FI78468B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78468B FI78468B FI860774A FI860774A FI78468B FI 78468 B FI78468 B FI 78468B FI 860774 A FI860774 A FI 860774A FI 860774 A FI860774 A FI 860774A FI 78468 B FI78468 B FI 78468B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- ch2oh
- account
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- -1 hexonic acid nitrile Chemical class 0.000 claims description 4
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N piperidine-3,4,5-triol Chemical class OC1CNCC(O)C1O RMCNETIHECSPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 8
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 8
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 8
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 7
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010001394 Disaccharidases Proteins 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 235000020997 lean meat Nutrition 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 206010064147 Gastrointestinal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 2
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001523 saccharolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 2
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 1-deoxynojirimycin Chemical compound OCC1NCC(O)C(O)C1O LXBIFEVIBLOUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJYYGFGENDXEL-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound OCC1(CO)NCC(O)C(O)C1O OFJYYGFGENDXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- AEDORKVKMIVLBW-BLDDREHASA-N 3-oxo-3-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-3-yl]methoxy]oxan-2-yl]methoxy]propanoic acid Chemical compound OCC1=C(O)C(C)=NC=C1CO[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CC(O)=O)O1 AEDORKVKMIVLBW-BLDDREHASA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- BUWDHOCQWYVYML-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)N1C(C(C(C(C1)O)O)O)CO Chemical compound C(C)OC(=O)N1C(C(C(C(C1)O)O)O)CO BUWDHOCQWYVYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005575 Cellulases Human genes 0.000 description 1
- 108010084185 Cellulases Proteins 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- IZPSBKAMZIDEBL-UHFFFAOYSA-N OCC1(NCC(C(C1O)O)O)C(=O)N Chemical compound OCC1(NCC(C(C1O)O)O)C(=O)N IZPSBKAMZIDEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013573 potato product Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 78468
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-trihydr-oksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 79 2769 - patentti 72 315 5 Tämä keksintö kohdistuu uusien 3,4,5-trihydroksi-piperidiinijohdannaisten valmistusmenetelmään. Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina, esimerkiksi hoidettaessa sokeritaudin esivaiheita, vatsakalvon tuleh-10 dusta, ummetusta, tulehduksia ruoansulatuskanavissa, me- teorismia, flatulenssia, kariesta, ateroskleroosia, liika-jännitystä ja erikoisesti sokeritaudin, hyperlipemian ja sydämen rasvoittumisen hoitoon sekä eläinten ravitsemisessa liha-rasva-suhteen vaikuttamiseen lihaosuuden eduksi.
15 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on
yleinen kaava I
OH
| CH-OH H
jossa 25 on -COOR^, -CO-NR^R^ tai -CH2-OR2, jolloin R^ ja R^ tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliryhmää.
On havaittu, että kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat tehokkaita estoaineita Ä-glukosidaaseja vastaan, erikoisesti disakkaridien suhteen. Täten uudet yh-30 disteet ovat arvokkaita aineita vaikuttaen lukuisiin aineenvaihduntatapahtumiin ja ne lisäävät siten tekniikan aluetta lääkeaineiden osalta.
Julkaisusta DT-OS 2 656 602 tunnettuun 2-hydrok-simetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniin verrattuna nämä 35 uudet yhdisteet omaavat edullisia terapeuttisia ominaisuuksia.
2 78468
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että
a) kaavan III
OH
5 H0 γ^γ-0Η I L·''01 111 | ^ch2oh
H
10 mukainen 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido-(L-gulo)heksonihapponitriili saippuoidaan kaavan V
OH
"0 1™
Tn>ooh
| L CH2OH H
mukaiseksi yhdisteeksi, joka sitten haluttaessa esteröi-dään, ja esteri saatetaan haluttaessa reagoimaan amiinin 20 kanssa amidiksi tai pelkistetään haluttaessa vetyä luovuttavalla pelkistysaineella kaavan VI
OH
HO lo„ 25 LJr'0'201’ i ^CH2OH h mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) kaavan VII 30 CH-, H,C. 3 $
35 h2n-h2c j CH90H
oh
mukaisesta yhdisteestä poistetaan suojaryhmät mineraali-hapolla, jolloin saadaan kaavan VIII
3 78468 [0C; -
h2n-h2c I
5 OH
mukainen yhdiste, joka saatetaan reagoimaan suoraan liuoksessa tai eristämisen jälkeen syanidin kanssa kaavan III
10 OH
1,0 γ^γ0" LV™
I t-CHjOH
15 h mukaiseksi yhdisteeksi, jota käsitellään edellä esitetyn menetelmän a) mukaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi .
20 Käytetyt lähtöyhdisteet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja tai ne voidaan valmistaa helposti sinänsä tunnettujen menetelmien avulla (vit. H. Paulsen, J. Sangster ja K. Heyns, Chem. Ber. 100 (1967), ss. 802 - 815^.
Vetyä luovuttavina pelkistysaineina voidaan käyt-25 tää esimerkiksi katalyyttistä vetyä, alkalimetalliboori- hydridejä, alkalimetallisyanoboorihydridejä, dialkyyliami-noboraaneja tai muurahaishappoa. Pelkistävässä aminoinnis-sa N-alkyyliamiineiksi käytetään edullisesti natriumsyano-boorihydridiä, hydrattaessa nitriiliryhmä aminometyyliryh-30 mäksi edullisesti vetyä Raney-nikkelin läsnäollessa tai ja-lometallikatalyyttien läsnäollessa. Hydraus suoritetaan yleensä 1 - 150 baarin vetypaineessa ja lämpötilassa välillä 20 - 150°C; liuottimena käytetään tällöin edullisesti proottisia, polaarisia liuottimia, erikoisesti vettä ja al-35 koholeja.
4 73468
Uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä mainittakoon erityisesti yhdisteet, joissa R2 on -COOH, -COCK^H -CH2OH tai -CONH2.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sovel-5 tuvat seuraavien tautitilojen hoitoon: sokeritaudin esi vaihe, vatsakalvon tulehdus, tulehdukset ruoansulatuskanavissa, meteorismi, ftatulenssi, karies, ateroskleroosi, liikajännitys ja erityisesti hyperlipemia, sokeritauti ja sydämen rasvoittuminen.
10 Vaikutusalueen laajentamiseksi voi olla edullista yhdistää glykoosihydrolaasien inhibiittoreita, jotka täydentävät toistensa vaikutusta, jolloin voidaan yhdistää keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä keskenään tai ennestään tunnettujen inhibiittoreiden kanssa. Tällöin 15 voi esimerkiksi olla tarkoituksenmukaista yhdistää keksinnön mukaisesti valmistettuja sakkaraasi-inhibiittoreita ennestään tunnettujen amylaasi-inhibiittoreiden kanssa.
Useissa tapauksissa ovat edullisia myös kaavan I mukaisten yhdisteiden yhdistelmät tunnettujen oraalisten 20 antidiabeettisten aineiden (/S-sytotrooppiset sulfonyyli-virtsa-ainejohdannaiset ja/tai verensokeriin vaikuttavat biguanidit) sekä veren lipiditasoa alentavien vaikutusalueiden, kuten esimerkiksi klofibraatin, nikotiinihapon, kolestyyriamiinin ja muiden kanssa.
25 Uusia yhdisteitä voidaan annostella laimentamatta, esimerkiksi jauheina tai gelatiinikotelossa tai yhdessä kantajan kanssa tavanomaisina farmaseuttisina koostumuksina, jotka voivat sisältää esimerkiksi 0,1 - 99,5 % tehoainetta yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän, myrkyttö-30 män, inertin kantajan kanssa, jolloin kantaja voi sisältää yhtä tai useampaa kiinteää, puolikiinteää tai nestemäistä laimenninta, täyteaineita ja/tai myrkyttömiä, inerttejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita koostumuksia varten.
5 73468
Vaikkakin kaavan I mukaisten yhdisteiden annostus ja annostuskaavio täytyy jokaisessa tapauksessa määrittää huolellisesti erikseen ammattitaitoisen perusteellisen tutkimuksen mukaan ottaen huomioon potilaan ikä, paino 5 ja tila, sairauden laatu ja vaikeusaste, on annostus tavallisesti alueella noin 0,1 - 100 ml/kg ruumiinpainoa kohti päivässä. Useissa tapauksissa saavutetaan tällöin riittävä terapeuttinen vaikutus vähäisemmällä annoksella, kun taas toisissa tapauksissa tarvitaan suurempi annostus. 10 Oraalinen annostus voi tapahtua käyttäen kiinteitä ja nestemäisiä annosyksikköjä, kuten esimerkiksi jauheita, tabletteja, pillereitä, kapseleita, suspensioita, liuoksia ja vastaavia.
Edellä mainittujen farmaseuttisten koostumusten 15 lisäksi voidaan myös valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä elintarvikkeita, esimerkiksi sokeria, leipää, perunatuotteita, hedelmämehua, olutta, suklaata ja muita makeisia sekä säilykkeitä, kuten esimerkiksi marmelaadeja, jolloin näihin tuotteisiin lisätään terapeuttisesti vai-20 kuttava määrä vähintään yhtä keksinnön mukaista estoainet-ta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttäen valmistetut elintarvikkeet soveltuvat sekä ruokavaliota varten potilaalle, joka kärsii aineenvaihduntahäiriöistä sekä myös 25 terveiden henkilöiden ravitsemiseksi aineenvaihduntahäiriöitä estäväksi ravitsemistavaksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on edelleen ominaisuus vaikuttaa eläimillä epäsuotavan rasvan osuuden ja suotavan rasvaköyhän lihan osuuden (lai-30 hän lihan) väliseen suhteeseen voimakkaasti rasvaköyhän lihan eduksi. Tämä on erityisen merkityksellistä hyötyeläinten kasvatuksessa ja pidossa maataloudessa, esimerkiksi sikojen lihotuksessa, mutta niiden merkitys on myös suuri muiden hyötyeläinten ja kotieläinten kasvatuksessa 35 ja pidossa. Niiden käyttö voi johtaa edelleen eläinten ruokinnan merkittävään rationalisointiin sekä ajallisesti, määrällisesti, että myös laadullisesti. Koska ne aiheuttavat määrätyn hidastumisen ruoansulatuksessa, pitenee ra- 6 73468 vintoaineiden viipymisaika ruoansulatuskanavassa, jolloin pienempään määrään liittyvä ad libitum-ruokinta on mahdollista. Edelleen niiden käyttö mahdollistaa useissa tapauksissa arvokkaan proteiinirehun huomattavan säästön.
5 Vaikutusaineen määrää, joka annostellaan eläimil le halutun vaikutuksen saamiseksi, voidaan vaikutusaineen edullisten ominaisuuksien vuoksi vaihdella laajoissa rajoissa. Se on edullisesti noin 0,1 mg - 1,0 g, erikoisesti 1 - 100 mg rehua päivässä. Annostuksen kesto voi olla muu-10 tamasta tunnista tai päivästä useisiin vuosiin. Vaikutus-aineen sopiva määrä ja annostuksen kesto ovat läheisessä riippuvuussuhteessa ruokintatarkoituksen kanssa. Ne riippuvat erikoisesti eläimen lajista, sukupuolesta, terveys-tilasta ja pitotarkoituksesta, ja ammattimies voi määrit-15 tää ne helposti.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikutusainei-ta annostellaan eläimille tavanomaisten menetelmien avulla. Annostustapa riippuu erityisesti eläinlajista, sen käyttäytymisestä ja yleisestä kunnosta. Siten voidaan an-20 nostus suorittaa kerran tai useampia kertoja päivässä, säännöllisin tai epäsäännöllisin välein oraalisesti. Tarkoituksenmukaisuussyistä on useissa tapauksissa oraalinen annostus, erikoisesti eläinten juottamisen ja ruokinnan yhteydessä suositeltavaa.
25 Vaikutusaineita voidaan annostella sellaisenaan tai valmisteina, jolloin valmisteella ymmärretään sekä esi-seosta sekoitettuna myrkyttömän inertin kantajan kanssa, joka voi olla mielivaltaisesti valittu, että myös kokonais-ruokinnan osana lisärehuna tai seosaineosana yksinomaises-30 sa sekarehussa. Sopivien valmisteiden annostusta juomavedessä voidaan myös käyttää.
Vaikutusaineita voidaan annostella valmisteina myös yhdessä muiden ravinto- ja vaikutusaineiden kanssa, esimerkiksi mineraalisuolojen, hivenaineiden, vitamiinien, 35 munanvalkuaisaineiden, energiaa antavien aineiden (kuten tärkkelyksen, sokerin, rasvojen), väriaineiden ja/tai makuaineiden tai muiden rehun lisäaineiden, kuten esimerkik- 7 78468 si kasvua edistävien aineiden kanssa sopivassa muodossa. Vaikutusaineita voidaan antaa eläimille ennen ruokintaa, sen aikana tai sen jälkeen.
Suositeltavaa on oraalinen annostus yhdessä rehun 5 ja/tai juomaveden kanssa, jolloin tarpeen mukaan lisätään vaikutusaine kokonaisuudessaan tai osa siitä rehuun ja/tai juomaveteen.
Vaikutusaineet voidaan lisätä tavanomaisten menetelmien avulla sekoittamalla yksinkertaisesti puhtaina ai-10 neina, edullisesti hienojakoisessa muodossa tai valmisteina sekoitettuina syötävien, myrkyttömien kantajien kanssa haluttaessa myös esiseoksena tai rehutiivisteenä rehuun ja/tai juomaveteen. Rehu tai juomavesi voi sisältää keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikutusaineita esimerkiksi 15 noin 0,001 - 5,0 paino-%, erityisesti 0,02 - 2,0 paino-%:n pitoisuuksina. Vaikutusaineen optimaalinen pitoisuus rehussa tai juomavedessä riipuu erityisesti eläinten rehun ja/ tai juomaveden käyttämästä määrästä, ja ammattimies voi sen helposti määrittää.
20 Esiseokset voivat sisältää edullisesti noin 0,1 - 5, erityisesti 0,5 - 5,0 paino-% keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta mielivaltaisesti valittujen syötävien kantajien ja/tai mineraalisuolojen, esimerkiksi hiilihappoisen rehukalkin kanssa, ja niitä valmiste-25 taan tavanomaisten sekoitusmenetelmien avulla.
Sekarehut sisältävät edullisesti 0,001 - 5,0, erityisesti 0,02 - 2,0 paino-% keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta sekarehun tavanomaisten lisäraaka-aineiden, esimerkiksi viljajauhojen tai -sivutuotteiden, öl-30 jykakkujauhojen, eläinperäisen munanvalkuaisen, mineraa lien, hivenaineiden ja vitamiinien lisäksi. Niitä voidaan valmistaa tavanaomaisilla sekoitusmenetelmillä.
Edullisesti vaikutusaineet suojataan esiseoksissa ja sekarehussa haluttaessa myös niiden pinnan peittävällä 35 sopivalla aineella, esimerkiksi myrkyttömillä vahoilla tai gelatiinilla ilman, valon ja/tai kosteuden suhteen.
e 78468
Keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusaluetta sisältävä valmis koostumusesimerkki rehusta siipikarjaa varten sisältää: 200 g vehnäjauhoja 5 340 g maissijauhoja 360,3 g soijarouhetta 60 g naudantalia 15 g dikalsiumfosfaattia 10 g kalsiumkarbonaattia 10 4 g jodipitoista ruokasuolaa 7,5 g vitamiini-mineraaliseosta ja 3,2 g vaikutusaine-esiseosta, jotka huolellisesti sekoitettuina muodostavat 1 kg:n rehua.
Vitamiini-mineraaliseos sisältää:
15 6 000 I.E. vitamiinia A
1 000 I.E. vitamiinia 10 mg vitamiinia E 1 mg vitamiinia 3 mg riboflaviinia 20 2 mg pyridoksiinia 20 mg vitamiinia B^2 5 mg kalsiumpantotenaattia 30 mg nikotiinihappoa 200 mg koliinikloridia 25 200 mg MnSC>4 x H20 140 mg ZnSO^ x H20 100 mg FeSO^ x H20 ja 20 mg CuS04 x H20.
Vaikutusaine-esiseos sisältää halutun määrän kek-30 sinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta, esimerkiksi 1 600 mg, ja lisäksi 1 g:n DL-metioniinia sekä niin paljon soijapapujauhoa, että saadaan 3,2 g esiseosta.
9 78468
Esimerkki kaavan I mukaista yhdistettä sisältävästä rehuseoskoostumuksesta sikoja varten sisältää: 630 g rehuviljarouhetta (sisältää 200 g maissi-, 150 g ohra-, 150 g kaura- ja 130 g vehnärouhetta) 5 80 g kalajauhoa 60 g soijarouhetta 58,8 g tapiokajauhoa 38 g oluthiivaa 50 g vitamiini-mineraaliseosta sikoja varten (koostumus 10 sama kuin kananpoikarehussa) 30 g pellavakakkujauhoa 30 g maissiliimarehua 10 g soijaöljyä 10 g sokeriruokomelassia ja 15 2 g vaikutusaine-esiseosta (koostumus esimerkiksi sama kuin kananpoikarehussa), joista huolellisesti sekoittamalla saadaan 1 kg rehua.
Esitettyjä rehuseoksia käytetään edullisesti kananpoikien tai sikojen kasvatukseen ja lihotukseen; niitä 20 voidaan kuitenkin käyttää samana tai vastaavana koostumuksena muiden eläinten kasvatukseen tai lihottamiseen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksittäin tai mielivaltaisina sekoituksina keskenään.
Sakkaraasin estokoe in vitro 25 Sakkaraasin estokoe in vitro mahdollistaa aineen entsyymiestovaikutuksen määrittämisen vertaamalla liukenevaksi tehdyn intestinaalisen disakkaridaasikompleksin vaikutusta estoaineen läsnäollessa ja ilman sitä (ns. 100-%:inen arvo).
30 Alustana, joka määrittää inhibiitiokokeen spesifi- teetin käytetään tällöin käytännöllisesti katsoen glukoosi-vapaata sakkaroosia (glukoosia <100 ppm); entsyymiaktiivi-suusmääritys perustuu vapautuneen glukoosin spektrometri-seen määrittämiseen glukoosi-dehydrogenaasin avulla käyt-35 täen nikotiiniamidi-adeniini-dinukleotidia kofraktorina.
10 78468
Sakkaraasi-estoyksikkö (SIE) määritetään siksi estovaikutukseksi, joka määrätyssä testimäärässä alentaa etukäteen annettua sakkarolyyttistä vaikutusta yhdellä yksiköllä (sakkaraasi-yksikkö = SE); sakkaraasi-yksikkö mää-5 ritellään tällöin sen entsyymiaktiivisuuden mukaan, joka etukäteen annetuissa olosuhteissa hajottaa yhden pmoolin sakkaroosia minuutissa ja johtaa siten yhden pmoolin vapautumiseen sakkaroosia/minuutti, mikä testissä määritetään ja yhden pmoolin vapautumiseen fruktoosia, jota ko-10 keessa ei määritetä.
Intestinaalinen disakkaridaasikompleksi saadaan sian ohutsuolen mukoosasta tryptisen ruoansulatuksen avulla; saostus 66-%:isesta etanolista -20°C:ssa, sakka sijoitetaan 100 mmooliin fosfaattipuskuria (pH 7,0) ja dialysoi-15 daan samaa puskuria vastaan.
10 pl näyteliuosta, joka on muodostettu siten, että näytteen ekstinktio on vähintään 10 %, ei kuitenkaan enempää kuin 25 % 100-%:isen arvon alapuolella, lisätään 10 pl:n kanssa intestinaalisen disakkaridaasikompleksin 20 laimennusta 0,1 mooliin maleinaattipuskuria (pH 6,25) ja esihaudotaan 10 minuuttia 37°C:ssa. Disakkaridaasikompleksin laimennus säädetään aktiivisuusarvoon 0,1 SE/ml.
Tämän jälkeen aloitetaan sakkarolyyttinen reaktio lisäämällä 100 pl sakkaroosin 0,4-m liuosta (pH 6,25) ja 25 20 minuutin haudotusajan jälkeen 37°C:ssa ja lisäämällä 1 ml glukoosi-dehydrogenaasireagenssia f\ pullo glukoosi-dehydrogenaasi-mutarotaasi-seosta, lyofilioituna "MERCK 14053") ja 331,7 mg /¾-nikotiiniamidi-adeniini-dinukleo-tidia (vapaa happo, "BOEHRINGER", puhtausaste I) 250ml:ssa 30 tris-puskuria, pH 7,6, liuotettuna^ lopetetaan reaktio.
Glukoosin osoittamiseksi haudotaan 30 minuuttia 37°C:ssa ja sitten suoritetaan fotometrinen mittaus 430 nm:llä puhdasta reagenssia vastaan (entsyymin kanssa, mutta ilman sakkaroosia).
11 78468
Inhibiittorien estovaikutuksen laskeminen on sikäli vaikeaa, koska jo vähäiset muutokset testijärjestelyssä, esimerkiksi hieman määrityksestä toiseen muuttuva 100-%:inen arvo, vaikuttavat jo havaittavasti testitulok-5 seen. Näiltä vaikeuksilta vältytään, jos jokaisessa määrityksessä käytetään mukana standardia. Standardina käytetään kaavan ^25H43°18N mukaista sakkaraasi-estoainetta, jonka ominaisestovaikutus on 77 700 SIE/g, ja joka käytettäessä 10 - 20 ng:n suuruinen määrä testissä johtaa edellä esitet-10 tyä suuruusluokkaa olevaan estovaikutukseen. Tunnettaessa ekstinktioiden poikkeamat 340 nm:llä 100-%:isesta arvosta ja standardin avulla saatu estovaikutus, voidaan ekstink-tioeroista 100-%:isesta arvosta ja näyteliuoksen estovaikutuksen avulla ottaen huomioon käytetty määrä estoainetta, 15 laskea tunnetulla tavalla sen ominaisestovaikutus esitettynä sakkaraasi-estoyksikköinä grammaa kohti (SIE/g).
Esimerkki 1 Lähtöaineen valmistus 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido-20 (L-gulo)heksonihapponitriili
Liuos, joka sisälsi 46,6 g 6-amino-6-desoksi-L-sorbofuranoosihydrokloridimonohydraattia, lisättiin 200 ml:aan 0,5-n suolahappoa yhdessä 14,7 g:n kanssa fiat-riumsyanidia ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Sitten haih-25 dutettiin 25°C:ssa tyhjössä ohueksi siirapiksi, lisättiin 200 ml metanoli/etanoli-seosta (1:1) ja erottunut suola poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin 25°C:ssa tyhjössä, saatua kiteistä kiinteää ainetta sekoitettiin etanolin kanssa, suodatettiin ja pestiin etanolil-30 la ja dietyylieetterillä. Saatiin 34,5 g (92 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 156°C (haj .) .
R^-arvo 0,194 (ajoliuos 1)
Rf-arvo 0,119 (ajoliuos 2) 35 R^-arvo 0,6 (ajoliuos 3) i2 78 468
Ajoliuos 1 = kloroformi/metanoli/25-%:inen ammoniakki-liuos tilavuussuhteessa 6:4:1
Ajoliuos 2 = kloroformi/etikkaesteri/metanoli/25-%:inen ammoniakkiliuos tilavuussuhteessa 40:40:30:1 5 Ajoliuos 3 = etikkaesteri/metanoli/vesi/25-%:inen ammo niakkiliuos tilavuussuhteessa 120:70:10:2.
Esimerkki 2 2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini-2-karboksamidi
10 OH
Η0-γ^γ-0Η I JjvV1 CO-NH2 Η ^ΟΗ2ΟΗ 15 20 g esimerkissä 1 saatua yhdistettä sekoitettiin 240 ml:n kanssa kloorivetykaasulla kyllästettyä etanolia 3 tuntia kiehumislämpötilassa, jäähdytettiin ja imusuoda-tettiin. Kiinteä tuote siirrettiin 25 cm pitkään ja 3 cm 20 leveään pylvääseen, joka sisälsi Amberlite-kationinvaih-tajaa IR 120. Pestiin hyvin vedellä ja eluoitiin sitten 0,2-%:isella ammoniakilla. Fraktiot, jotka sisälsivät puhdasta yhdistettä, kerättiin ja haihdutettiin kuiviin, öl-jymäinen jäännös kiteytyi hiertäessä metanolin kanssa.
25 Saatiin 2,3 g värittömiä kiteitä, sp. 200 -202°C (haj.). Aktiivisuus SIE/g 264 181.
Esimerkki 3
2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini-karboksyylihapon etyyliesteri 30 OH
U/JCOOC2H5
U ^CH2OH
35 20 g esimerkissä 1 saatua yhdistettä sekoitettiin 240 ml:n kanssa kloorivedyllä kyllästettyä etanolia 3 tuntia kiehumislämpötilassa, jäähdytettiin ja imusuodatettiin.
i3 78468
Suodos haihdutettiin kuiviin ja haihdutusjäännös puhdistettiin 120 cm pitkässä ja 6 cm leveässä selluloosapylvääs-sä, jolloin yhdiste saatiin hydrokloridina eluoimalla 90-%:isella asetonilla. Saatu hydrokloridi siirrettiin Am-5 berlite IR 12O-kationinvaihtopylvääseen, pestiin hyvin ve dellä ja eluoitiin sitten 0,5-%:isella ammoniakilla. Fraktiot, jotka sisälsivät puhdasta yhdistettä, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Haihdutusjäännös kiteytyi hitaasti asetonista lisättäessä vähän etanolia. Saatiin 5,8 g 10 värittömiä kiteitä; sp. 106 - 108°C.
Esimerkki 4 2,2-dihydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini
OH
°H
15 L Jh CH2°h
H ^ CH20H
1,2 g esimerkissä 3 saatua yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan absoluuttista metanolia, ja seokseen lisättiin 20 annoksittain 2 g natriumboorihydridiä. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia, tehtiin varovaisesti happameksi laimennetulla suolahapolla ja haihdutettiin kuiviin. Haihdutusjäännös liuotettiin noin 200 ml:aan metanoli/vesi-seosta (1:1) ja siirrettiin Amberlite IR 120-kationinvaihtopylvääseen. Pestiin 25 hyvin vedellä. Tuote eluoitiin 2-%:isella ammoniakilla ja saatu liuos haihdutettiin kuiviin, öljymäinen haihdutus-jäännös liuotettiin kuumana pieneen määrään metanolia ja seisotettiin. Kiteytymisen jälkeen kiteet imusuodatettiin ja pestiin metanolilla. Saatiin 0,6 g värittömiä kiteitä; 30 sp. 148 - 150°C.
Claims (2)
- 20 H0 Y^V0Ii L-VCN 111 j “CH20H H 25 mukainen 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido- (L-gulo)heksonihapponitriili saippuoidaan kaavan V OH hon ! ^OH 30. jCOOH V ·. υ CH„0H \ * H 35 mukaiseksi yhdisteeksi, joka sitten haluttaessa esteröi- dään, ja esteri saatetaan haluttaessa reagoimaan amiinin kanssa amidiksi tai pelkistetään haluttaessa vetyä luovuttavalla pelkistysaineella kaavan VI 78468 OH hoyVoh [^Ν ip^CH20H VI 5. ch2oh H mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) kaavan VII 10 H^C CH3 ä H2N H2C I CH OH OH z 20 mukaisesta yhdisteestä poistetaan suojaryhmät mineraali-hapolla, jolloin saadaan kaavan VIII 25 / °\ 0H / HO\T VI11 < ,/U . HX |\_1/ lch2oh
- 30 H2N-H2C I OH mukainen yhdiste, joka saatetaan reagoimaan suoraan liuoksessa tai eristämisen jälkeen syanidin kanssa kaavan 35 m 16 73 468 OH HOn l^OH LyCN III \N 5. i-CH2OH H mukaiseksi yhdisteeksi, jota käsitellään edellä esitetyn menetelmän a) mukaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen saa-10 miseksi. i7 78468 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat med den all-5 manna formeIn OH η°^Λ°η L 10 I ch9oh H väri 1*2 är -COOR^, -CO-NR^R^ eller -CH2-OR2, varvid R^ och R^ 15 betecknar väte eller lägre alkyl, kännetecknat därav, att man a) förtvälar 2,6-imino-2-hydroximetyl-2,6-dides-oxi-L-ido-(L-gulo)hexonsyranitril med formeln III 20 °H HO .JyOH L^CN hi | L ch2oh H 25 tili en förening med formeln V OH hovVob C>cooh | ^ ClI2OH H vilken därefter, om sä önskas, förestras och estern brin-35 gas att reagera med en amin tili en amid eller reduceras, om sä önskas, med ett reducerande medel, vilket avger väte, tili en förening med formeln VI
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2839309 | 1978-09-09 | ||
| DE19782839309 DE2839309A1 (de) | 1978-09-09 | 1978-09-09 | 3,4,5-trihydroxypiperidin-derivate |
| FI792769 | 1979-09-06 | ||
| FI792769A FI72315C (fi) | 1978-09-09 | 1979-09-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI860774A0 FI860774A0 (fi) | 1986-02-21 |
| FI860774L FI860774L (fi) | 1986-02-21 |
| FI78468B true FI78468B (fi) | 1989-04-28 |
| FI78468C FI78468C (fi) | 1989-08-10 |
Family
ID=25775673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI860774A FI78468C (fi) | 1978-09-09 | 1986-02-21 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI78468C (fi) |
-
1986
- 1986-02-21 FI FI860774A patent/FI78468C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI860774A0 (fi) | 1986-02-21 |
| FI78468C (fi) | 1989-08-10 |
| FI860774L (fi) | 1986-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72715B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. | |
| FI72315B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,,5-trihydroxipiperidinderivat | |
| US4407809A (en) | N-phenoxy(or thio)hydrocarbon 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives, their use in medicine and in animal nutrition | |
| CA2041818C (en) | Separation of enantiomers of cimaterol, (-)-cimaterol and the use thereof as pharmaceutical compositions or as performance enhancers | |
| EP0019899B1 (de) | Derivate des 3,4,5-Trihydroxypiperidins, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel sowie in der Tierernährung | |
| FI78468B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. | |
| US4328233A (en) | α-Glucosidase inhibiting 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines | |
| PT98884B (pt) | Processo para a preparacao de fenil-etanol-aminas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| FI72716B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-hydroximetyl-3,4,5-trihydroxipiperidinderivat. | |
| DE2658562C2 (fi) | ||
| US4293551A (en) | N-Amino-3,4,5-trihydroxypiperidines, their production and their medicinal use | |
| AT376421B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidinderiva e | |
| AT378771B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 2-hydroxymethyl -3,4,5-trihydroxypiperidinderivate | |
| US3935311A (en) | Substitute pyridinol-containing compositions and methods for the treatment of coccidiosis | |
| DE2726898A1 (de) | Inhibitoren fuer alpha-glucosidasen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |