -d hS>i >1 -d K l 93 qi y 9 £> ro -.ra £ · -d -H -H ffi id d

Jl .h :ra -H -P -d -h +j . fti

o2 -p i—I -P id Cu-P -H

2J -p o ra o ST ra = s .d n n •o 1-1 t=i ra id ra id aro -ho nro Jj cj g g - Q | g g h -d su 10 - S ioJ&^l^-d -dl? sm

e « | 8-¾ ϋ 81 33Ö= “ §J

ί ϊ a «3 8« 33s si -P -Ρ

-Ρ >ι C

>i :nJ · -d <0 :ra Ai ra p a o M a 9i 9 2 P a fli £ o

« £ 2 M 1-r- „ ^ ^ rt- ^r-rt- N

n a id i—i -d o 3c

Ai id p ro o S

•d d 0 & 01 a ^ -P £ :ra ^ a 9 e so o» +j a e g g » a a :ra ro -d >, -d O id "d ” -d id (rt o E O Λ oo o oo oo oo oo o oo in o o o d Cp S y C -H .5 a <“ Γ0 ri-ri-Nr- <N ^ O 1- O — ί e q ro o rö cm Ai-d g ro ro κ Ai £ >ιΌ ECO id -d •d -d tn a ί S ! äl H rt rt-8 ί ί s I s s a-8 idsraroq ro ra a ra .. Ä 1 2 Ira ώηπη| -SS^5 o ro ? e 1.5 g g S 3 p S S Έ S g g^ ^ m e -d e qj ra ss sssas-ö S s s $ + S ro ro p ro ro £ 'Eros, dg

« ® e J '3 3 IS

n n >, d | S fcj +3 I—I E "d 0( "rt· +j coc >ι I Ai oooo n m ιί ko n oi oo oo co n- -- >t •d dD4ro Tl TS hl i- (N N (N| (N « >ird S £ 11 ί s»e |& ro ro ra -p n E E > u j II _ •d -d ra ro .g . 0 g

a a rae a p eno r- cm m ^ in io mo m o SP

W w h ή Uä m ^ ^ ^ ld pH Cl, ti 35 80 283 m I -P — ,¾ O >1 »- £ o H Ä m v P <ni y >1 (0 “} w (Ο ή · S 01 Ρ E—* ζ -H <#> H- G >(rt .5 <2 £ ^ CO OO Γ- i- r- CO CO -_5,n g g se oo ^ r a m m G ή tn

p o o *·»·>··»*·« g i—i M

h a -p inr-cNooooroo g :g —-

Q) H w OH

tn e ,#> g :g g

g ;g rH

g w E rH

O

•g :g :g Q

03 tn o oo r'· o o co il'-!0

g 0) dP ^ i—li—I

S -n to σι σι m o m -H :g β 3 g m i— r-m tn £ g +j ·> E g tn g g Ό O g -ro P g o ω g :g g v δ tn - > tn -§ « u . .

C g rH σ\ co co o oo oo r- !ll:S:n

T3· & β CO r— OO CO O tN o -H tn -H

•hc y g in h 03 cr ui p g £ O :g C iti g Ό n :g ^ w g g c

-P E > -H

n g >ιβ

•irt JJ β i—I β M

jlj g m in h h to co γμ ng 2Γ, S Or> σι on ld en oo *- X q ^ rH :g g Ή E o o o o o o T- -H — g :g ffi β E oh

Xl g -H (0 “>

I P O

g g g n o ft ·

g tn g p o o g H E

g tn β ρ ^ 'T -h g ή +j -h q rH -P m g h 1 μ, ^ w P O Jj £ -H -H —

wc g -h O o oo oo Q«H

•h g ρ g p ·*τ h· h· h· rr E g —

EP o g S

h g G tn P

g O U

> g s g g w - -I-ι Q O O I 1— r- 1— O Xig^

•H 0 tN CM H* -H +J

-P :g H rH o +J g ww O P Ή -rl g tn rt* M P O tn tng S iioiioo >ι tn tn H ^ ^ H1 rH β O β g g tn o g y > ui m Lri^S* g «g «. «. -h g Λί g E +) ffi r-r-ironii τ3 P β g

g W (N CN ro CO -H g -H H

g g o*5 tn g E

:g h-ι λ: g g E tn u} <£ in in O β ^ g rH g 32 v v LO m ro <Ti o -h -h g > gtn E S r- — ro ro h- — β g -h o

.. +> -h R g g tn -P

g E In p ggo-n m β g o oh oo oo oo r\i ι ι p β p tn go o Z 1— i— T- t— 1— -h >ι β o -h

ι E CU « h ft g H 4J

H ^ o O E h w <-°0g g i— i— i— i— i— O O £ >H -HO -rl ld ro -p H n n in n m r r g & g e h

H y >1 rH

-p β β g -I β g

-h -h g r. v o g o -P

g (N CM CN I I I I O tt ji 5 “

H H -rl g 1—1—1— V tn -H -H

g g -h n g O g E E β g n Ό y -n -H -H .§ O Λ O -p tn tn g g o »- oo ro -«a* m vo 9^-528 M w-r-> wz m m m m ui uo m Q P y jz y 36 802C3

Seuraavat kaksi esimerkkiä osoittavat tämän keksinnön mukaisten lääkeainetta sisältävien helmien soveltuvuuden ohjatun uuttumisen menetelmää varten, missä voidaan päästä paljon pitkäkestoisempaan lääkeaineen vapautumiseen ja 5 samanaikaisesti voidaan kuitenkin pitää yllä korkeaa lääkeainepitoisuutta.

Esimerkki 58:

Kaksi 5 g:n näytettä esimerkin 48 mukaisia lääkeainetta sisältäviä helmiä upotetaan veteen 10 minuutiksi (käsittely 10 A) ja 20 minuutiksi (käsittely B), jonka jälkeen ne kylmäkuivataan nopeasti.

Seuraavassa taulukossa on esitetty tuloksena saadut lääke-ainepitoisuudet helmissä sekä ajat, joissa 50 % ja 90 % lääkeaineesta vapautuu 37,5°C:iseen sekoitettuun vesi-15 määrään (1 litra), jota kierrätetään jatkuvasti UV-spektro-fotometrikammion kautta.

Helmet Lääkeaine % Vapautumiseen (%) esimerkistä kuluva aika 50 % 90 % ____(tuntia)_ 48 diklofenaat- 49,2 0,3 1,65 ti-natrium Käsittelyn A jälkeen 42,3 2,45 6,25 Käsittelyn B jälkeen 37,4 5,33 9,71

Esimerkki 59: 5 g esimerkin 41 mukaisia lääkeainetta sisältäviä helmiä upotetaan 10 minuutiksi asetoniin, jonka jälkeen ne kylmä-20 kuivataan nopeasti tyhjössä. Lääkeainepitoisuus määritetään, ja lääkeaineen vapautumisominaisuudet mitataan kuten li 37 80283 edellä on esitetty, jolloin saadaan seuraavat tulokset:

Helmet Lääkeaine % Vapautumiseen (%) esimerkistä kuluva aika 50 % 90 % (tuntia) 41 oksprenololi*HC1 50,8 0,2 1,68 Käsittelyn jälkeen 46,3 1,12 3,27

Esimerkit 60 - 63:

Seuraavat esimerkit osoittavat polymeerisen inertin lai-mennusaineen läsnäollessa valmistettujen helmien erinomai-5 suuden verrattuna alhaisen molekyylipainon omaavan inertin laimennusaineen läsnäollessa valmistettuihin helmiin, kun tarkoituksena on pienentää lääkeaineen vapautumisen aikaista "häntä"vaikutusta.

5 g esimerkkien 17, 18 ja 22 mukaisesti valmistettuja 10 helmiä, jotka on imeytetty esimerkkien 28 - 38 mukaisesti oksprenololi*HC1:11a sekä diklofenaatilla, käsitellään ohjatun uuttumisen käsittelyllä. Lääkeaineen vapautuminen niistä mitataan sekoittamalla ne 1 litraan tislattua vettä 37,5°C:ssa ja kierrättämällä vettä UV-spektrofoto-15 metrikammion läpi. Kuten taulukosta ilmenee, päästään polymeerisellä laimennusaineella polypropyleenioksidilla (PPO) 90 %:n vapautumiseen 9 tunnissa, kun taas alhaisen molekyylipainon omaavalla dodekanolilla (DD) saadaan hyvin pitkä häntä.

38 8 0 2 0 3 ^ § ό '*«>$ If if

rt -P r- c +J vx> β -P

>OQ) - g 10 - 2 in 3(Λ c σ\ oran co o :3 o H-H CM .β fg CM .β »g

! I

dP 1¾ rH

1 $ P <#> ffip 3 t C o ^ rt Ο ·Η 3 · - «. · &m 4-> rr cm ro o λ Ήw > O4 g df> 11 <D Ή ro ττ ττ m

Is 53 'o, §Η 3 rt S - ju - •s -a y a 1 :(0 *0 rl & rt -h +) tn ,ν -h tn •n H O c d 2 tn d 3 ai S S5§i $ 1$| g

Il | -g | | .g I

u |!s | ilβ I

m3 Or· äi i rt r- m M

L S S Q 8 O

S 2 Λ Q CU (3 5 rt df> <x> öp <#> rt 3 o o o o M β cm in «a* m ·« ro---- vo j5 m co co o o

I <U r- t— CO CO

-P S

s 1 t----

QJ U <(W

M K rt :rt

'ä -h tn Γ~ (N 00 CM

•p tn -H r— CM r— CM

ä ___

E IS

•h .g .

.¾ tn o o *- cm ro W W g <X) VO IX) IX)

II

Claims (16)

39 80283

1. Menetelmä lääkeainetta ohjatusti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tasapainotetaan (A) ristisidottu sekapolymeeri, joka pystyy turpoamaan etanolissa tuottaen vähintään 40 paino-% etanolia sisältävän turvonneen sekapolymeerin, ja joka pystyy turpoamaan vedessä tuottaen korkeintaan 20 paino-% vettä sisältävän turvonneen sekapolymeerin, jossa turpoamissuhde (% etanolia: % vettä) on 2:1 - 22:1, ja joka sekapolymeeri on seuraavien monomee-rien sekapolymerointituote: (a) 50-99 % mainitun sekapolymeerin painosta (aa) veteen liukenematonta mono-olefiinista monomeeriä, tai tällaisten monomeerien seosta, tai tällaisten monomeerien seosta yhdessä (bb) veteen liukenevan mono-olefiinisen monomeerin tai tällaisten veteen liukenevien monomeerien seoksen kanssa, joita monomeerejä (bb) on 0-45 % kaikkien monomeerien painosta, jolloin komponentin (a) veteen liukenemattoman monomeerin painosta on vähintään kolmannes monomeeriä, jonka alkyyliryhmä sisältää 4-21 hiiliatomia, sekä (b) 50-1 % mainitun sekapolymeerin painosta ristisitovaa divinyyli- tai polyvinyylireagenssia, jonka molekyyli-paino on 100-10 000, mutta jota (b):tä on korkeintaan 20 mooli-% komponentin (a) määrästä, (B) liuoksessa, joka sisältää farmaseuttista lääkeainetta, ja jonka liuotin turvottaa mainitun sekapolymeerin (A), imeytetään mainittu sekapolymeeri (A) tehokkaalla määrällä mainittua lääkeainetta, eristetään imeytetty koostumus liuoksesta ja sen jälkeen kuivaataan se.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyllä sekapolymeerillä (A) (% etanolia : % vettä) on turpoamissuhde 3:1-15:1. 40 80283

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyllä sekapolymeerillä (A) (% etanolia : % vettä) on turpoamissuhde 4:1-8:1.

4. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekapolymeerillä (A) on turpoamissuhde (% etanoli: % vettä) 4:1-22:1.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty sekapolymeeri (A) on sekapolymerointi-tuote, jossa on 75-98 paino-% komponenttia (a) ja 25-2 pai-no-% komponenttia (b), ja jolloin ainakin puolet veteen liukenemattomista monomeereistä (aa) ovat monomeereja, jotka sisältävät ainakin 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyssä komponentissa (a) on 70-95 paino-% veteen liukenematonta monomeeriä (aa) ja 30-5 paino-% veteen liukenevaa monomeeriä (bb), ja jolloin ainakin puolet veteen liukenemattomista monomeereistä (aa) ovat monomeereja, jotka sisältävät ainakin 4 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetyssä komponentissa (a) on 67-0 paino-% me-tyyliakrylaattia, metyylimetakrylaattia tai näiden seosta ja 33-100 paino-% C^-Cjq alkyyliakrylaattia tai -metakrylaattia tai näiden seosta.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetty komponentin (a) veteen liukenematon mo-nomeeri on metyylimetakrylaatti, n-butyyliakrylaatti, n-bu-tyylimetakrylaatti, 2-etyyliheksyyliakrylaatti, n-oktyyliak-rylaatti, n-oktyylimetakrylaatti, glysidyylimetakrylaatti, vinyyliasetaatti tai näiden seos.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetystä komponentista (a) on 10-60 paino-% n-butyyliakrylaattia tai 2-etyyliheksyyliakrylaattia. (I 41 80283

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetty komponentin (a) veteen liukeneva monomeeri on N-vinyyli-2-pyrrolidoni, 2-hydroksietyyliakry-laatti, 2-hydroksietyylimetakrylaatti, akryylihappo, meta-kryylihappo, Ν,Ν-dimetyyliakryyliamidi, 2-dimetyyliaminoetyy-limetakrylaatti tai näiden seos.

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetty komponentin (b) ristisitova rea-genssi on terminaalinen diolefiininen hydrofobinen makromee-ri, jonka molekyyliapino on noin 400 - noin 8000 ja jolla mainitulla makromeerilla on kaava R3 r2 r2 r3 If II HC=C-X-Y-R1-Y-X-C=CH jossa Rj on polykondensaattiketju, jonka molekyylipaino on noin 200-8000, ja joka on eetterisidoksia sisältävän poly(propy-leenioksidi)- tai poly(tetrametyleenioksidi)-glykolin tähde; R2 on vety, metyyli tai -CH2COOR4, jossa R4 on vety tai korkeintaan 10 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä; R3 on vety tai C00R4 sillä edellytyksellä, että ainakin toinen ryhmistä R2 ja R3 on vety; X on oksa, -COO- tai -CONRg, jossa R5 on vety tai korkeintaan 5 hiiliatomia sisältävä alkyyli; ja Y on suora sidos tai radikaali -R6-zl“CO-NH-R7-NH-CO-Z2, jossa Rg on liittynyt ryhmään X ja on haarautunut tai lineaarinen alkyleeni, joka sisältää korkeintaan 7 hiiliatomia; zx ja Z2 ovat oksa tai NRg ja R7 on alifaattisen tai aromaattisen di-isosyanaatin diradikaali, sillä edellytyksellä, että kun X on oksa, Y on muu kuin suora sidos ja R2 ja R3 ovat vetyjä.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että R-l on polypropyleenioksidi tai polytetrame- 42 80283 tyleenioksidiketju, jonka molekyylipaino on noin 600 - noin 4000.

13. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että mainittu makromeeri on polytetrametyleeni-oksidiglykoli, jonka molekyylipaino on noin 600 - noin 4000 ja jonka päihin on liitetty tolueeni tai isoforonidi-isosya-naatti, ja joka on saanut reagoida 2 moolin kanssa hydroksi-alkyyliakrylaattia tai -metakrylaattia, joissa alkyyli sisältää 2-4 hiiliatomia.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetty ristisitova reagenssi (b) on C2-C6 alkyleenidiakrylaatti, C2-Cg alkyleenidimetakrylaatti, 3-ok-sapentametyleenidiakrylaatti, 3-oksapentametyleenidimetakry-laatti, trimetylolipropaanitriakrylaatti tai näiden seos.

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetty sekapolymeeri (A) on sekapolyme-rointituote, jossa on 85-99 % komponenttia (a) ja 15-1 % komponettia (b), ja jossa (a) sisältää 15-50 paino-% metyy-limetakrylaattia, 50-70 paino-% 2-etyyliheksyyliakrylaattia, n-butyyliakrylaattia tai n-oktyyliakrylaattia, 15-5 paino-% N-vinyyli-2-pyrrolidonia ja 0-25 paino-% 2-hydroksietyylime-takrylaattia.

16. Menetelmä tehokkaan määrän farmaseuttista lääkeainetta stabiloimiseksi lääkeainetta ohjatusti vapauttavaksi koostumukseksi, tunnettu siitä, että patenttivaatimuksen l mukainen ristisidottu sekapolymeeri (A) saatetaan tasapainoon liuoksessa, joka sisältää farmaseuttisen lääkeaineen, ja jonka liuotin turvottaa mainitun sekapolymeerin (A), ja imetyte-tään mainittu sekapolymeeri tehokkaalla määrällä mainittua lääkeainetta, erotetaan imeytetty koostumus liuoksesta ja kuivataan se sitten. 11 43 80283