FI78468B - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3,4,5-TRIHYDROXIPIPERIDINDERIVAT. - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3,4,5-TRIHYDROXIPIPERIDINDERIVAT. Download PDFInfo
- Publication number
- FI78468B FI78468B FI860774A FI860774A FI78468B FI 78468 B FI78468 B FI 78468B FI 860774 A FI860774 A FI 860774A FI 860774 A FI860774 A FI 860774A FI 78468 B FI78468 B FI 78468B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- ch2oh
- account
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 784681 78468
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,4,5-trihydr-oksipiperidiinijohdannaisten valmistamiseksiProcess for the preparation of therapeutically useful 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives
Jakamalla erotettu hakemuksesta 79 2769 - patentti 72 315 5 Tämä keksintö kohdistuu uusien 3,4,5-trihydroksi-piperidiinijohdannaisten valmistusmenetelmään. Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia lääkeaineina, esimerkiksi hoidettaessa sokeritaudin esivaiheita, vatsakalvon tuleh-10 dusta, ummetusta, tulehduksia ruoansulatuskanavissa, me- teorismia, flatulenssia, kariesta, ateroskleroosia, liika-jännitystä ja erikoisesti sokeritaudin, hyperlipemian ja sydämen rasvoittumisen hoitoon sekä eläinten ravitsemisessa liha-rasva-suhteen vaikuttamiseen lihaosuuden eduksi.This invention relates to a process for the preparation of novel 3,4,5-trihydroxy-piperidine derivatives. These new compounds are useful as medicaments, for example in the treatment of precursors of diabetes, peritonitis, constipation, gastrointestinal inflammation, meteorism, flatulence, caries, atherosclerosis, hypertrophic and cardiac disease, and in particular diabetes mellitus, hyperlipidemia. influencing the fat ratio in favor of the meat portion.
15 Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä onThe compounds of the invention have
yleinen kaava Igeneral formula I
OHOH
| CH-OH H| CH-OH H
jossa 25 on -COOR^, -CO-NR^R^ tai -CH2-OR2, jolloin R^ ja R^ tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliryhmää.wherein 25 is -COOR 4, -CO-NR 2 -R 2 or -CH 2 -OR 2, wherein R 1 and R 2 represent hydrogen or a lower alkyl group.
On havaittu, että kaavan I mukaiset uudet yhdisteet ovat tehokkaita estoaineita Ä-glukosidaaseja vastaan, erikoisesti disakkaridien suhteen. Täten uudet yh-30 disteet ovat arvokkaita aineita vaikuttaen lukuisiin aineenvaihduntatapahtumiin ja ne lisäävät siten tekniikan aluetta lääkeaineiden osalta.It has been found that the novel compounds of the formula I are effective inhibitors against β-glucosidases, in particular with respect to disaccharides. Thus, the new compounds are valuable substances, affecting a number of metabolic events and thus increase the field of technology for drugs.
Julkaisusta DT-OS 2 656 602 tunnettuun 2-hydrok-simetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniin verrattuna nämä 35 uudet yhdisteet omaavat edullisia terapeuttisia ominaisuuksia.Compared to 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine known from DT-OS 2,656,602, these 35 new compounds have advantageous therapeutic properties.
2 784682 78468
Keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, ettäAccording to the invention, the compounds of the formula I are prepared by:
a) kaavan III(a) formula III
OHOH
5 H0 γ^γ-0Η I L·''01 111 | ^ch2oh5 H0 γ ^ γ-0Η I L · ''01 111 | ^ CH2 OH
HB
10 mukainen 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido-(L-gulo)heksonihapponitriili saippuoidaan kaavan VThe 2,6-imino-2-hydroxymethyl-2,6-dideoxy-L-ido- (L-gulo) hexonic acid nitrile of formula 10 is saponified according to formula V
OHOH
"0 1™"0 1 ™
Tn>oohTn> ooh
| L CH2OH H| L CH2OH H
mukaiseksi yhdisteeksi, joka sitten haluttaessa esteröi-dään, ja esteri saatetaan haluttaessa reagoimaan amiinin 20 kanssa amidiksi tai pelkistetään haluttaessa vetyä luovuttavalla pelkistysaineella kaavan VIwhich is then esterified, if desired, and the ester is reacted with amine 20, if desired, to form an amide or, if desired, reduced with a hydrogen donating reducing agent of formula VI.
OHOH
HO lo„ 25 LJr'0'201’ i ^CH2OH h mukaiseksi yhdisteeksi, tai b) kaavan VII 30 CH-, H,C. 3 $HO 10 '25 LJr'0'201' i ^ CH2OH h, or b) CH-, H, C of formula VII. $ 3
35 h2n-h2c j CH90H35 h2n-h2c and CH90H
ohOH
mukaisesta yhdisteestä poistetaan suojaryhmät mineraali-hapolla, jolloin saadaan kaavan VIIIThe compound of formula VIII is deprotected with a mineral acid to give a compound of formula VIII
3 78468 [0C; -3 78468 [0C; -
h2n-h2c Ih2n-h2c I
5 OH5 OH
mukainen yhdiste, joka saatetaan reagoimaan suoraan liuoksessa tai eristämisen jälkeen syanidin kanssa kaavan IIIwhich is reacted directly in solution or after isolation with cyanide of formula III
10 OH10 OH
1,0 γ^γ0" LV™1.0 γ ^ γ0 "LV ™
I t-CHjOHI t-CH 2 OH
15 h mukaiseksi yhdisteeksi, jota käsitellään edellä esitetyn menetelmän a) mukaisesti kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi .To a compound of formula 15 which is treated according to method a) above to give a compound of formula I.
20 Käytetyt lähtöyhdisteet ovat suurimmaksi osaksi tunnettuja tai ne voidaan valmistaa helposti sinänsä tunnettujen menetelmien avulla (vit. H. Paulsen, J. Sangster ja K. Heyns, Chem. Ber. 100 (1967), ss. 802 - 815^.The starting compounds used are for the most part known or can be easily prepared by methods known per se (vit. H. Paulsen, J. Sangster and K. Heyns, Chem. Ber. 100 (1967), pp. 802-815).
Vetyä luovuttavina pelkistysaineina voidaan käyt-25 tää esimerkiksi katalyyttistä vetyä, alkalimetalliboori- hydridejä, alkalimetallisyanoboorihydridejä, dialkyyliami-noboraaneja tai muurahaishappoa. Pelkistävässä aminoinnis-sa N-alkyyliamiineiksi käytetään edullisesti natriumsyano-boorihydridiä, hydrattaessa nitriiliryhmä aminometyyliryh-30 mäksi edullisesti vetyä Raney-nikkelin läsnäollessa tai ja-lometallikatalyyttien läsnäollessa. Hydraus suoritetaan yleensä 1 - 150 baarin vetypaineessa ja lämpötilassa välillä 20 - 150°C; liuottimena käytetään tällöin edullisesti proottisia, polaarisia liuottimia, erikoisesti vettä ja al-35 koholeja.Examples of hydrogen-donating reducing agents which can be used are catalytic hydrogen, alkali metal borohydrides, alkali metal cyanoborohydrides, dialkylaminoboranes or formic acid. In the reductive amination to N-alkylamines, sodium cyanoborohydride is preferably used, hydrogenating the nitrile group to the aminomethyl group, preferably hydrogen in the presence of Raney nickel or in the presence of metal catalysts. The hydrogenation is generally carried out at a hydrogen pressure of 1 to 150 bar and a temperature of between 20 and 150 ° C; in this case, protic, polar solvents, in particular water and al-35 alcohols, are preferably used as solvent.
4 734684 73468
Uusista kaavan I mukaisista yhdisteistä mainittakoon erityisesti yhdisteet, joissa R2 on -COOH, -COCK^H -CH2OH tai -CONH2.Among the new compounds of the formula I, mention may be made in particular of compounds in which R2 is -COOH, -COCK2H -CH2OH or -CONH2.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet sovel-5 tuvat seuraavien tautitilojen hoitoon: sokeritaudin esi vaihe, vatsakalvon tulehdus, tulehdukset ruoansulatuskanavissa, meteorismi, ftatulenssi, karies, ateroskleroosi, liikajännitys ja erityisesti hyperlipemia, sokeritauti ja sydämen rasvoittuminen.The compounds according to the invention are suitable for the treatment of the following conditions: pre-diabetes, peritonitis, gastrointestinal inflammation, flatulence, phthalitis, caries, atherosclerosis, overexertion and in particular hyperlipemia, diabetes and cardiac obesity.
10 Vaikutusalueen laajentamiseksi voi olla edullista yhdistää glykoosihydrolaasien inhibiittoreita, jotka täydentävät toistensa vaikutusta, jolloin voidaan yhdistää keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä keskenään tai ennestään tunnettujen inhibiittoreiden kanssa. Tällöin 15 voi esimerkiksi olla tarkoituksenmukaista yhdistää keksinnön mukaisesti valmistettuja sakkaraasi-inhibiittoreita ennestään tunnettujen amylaasi-inhibiittoreiden kanssa.In order to broaden the range of action, it may be advantageous to combine inhibitors of glucose hydrolases which complement each other, whereby the compounds according to the invention can be combined with one another or with previously known inhibitors. In this case, for example, it may be expedient to combine the sucrase inhibitors prepared according to the invention with previously known amylase inhibitors.
Useissa tapauksissa ovat edullisia myös kaavan I mukaisten yhdisteiden yhdistelmät tunnettujen oraalisten 20 antidiabeettisten aineiden (/S-sytotrooppiset sulfonyyli-virtsa-ainejohdannaiset ja/tai verensokeriin vaikuttavat biguanidit) sekä veren lipiditasoa alentavien vaikutusalueiden, kuten esimerkiksi klofibraatin, nikotiinihapon, kolestyyriamiinin ja muiden kanssa.In many cases, combinations of compounds of the formula I with known oral antidiabetic agents (β-cytotropic sulphonylurea derivatives and / or blood sugar-acting biguanides) and blood lipid-lowering action zones, such as clofibrate, nicotinic acid and other cholesty acids, are also preferred.
25 Uusia yhdisteitä voidaan annostella laimentamatta, esimerkiksi jauheina tai gelatiinikotelossa tai yhdessä kantajan kanssa tavanomaisina farmaseuttisina koostumuksina, jotka voivat sisältää esimerkiksi 0,1 - 99,5 % tehoainetta yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän, myrkyttö-30 män, inertin kantajan kanssa, jolloin kantaja voi sisältää yhtä tai useampaa kiinteää, puolikiinteää tai nestemäistä laimenninta, täyteaineita ja/tai myrkyttömiä, inerttejä ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita koostumuksia varten.The novel compounds may be administered undiluted, for example as powders or in a gelatin box or together with a carrier, in conventional pharmaceutical compositions which may contain, for example, 0.1 to 99.5% of active ingredient in association with a pharmaceutically acceptable, non-toxic inert carrier, the carrier may contain one or more solid, semi-solid or liquid diluents, excipients and / or non-toxic, inert and pharmaceutically acceptable excipients for the compositions.
5 734685 73468
Vaikkakin kaavan I mukaisten yhdisteiden annostus ja annostuskaavio täytyy jokaisessa tapauksessa määrittää huolellisesti erikseen ammattitaitoisen perusteellisen tutkimuksen mukaan ottaen huomioon potilaan ikä, paino 5 ja tila, sairauden laatu ja vaikeusaste, on annostus tavallisesti alueella noin 0,1 - 100 ml/kg ruumiinpainoa kohti päivässä. Useissa tapauksissa saavutetaan tällöin riittävä terapeuttinen vaikutus vähäisemmällä annoksella, kun taas toisissa tapauksissa tarvitaan suurempi annostus. 10 Oraalinen annostus voi tapahtua käyttäen kiinteitä ja nestemäisiä annosyksikköjä, kuten esimerkiksi jauheita, tabletteja, pillereitä, kapseleita, suspensioita, liuoksia ja vastaavia.Although the dosage and dosing schedule of the compounds of formula I must be carefully determined in each case according to a thorough examination by a skilled artisan, taking into account the patient's age, weight 5 and condition, disease quality and severity, dosage is usually in the range of about 0.1 to 100 ml / kg body weight per day. In many cases, a sufficient therapeutic effect is obtained with a lower dose, while in other cases a higher dose is required. Oral administration may be by the use of solid and liquid dosage units such as powders, tablets, pills, capsules, suspensions, solutions, and the like.
Edellä mainittujen farmaseuttisten koostumusten 15 lisäksi voidaan myös valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä sisältäviä elintarvikkeita, esimerkiksi sokeria, leipää, perunatuotteita, hedelmämehua, olutta, suklaata ja muita makeisia sekä säilykkeitä, kuten esimerkiksi marmelaadeja, jolloin näihin tuotteisiin lisätään terapeuttisesti vai-20 kuttava määrä vähintään yhtä keksinnön mukaista estoainet-ta.In addition to the aforementioned pharmaceutical compositions, foods containing compounds of formula I, e.g. sugar, bread, potato products, fruit juice, beer, chocolate and other confectionery, as well as preserves, such as marmalades, may be prepared by adding a therapeutically effective amount of at least one inhibitors of the invention.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttäen valmistetut elintarvikkeet soveltuvat sekä ruokavaliota varten potilaalle, joka kärsii aineenvaihduntahäiriöistä sekä myös 25 terveiden henkilöiden ravitsemiseksi aineenvaihduntahäiriöitä estäväksi ravitsemistavaksi.Foods prepared using the compounds of formula I are suitable both for the diet of a patient suffering from metabolic disorders and also for the feeding of healthy individuals as a method of preventing metabolic disorders.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on edelleen ominaisuus vaikuttaa eläimillä epäsuotavan rasvan osuuden ja suotavan rasvaköyhän lihan osuuden (lai-30 hän lihan) väliseen suhteeseen voimakkaasti rasvaköyhän lihan eduksi. Tämä on erityisen merkityksellistä hyötyeläinten kasvatuksessa ja pidossa maataloudessa, esimerkiksi sikojen lihotuksessa, mutta niiden merkitys on myös suuri muiden hyötyeläinten ja kotieläinten kasvatuksessa 35 ja pidossa. Niiden käyttö voi johtaa edelleen eläinten ruokinnan merkittävään rationalisointiin sekä ajallisesti, määrällisesti, että myös laadullisesti. Koska ne aiheuttavat määrätyn hidastumisen ruoansulatuksessa, pitenee ra- 6 73468 vintoaineiden viipymisaika ruoansulatuskanavassa, jolloin pienempään määrään liittyvä ad libitum-ruokinta on mahdollista. Edelleen niiden käyttö mahdollistaa useissa tapauksissa arvokkaan proteiinirehun huomattavan säästön.The compounds according to the invention further have the property of strongly influencing the ratio between the proportion of undesirable fat in animals and the proportion of lean meat (lean meat) desired in favor of lean meat. This is particularly relevant for the rearing and keeping of livestock in agriculture, such as pigs for fattening, but is also of great importance for the rearing and keeping of other livestock and livestock 35. Their use can further lead to a significant rationalization of animal nutrition in terms of time, quantity and quality. Because they cause a certain slowing down in digestion, the residence time of the nutrients in the gastrointestinal tract is prolonged, allowing a smaller amount of ad libitum feeding. Furthermore, their use allows in many cases significant savings in valuable protein feed.
5 Vaikutusaineen määrää, joka annostellaan eläimil le halutun vaikutuksen saamiseksi, voidaan vaikutusaineen edullisten ominaisuuksien vuoksi vaihdella laajoissa rajoissa. Se on edullisesti noin 0,1 mg - 1,0 g, erikoisesti 1 - 100 mg rehua päivässä. Annostuksen kesto voi olla muu-10 tamasta tunnista tai päivästä useisiin vuosiin. Vaikutus-aineen sopiva määrä ja annostuksen kesto ovat läheisessä riippuvuussuhteessa ruokintatarkoituksen kanssa. Ne riippuvat erikoisesti eläimen lajista, sukupuolesta, terveys-tilasta ja pitotarkoituksesta, ja ammattimies voi määrit-15 tää ne helposti.The amount of active ingredient administered to animals to obtain the desired effect can be varied within wide limits due to the advantageous properties of the active ingredient. It is preferably about 0.1 mg to 1.0 g, especially 1 to 100 mg of feed per day. The duration of dosing can vary from 10 hours or a day to several years. The appropriate amount of active ingredient and the duration of dosing are closely related to the purpose of feeding. They depend in particular on the species, sex, state of health and purpose of the animal and can be easily determined by a professional.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikutusainei-ta annostellaan eläimille tavanomaisten menetelmien avulla. Annostustapa riippuu erityisesti eläinlajista, sen käyttäytymisestä ja yleisestä kunnosta. Siten voidaan an-20 nostus suorittaa kerran tai useampia kertoja päivässä, säännöllisin tai epäsäännöllisin välein oraalisesti. Tarkoituksenmukaisuussyistä on useissa tapauksissa oraalinen annostus, erikoisesti eläinten juottamisen ja ruokinnan yhteydessä suositeltavaa.The active ingredients according to the invention are administered to the animals by conventional methods. The route of administration depends in particular on the species of animal, its behavior and its general condition. Thus, an-20 raising can be performed once or more times a day, at regular or irregular intervals orally. For reasons of convenience, oral dosing is recommended in many cases, especially when watering and feeding animals.
25 Vaikutusaineita voidaan annostella sellaisenaan tai valmisteina, jolloin valmisteella ymmärretään sekä esi-seosta sekoitettuna myrkyttömän inertin kantajan kanssa, joka voi olla mielivaltaisesti valittu, että myös kokonais-ruokinnan osana lisärehuna tai seosaineosana yksinomaises-30 sa sekarehussa. Sopivien valmisteiden annostusta juomavedessä voidaan myös käyttää.The active ingredients can be administered as such or in preparations, the preparation being understood as meaning both a premix mixed with a non-toxic inert carrier, which may be arbitrarily chosen, and also as part of a complete feedingstuff as an additional feed or compound ingredient in an exclusive compound feed. Dosage of suitable preparations in drinking water can also be used.
Vaikutusaineita voidaan annostella valmisteina myös yhdessä muiden ravinto- ja vaikutusaineiden kanssa, esimerkiksi mineraalisuolojen, hivenaineiden, vitamiinien, 35 munanvalkuaisaineiden, energiaa antavien aineiden (kuten tärkkelyksen, sokerin, rasvojen), väriaineiden ja/tai makuaineiden tai muiden rehun lisäaineiden, kuten esimerkik- 7 78468 si kasvua edistävien aineiden kanssa sopivassa muodossa. Vaikutusaineita voidaan antaa eläimille ennen ruokintaa, sen aikana tai sen jälkeen.The active ingredients can also be administered as preparations in combination with other nutrients and active ingredients, for example mineral salts, trace elements, vitamins, egg whites, energy-giving substances (such as starch, sugar, fats), colorants and / or flavorings or other feed additives such as, for example, 7 78468 with growth promoters in a suitable form. The active ingredients may be administered to the animals before, during or after feeding.
Suositeltavaa on oraalinen annostus yhdessä rehun 5 ja/tai juomaveden kanssa, jolloin tarpeen mukaan lisätään vaikutusaine kokonaisuudessaan tai osa siitä rehuun ja/tai juomaveteen.Oral dosing with feed 5 and / or drinking water is preferred, in which case all or part of the active ingredient is added to the feed and / or drinking water as required.
Vaikutusaineet voidaan lisätä tavanomaisten menetelmien avulla sekoittamalla yksinkertaisesti puhtaina ai-10 neina, edullisesti hienojakoisessa muodossa tai valmisteina sekoitettuina syötävien, myrkyttömien kantajien kanssa haluttaessa myös esiseoksena tai rehutiivisteenä rehuun ja/tai juomaveteen. Rehu tai juomavesi voi sisältää keksinnön mukaisesti valmistettuja vaikutusaineita esimerkiksi 15 noin 0,001 - 5,0 paino-%, erityisesti 0,02 - 2,0 paino-%:n pitoisuuksina. Vaikutusaineen optimaalinen pitoisuus rehussa tai juomavedessä riipuu erityisesti eläinten rehun ja/ tai juomaveden käyttämästä määrästä, ja ammattimies voi sen helposti määrittää.The active ingredients can be added by conventional methods simply by mixing as pure substances, preferably in finely divided form or as preparations with edible, non-toxic carriers, if desired also as a premix or concentrate in feed and / or drinking water. The feed or drinking water may contain the active ingredients according to the invention, for example in concentrations of about 0.001 to 5.0% by weight, in particular 0.02 to 2.0% by weight. The optimum concentration of the active ingredient in the feed or drinking water depends in particular on the amount of feed and / or drinking water used by the animals and can be easily determined by a person skilled in the art.
20 Esiseokset voivat sisältää edullisesti noin 0,1 - 5, erityisesti 0,5 - 5,0 paino-% keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta mielivaltaisesti valittujen syötävien kantajien ja/tai mineraalisuolojen, esimerkiksi hiilihappoisen rehukalkin kanssa, ja niitä valmiste-25 taan tavanomaisten sekoitusmenetelmien avulla.The premixes may preferably contain from about 0.1 to 5%, in particular from 0.5 to 5.0% by weight, of the active ingredient according to the invention, with arbitrarily selected edible carriers and / or mineral salts, for example carbonated feed lime, and are prepared by customary mixing methods. .
Sekarehut sisältävät edullisesti 0,001 - 5,0, erityisesti 0,02 - 2,0 paino-% keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta sekarehun tavanomaisten lisäraaka-aineiden, esimerkiksi viljajauhojen tai -sivutuotteiden, öl-30 jykakkujauhojen, eläinperäisen munanvalkuaisen, mineraa lien, hivenaineiden ja vitamiinien lisäksi. Niitä voidaan valmistaa tavanaomaisilla sekoitusmenetelmillä.The compound feed preferably contains 0.001 to 5.0, in particular 0.02 to 2.0% by weight, of the active ingredient according to the invention of conventional feed additives, for example cereal flour or by-products, oil cake flour, animal egg white, minerals, trace elements and vitamins. in addition. They can be prepared by conventional mixing methods.
Edullisesti vaikutusaineet suojataan esiseoksissa ja sekarehussa haluttaessa myös niiden pinnan peittävällä 35 sopivalla aineella, esimerkiksi myrkyttömillä vahoilla tai gelatiinilla ilman, valon ja/tai kosteuden suhteen.Preferably, the active ingredients are also protected in premixes and compound feed, if desired, by a suitable material covering their surface, for example non-toxic waxes or gelatin, with respect to air, light and / or moisture.
e 78468e 78468
Keksinnön mukaisesti valmistettua vaikutusaluetta sisältävä valmis koostumusesimerkki rehusta siipikarjaa varten sisältää: 200 g vehnäjauhoja 5 340 g maissijauhoja 360,3 g soijarouhetta 60 g naudantalia 15 g dikalsiumfosfaattia 10 g kalsiumkarbonaattia 10 4 g jodipitoista ruokasuolaa 7,5 g vitamiini-mineraaliseosta ja 3,2 g vaikutusaine-esiseosta, jotka huolellisesti sekoitettuina muodostavat 1 kg:n rehua.Ready-to-use formulation according to the invention A composition example of a feed for poultry contains: 200 g wheat flour 5,340 g maize flour 360.3 g soybean meal 60 g beef 15 g dicalcium phosphate 10 g calcium carbonate 10 4 g iodinated table salt 7.5 g vitamin-mineral mixture active ingredient premix which, when mixed thoroughly, constitute 1 kg of feed.
Vitamiini-mineraaliseos sisältää:The vitamin-mineral mixture contains:
15 6 000 I.E. vitamiinia A15 6,000 I.E. vitamin A
1 000 I.E. vitamiinia 10 mg vitamiinia E 1 mg vitamiinia 3 mg riboflaviinia 20 2 mg pyridoksiinia 20 mg vitamiinia B^2 5 mg kalsiumpantotenaattia 30 mg nikotiinihappoa 200 mg koliinikloridia 25 200 mg MnSC>4 x H20 140 mg ZnSO^ x H20 100 mg FeSO^ x H20 ja 20 mg CuS04 x H20.1,000 I.E. vitamin 10 mg vitamin E 1 mg vitamin 3 mg riboflavin 20 2 mg pyridoxine 20 mg vitamin B ^ 2 5 mg calcium pantothenate 30 mg nicotinic acid 200 mg choline chloride 25 200 mg MnSO 4 x H 2 O 140 mg ZnSO 2 x H 2 O 100 mg FeSO 2 x H 2 O and 20 mg CuSO 4 x H 2 O.
Vaikutusaine-esiseos sisältää halutun määrän kek-30 sinnön mukaisesti valmistettua vaikutusainetta, esimerkiksi 1 600 mg, ja lisäksi 1 g:n DL-metioniinia sekä niin paljon soijapapujauhoa, että saadaan 3,2 g esiseosta.The active ingredient premix contains the desired amount of active ingredient prepared according to the invention, for example 1600 mg, in addition to 1 g of DL-methionine and enough soybean meal to give 3.2 g of premix.
9 784689 78468
Esimerkki kaavan I mukaista yhdistettä sisältävästä rehuseoskoostumuksesta sikoja varten sisältää: 630 g rehuviljarouhetta (sisältää 200 g maissi-, 150 g ohra-, 150 g kaura- ja 130 g vehnärouhetta) 5 80 g kalajauhoa 60 g soijarouhetta 58,8 g tapiokajauhoa 38 g oluthiivaa 50 g vitamiini-mineraaliseosta sikoja varten (koostumus 10 sama kuin kananpoikarehussa) 30 g pellavakakkujauhoa 30 g maissiliimarehua 10 g soijaöljyä 10 g sokeriruokomelassia ja 15 2 g vaikutusaine-esiseosta (koostumus esimerkiksi sama kuin kananpoikarehussa), joista huolellisesti sekoittamalla saadaan 1 kg rehua.An example of a compound feed composition for pigs containing a compound of formula I contains: 630 g of feed grain meal (containing 200 g of maize, 150 g of barley, 150 g of oats and 130 g of wheat meal) 5 80 g of fish meal 60 g of soybean meal 58.8 g of tapioca meal 38 g of brewer's yeast 50 g of a vitamin-mineral mixture for pigs (composition 10 same as in chicken feed) 30 g of flax cake flour 30 g of corn glue feed 10 g of soybean oil 10 g of sugar cane molasses and 15 2 g of active ingredient premix (composition similar to chicken feed, for example) giving 1 kg of feed by thorough mixing.
Esitettyjä rehuseoksia käytetään edullisesti kananpoikien tai sikojen kasvatukseen ja lihotukseen; niitä 20 voidaan kuitenkin käyttää samana tai vastaavana koostumuksena muiden eläinten kasvatukseen tai lihottamiseen.The compound feeds shown are preferably used for rearing and fattening chickens or pigs; however, they may be used as the same or equivalent composition for the rearing or fattening of other animals.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksittäin tai mielivaltaisina sekoituksina keskenään.The compounds of the formula I can be used individually or in arbitrary mixtures with one another.
Sakkaraasin estokoe in vitro 25 Sakkaraasin estokoe in vitro mahdollistaa aineen entsyymiestovaikutuksen määrittämisen vertaamalla liukenevaksi tehdyn intestinaalisen disakkaridaasikompleksin vaikutusta estoaineen läsnäollessa ja ilman sitä (ns. 100-%:inen arvo).In vitro sucrase inhibition assay The in vitro sucrase inhibition assay allows the determination of the enzyme inhibitory effect of a substance by comparing the effect of a solubilized intestinal disaccharidase complex in the presence and absence of an inhibitor (so-called 100% value).
30 Alustana, joka määrittää inhibiitiokokeen spesifi- teetin käytetään tällöin käytännöllisesti katsoen glukoosi-vapaata sakkaroosia (glukoosia <100 ppm); entsyymiaktiivi-suusmääritys perustuu vapautuneen glukoosin spektrometri-seen määrittämiseen glukoosi-dehydrogenaasin avulla käyt-35 täen nikotiiniamidi-adeniini-dinukleotidia kofraktorina.In this case, practically glucose-free sucrose (glucose <100 ppm) is used as a medium for determining the specificity of the inhibition test; The enzyme activity assay is based on the spectrometric determination of released glucose by glucose dehydrogenase using nicotinamide adenine dinucleotide as a cofactor.
10 7846810 78468
Sakkaraasi-estoyksikkö (SIE) määritetään siksi estovaikutukseksi, joka määrätyssä testimäärässä alentaa etukäteen annettua sakkarolyyttistä vaikutusta yhdellä yksiköllä (sakkaraasi-yksikkö = SE); sakkaraasi-yksikkö mää-5 ritellään tällöin sen entsyymiaktiivisuuden mukaan, joka etukäteen annetuissa olosuhteissa hajottaa yhden pmoolin sakkaroosia minuutissa ja johtaa siten yhden pmoolin vapautumiseen sakkaroosia/minuutti, mikä testissä määritetään ja yhden pmoolin vapautumiseen fruktoosia, jota ko-10 keessa ei määritetä.The sucrase inhibitory unit (SIE) is defined as the inhibitory effect which, in a given number of tests, reduces the pre-given saccharolytic effect by one unit (sucrase unit = SE); the sucrase unit is then defined by its enzymatic activity which, under predetermined conditions, degrades one pmole of sucrose per minute and thus results in the release of one pmole of sucrose / minute as determined in the test and the release of one pmole of fructose not determined in the experiment.
Intestinaalinen disakkaridaasikompleksi saadaan sian ohutsuolen mukoosasta tryptisen ruoansulatuksen avulla; saostus 66-%:isesta etanolista -20°C:ssa, sakka sijoitetaan 100 mmooliin fosfaattipuskuria (pH 7,0) ja dialysoi-15 daan samaa puskuria vastaan.Intestinal disakkaridaasikompleksi obtained from porcine intestinal mucosa using tryptic digestion; precipitation from 66% ethanol at -20 ° C, the precipitate is placed in 100 mmol of phosphate buffer (pH 7.0) and dialyzed against the same buffer.
10 pl näyteliuosta, joka on muodostettu siten, että näytteen ekstinktio on vähintään 10 %, ei kuitenkaan enempää kuin 25 % 100-%:isen arvon alapuolella, lisätään 10 pl:n kanssa intestinaalisen disakkaridaasikompleksin 20 laimennusta 0,1 mooliin maleinaattipuskuria (pH 6,25) ja esihaudotaan 10 minuuttia 37°C:ssa. Disakkaridaasikompleksin laimennus säädetään aktiivisuusarvoon 0,1 SE/ml.10 [mu] l of the sample solution formed so that the extinction of the sample is at least 10% but not more than 25% below 100% is added with 10 [mu] l of a 20 dilution of the intestinal disaccharidase complex in 0.1 mol of maleinate buffer (pH 6, 25) and pre-incubated for 10 minutes at 37 ° C. The dilution of the disaccharidase complex is adjusted to an activity value of 0.1 SE / ml.
Tämän jälkeen aloitetaan sakkarolyyttinen reaktio lisäämällä 100 pl sakkaroosin 0,4-m liuosta (pH 6,25) ja 25 20 minuutin haudotusajan jälkeen 37°C:ssa ja lisäämällä 1 ml glukoosi-dehydrogenaasireagenssia f\ pullo glukoosi-dehydrogenaasi-mutarotaasi-seosta, lyofilioituna "MERCK 14053") ja 331,7 mg /¾-nikotiiniamidi-adeniini-dinukleo-tidia (vapaa happo, "BOEHRINGER", puhtausaste I) 250ml:ssa 30 tris-puskuria, pH 7,6, liuotettuna^ lopetetaan reaktio.The saccharolytic reaction is then started by adding 100 μl of a 0.4 M solution of sucrose (pH 6.25) and after a 20 minute incubation period at 37 ° C and adding 1 ml of glucose dehydrogenase reagent to a flask of glucose dehydrogenase-mutarotase, lyophilized "MERCK 14053") and 331.7 mg / β-nicotinamide adenine dinucleotide (free acid, "BOEHRINGER", purity I) dissolved in 250 ml of 30 Tris buffer, pH 7.6, stop the reaction.
Glukoosin osoittamiseksi haudotaan 30 minuuttia 37°C:ssa ja sitten suoritetaan fotometrinen mittaus 430 nm:llä puhdasta reagenssia vastaan (entsyymin kanssa, mutta ilman sakkaroosia).To detect glucose, incubate for 30 minutes at 37 ° C and then perform a photometric measurement at 430 nm against pure reagent (with enzyme but without sucrose).
11 7846811 78468
Inhibiittorien estovaikutuksen laskeminen on sikäli vaikeaa, koska jo vähäiset muutokset testijärjestelyssä, esimerkiksi hieman määrityksestä toiseen muuttuva 100-%:inen arvo, vaikuttavat jo havaittavasti testitulok-5 seen. Näiltä vaikeuksilta vältytään, jos jokaisessa määrityksessä käytetään mukana standardia. Standardina käytetään kaavan ^25H43°18N mukaista sakkaraasi-estoainetta, jonka ominaisestovaikutus on 77 700 SIE/g, ja joka käytettäessä 10 - 20 ng:n suuruinen määrä testissä johtaa edellä esitet-10 tyä suuruusluokkaa olevaan estovaikutukseen. Tunnettaessa ekstinktioiden poikkeamat 340 nm:llä 100-%:isesta arvosta ja standardin avulla saatu estovaikutus, voidaan ekstink-tioeroista 100-%:isesta arvosta ja näyteliuoksen estovaikutuksen avulla ottaen huomioon käytetty määrä estoainetta, 15 laskea tunnetulla tavalla sen ominaisestovaikutus esitettynä sakkaraasi-estoyksikköinä grammaa kohti (SIE/g).Calculating the inhibitory effect of inhibitors is difficult in that even small changes in the test arrangement, for example a 100% value that varies slightly from one assay to another, already have a noticeable effect on the test result. These difficulties are avoided if a standard is used in each assay. The standard uses a sucrase inhibitor of the formula ^ 25H43 ° 18N, which has a specific inhibitory effect of 77,700 SIE / g and which, when used in an amount of 10 to 20 ng in the test, results in an inhibitory effect of the order of magnitude described above. Knowing the deviations of the extinctions at 340 nm from the 100% value and the inhibitory effect obtained with the standard, the extinction differences can be calculated from the 100% value and the inhibitory effect of the sample solution, taking into account the amount of inhibitor used, by calculating its specific effect in sucrase inhibitory units in grams. places (SIE / g).
Esimerkki 1 Lähtöaineen valmistus 2,6-imino-2-hydroksimetyyli-2,6-didesoksi-L-ido-20 (L-gulo)heksonihapponitriiliExample 1 Preparation of starting material 2,6-imino-2-hydroxymethyl-2,6-dideoxy-L-ido-20 (L-gulo) hexonic acid nitrile
Liuos, joka sisälsi 46,6 g 6-amino-6-desoksi-L-sorbofuranoosihydrokloridimonohydraattia, lisättiin 200 ml:aan 0,5-n suolahappoa yhdessä 14,7 g:n kanssa fiat-riumsyanidia ja seosta sekoitettiin 3 tuntia. Sitten haih-25 dutettiin 25°C:ssa tyhjössä ohueksi siirapiksi, lisättiin 200 ml metanoli/etanoli-seosta (1:1) ja erottunut suola poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin 25°C:ssa tyhjössä, saatua kiteistä kiinteää ainetta sekoitettiin etanolin kanssa, suodatettiin ja pestiin etanolil-30 la ja dietyylieetterillä. Saatiin 34,5 g (92 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä, joiden sulamispiste on 156°C (haj .) .A solution of 46.6 g of 6-amino-6-deoxy-L-sorbofuranose hydrochloride monohydrate was added to 200 ml of 0.5 N hydrochloric acid together with 14.7 g of fiumium cyanide, and the mixture was stirred for 3 hours. The mixture was then evaporated in vacuo at 25 ° C to a thin syrup, 200 ml of methanol / ethanol (1: 1) were added and the separated salt was removed by filtration. The filtrate was evaporated to dryness at 25 ° C in vacuo, the resulting crystalline solid was mixed with ethanol, filtered and washed with ethanol / diethyl ether and diethyl ether. 34.5 g (92% of theory) of colorless crystals with a melting point of 156 DEG C. (dec.) Were obtained.
R^-arvo 0,194 (ajoliuos 1)Rf value 0.194 (eluent 1)
Rf-arvo 0,119 (ajoliuos 2) 35 R^-arvo 0,6 (ajoliuos 3) i2 78 468Rf value 0.119 (eluent 2) 35 Rf value 0.6 (eluent 3) i2 78 468
Ajoliuos 1 = kloroformi/metanoli/25-%:inen ammoniakki-liuos tilavuussuhteessa 6:4:1Mobile solution 1 = chloroform / methanol / 25% ammonia solution in a volume ratio of 6: 4: 1
Ajoliuos 2 = kloroformi/etikkaesteri/metanoli/25-%:inen ammoniakkiliuos tilavuussuhteessa 40:40:30:1 5 Ajoliuos 3 = etikkaesteri/metanoli/vesi/25-%:inen ammo niakkiliuos tilavuussuhteessa 120:70:10:2.Run solution 2 = chloroform / ethyl acetate / methanol / 25% ammonia solution in a volume ratio of 40: 40: 30: 1 5 Run solution 3 = ethyl acetate / methanol / water / 25% ammonia solution in a volume ratio of 120: 70: 10: 2.
Esimerkki 2 2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini-2-karboksamidiExample 2 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine-2-carboxamide
10 OH10 OH
Η0-γ^γ-0Η I JjvV1 CO-NH2 Η ^ΟΗ2ΟΗ 15 20 g esimerkissä 1 saatua yhdistettä sekoitettiin 240 ml:n kanssa kloorivetykaasulla kyllästettyä etanolia 3 tuntia kiehumislämpötilassa, jäähdytettiin ja imusuoda-tettiin. Kiinteä tuote siirrettiin 25 cm pitkään ja 3 cm 20 leveään pylvääseen, joka sisälsi Amberlite-kationinvaih-tajaa IR 120. Pestiin hyvin vedellä ja eluoitiin sitten 0,2-%:isella ammoniakilla. Fraktiot, jotka sisälsivät puhdasta yhdistettä, kerättiin ja haihdutettiin kuiviin, öl-jymäinen jäännös kiteytyi hiertäessä metanolin kanssa.G0-γ ^ γ-0Η I JjvV1 CO-NH2 Η ^ ΟΗ2ΟΗ 15 g of the compound obtained in Example 1 were mixed with 240 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride gas for 3 hours at reflux temperature, cooled and suction filtered. The solid product was transferred to a 25 cm long and 3 cm 20 wide column containing the Amberlite cation exchanger IR 120. Washed well with water and then eluted with 0.2% ammonia. Fractions containing pure compound were collected and evaporated to dryness, the oily residue crystallized on trituration with methanol.
25 Saatiin 2,3 g värittömiä kiteitä, sp. 200 -202°C (haj.). Aktiivisuus SIE/g 264 181.2.3 g of colorless crystals were obtained, m.p. 200-202 ° C (dec.). Activity SIE / g 264 181.
Esimerkki 3Example 3
2-hydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiini-karboksyylihapon etyyliesteri 30 OH2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine-carboxylic acid ethyl ester 30 OH
U/JCOOC2H5U / JCOOC2H5
U ^CH2OHU ^ CH2OH
35 20 g esimerkissä 1 saatua yhdistettä sekoitettiin 240 ml:n kanssa kloorivedyllä kyllästettyä etanolia 3 tuntia kiehumislämpötilassa, jäähdytettiin ja imusuodatettiin.20 g of the compound obtained in Example 1 were mixed with 240 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride for 3 hours at reflux temperature, cooled and suction filtered.
i3 78468i3 78468
Suodos haihdutettiin kuiviin ja haihdutusjäännös puhdistettiin 120 cm pitkässä ja 6 cm leveässä selluloosapylvääs-sä, jolloin yhdiste saatiin hydrokloridina eluoimalla 90-%:isella asetonilla. Saatu hydrokloridi siirrettiin Am-5 berlite IR 12O-kationinvaihtopylvääseen, pestiin hyvin ve dellä ja eluoitiin sitten 0,5-%:isella ammoniakilla. Fraktiot, jotka sisälsivät puhdasta yhdistettä, yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Haihdutusjäännös kiteytyi hitaasti asetonista lisättäessä vähän etanolia. Saatiin 5,8 g 10 värittömiä kiteitä; sp. 106 - 108°C.The filtrate was evaporated to dryness and the residue was purified on a 120 cm long and 6 cm wide cellulose column to give the compound as the hydrochloride eluting with 90% acetone. The resulting hydrochloride was applied to an Am-5 berlite IR 12O cation exchange column, washed well with water and then eluted with 0.5% ammonia. Fractions containing pure compound were combined and evaporated to dryness. The evaporation residue crystallized slowly from acetone with the addition of a little ethanol. 5.8 g of 10 colorless crystals were obtained; mp. 106-108 ° C.
Esimerkki 4 2,2-dihydroksimetyyli-3,4,5-trihydroksipiperidiiniExample 4 2,2-Dihydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
OHOH
°H° H
15 L Jh CH2°h15 L Jh CH2 ° h
H ^ CH20HH 2 CH 2 OH
1,2 g esimerkissä 3 saatua yhdistettä liuotettiin 20 ml:aan absoluuttista metanolia, ja seokseen lisättiin 20 annoksittain 2 g natriumboorihydridiä. Liuosta sekoitettiin 2 tuntia, tehtiin varovaisesti happameksi laimennetulla suolahapolla ja haihdutettiin kuiviin. Haihdutusjäännös liuotettiin noin 200 ml:aan metanoli/vesi-seosta (1:1) ja siirrettiin Amberlite IR 120-kationinvaihtopylvääseen. Pestiin 25 hyvin vedellä. Tuote eluoitiin 2-%:isella ammoniakilla ja saatu liuos haihdutettiin kuiviin, öljymäinen haihdutus-jäännös liuotettiin kuumana pieneen määrään metanolia ja seisotettiin. Kiteytymisen jälkeen kiteet imusuodatettiin ja pestiin metanolilla. Saatiin 0,6 g värittömiä kiteitä; 30 sp. 148 - 150°C.1.2 g of the compound obtained in Example 3 was dissolved in 20 ml of absolute methanol, and 2 g of sodium borohydride was added portionwise to the mixture. The solution was stirred for 2 hours, carefully acidified with dilute hydrochloric acid and evaporated to dryness. The evaporation residue was dissolved in about 200 ml of a methanol / water mixture (1: 1) and applied to an Amberlite IR 120 cation exchange column. Washed 25 well with water. The product was eluted with 2% ammonia and the resulting solution was evaporated to dryness, the oily evaporation residue was hot dissolved in a small amount of methanol and allowed to stand. After crystallization, the crystals were filtered off with suction and washed with methanol. 0.6 g of colorless crystals were obtained; 30 sp. 148-150 ° C.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2839309 | 1978-09-09 | ||
DE19782839309 DE2839309A1 (en) | 1978-09-09 | 1978-09-09 | 3,4,5-TRIHYDROXYPIPERIDINE DERIVATIVES |
FI792769A FI72315C (en) | 1978-09-09 | 1979-09-06 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3,4,5-TRIHYDROXIPIPERIDINDERIVAT. |
FI792769 | 1979-09-06 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI860774A0 FI860774A0 (en) | 1986-02-21 |
FI860774A FI860774A (en) | 1986-02-21 |
FI78468B true FI78468B (en) | 1989-04-28 |
FI78468C FI78468C (en) | 1989-08-10 |
Family
ID=25775673
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI860774A FI78468C (en) | 1978-09-09 | 1986-02-21 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3,4,5-TRIHYDROXIPIPERIDINDERIVAT. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI78468C (en) |
-
1986
- 1986-02-21 FI FI860774A patent/FI78468C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI78468C (en) | 1989-08-10 |
FI860774A0 (en) | 1986-02-21 |
FI860774A (en) | 1986-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI72715B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA, TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 2-HYDROXIMETYL-3,4,5-TRIHYDROXIPIPERIDINDERIVAT. | |
FI72315B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3,, 5-TRIHYDROXIPIPERIDINDERIVAT | |
US4407809A (en) | N-phenoxy(or thio)hydrocarbon 3,4,5-trihydroxypiperidine derivatives, their use in medicine and in animal nutrition | |
CA2041818C (en) | Separation of enantiomers of cimaterol, (-)-cimaterol and the use thereof as pharmaceutical compositions or as performance enhancers | |
EP0019899B1 (en) | Derivatives of 3,4,5-trihydroxypiperidine, processes for their preparation, and their use as medicines and in animal food | |
FI78468B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3,4,5-TRIHYDROXIPIPERIDINDERIVAT. | |
US4328233A (en) | α-Glucosidase inhibiting 2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxy-piperidines | |
FI72716B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV NYA TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 2-HYDROXIMETYL-3,4,5-TRIHYDROXIPIPERIDINDERIVAT. | |
DE2658562C2 (en) | ||
US4293551A (en) | N-Amino-3,4,5-trihydroxypiperidines, their production and their medicinal use | |
AT376421B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW 2-HYDROXYMETHYL-3,4,5-TRIHYDROXYPIPERIDINDERIVA E | |
AT378771B (en) | METHOD FOR PRODUCING NEW 2-HYDROXYMETHYL -3,4,5-TRIHYDROXYPIPERIDINE DERIVATIVES | |
DE2726898A1 (en) | Nojirimycin compsn. inhibiting alpha-glucosidase - for controlling carbohydrate metabolism by inhibiting mucosal enzymes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |