FI78096B - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara substituerade 5h-pyrimido/5,4-b/indol-2-karboxylsyraestrar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara substituerade 5h-pyrimido/5,4-b/indol-2-karboxylsyraestrar. Download PDF

Info

Publication number
FI78096B
FI78096B FI834585A FI834585A FI78096B FI 78096 B FI78096 B FI 78096B FI 834585 A FI834585 A FI 834585A FI 834585 A FI834585 A FI 834585A FI 78096 B FI78096 B FI 78096B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
FI834585A
Other languages
English (en)
Other versions
FI834585A0 (fi
FI78096C (fi
FI834585A7 (fi
Inventor
Andreas Huth
Dieter Rahtz
Ralph Schmiechen
Dieter Seidelmann
Herbert Hans Schneider
Claus Thyco Braestrup
Wolfgang Kehr
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI834585A0 publication Critical patent/FI834585A0/fi
Publication of FI834585A7 publication Critical patent/FI834585A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78096B publication Critical patent/FI78096B/fi
Publication of FI78096C publication Critical patent/FI78096C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

78096
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten subst1tuoitujen 5H-pyrimido[5/4-b]indoli-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara substituerade 5H-pyrimido[5,4-b]indol-2-karboxyl-syraestrar
Keksintö koskee menetelmää uusien substituoitujen pyri-midot5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti keskushermostoon ja sopivat käytettäviksi psykofarmaseuttisissä valmisteissa.
Keksinnön mukaisesti valmistettavilla 5H-pyrimido-[5,4-
b]indoli-2-karboksyylihappoestereillä on yleinen kaava I
R3
R2 COOR
ΐ- H
jossa R on Ci_5-alkyyli, R1 tarkoittaa vetyä tai nitroa, R^ tarkoittaa vetyä, halogeenia, nitroa, ryhmää
O - N
-cr | ^N - C - R' jossa R' on C\_3~alkyyli, ryhmää OR^, SR^, C(=0)-0R^, joissa R4 on vety, Ci_5-alkyyli, bentsyyli tai fenyyli, ryhmää C(=0)-NR6R7, S02NR6R7 tai NR6R7, joissa R6 ja R7 ovat vety, Ci_5-alkyyli tai C3_5~alkenyyli ja R^ tarkoittaa vetyä, halogeenia tai ryhmää OR^, jossa R^ on vety, Ci_3-alkyyli tai bentsyyli.
Ellei toisin mainita, tarkoittaa halogeeni tässä hakemuksessa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Alkyyliryhmät ovat haarautumattomia tai haarautuneita ryhmiä ja alkenyyli on edullisesti allyyli.
On tunnettua, että selkärankaisten eläinten keskusher- 2 78096 moston määrätyillä kohdilla on suuri spesifinen sitomisaffi-niteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiineihin nähden (Squires, R.F. ja Braestrup, C., Nature (London) 266 (1977) s. 734). Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreiksi.
On yllättävästi osoittautunut, että kaavan I mukaisilla 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoestereillä, huolimatta siitä, että niiden kemiallinen rakenne eroaa bentso-diatsepiineista, on suuri sitoutumisaffiniteetti bentsodiat-sepiinireseptoreihin, niiden syrjäyttäessä radioaktiivisesti merkityn flunitratsepaamin bentsodiatsepiinireseptoreista.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on vastaavanlainen vai-kutusspektri kuin flunitratsepaamilla. Niitä voidaan käyttää psykofarmaseuttisissä valmisteissa, esim. oraalisesti tai pa-renteraalisesti, ja niitä käytetään samalla tavalla kuin flunitratsepaamia.
Koeselostus
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet määritettiin tutkimalla niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti leimattu flunitratsepaami bentsodiatsepiinireseptoreista .
Alla olevassa taulukossa on annettu keksinnön mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktiivisuudet ICsQ-arvoina. IC50-ar-vo osoittaa sen konsentraation, jolla saadaan aikaan 50-pro-senttinen ^H-flunitratsepaamin (1,0 nM, 0 °C) spesifisen sitoutumisen esto näytteissä (kokonaistilavuus 0,55 ml), joissa on esim. rotan aivomembraanisuspensiota.
Syrjäyttämistesti suoritetaan seuraavasti: 0,5 ml rotan käsittelemättömän isoaivomembraanin suspensiota 25 nM KH2P04:ssa, pH 7,1 (5-10 mg kudosta/näyte) inkuboidaan 40-60 minuuttia 0 °C:ssa yhdessä ^H-diatsepaamin (spesifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mmoolia, 1,9 nM) tai ^H-flu-nitratsepaamin (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmoolia, 1,0 nM) kanssa. Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan lasi-suodattimen läpi, jäännös pestään kahdesti kylmällä puskuri-liuoksella ja radioaktiivisuus mitataan tuikelaskurilla.
Koe toistetaan sitten, kuitenkin niin, että ennen ra- I; 3 78096 dioaktiivisesti leimatun bentsodiatsepiinin lisäystä lisätään määrätty määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka syrjäyt-tämisaktiivisuus on tarkoitus mitata. Saatujen arvojen perusteella voidaan laskea IC5Q-arvot.
Taulukko R3
R2 Jsw ^ COOR
ifcioi
1' H
Syrjäyttämisaktiivisuus
Rl, R2, R-* R IC50 ng/ml in vitro 8- fenoksi C2H5 0,63 9- Br C2H5 0,3 9-N°2 C2H5 0,5 8-J C2H5 0,4 8-CON(Me)2 C2H5 1,5 8-SCH3 C2H5 0,1 8-S02N(Me)2 C2H5 0,4 8-COOC2H5 C2H5 0,3 8-N(allyyli)2 CH3 0,2
Kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan annosyksikköinä, jotka sisältävät 0,05-10 mg aktiiviainetta fysiologisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään 0,1-300 mgsn päiväannoksina, erityisesti 1-30 mg:n päiväannoksina.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu orgaanisessa kemiassa tunnettujen klassisten menetelmien mukaisesti, jolloin a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tarkoittaa etyyliä, kaavan II mukainen yhdiste 4 78096
igoC
COCN
t tosyyli saatetaan reagoimaan oksaalihappoetyyliesterikloridin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mukainen oksaalihappomono-etyyliesteri-mono-(2-syano-l-tosyyli-3-indolyyli)amidi / COOC2H5 [ΟΓ J II mu « tosyyli joka hydrataan, jolloin saadaan kaavan IV mukainen 5-tosyy- 1i-5H-pyr imido[5,4-b]indoli-2-karboksyy1ihappoetyyliesteri, /N COOC_Hc gpgr - tosyyli jonka jälkeen poistetaan tosyylisuojaryhmä, ja haluttaessa 1) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on määritelmän puitteissa muu kuin etyyli, vaihtoesteröi-dään kohdassa a) saatu etyyliesteri tai 2) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ ja/tai R2 on nitro, nitrataan kohdassa a) saatu yhdiste, tai 3) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on amino, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 li 5 78096 on nitro, tai 4) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 0n amino ja R3 on halogeeni, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on amino ja R3 on vety, halogenoidaan o-asemas-sa, tai 5) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on dialkyyli- tai dialkenyyliamino, kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on amino, amino alkyloidaan tai alke-nyloidaan, tai 6) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on halogeeni, OR4 tai SR4, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on amino, saatetaan reagoimaan laimennetun rikkihapon, halogeenivetyhapon kupari (I)halogenidin läsnäollessa, R4OH:n tai (R4)2S:n kanssa, tai 7) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 tai R3 on halogeeni, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 ja R3 ovat vetyjä, halogenoidaan, tai 8) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on C(=0)-OR4, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on halogeeni, karbonyloidaan sopivassa alkoholissa ja saatu yhdiste haluttaessa saippuoidaan, uudelleenesteröidään tai amidoidaan, tai 9) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on hydroksikarbonyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on bentsyylioksikarbonyyli, debentsyloidaan selektiivisesti hydraamalla, tai 10) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on OR4 tai NR^R7, kohdassa 9) saatu yhdiste muutetaan vastaavaksi halogeenikarbonyyliyhdisteeksi, ja tämä saatetaan reagoimaan kaavan R40H mukaisen alkoholin tai kaavan r6r7NH mukaisen amiinin kanssa, tai 11) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on SO2NR6R7, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, saatetaan reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa, ja näin saatu kloorisul£onyyliyhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R6r7jjjj mukaisen amiinin kanssa, 6 78096 jolloin kohdissa 6)-11) R^f r6 ja r7 tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä, tai 12) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa tarkoittaa ryhmää
~ N
-c I
'^N - C - R' jossa R' on Ci_3~alkyyli, kohdassa 8) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan n°h
R' - C
^ nh2 mukaisen amidoksiimin kanssa, jossa R' tarkoittaa Ci_3~ alkyyliä, tai 13) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ on OH, kaavan I mukainen yhdiste, jossa r3 on OR5, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä, hydrolysoidaan, tai 14) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa r3 on OR5, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksi, saatetaan reagoimaan sopivan halogenidin kanssa.
Tosyyliryhmän poislohkaisu tapahtuu vahvan emäksen avulla. Sopivia emäksiä ovat esim. alkalialkoholaatti ja alkali-hydroksidi alkoholiliuokseesa. Reaktio tapahtuu seisottamalla huoneen lämpötilassa tai kuumentamalla samalla palautus-jäähdyttäen.
Esteriryhmän -COOR läsnäollessa ja käsiteltäessä alkalilla kiehumapisteessä esteri hydrolysoituu osittain, ja se voidaan mahdollisesti muodostaa uudestaan käsittelemällä vastaavalla alkoholilla hapon läsnäollessa.
7 78096
Esteriryhmän mahdollinen uudelleenesteröinti tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla alkoholilla RÖH, esim. happamen katalysaattorin, kuten rikkihapon, p-tolueenihapon HCl:n tai CuCl2:n läsnäollessa kiehumapisteessä.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R*, r2 ja R^ ovat vetyjä, nitraus menetelmän 2) mukaisesti tapahtuu myös sinänsä tunnetulla tavalla. Niinpä voidaan lähtöaine saattaa reagoimaan väkevän typpihapon tai väkevän typpihapon ja väkevän rikkihapon seoksen kanssa lämpötilassa, joka on välillä 0-100 °C. Nitrauksessa käytetty happo on sekä rea-genssi että liuotusaine. Käyttäessä 100 %:ista typpihappoa ja lisättäessä väkevää rikkihappoa nitroryhmät liittyvät mieluimmin 6- ja 8-asemaan, 65 %:isella typpihapolla liitetään nitroryhmä mieluimmin 6- tai 8-asemaan.
Muodostuneen nitroyhdieteen mahdollisesti jälkeenpäin suoritettava pelkistys vastaavaksi aminoyhdisteeksi tapahtuu myös sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Edullinen menetelmä on pelkistäminen vedyllä metallika-talysaattorin, kuten Raney-nikkelin, hienojakoisen platinan tai palladiumin läsnäollessa sopivalla kantaja-aineella, kuten hiilellä tai kalkilla, normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa. Mutta on myös mahdollista käyttää syntyvää vetyä, esimerkiksi käyttämällä sinkki/suolahappoa.
Näin saatu 8-aminoyhdiste voidaan halogenoida 9-asemas-sa halogeenihapolla hapettavassa liuottimessa, kuten dime-tyylisulfoksidissa. 8-aminoyhdisteestä saadaan esim. vesipitoisella bromivedyllä 8-amino-9-bromi-yhdiste. Haluttaessa voidaan aminoryhmä sitten eliminoida sinänsä tunnetulla tavalla .
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on substituoitu NR^R^-ryhmä, saatetaan sopiva 5H-pyri-midot5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoesteri, joka on 8-substi-tuoitu aminoryhmällä, sinänsä tunnetulla tavalla sopivassa liuottimessa emäksen läsnäollessa reagoimaan alkyyli- tai alkenyylihalogenidin, -tosylaatin tai -mesylaatin kanssa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta aina reaktioseok- 8 78096 sen kiehumalämpötilaan asti, edullisesti 20-120 °C:ssa.
Reaktioon sopivat kaikki proottiset ja aproottiset liuottimet edellyttäen, että ne ovat inerttejä reaktiokomponent-teihin nähden. Esimerkkeinä voidaan mainita alifaattiset alkoholit, kuten metanoli, etanoli ja propanoli, ketonit, kuten asetoni ja metyyli-isobutyyliketoni, eetterit, kuten gly-kolidimetyylieetteri ja dietyylieetteri, sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, sekä liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja N-metyylipyrrolidoni.
Sopivia emäksiä ovat kaikki vahvat orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini, 4-dimetyyliaminopyridiini, etyleeni-di-isopropyyliamiini, diatsabisykloundekaani, -nonaani ja -oktaani. Voidaan myös käyttää alkalimetallikarbonaattia, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia, sekä alkoholaatteja, kuten kalium-tert.-butylaattia.
Aminoryhmän r2 muuttaminen vastaaviksi hydroksi-, halogeeni- tai OR^-yhdisteiksi tapahtuu taas sinänsä tunnetulla tavalla Sandmeyer-reaktion mukaisesti.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden halogenointi menetelmän 7) mukaisesti tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Tätä tarkoitusta varten liuotetaan lähtöaine inerttiin liot-timeen ja saatetaan reagoimaan sopivan halogeenin, kuten kloorin tai bromin kanssa, mahdollisesti emäksisen katalysaattorin läsnäollessa 0-50 °C:n välisessä lämpötilassa. Esimerkkejä inerteistä liuottimista ovat klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, dikloorietyleeni jne. Sopivia emäksisiä katalysaattoreita ovat pyridiini ja subs-tituoidut pyridiinit, kuten 4-dimetyyliaminopyridiini. Kloorauksessa voidaan emäksinen katalysaattori jättää pois.
Jodin liittämiseksi käytetään tarkoituksenmukaisesti ei ainoastaan alkuainejodia, vaan jodin ja jodihapon seosta, jolloin reaktio edullisesti suoritetaan jääetikassa 80-100 °Csn lämpötilassa protonikatalyysiä käyttäen.
Halogeeniyhdiste, erityisesti 8-jodiyhdiste, voidaan lisäksi karbonyloida palladium(II)asetaatilla ja hiilimonoksidilla alkoholeissa, kuten esimerkiksi bentsyylialkoholis- 9 78096 ea, ja tertiäärisen amiinin, kuten esim. trietyyliamiinin, tributyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Näin saatu 8-bentsyylioksikarbonyyliyhdiste voidaan sitten tunnetulla tavalla saippuoida, uudelleenesteröidä tai saattaa reagoimaan kaavan R^R^NH mukaisen amiinin kanssa. Mutta 8-bentsyy-lioksikarbonyyliryhmä voidaan myös debentsyloida selektiivisesti hydraamalla.
Uudelleenesteröintiä varten kuumennetaan esteriä alkoholin R4OH kanssa käyttämällä mukana katalyyttisiä määriä R4ONa tai NaH 3-6 tuntia 60-120 *C:n lämpötilassa. Uudelleen-esteröinti voidaan mahdollisesti suorittaa alkoholin R4OH kanssa happamen katalysaattorin, kuten p-tolueenihapon, HCl:n tai CuCl2:n läsnäollessa. Vapaa 8-hydroksikarbonyyli-yhdiste voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa halogee-nikarbonyyliyhdisteeksi, esim. tionyylikloridin kanssa kloo-rikarbonyyliyhdisteeksi.
Halogeenikarbonyyliyhdiste voidaan taas sinänsä tunnetulla tavalla saattaa reagoimaan kaavan R^R^NH mukaisen amiinin kanssa tai kaavan R4OH mukaisen alkoholin kanssa.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden sulfoklooraus menetelmän 11) mukaisesti tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla. Tätä tarkoitusta varten saatetaan lähtöaine reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa, mahdollisesti inertin liuottimen, kuten metyleenikloridin tai kloroformin läsnäollessa. Vastaavien amiinisulfonihappojohdannaisten valmistamiseksi saatetaan näin valmistettu tuote reagoimaan R^R^NH mukaisen amiinin kanssa ja lämmitetään sitten 60-100 °C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa r2 tarkoittaa substituoitua oksadiatsolyyliryhmää, voidaan lähtöaineena käyttää vastaavaa karboksyylihappoa tai vastaavaa karboksyylihappoamidia.
Menetelmän 12) mukaisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on C(=0)0R4, sinänsä tunnetulla tavalla reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 78096
NOH
R' - C
Nsnh2 kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa tarkoittaa ryhmää
- N
-C: | ^ N - C - R'
Esimerkki 1; 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappo
Liuokseen, jossa oli 2,36 g 5-tosyyli-5H-pyrimidot5,4- b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 70 mlsssa etanolia, lisättiin tipoittain argonatmosfäärissä liuos, jossa oli 0,365 g natriumia 35 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1/2 tuntia. Jäähdytettäessä kiteytynyt sakka suodatettiin pois ja kiteytettiin uudestaan vedestä. Saanto oli 0,12 g 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyy-lihappoa, sul.p. 265-268 eC.
Etanoliemäliuoksesta eristettiin haihduttamalla ja uuttamalla etikkahappoesterillä 0,3 g 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyylisteriä (vrt. esimerkkiä 2).
Lähtöaineena käytetty 5-tosyyli-5H-pyrimido[5,4-b]indo-li-2-karboksyylihappoetyyliesteri valmistettiin seuraavalla tavalla: a) 5 g:aan 3-amino-l-tosyyli-indoli-2-karbonitriiliä lisättiin tipoittain hitaasti samalla hämmentäen ja jäillä jäähdyttäen 10 ml oksaalihappoetyyliesterikloridia. Kokkaremai-nen reaktioseos hienonnettiin samalla hämmentäen metanolin kanssa ja suodatettiin. Saanto oli 4,8 g oksaalihappomono-etyyliesteri-mono-(2-syano-l-tosyyli-3-indolyyli)amidia. Sul.p. 156-157 «C.
b) 3,2 g oksaalihappomonoetyyliesteri—mono-(2-syano-l-tosyy-li-3-indolyyli)amidia hydrattiin 480 ml:ssa etanolia samalla η 78096 lisäten 6 g Raney-nikkeliä huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Vedyn imeytyminen kesti noin 20 tuntia. Liuos, josta katalysaattori oli suodatettu pois, haihdutettiin, ja haih-dutusjäännös kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen yhtä suuria osia tolueenia ja etikkahappoesteriä. Näin saatiin 0,4 g 5-tosyyli-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteriä, jonka sul.p. oli 175-178 eC.
c) 10 g 1,4-dihydro-5-tosyyli-5H-pyrimidot5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä kuumennettiin samalla palautus jäähdyttäen argonatmosfäärissä 200 ml:ssa ksyleeniä 5 g:n kanssa 10 %:ista Pd-hiiltä 10 tuntia. Sen jälkeen poistettiin palladiumhiili ja suodos haihdutettiin, jolloin haihdu-tusjäännös uudelleenkiteyttämisen jälkeen etikkahappoesterin ja eetterin seoksesta antoi 5 g 5-tosyyli-5H-pyrimidot5,4- b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä, sul.p. 187-189 eC. Esimerkki 2: 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri 12 g 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoa (esimerkki 1) suspendoitiin 50 ml:aan etanolia ja kuumennettiin samalla lisäten 1,1 ml väkevää rikkihappoa argonatmosfäärissä 8 tuntia samalla palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen reaktio-seos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja veteen. Metyleenikloridi£aasi pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Haihdutus jäännös kiteytettiin uudestaan etanolista. Saanto 1,1 g 5H-pyrimidot5,4-b]indoli-2-karbok-syylihappoetyyliesteriä, sul.p. 244-246 °C.
Esimerkki 3; 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappo-n-propyylieste-ri 0,5 g 5H-pyrimidot5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyy-liesteriä (esimerkki 2) kuumennettiin 5 mltssa n-propanolia käyttäen mukana spaattelinkärjellistä p-tolueenisul£onihap-poa 45 tuntia samalla palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen reak-tioseos haihdutettiin ja kiteytettiin uudestaan isopropano-lista käsittelemällä aktiivihiilellä.
Saanto 0,15 g 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyyli-happo-n-propyyliesteriä, sul.p. 222-224 eC.
12 78096
Esimerkki 4: 6.8- dinitro-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karbosyylihappo 0,1 g 5H-pyrimidoI5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoa (esimerkki 1) liuotettiin 1 ml:aan 100 %sista typpihappoa ja 0,5 ml:aan väkevää rikkihappoa ja hämmennettiin yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekä yhden tunnin ajan 60 °C:ssa. Kahden päivän jälkeen reaktioseoe kaadettiin jäihin, saostuneet kiteet liuotettiin natriumhydroksidiin ja kiteet saos-tettiin uudestaan liuoksesta hapottamalla typpihapolla. Saanto oli 0,05 g 6,8-dinitro-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboks-yylihappoa, sul.p. 269-272 °C.
Esimerkki 5: 6.8- dinitro-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyy-liesteri
Argonatmoefäärissä kuumennettiin 0,2 g 6,8-dinitro-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoa (esimerkki 5) 20 ml:ssa etanolia lisäten 1 ml väkevää rikkihappoa, samalla palautus jäähdyttäen 8 tuntia. Sen jälkeen liuos väkevöitiin puoleen ja liuotettiin metyleenikloridiin. Liuos pestiin ensin vedellä, sen jälkeen natriumbikarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen uudestaan vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Saanto oli 0,18 g 6,8-dinitro-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-kar-boksyylihappoetyyliesteriä, sul.p. 295-299 “C.
Esimerkki 6: 6- ja 8-nitro-5H-pyrimdo[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyy-liesteri 0,325 g 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyy-liesteriä (esimerkki 2) hämmennettiin 6 ml:ssa 65 %:ista typpihappoa 15 minuuttia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen tunnin ajan 70 °C:ssa. Sen jälkeen reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin etikkahappoesterillä. Kerätyt etikka-happouuttet haihdutettiin ja haihdutus jäännös kromatografoi-tiin piihappogeelillä käyttäen yhtä suuria osia metyleeni-kloridia ja asetonia sisältävää seosta. Tällöin saatiin 0,12 g 6-nitro-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyli-esteriä (sul.p. 318-325 °C) ja 0,023 g 8-nitro-5H-pyrimido- i3 7 8096 [5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä, sul.p. 304-306 eC.
Esimerkki 7: 8-amino-5H-pyrimido[5, 4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyylies-teri 1,5 g 8-nitro-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteriä (esimerkki 6) hydrattiin 90 ml:ssa seosta, jossa oli yhtä suuret osat tetrahydrofuraania ja metano-lia lisäämällä 0,21 g 10 %:ista palladiumhiiltä normaalilämpötilassa ja 70 bar'in vetypaineessa. Liuos, josta katalysaattori oli poistettu, haihdutettiin, haihdutusjäännös liuotettiin etikkahappoesteriin ja pieneen määrään etanolia, suodatettiin ja haihdutettiin 3/4:aan. Sakkana saatiin 0,400 g 8-amino-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyy1ihappoetyy1i-esteriä, sul.p. 256-258 °C.
Esimerkki 8i 8-diallyyliamino-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihap-poetyyliesteri 0,4 g 8-amino-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteriä (esimerkki 7) hämmennettiin 8 ml:ssa etanolia 0,16 ml:n kanssa diatsabisykloundekaania ja 0,25 ml:n kanssa allyylibromidia argonatmosfäärissä 5 tuntia 50-60 °C:ssa. Sen jälkeen reaktioliuos haihdutettiin, ja haihdutus jäännös liuotettiin etikkahappoesteriin. Tämä liuos pestiin ensin vedellä, sen jälkeen natriumbikarbonaattiliuok-sella ja lopuksi taas vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatiin 0,18 g 8-diallyyliamino-5H-pyrimido-[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä, sul.p. 188-190 eC.
Esimerkki 9t 8-jodi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karbcksyylihappoetyylieste-ri 2 g 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyli-esteriä (esimerkki 2) 20 ml:ssa jääetikkaa sekoitettiin 0,5 ml:n kanssa vettä, 0,12 ml:n kanssa väkevää rikkihappoa, 336 mg:n kanssa jodihappoa ja 878 mg:n kanssa jodia, ja seosta 14 78096 hämmennettiin 2,5 tuntia 90 °C:ssa. Väkevöimisen jälkeen sekoitettiin 50 ml:n kanssa vettä, ja seos tehtiin varovaisesti alkaliseksi ammoniakilla ja suodatettiin. Saatiin 2,81 g 8-jodi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyylies-teriä, sul.p. 264-266 eC.
Esimerkki 10: 8-bromi-5H-pyrimido [5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyli-esteri 1,15 g 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyy-liesteriä (esimerkki 2) liuotettiin 50 ml:aan kloroformia ja 5,3 mliaan pyridiiniä ja siihen sekoitettiin tipoittain 1 g (0,33 ml) bromia 10 mlsssa kloroformia huoneen lämpötilassa. Kuuden tunnin sekoittamisen jälkeen liuos väkevöitiin, tiiviste liuotettiin 30 ml saan vettä ja tehtiin alkaliseksi ammoniakilla, minkä jälkeen siihen kerrostettiin etikkahappo-esteriä, seos ravisteltiin ja suodatettiin. Saatiin 0,86 g 8-bromi-5H-pyrimidot 5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyylies-teriä, sul.p. 286-290 °C (hajoten).
Esimerkki 11; 8-N,N-dimetyylisulfoniamido-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-kar-boksyylihappoetyyliesteri 486 mg 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyy-liesteriä (esimerkki 2) lisättiin hitaasti 4 eC:ssa 2 mitään kloorisulfonihappoa. Sen jälkeen kuumennettiin varovaisesti 80 °Csseen ja hämmennettiin vielä 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seos lisättiin tipoittain 25 mliaan jäitä (voimakas reaktio). Sen jälkeen neutraloitiin 40 %:isella vesipitoisella dimetyyliaminoliuoksella. Liukenematon jäännös suodatettiin pois ja suodos ravisteltiin 3 kertaa kulloinkin 50 ml s 11a etikkahappoesteriä. Orgaaniset faasit pestiin kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin kalsiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Tiiviste kromatografoitiin piihappogeelillä käyttäen mety-leenikloridi/etanolia suhteessa 10:1 eluointlaineena ja saatiin 105 mg 8-N,N-dimetyylisulfoniamido-5H-pyrimido[5,4-b]-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä, sul.p. 299-301 eC (hajoten).
li is 7 8096
Esimerkki 12: 8-bentsyylioksikarbonyyli-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboks-yylihappoetyyliesteri 700 mg 8-jodi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteriä (esimerkki 9) kuumennettiin 12 ml:ssa bentsyylialkoholia 0,5 ml:n kanssa tri(n)butyyliamiinia hii-limonoksidiatmosfäärissä 110 °C:ssa, sekoitettiin 20 mg:n kanssa palladium(II)aeetaattia ja hämmennettiin 3 tuntia 110 °C:ssa. Bentsyylialkoholin poistislaamisen jälkeen öljypump-putyhjössä liuotettiin dimetyyliformamidiin ja etanoliin, ja katalysaattori suodatettiin pois. Sen jälkeen jäännös väke-vöitiin, hämmennettiin etanolin kanssa ja suodatettiin. Saatiin 501 mg 8-bentsyylioksikarbonyyli-5H-pyrimido[5,4-b]in-doli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä, sul.p. 271-272 eC. Esimerkki 13: 8-hydroksikarbonyyli-5-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteri 1,18 g 8-bentsyylioksikarbonyyli-5H-pyrimido[5,4-b]in-doli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä (esimerkki 12) hydrat-tiin seoksessa, jossa oli 60 ml N-metyyli-pyrrolidonia 20 ml metanolia ja 10 ml IN suolahappoa, 498 mg:n kanssa palladium-hiiltä (10 %) 2 tuntia huoneen lämpötilassa 1 bar'in vety-paineessa. Suodatettiin piihappogeelillä ja jäännös väkevöi-tiin. Jäännös hämmennettiin etikkahappoesterin, etanolin ja petrolieetterin seokseen, ja saatiin 900 mg 8-hydroksikarbon-yyli-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyylieste-riä hydrokloridin muodossa.
Esimerkki 14: 8-kloorikarbonyyli-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteri 184 mg 8-hydroksikarbonyyli-5H-pyrimido[5,4-b]-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä (esimerkki 14) kuumennettiin samalla palautusjäähdyttäen 5 ml:ssa tionyylikloridia käyttämällä mukana yksi tippa dimetyyliformamidia. Väkevöimisen jälkeen seos saatettiin reagoimaan edelleen ilman puhdistamista.
ie 78096
Esimerkki 15; 8-N,N-dimetyylikarbamoyyli-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-kar-boksyylihappoetyyliesteri 180 mg 8-kloorikarbonyyli-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä (esimerkki 14) suspendoitiin 5 mlraan absoluuttista tetrahydrofuraania ja sekoitettiin sitten tipoittain dimetyyliamiinin 1 molaarisen tetrahydrofu-raaniliuoksen kanssa pH-arvossa 8 ja 4 °C:n lämpötilassa.
Sen jälkeen hämmennettiin 2 tuntia 4 °C:ssa. Siirrettiin veteen ja suodatettiin. Jäännös hämmennettiin etikkahappoeste-ri/etanoliin, jolloin saatiin 90 mg 8-N,N-dimetyylikarbamo-yyli-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyylieste-riä, sul.p. 289-292 °C (hajoten).
Esimerkki 16; 8-N,N-diallyylikarbamoyyli-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-kar-boksyylihappoetyyliesteri
Otsikkoyhdite valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkissä 15.
Esimerkki 17; 8-etoksikarbonyyli-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteri
Suspensioon, jossa oli 150 mg 8-kloorikarbonyyli-5H-pyrimidot5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä (esimerkki 14) 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin trietyyli-amiinin liuos etanolissa pH-arvoon 8 asti ja 4 °C:n lämpötilassa. Sen jälkeen hämmennettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, ja seos väkevöitiin. Jaettiin etikkahappoesteri/laimennettuun ammoniakkiin, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin. Kromato-grafoitiin piihappogeelillä metyleenikloridi/etanolilla 10:1 eluointiaineena, minkä jälkeen saatiin 70 mg 8-etoksikarbon-yyli-5H-pyrimidot 5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä .
17 78096
Esimerkki 18; 8-metyylitio-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyy-liesteri 400 mg 8-amino-5H-pyrimidol5,4-b]indoli-2-karboksyyli-happoetyyliesteriä (esimerkki 7) kuumennettiin 4,8 ml:ssa dimetyylisulfidia argonatmosfäärissä 80 °C:seen. Sen jälkeen sekoitettiin 2,8 ml:n kanssa isoamyylinitriittiä, ja kuumennettiin 80 °C:ssa tunnin ajan. Väkevöimisen jälkeen kroma-tografoitiin piihappogeelillä käyttäen metyleenikloridi/eta-nolia 10:1 eluoimisaineena. Sopivien fraktioiden uudelleen-kiteyttämisen jälkeen saatiin 130 mg 8-metyylitio-5H-pyrimi-do[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyylieeteriä, sul.p. 265-266 °C.
Esimerkki 19: 8- amino-9-bromi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteri 1 g 8-amino-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihap-poetyyliesteriä (esimerkki 7) sekoitettiin niin suuren määrän kanssa dimetyylisulfoksidia että muodostui kirkas liuos.
. . Sen jälkeen lisättiin tipoittain 0-5 °C:ssa vastaava määrä 48 %:ista vesipitoista bromivetyä, ja sen jälkeen hämmennettiin vielä 2 tuntia tässä lämpötilassa. Saatiin 8-amino-9-bromi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä .
Esimerkki 20: 9- bromi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyylies-ter i
Suspensioon, jossa oli 1 g 8-amino-9-bromi-5H-pyrimido-[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä 70 ml:ssa etanolia, lisättiin 1,8 ml isoamyylinitriittiä. Seosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen yhden tunnin ajan ja väkevöitiin sen jälkeen. Saanto: 0,2 g 9-bromi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteriä.
is 78096
Esimerkki 21: 9-metoksi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyli-liesteri
Yhdiste valmistettiin 3-amino-4-metoksi-l-tosyyli-indo-li-2-karbonitriilistä esimerkeissä 1 ja 2 selitetyn menetelmän avulla.
Lähtöaineena tarvittava 3-amino-4-metoksi-l-tosyyli-in-doli-2-karbonitriili valmistettiin 2-amino-6-metoksibentso-nitriilistä kirjallisuudessa 3-amino-l-tosyyli-indoli-2-kar-bonitriilin valmistamiseksi tunnetulla tavalla (Kenneth Clarke, William Richard Fox ja Richard M. Scrowston: J.Chem. Res. 1980 (2) 833-847).
Vastaavalla tavalla mutta lähtien 2-amino-4-metoksi-bentsonitriilistä valmistettiin 7-metoksi-5H-pyrimido[5,4-b)indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri.
Esimerkki 22: 9-hydroksi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyy-liesteri
Suspensioon, jossa oli 0,52 g 9-metoksi-5H-pyrimido-[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappetyyliesteriä (esimerkki 21) 50 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 4 ml booritribromidin 1 molaarista metyleenikloridiliuosta. Reaktioseosta hämmennettiin yli yön argonatmosfäärissä. Sen jälkeen lisättiin tipoittain, samalla jäähdyttäen jäävedellä, 2 ml etanolia reaktioseokseen. Lisättiin 500 ml eetteriä, minkä jälkeen 9-hydroksi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyli-esterin sakka suodatettiin pois.
Esimerkki 23: 9-bentsyylioksi-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappo-etyyliesteri
Argonatmosfäärissä hämmennettiin liuos, jossa oli 0,2 g 9-hydroksi-5H-pyrimidot5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyli-esteriä (esimerkki 22) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia 0,2 g:n kanssa kaliumkarbonaattia 20 minuutin ajan. Sen jälkeen lisättiin 0,18 g bentsyylikloridia. Seosta hämmennettiin taas argonatmosfäärissä yli yön. Sen jälkeen haihdutettiin mah i9 78096 dollisimman huolellisesti tyhjössä. Haihdutus jäännös hämmennettiin veden kanssa. Veteeniiukenemattomasta osasta saatiin kromatografoinnin jälkeen piihappogeelillä (eluointiaine me-tyleenikloridi/etanoli = lOsl) haluttu 9-bentsyylioksi-5H-pyrimidol5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteri. Esimerkki 24: 8-diallyyliamino-2-(3-etyyli-l,2,4-oksadiasol-5-yyli]-5H-py-rimidot5,4-b]indoli A. 150 mg 8-diallyyliamino-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-kar-boksyylihappoetyyliesteriä hydrolysoitiin 25 ml:ssa 90 %:ista etanolia ja 200 mg:11a KOH. Saanto 130 mg 8-diallyyliamino-5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoa.
B. 400 mg propioniamidoksiimia lisättiin 8-diallyyliamino-5H-pyrimido[5f4-b]indoli-2-karboksyylihappoon sen jälkeen kun tämä oli saatettu reagoimaan 1,5 mmoolin kanssa (6 ml) tionyyli-imidatsolia kuivassa THF:ssa (tetrahydrofuraani). Seoksen annettiin seistä yön yli, minkä jälkeen se haihdutettiin. Haihdutusjäännökseen lisättiin 20 ml tolueenia, ja seosta kuumennettiin samalla palautusjäähdyttäen noin 2 tuntia. Lämmin seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 62 mg 8-diallyyliamino-2-(3-etyyli-l,2,4-oksa-diatsol-5-yyli)-5H-pyrimido[5,4-b]indolia. Sul.p. 175-184 eC.
Vastaavalla tavalla valmistettiin: 2-(3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-5H-pyrimido[5,4-b]indoli (sul.p. 250-257 eC) 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karbok-syylihappoetyyliesteristä, ja 2,8-di-[3-etyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli]-5H-pyrimido[5,4-b]indoli, sul.p. 244-257 eC 8-etoksikarbonyyli-5H-pyrimido-[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä.
Esimerkki 25:
8-fenoksi-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoetyyli-esteri, sul.p. 136-139eC
Valmistus tapahtuu esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti lähtien 2-amino-5-£enoksi-l-tosyyli-indoli-3-karbonitriilistä, jonka sul.p. on 224-226eC.

Claims (1)

  1. 20 78096 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten substituoi-tujen 5H-pyrimido[5,4-b]indoli-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava I on R3 <A coor WOT 1' H jossa R on Ci_5~alkyyli, R1 tarkoittaa vetyä tai nitroa, tarkoittaa vetyä, halogeenia, nitroa, ryhmää -O - N < « ^ N - C - R’ jossa R’ on Ci_3~alkyyli, ryhmää OR4, SR4, C(=0)-0R4, joissa R4 on vety, Ci_5~alkyyli, bentsyyli tai fenyyli, ryhmää C(=0)-NR^R^, S02NR^R^ tai NR^R^, joissa R® ja R^ ovat vety, Ci_5~alkyyli tai C3_5-alkenyyli ja r3 tarkoittaa vetyä, halogeenia tai ryhmää OR^, jossa R^ on vety, Ci_3-alkyyli tai bentsyyli, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R tarkoittaa etyyliä, kaavan II mukainen yhdiste ©of2 cocn i tosyyli saatetaan reagoimaan oksaalihappoetyyliesterikloridin kans- 2i 7 8 0 9 6 sa, jolloin saadaan kaavan III mukainen oksaalihappomono- etyyliesteri-mono-(2-syano-l-tosyyli-3-indolyyli)amidi H ^ cooc^h,. (orT s ° tosyyli joka hydrataan, jolloin saadaan kaavan IV mukainen 5-tosyy- 1i-5H-pyr i mido[5,4-b]indoli-2-karbok syy1ihappoetyyli-ester i, C00CoHc tOpör i tosyyli jonka jälkeen poistetaan tosyylisuojaryhmä, ja haluttaessa 1. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on määritelmän puitteissa muu kuin etyyli, vaihtoesteröi-dään kohdassa a) saatu etyyliesteri tai 2. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rl ja/tai R^ on nitro, nitrataan kohdassa a) saatu yhdiste, tai 3. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on amino, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on nitro, tai 4. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on amino ja R^ on halogeeni, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on amino ja R^ on vety, halogenoidaan o-asemas-sa, tai 5. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on dialkyyli- tai dialkenyyliamino, kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 on amino, amino alkyloidaan tai alke- 22 7 8 0 9 6 nyloidaan, tai 6. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on halogeeni, OR4 tai SR4, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on amino, saatetaan reagoimaan laimennetun rikkihapon, halogeenivetyhapon kupari (I)halogenidin läsnäollessa, R4OH:n tai (R^^Srn kanssa, tai 7. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 tai R^ on halogeeni, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R^ ovat vetyjä, halogenoidaan, tai 8. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on C(=0)-0R4, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on halogeeni, karbonyloidaan sopivassa alkoholissa ja saatu yhdiste haluttaessa saippuoidaan, uudelleenesteröidään tai amidoidaan, tai 9. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on hydroksikarbonyyli, vastaava kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on bentsyylioksikarbonyyli, debentsyloidaan selektiivisesti hydraamalla, tai 10. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on OR4 tai NR^r?, kohdassa 9) saatu yhdiste muutetaan vastaavaksi halogeenikarbonyyliyhdisteeksi, ja tämä saatetaan reagoimaan kaavan R4OH mukaisen alkoholin tai kaavan R^R^NH mukaisen amiinin kanssa, tai 11. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on S02Nr6r7, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, saatetaan reagoimaan kloorisulfonihapon kanssa, ja näin saatu kloorisulfonyyliyhdiste saatetaan reagoimaan kaavan R^R^NH mukaisen amiinin kanssa, jolloin kohdissa 6)-11) R4, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavan I yhteydessä, tai 12. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 tarkoittaa ryhmää 23 7 8 0 9 6 *0 - N < 11 ^N - C - R' jossa R' on Ci_3-alkyyli, kohdassa 8) saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan NOH >· \nh2 mukaisen amidoksiimin kanssa, jossa R' tarkoittaa Ci_3-alkyyliäf tai 13. kaavan 1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on OH, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on OR5, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä, hydrolysoidaan, tai 14. kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R3 on OR5, jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä paitsi vetyä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on hydroksi, saatetaan reagoimaan sopivan halogenidin kanssa. Förfarande för framställning av farmaceutiskt användba-ra substituerade 5H-pyrimido[5,4-b]indol-2-karboxylsyror med den allmänna formeln I 24 7 8 0 9 6 R3 R2 .✓Ρχ. ^N>\ C00R i vilken R är Ci_5~alkyl, Rl betecknar väte eller nitro, R^ betecknar väte, halogen, nitro, en grupp yO - N -c I - C - R* i vilken R1 är Ci_3~alkyl, en grupp OR^, SR^, C(=0)-0R^, i vilka R^ är väte, Ci_5~alkyl, bensyl eller fenyl, en grupp C(=0)-NR6R7, S02NR6r7 eller NR6R7, i vilka R6 och R7 är väte, Ci_5~alkyl eller C3_5~alkenyl och R^ betecknar väte, halogen eller en grupp OR^, i vilken R^ är väte, Ci_3~alkyl eller bensyl, kännetecknat därav, att a) för framställning av en förening med formeln I, i vilken R betecknar etyl, en förening med formeln II _^nh2 κ5Ί jf (ii) tosyl omsätts med oxalsyraetylesterklorid, varvid erhälls oxal-syramonoetylester-mono-(2-cyano-l-tosyl-3-indolyl)amid med formeln III 25 7 8 0 9 6 H N. . COOC-H,- (onC i Nsv//^n/i:n 0 tosyl son hydreras, varvid erhälls 5-tosyl-5H-pyrimidoi5,4-bJ- indol-2-karboxylsyraetylester med formeIn IV COOC-Hj. (susr - tosyl varefter avlägenas tosylskyddsgruppen, och, om sä önskas 1. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R inom definltionen är annat än etyl, omförestras den i punkten a) erhällna etylestern, eller 2. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R* och/eller R2 är nitro, nitreras den i punkten a) er-hällna föreningen, eller 3. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R2 är amino, reduceras en förening med formeln I, i vilken R2 är nitro, eller 4. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R2 är amino och R^ är halogen, halogeneras en förening med formeln I, i vilken R2 är amino och R^ är väte, i o-ställningen, eller 5. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R2 är en dialkyl- eller dialkenylamino, alkyleras eller alkenyleras amino i en förening med formeln I, i vilken R2 är amino, eller 6. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R2 är halogen, OR4 eller SR4# omsätts en förening med 26 78096 formeln I, i vilken R2 är amino, med utspädd svavelsyra, halogenvätesyra i närvaro av koppar(I)halogenid, R4OH eller (R4)2S, eller 7. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R^ eller R^ är halogen, halogeneras en förening med formeln I, i vilken R^ och R^ är väte, eller 8. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R^ är C(=0)-0R4, karbonyleras en förening med formeln I, i vilken R2 är halogen, i en lämplig alkohol, och den erhällna föreningen, om sä önskas, förtvälas, omförest-ras eller amideras, eller 9. för framställning av en förening med formeln I, i vilken r2 är hydroxikarbonyl, debensyleras den motsvarande föreningen med formeln I, i vilken R2 är bensyloxikarbo-nyl, genom att hydrera selektivt, eller 10. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R2 är OR4 eller NR^R7, omvandlas den i punkten 9) erhällna föreningen tili den motsvarande halogenkarbonyl-föreningen, och denna omsätts med en alkohol med formeln R4OH eller en amin med formeln r6r7nh, eller 11. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R2 är SO2NR6R7, omsätts en förening med formeln I, i vilken R^ är väte, med klorsulfonsyra och den sä erhällna klorsulfonylföreningen omsätts med en amin med formeln r6r7nh, varvid i punkterna 6)-11) R4, R^ och R7 betecknar det-samma som vid formeln I, eller 12. för framställning av en förening med formeln I, i vilken R^ betecknar en grupp .O - N -= I! S^N - C - R' omsätts en i punkten 8) erhällen förening med en amid-oxim med formeln
FI834585A 1982-12-16 1983-12-14 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara substituerade 5h-pyrimido/5,4-b/indol-2-karboxylsyraestrar. FI78096C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823246932 DE3246932A1 (de) 1982-12-16 1982-12-16 Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
DE3246932 1982-12-16

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI834585A0 FI834585A0 (fi) 1983-12-14
FI834585A7 FI834585A7 (fi) 1984-06-17
FI78096B true FI78096B (fi) 1989-02-28
FI78096C FI78096C (fi) 1989-06-12

Family

ID=6181055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI834585A FI78096C (fi) 1982-12-16 1983-12-14 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara substituerade 5h-pyrimido/5,4-b/indol-2-karboxylsyraestrar.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4564610A (fi)
EP (1) EP0115248B1 (fi)
JP (1) JPS59130288A (fi)
AT (1) ATE50580T1 (fi)
DE (2) DE3246932A1 (fi)
DK (1) DK573383A (fi)
ES (2) ES8406484A1 (fi)
FI (1) FI78096C (fi)
IE (1) IE56402B1 (fi)
NO (1) NO834609L (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3943225A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Schering Ag Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
DK0552237T3 (da) * 1990-10-09 1993-07-28 Neurogen Corp Visse cycloalkyl- og azacycloalkyl-pyrrolopyrimidiner, en klasse af ligander for GABA-receptorer i hjernen
US5585490A (en) * 1991-10-08 1996-12-17 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5367077A (en) * 1992-04-08 1994-11-22 Neurogen Corporation Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands
AU4117493A (en) * 1992-04-08 1994-11-21 Neurogen Corporation Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands
US5286860A (en) * 1992-11-12 1994-02-15 Neurogen Corporation Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5484944A (en) * 1993-10-27 1996-01-16 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
US6211365B1 (en) 1996-01-19 2001-04-03 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US5804686A (en) * 1996-01-19 1998-09-08 Neurogen Corporation fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
AU2218997A (en) 1996-03-22 1997-10-10 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US5723462A (en) * 1996-04-26 1998-03-03 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
JP2001511798A (ja) 1997-02-13 2001-08-14 ゼネカ・リミテッド オキシド−スクアレンシクラーゼ抑制剤として有用な複素環化合物
EP0966462B1 (en) 1997-02-13 2003-06-11 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
GB9715895D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9716656D0 (en) * 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902455D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902989D0 (en) 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
MXPA02001709A (es) 1999-08-31 2002-10-23 Neurogen Corp Pirrolocarboxamidas fusionadas: ligandos receptores de acido gaba-aminobutirico cerebral.
US20050014939A1 (en) * 1999-08-31 2005-01-20 Neurogen Corporation Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands
AU2005311925A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as PPAR PPAR active compounds
KR20080047591A (ko) * 2005-09-07 2008-05-29 플렉시콘, 인코퍼레이티드 Ｐｐａｒ 조절인자로서 사용하기 위한 1,3-이치환된 인돌유도체
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
CA2882826A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635975A (en) * 1969-11-04 1972-01-18 American Home Prod Pyrrolo(2 3-d 4 5-d')dipyrimidine derivatives
SU525677A1 (ru) * 1974-10-01 1976-08-25 Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе Способ получени производных 4оксопиримидо /5,6-в/ индола
JPS6037678B2 (ja) * 1976-06-24 1985-08-27 日本放送協会 連続符号判別方式
FR2455039A1 (fr) * 1979-04-26 1980-11-21 Synthelabo Pyrimido et imidazo-pyrido-indole-diones et leur application en therapeutique
JPS57123180A (en) * 1980-12-17 1982-07-31 Schering Ag 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same

Also Published As

Publication number Publication date
ES528115A0 (es) 1984-08-01
FI834585A0 (fi) 1983-12-14
FI78096C (fi) 1989-06-12
EP0115248A1 (de) 1984-08-08
ATE50580T1 (de) 1990-03-15
US4564610A (en) 1986-01-14
IE56402B1 (en) 1991-07-17
DE3381245D1 (de) 1990-04-05
NO834609L (no) 1984-06-18
ES529235A0 (es) 1984-10-01
EP0115248B1 (de) 1990-02-28
DE3246932A1 (de) 1984-06-20
IE832956L (en) 1984-06-16
ES8407320A1 (es) 1984-10-01
JPS59130288A (ja) 1984-07-26
FI834585A7 (fi) 1984-06-17
ES8406484A1 (es) 1984-08-01
DK573383D0 (da) 1983-12-13
DK573383A (da) 1984-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78096B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara substituerade 5h-pyrimido/5,4-b/indol-2-karboxylsyraestrar.
Ferland et al. Synthesis of derivatives of isoindole and of pyrazino [2, 1-a] isoindole
EP1401812B1 (en) 4-piperazinylindole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
IE53931B1 (en) 3-substituted beta-carbolines, process for their production and compositions containing them
IE914518A1 (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical¹compositions containing them and process for preparing same
NO155055B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive baa-carbolin-3-carboxylsyrederivater.
NO301369B1 (no) 1-aminoetylindolderivater
US5340817A (en) Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds
Walser et al. Pentacyclic triazolodiazepines as PAF‐antagonists
EP0251732A2 (en) Process for the preparation of 2-halogenated ergoline derivatives
FI79110C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-karboxyl- och -alkoxikarbonylsubstituerade 4-metoximetyl- -karbolin -3-karboxylsyraetylesterderivat, som aer anvaendbara som psykofarmaceutiska medel.
CA1137478A (en) Vincadifformine synthesis process
FI76800C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-imidazolyl)pyrrolo/3,2-ij/kinoliner och 2-(2-imidazolyl)azepino /3,2,1-hi/indoler, vilka aer antagonister mot 2-adrenergiska receptorer.
TANIGUCHI et al. Formation and reactions of the cyclic tautomers of tryptophans and tryptamines. VII. Hydroxylation of tryptophans and tryptamines
Hester Jr et al. Pyrrolo [3, 2, 1-jk][1, 4] benzodiazepines and pyrrolo [1, 2, 3-ef][1, 5] benzodiazepines which have central nervous system activity
Yeh et al. Liquid-phase parallel synthesis of tetrahydro-β-carbolines
US3944582A (en) Carbamates of ergolines
US3314942A (en) 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles
JPH0759580B2 (ja) ５，６，７，８―テトラヒドロ―β―カルボリン誘導体及びその製法
Maryanoff et al. Azepinoindole derivatives with high affinity for brain dopamine and serotonin receptors
CN115703712A (zh) 5,8-二氨基-3,4-二氢-2h-1-萘酮的合成方法以及其中采用的中间体化合物
AU592637B2 (en) Novel ergolene derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
McKay et al. Analogues of Psilocin and Lysergic Acid Diethylamide I. Chloro, Nitro, and Amino Derivatives of 3-SUBSTITUTED Indoles
Bossio et al. Studies of isocyanides and related compounds. Synthesis of a novel class of furan derivatives
Werner et al. Thianaphtheno [3, 2-b] indoles

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT