FI77647B - Foerfarande foer tillverkning av terapeutiskt anvaendbara fenetylaminderivat. - Google Patents

Description

! 77647

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fenetyyliamii-nijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee substituoitujen fenetyyliamiinijoh-5 dannaisten valmistusta, jotka ovat keskushermostoon vaikuttavia, masennustiloja ehkäiseviä aineita.

Julkaisusta Mutak et ai., Acta Pharm. Jugosl. 31 (1981) 17-26 tunnetaan 2-aryyli-2-sykloheksenyyli-etyy-liamiineja ja 2-aryyli-2-sykloheksyylietyyliamiineja.

10 Näistä tunnetuista yhdisteistä puuttuu ryhmä -OR^, joka on keksinnön mukaisissa yhdisteissä olennainen anti-dep-ressiivisen aktiivisuuden kannalta. Kyseiset tunnetut yhdisteet ovat analgeettisia aineita eivätkä antidepressiivisiä yhdisteitä, kuten keksinnön mukaiset yhdisteet.

15 Julkaisusta Mutak et ai., Acta Pharm. Jugosl. 31 (1981) 143-150 tunnetaan sykloalkenyylibutyyliamiineja, jotka on myös ilmoitettu analgeettisesti aktiivisiksi.

DE-kuulutusjulkaisusta 1 124 485 tunnetaan yhdisteitä, joilla on kaava: 20 v 25 jossa ja R2 merkitsevät vetyä, hydroksia, metyylimetok-sia tai metyleenidioksia; X muodostaa metyleeniryhmän ja keskushiiliatomin kanssa 3-6 hiiliatomia sisältävän syklo-alkaanirenkaan; R^ on vety tai alempi alkyyli; ja R^ ja 30 R5 merkitsevät vetyä, tyydytettyä tai tyydyttymätöntä al-kyyliä tai sykloalkyyliä tai yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat heterosyklin.

Mainitusta DE-julkaisusta tunnettujen yhdisteiden rakenne poikkeaa keksinnön mukaisista yhdisteistä siinä, 35 että ryhmän X sisältävässä sykloalkyyliosassa ei ole hap-pipitoista substituenttia eikä tämä sykloalkyyliosa ole 2 77647 etaanin substituentti. Lisäksi nämä yhdisteet ovat CNS-stimulantteja, mikä poikkeaa täysin keksinnön mukaisten yhdisteiden antidepressiivisestä aktiivisuudesta.

FI-patenttijulkaisussa 52 973 on kuvattu emäksises-5 ti substituoituja tertiäärisiä butanoleja, joilla on ilmoitettu olevan esim. rauhoittava, antiemeettinen ja mahahaavaa estävä vaikutus. Näiden yhdisteiden terapeuttinen vaikutus poikkeaa siten keksinnön mukaisten yhdisteiden antidepressiivisestä vaikutuksesta.

10 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten terapeuttisesti käyttökelpoisten fenetyyliamiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, , 5 /R1 f ^R2 20 6 2 !'. jossa kaavassa pisteviiva esittää valinnaista sidos- / ta, : Rj on vety tai alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; 25 R4 on vety tai alkanoyyli, jossa on 2-6 hiiliatomia; * R5 on vety, hydroksyyli, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliato mia, alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, halogeeni, tri-fluorimetyyli, amino tai nitro; R6 on vety, alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai halo-30 geeni; R7 on vety tai alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja n on jokin kokonaisluvuista 0, 1, 2, 3 tai 4 , R-j on vety tai alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

35 Edullisimpia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa R5 ja Rg ovat meta- tai para-asemissa ja n on 2.

Il 3 77647

Yhdisteet, joissa R4 on alkanoyyli, jossa on 2-6 hiiliatomia, eivät tässä käytetyissä koemenetelmissä ole yhtä tehokkaita kuin vastaavat johdannaiset, joissa on vapaa hydroksiryhmä. Pitkäaikaisen hoidon yhteydessä asyyli-5 oksi-johdannaiset vaikuttavat kuitenkin lääke-esiasteina asyyliryhmän poistuessa in vivo joko mahassa happamen hyd-rolyysin vaikutuksesta tai entsymaattisesti.

Tämän keksinnön mukaisten emäksisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja muodos-10 tetaan mukavasti antamalla vapaan emäksen reagoida ekvi-valenttimäärän kanssa mitä tahansa happoa, joka muodostaa ei-toksisen suolan. Valaisevia esimerkkejä hapoista ovat joko epäorgaaniset tai orgaaniset hapot, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fumaarihappo, maleiinihappo, meripihkahap-15 po, rikkihappo, fosforihappo, viinihappo, etikkahappo, sitruunahappo, oksaalihappo ja näiden kaltaiset hapot. Paren-teraaliseen antoon käytetään ensisijaisesti vesiliukoisia suoloja, joskin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen vapaa emäskin soveltuu annettaessa yhdisteet suun kautta 20 tai parenteraalisesti. R,-:n tai R^:n esittämän halogeeni-substituentin piiriin on tarkoitus sisällyttää kloori-, bromi-, jodi- tai fluorisubstituentit.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että 25 a) pelkistetään amidi, jonka kaava on “ -Λ.

R6 (CH2'n jossa R^, R2, Ry ja n ovat edellä määriteltyjä, piste-viiva merkitsee tyydyttämätöntä sidosta, R5 ja R^ ·:*·; 35 ovat edellä määriteltyjä ja kun on amino tai hyd- 4 77647 roksyyli, se on N-suojattu amino tai O-suojattu hydroksi, edellyttäen, että mainittu pelkistys suoritetaan selektiivisesti aluminiumhydridillä pisteviivan merkitessä renkaan tyydyttymätöntä sidosta; tai 5 b) pelkistetään nitriili, jonka kaava on

CN

I °H

10 -Γ ^ jossa R5, Rg, R?, n ja pisteviiva ovat edellä kohdassa a) määriteltyjä, primäärisen amiinin valmistamiseksi, minkä jälkeen seuraa N-mono- tai di-alkylointi ja sen jälkeen suojauksen poisto ryhmästä silloin, kun se on N- tai 0-suo-15 jattUj ja sen jälkeen haluttaessa menetelmillä a tai b saatu tuote asyloidaan 2-6 hiiliatomia sisältävän alkaaniha-pon aktiivisella johdannaisella, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on alkanoyyli, tai Rg-ryhmän ol-20 lessa amino se diatsotoidaan käsittelemällä nitriitillä tai nitriilillä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rjj on nitro, tai saatu kaavan (I) mukainen raseeminen yhdiste jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen tavanomaisilla menetelmillä.

25 Lähtöaineena käytetty nitriili valmistetaan antamalla sykloalkanonin tai sykloalkenonin reagoida sopivasti substi-tuoidun (orto tai para)fenyyliasetonitriili-anionin kanssa noudattamalla Sauvatre'n ym:n menetelmää, Tetrahedron 34, 2135 (1978), minkä jälkeen seuraa nitriilin pelkistys (kata-30 lyyttinen hydraus, boraani-pelkistysaineet, LiAlH^ jne.) primääriseksi amiiniksi ja amiini alkylointi, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste. Sykloalifaattisen tyydyttymättö-män sidoksen läsnäollessa litiumaluminiumhydridi on ensisijainen pelkistysaine. Sen jälkeen tapahtuva oC-sykloalifaat-35 tisen hydroksyyliryhmän ja minkä tahansa läsnä olevan hydrok-• ; syyliryhmän asylointi voidaan suorittaa tavalliseen tapaan

II

s 77647 alkaanihappohalogenidilla tai -anhydridillä. Symmetrinen N-metylointi voidaan suorittaa modifioidun Eschweiler-Clarke-menetelmän avulla käyttämällä suurin ylimäärin vettä, kuten ovat esittäneet Tilford ym., J.A.C.S. 76, 5 2431 (1954); vaihtoehtoisesti voidaan käyttää Borch'in ja Hassid'in menetelmää, J. Org. Chem., 37, 1653 (1972) käyttämällä natriumsyaaniboorihydridiä ja formaldehydiä. Epäsymmetrinen N-alkylointi tai monoalkylointi voidaan 10 suorittaa alkyloimalla vaiheittain N-tri-fluoriasetaat-tia kuten ovat esittäneet R.A.W. Johnstone ym., J. Chem. Soc., (C) 2223 (1969).

Symmetrinen Ν,Ν-dimetylointi voidaan suorittaa helposti antamalla primäärisen aminojohdannaisen reagoida 15 formaldehydin ja muurahaishapon kanssa suuressa vesiyli-määrässä. Reaktion aikana muodostuu väliyhdistettä, 3-at-sa-l-oksaspiro/3#77undekaania, joka on eristettävissä.

Sitä esittää seuraava rakennekaava: 20 R.

i1 r6 jossa pisteviiva esittää valinnaista tyydyttymätöntä sidosta, R^ on metyyli; ja muut substituentit merkitsevät samaa 30 kuin edellä.

. . Näillä oksaspiro£5,7,/undekaani-väliyhdisteillä on samanlainen vaikutus kuin vastaavilla kaavan (I) mukaisilla avorenkaisilla tertiäärisillä aminoloppuyhdisteillä. Esimerkiksi esimerkissä 3 valmistetun oksatsiinin ominai-35 suuksia on seuraavassa verrattu vastaavan esimerkin 3 di-metyyliamino-loppuyhdisteen ominaisuuksiin. Loppuyhdis-tettä valmistetaan vastaavasta oksatsiinista kiehuttamalla pitkän ajan vesipitoisen muurahaishapon läsnäollessa.

6 77647

Vaihtoehtoiseen ja ensisijaiseen tapaan valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sisältyy sykloalkanonin tai sykloalkenonin reaktio sopivasti substituoidun fenyyliaset-amidi-anionin kanssa noudattamalla Sauvetre'n ym:n, sama 5 julkaisu, menetelmää (lähtöaineen valmistus), minkä jälkeen seuraa amidin pelkistys litiumaluminiumhydridi- tai boori-hydridi-pelkistimellä, lukuunottamatta edellä mainittua sykloalifaattiseen tyydyttymättömyyteen liittyvää tapausta, vastaavaksi amiiniksi. Tämä menetelmä on ensisijainen, 10 koska se on huomattavasti helpompi, kun kyseessä ovat me-ta-substituoidut tai halogeeni-substituoidut fenyyliaset-amidi-reagenssit, jotka aiheuttavat melkoisia ongelmia valmistuksen tapahtuessa asetonitriili-väliyhdisteen kautta. Tämä tie toivottuihin lopputuotteisiin mahdollistaa 15 myös R^sn ja R2:n helpon muuttamisen alkuperäisessä rea-genssissa.

Aminosubstituentit, joita R,. ja/tai Rg esittävät, ovat koko reaktiosarjän ajan suojattuina suojaryhmällä, kuten 1,1,4,4-tetrametyyli-l,4-dikloorisilyylietyleenil-20 lä, joka suojaa täydellisesti amino-typpiatomin ei toivotuilta reaktioilta. Reaktiosarjän päätyttyä poistetaan aminoryhmän suojaus ja suoritetaan alkylointi tavallisin tavoin mono- tai di-alkyyliamiiniryhmän saamiseksi, jossa kussakin tapauksessa on 1-6 hiiliatomia. Nitrosubsti-·'; 25 tuentti, jota esittää R^ ja/tai Rg, liitetään aromaatti sena substituenttina diatsotoimalla aromaattinen amiini, minkä jälkeen seuraa käsittely alkalimetallinitriitin kanssa kuparin läsnäollessa tai diatsoniumtetrafluori-boraatin muodostaminen ja reaktio alkalimetallinitriitin 30 kanssa, siis:

II

7 77647 R, N^1 /Rl 5 HaN-p^A-^-^ R6 10 /R1 r"N,2 ! -ss_> R6 20 Muihin menetelmiin tämän keksinnön mukaisten yh disteiden syntetisoimiseksi sisältyy sykloalkanonin tai sykloalkenonin reaktio sopivasti substituoidun fenyyli-etikkahapon anionin, suolan, esterin, aldehydin tai alkoholin kanssa vpnr -*

I OH

: “ ^ ^ 6 77647 s jossa Β merkitsee karboksyyliryhmää tai sen suolaa tai esteriä tai CHO- tai reaktiokykyistä C^OH-ryhmää.

Karboksyylihapporyhmä voidaan muuttaa happohalogenidik-si, aktiiviseksi esteriksi tai anhydridiksi ja antaa tämän 5 sitten reagoida suoraan halutun amiinin kanssa, jolloin saadaan, muodostuneen amidin pelkistyksen jälkeen, keksinnön mukaisia lopputuotteita. Karboksyylihapporyhmä voidaan myös pelkistää di-isobutyylialuminiumhydridillä tai litium-aluminiumhydridillä, jolloin saadaan vastaavaa aldehydiä.

10 Esteri on helppo muuttaa aldehydiksi di-isobutyylialuminium-hydridillä tai alkoholiksi litiumaluminiumhydridillä.

Aldehydi voidaan kondensoida hydroksyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan oksiimia -CH=NOH; ammoniumin tai perimäärisen amiinin kanssa, jolloin saadaan imiiniä -CH=NR^, tai primää-

15 risen tai sekundäärisen amiinin kanssa, jolloin muodostuu OH

ryhmä , Alkoholi -CH5OH voidaan muuttaa vas- - CH-NR-j^.

taavaksi nitro-johdannaiseksi valmistamalla vastaavaa orgaanista sulfonaattia (mesyyliesteriä) tai halogenidia, 20 minkä jälkeen seuraa korvausreaktio epäorgaanisella nit-rillillä. Pelkistettäessä näitä väliyhdisteitä saadaan primäärisiä amiiniväliyhdisteitä tai sekundäärisiä tai tertiäärisiä amiinilopputuotteita. Alkoholit voidaan muuttaa mesylaateiksi tai tosylaateiksi, näiden annetaan 25 reagoida KCN:n kanssa, jolloin saadaan nitriiliä, tämä muutetaan amidiksi ja sitten suoritetaan Hoffman'in toi-siintumisreaktio bromin tai kloorin ja alkalimetallihyd-roksidin kanssa.

Muita teitä haluttujen tuotteiden saamiseksi on 30 ammoniakin tai HNR^R2:n reaktio yhdisteen

Z

ch9 I OR

I: 35 «5-^ΤμΓΊ) R6 9 77647 kansaa, jossa kaavassa Z on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai orgaaninen sulfonyylioksiryhmä (mesyyli, tosyyli ja iäiden kaltainen ryhmä), tavanomaisissa olosuhteissa. Haluttaessa amiini-reagenssi voi olla alun perin suojattu 5 suhteellisen labiililla asyyliryhmällä kuten trifluori- asetyylillä kaavan 2 mukaisen reagenssin saamiseksi hnr1ccf3 ennen reaktiota alkylointireagenssin kanssa käyttämällä KOH:a ja hyvin polaarista liuotinta kuten dimetyylisulfok-10 sidia, jolloin saadaan tertiääristä amidia, josta asyyli-ryhmä voidaan poistaa helposti yhdisteen valmistamiseksi epäsymmetristä N-alkylointia varten I^n liittämiseksi. N-alkyloinnin sijasta sekundäärinen amiini voidaan mieluummin asyloida tai antaa sen reagoida aldehydin kanssa, 15 ja pelkistää sen jälkeen amidi tai Schiffin emäs. Samalla tavalla amiinin reagoidessa alkyyliklooriformiaatin kanssa saadaan, pelkistyksen jälkeen, N-metyloitua amiinia.

LiAlH^ on näihin menetelmiin hyvin soveltuva pelkistysaine. Myös suorittamalla aldehydin 20

CHO

:: « % pelkistysaminointi ammoniakilla, primäärisellä amiinilla tai sekundäärisellä amiinilla (Leuckart-reaktio), saadaan haluttuja lopputuotteita.

30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden synteesin aikana -0R^:n tai R^:n esittämä hydroksiryhmä voi olla vapaas-- - sa muodossa tai hydroksin muodossa, joka on suojattu pois tettavalla suojaryhmällä, lukuun ottamatta tietenkään sitä, että hydroksiryhmä ei ole suojattu missään sellai-35 sessa tapauksessa, jolloin sen on tarkoitus osallistua 10 77647 reaktioon.Suojattu muoto on suositeltava siinä tapauksessa, että hydroksirynmä voi muuten osallistua ei-toivottavaan reaktioon. Esimerkkejä hydroksin suojaryhmistä on esitetty julkaisussa Protective Groups in Organic Chemistry, 5 toimittanut J.F.W. McOmie, kappaleissa 3 ja 4 (sivuilla 95-182), julkaisija Plenum Press (1973), ja julkaisussa Protective Groups in Organic Chemistry, kirj. T.W. Greene, kappaleissa 2 ja 3 (sivuilla 10-113), julkaisija John Wiley and Sons (1981). Suojaryhmä voidaan poistaa 10 sopivassa synteesin myöhemmässä vaiheessa. Samalla tavalla jokainen amino- tai alkyyliaminoryhmä voi olla suojatussa muodossa silloin kun se on edullista lopullisten yhdisteiden synteesin aikana. Aminoryhmien suojaryhmiä on selostettu McOmie'n kirjan kappaleessa 2 (sivuilla 43-94) ja Greene'n 15 kirjassa kappaleessa 7 (sivuilla 218-286).

Lopputuotteissa on yksi tai kaksi asymmetristä keskusta, sykloalifaattisen renkaan tyydyttymis- ja vastaavasti tyydyttymättömyystilasta riippuen. Yksityisiä stereoisomeerimuotoja voidaan saada tai erottaa tavanomai-20 sin menetelmin. Esimerkiksi seoksen erottaminen amiinin tai karboksyylihapon ollessa kysymyksessä voidaan suorittaa neutraloimalla sopivalla optisesti aktiivisella yhdisteellä suolojen muodostamiseksi, jotka voidaan erottaa. Esimerkki 32 kuvaa tyypillistä esimerkin 3 tuotteen, yh-25 disteen A erottamista.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden masennustiloja estävä vaikutus todistettiin osoittamalla, että ne (1) eh- 3 käisevät H-imipramiinin sitoutumisen aivokudokseen Rais- man'in ym:n kuvaamassa koemenetelmässä, Eur. J. Pharmacol.

30 61, 373-380 (1980); (2) ehkäisevät norepinifriinin (^H-NE) 14 ja serotonunin ( C-5-HT) synaptosomaalisen absorption käytettäessä Wood'in ym:n koemenetelmää, J. Neurochem.

37, 795-797 (1981); ja niillä on antagonistinen vaikutus reserpiinin aiheuttamaan vajaalämpöisyyteen testattaessa 35 yhdisteitä Askew1in menetelmän mukaisesti, Life Sei. 1, 725-730 (1963).

Il n 77647 Näiden menetelmien tulokset vahvistivat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden masennustiloja ehkäisevän vaikutuksen yhtäpitäväksi yleisimmin hyväksytyn teorian kanssa masennustiloja estävästä vaikutuksesta ja aktiivisuus-5 korrelaatiosta tunnettujen trisyklisten masennustiloja ehkäisevien aineiden kanssa. Ainakin kahdessa tapauksessa nimittäin esimerkin 3 dimetyyliaminotuotteen ja esimerkin 1Q 4-kloori-tuotteen yhteydessä klassisten masennuslääkkeiden ei toivottavaa ominaisuutta, joka on havaitta-10 vissa peristaltiikkaa hillitsevänä ominaisuutena, jokä heijastuu muskariini-reseptori-ligandin, 3H-kinuklidinyyli-bentsilaatin (QNB), sitoutumisen estymisenä, ja karbako-lin stimuloiman marsun sykkyräsuolen kontraktion estymisenä, ei esiinny. Myöskään ei esiinny klassisten masennus-15 lääkkeiden ominaisuutta,joka on havaittavissa histamiinin vastaisena ominaisuutena, joka heijastuu H^-histamiini-reseptori-lingandin, 3H-pyrilamiinin ehkäisynä, ja histamiinin stimuloiman marsun sykkyräsuolen kontraktion estymisenä.

20 Tyypillisinä esimerkkeinä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aktiivisuusprofiilista esitetään seuraavat arvot esimerkin 3 dimetyyliaminotuotteen, seuraavassa yhdisteeksi A nimetyn yhdisteen osalta, sen oksatsiiniva-riantin, seuraavassa yhdisteeksi B nimetyn yhdisteen osal-25 ta, esimerkin 10 4-kloori-tuotteen, seuraavassa yhdisteeksi C nimetyn yhdisteen osalta, esimerkin 14 4-bromi-tuot-teen, seuraavassa yhdisteeksi D nimetyn yhdisteen osalta, esimerkin 16 3-kloori-tuotteen, seuraavassa yhdisteeksi E nimetyn yhdisteen osalta, esimerkin 15 3-bromi-tuotteen, 30 seuraavassa yhdisteeksi F nimetyn yhdisteen osalta, ja esimerkin 18 3,4-dikloori-tuotteen, seuraavassa yhdisteeksi G nimetyn yhdisteen osalta: 3 . . ...

H-imipramiimn sitoutumisen estyminen: Yhdisteellä A

—' 3 (HCl-suolalla) ehkäisyvakio (K^) H-imiprämiinia vastaan 35 oli 90 nm, tehden sen melko tehokkaaksi ligandiksi tämän reseptorin kohdalta. Yhdiste B oli jonkin verran tehot- 12 77647 tomampi K.:n ollessa 350 nm. Yhdiste C oli näennäisesti 1 3 yhtä tehokas kuin yhdiste A, K^:n ollessa H-imipramiinia vastaan 100 nm. Vaikkakaan nämä eivät olleet yhtä tehokkaita kuin imipramiini (K^ =1,7 nm), nämä arvot ovat 5 desmetyyli-imipramiinin (DMI) (Ki= 130 nm) ja muiden tri-syklisten masennustiloja ehkäisevien aineiden arvojen alueella. Ei-tyypillisten tutkittujen masennustiloja ehkäisevien aineiden (ei-trisyklisten)K^-arvot ovat tässä kokeessa sa suuremmat kuin 5000 nm. Yhdisteillä D, E, F ja G eh-10 käisyvakiot olivat vastaavasti 62, 130, 52 ja 37. Yhdisteet A-G, tämän keksinnön muita yhdisteitä edustavat yhdisteet, ovat täten tässä kokeessa verrattavissa tunnettuihin trisyklisiin masennustiloja ehkäiseviin aineisiin.

15 Synaptosomaalisen NE;n ja 5-HT:n absorption estyminen; Tulokset NE:n ja 5-HT:n synaptosomaalisen absorption estymisestä, ilmaistuna estävänä konsentraationa, jolla absorption määrä aleni 50 %:iin (IC^q), on esitetty alla olevassa taulukossa, jossa niitä on verrattu imi-20 pramiinin, DMI:n ja amitriptyliinin antamiin arvoihin: IC50 (».M)

Yhdiste NE 5-HT

25 Imipramiini 0,26 0,12 DMI 0,15 3r 0

Amitriptyliini 0,50 0,60

Yhdiste A 0,64 0,21

Yhdiste B 4,7 2,9

Yhdiste C 0,33 0,25

Yhdiste D 0,21 0,11

Yhdiste E 0,16 0.32 : 35 ' ‘ - Yhdiste F 0,11 0,23

Yhdiste G 0,07 0,08

II

13 77647 Nämä tulokset osoittavat, että yhdisteet A ja C-G ovat suunnilleen yhtä tehokkaita impramiinin kanssa NE:n ja 5-HT:n yhteytyksen estämisen suhteen. Taaskin yhdiste B on jonkin verran tehottomampi.

5 ^H-QNB:n sitoutumisen estyminen; QNB-reseptorin sitoutumis- —5 kokeessa yhdisteillä A ja C-G IC^q oli suurempi kuin 10 molaarinen ja sen vuoksi ne olivat olennaisen inaktiivisia (imipramiinin ja DMI:n Kj-arvot olivat vastaavasti 37 nm ja 50 nrn^ Nämä tulokset viittaavat siihen, että toisin 10 kuin trisyklisillä masennuslääkkeillä, yhdisteillä A ja C-G ei olisi lainkaan muskariinin peristaltiikkaa hillitseviä vaikutuksia.

Karbakolin stimuloiman marsun sykkyräsuolen kontraktion estyminen 15 Kun imipramiinilla l,um:n konsentraationa K on

/ B

noin 100 nm marsun sykkyräsuolen karbakolin stimuloimaa kontraktiota vastaan, yhdiste A oli inaktiivinen konsentraationa lyum. Tämä tulos tukee ehdotusta, että yhdisteeltä A puuttuu muskariinin peristaltiikkaa hillitsevä vaiku-20 tus.

3 3 H-pyrilamiinin sitoutumisen estyminen: Kun DMI:n K^ H- pyrilamiinin sitoutumista vastaan on 124 nm, yhdiste A oli inaktiivinen. Yhdisteillä D-G IC^q oli suurempi- kuin 10 ^-molaarinen. Nämä tulokset viittaavat siihen,että 25 toisin kuin trisyklisillä masennuslääkkeillä, yhdisteillä A ja D-G ei ole lainkaan histamiinin vastaista ominaisuutta.

Histamiinin stimuloiman marsun sykkyräsuolen kontraktion estyminen:

Imipramiini ehkäisee konsentraationa l^um histamii-30 nin stimuloimaa marsun sykkyräsuolen kontraktiota Κβ:η ollessa noin 8 nm. Yhdisteellä A, sitä vastoin, ei ole mitään vaikutusta tässä kokeessa konsentraationa l^um.

Tämä tulos tukee käsitystä, että yhdisteellä A ei ole lainkaan histamiinin vastaista vaikutusta.

14 77647

Reserpiinin aiheuttaman vajaalämpöisyyden vastainen vaikutus :

Yhdisteiden A-G pienimmät tehoavat annokset (M.E.D.), joilla osoitettiin olevan reserpiinin aiheuttaman vajaa-5 lämpöisyyden vastainen vaikutus hiirillä (n = 8 ryhmässä), desmetyyli-imipramiiniin (DMI) verrattuna, olivat:

Yhdiste Annos, mg/kg, i.p.

DMI 0,4 A 10,0 (ja p.o.) 10 B 30,0 C 10,0 D 3,0 E 1,0 F 1,0 15 G 3,0

Kaikki hiiret saivat 5 mg/kg reserpiiniä ihonalaisesti 18 tuntia ennen koeyhdisteen antoa. DMI ja yhdisteet A-G ovat suunnilleen yhtä tehokkaita palauttamaan reserpii-20 nin aiheuttaman vajaalämpöisyyden. Tässä kokeessa yhdiste B oli tehottomampi kuin yhdiste A, yhdiste C oli suunnilleen yhtä tehokas kuin yhdiste A, yhdisteet D ja G olivat suunnilleen kolme kertaa niin tehokkaita kuin yhdiste A, ja yhdisteet E ja F olivat suunnilleen kymmenen kertaa • : 25 tehokkaampia kuin yhdiste A.

Y; Seuraavassa taulukossa on esitetty lisätietoja esil lä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden spesifisestä antidepressiivisestä aktiivisuudesta.

.... 30 /N(CH3>2

OH

·;: R*“jpM3

Re

II

15 77647

Taulukko

Esim. Yhdiste Ki vs IC50 vs IC50 vs

No. Rg Rg Imipramiini norepinefriini 5-HT

5 5 H H 300 19 2,9 3A 4-MeO H 90 0,64 0,21 19 3-Cl 4-C1 37 0,07 0,08 15 3-Br H 52 0,11 0,23 20 3-MeO H 150 0,62 0,19 10 35 3-Br 4-MeO 190 0,14 0,20 24 4-Me H 205 0,53 1,34 23 3“CF3 h 360 °'36 2,2 10 4-C1 H 100 0,33 0,25 14 4-Br H 62 0,21 0,11 15 16 3-Cl H 130 0,16 0,32 25 4-OH H 60 1,16 0,34 22 4-CF3 H 88 2,8 0,4 20 Siten tämän keksinnön loppuyhdisteet ovat käyttö kelpoisia masennustilan hoidossa, johon tarkoitukseen niitä voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti määrin, jotka riittävät lievittämään masentuneisuusoireita. Käytettävän masentuneisuutta ehkäisevän aineen todelli-25 nen määrä vaihtelee riippuen masennustilan vakavuudesta ja luonteesta, käsiteltävästä kohteesta ja toivotusta vaikutuksesta. Ihmisillä suun kautta annettava annos noin 2 - noin 50 milligrammaa edustaa sopivaa annostusta. Lihaksensisäisen annoksen ollessa noin 1 - noin 25 milli-. . 30 grammaa, saadaan aikaan annos, joka on verrattavissa suun kautta ie 7764 7 annettavaan annokseen. Kuten muiden masennuslääkkeiden yhteydessä, hoito on aloitettava pienemmin annoksin ja annoksia suurennetaan, kunnes toivottu oireen mukainen lievittyminen saadaan aikaan.

5 Seuraavat esimerkit valaisevat valmistustekniikkaa, jota on käytetty keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa.

Esimerkki 1 1-^syaano(p-metoksifenyyli)metyyli7sykloheksanoli 10 p-metoksifenyyliasetonitriiliä (50 g, 0,3 moolia) lisättiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (250 ml) ja liuos jäähdytettiin typen suojaamana -70°C:seen. Sekoittaen lisättiin tiputtamalla n-butyylilitiumia heksaanissa (210 ml, 0,3 moolia). Lämpötila pidettiin -50°C:n alapuolella ja 15 muodostui keltaista sakkaa. Lisäyksen päätyttyä reaktio- seosta pidettiin 30 minuuttia -50°C:n alapuolella ja lisättiin sykloheksanonia (35 ml, 0,3 moolia). Lämpötilan oltua edelleen 45 minuutin ajan -50°C:n alapuolella sen annettiin kohota 0°C:seen ja lisättiin kyllästettyä ammonium-20 kloridiliuosta. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetty orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Tuote kiteytyi (25,2 g sp. 125-127°C).

25 Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 245 /Tm + 1) , C.I.M.Si? NMR-analyysi: δ 7,32, 6,95; (4Hkvartetti, p-substituoitu aromaattinen) 3,8 (3H singletti, O-CH^); 3,76 (1H, singlet-ti, CH-CN); 1,56 (10H, multipletti, alifaattinen syklo- . . 30 heksyyli) ppm.

;; Esimerkki 2 1-^2-amino-l-(p-metoksifenyyli)etyylijsykloheksanoli • 1-^syaano(p-metoksifenyyli)metyyli/sykloheksanolia (12 g, 0,05 moolia) liuotettiin lämmittämällä ammoniakki-35 etanoli-seokseen (20 til.-%, 250 ml) ja hydrattiin Parr'in laitteessa 5 % rodiumia sisältävällä aluminiumoksidilla (2,8 g). Katalyytti suodatettiin erilleen, pestiin hyvin etanolilla ja yhdistetty suodosteihdutettiin kuiviin ja

II

17 77647 kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin öljyä (12 g). Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 249 (M+l)+, C.I.M.S. Ohkokromatografia: yksi täplä, ninhydriini-positiivinen ^kloroformi-metanoli-etikkahappo (80:10;10, ti 1.suhde.)_7 .

5 Esimerkki 3 5-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-3-atsa-l-oksaspiro (5,5) undekaani ja l-^2-dimetyyliamino)-l-(4-metoksifenyyli)-etyyli?sykloheksanoli 1-^2-anino-l-(p-metoksifenyyli)etyyli/sykloheksano-10 lia (12 g: 0,048 moolia) käsiteltiin seoksen kanssa, jossa oli formaldehydiä (11 ml), muurahaishappoa (14,5 ml 88 %) ja vettä (125 ml) ja lämmitettiin 100°C:ssa viisi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Tämä uute hävitettiin. Vesipitoinen jäännös jäähdytettiin 15 jäissä, tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteätä kalium-hydroksidia, kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin öljymäiseksi jäännökseksi (8 g). Tämä tuot-20 teiden seos kromatografioitiin 1 kg:11a Mallinckrodt

Silicar CC7-silikageeli ja kromatografioinnin edisty-mistä seurattiin ohkokromatografian avulla käyttämällä seosta, jossa suhde etanoli:2-norm. ammoniakkietyyliasetaatti: sykloheksaani oli 45:8:100:100 (til.suhde).

25 Haluttuja tuotteita sisältävät fraktiot yhdistettiin ja valmistettiin hydrokloridisuoloja käyttämällä 4-norm.

HCl:n isopropanoliliuosta. Vapaiden emästen saannot olivat 1,4 g (spiro-yhdiste) vastaavasti ja 4,6 g (di-metyyliamiini).

30 Yhdiste B

5-(4-metoksifenyyli)-3-metyyli-3-atsa-l-oksaspiro(5,5) undekaani_

Sulamispiste; 242-244°C.

1 - X

Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 275 (M+l) , C.I.M.S.

[ 35 NMR-analyysi: δ 7,22 6,96 (4H kvartetti, p-substituoitu aromaattinen) 4,78 (2H kvartetti, 0-CH2-NCH3) 3,8 (4H, : 0-CH3, CH-CH2-NCH3) 3,3 (2H, multipletti CH-CH2-NCH3) 2,8 --f (3H, NCH3) 0,9-1,8 (10H, leveä multipletti, alifaattinen sykloheksyyli) ppm.

ie 77647

Yhdiste A

l-/T2-dimetyyliamino) -1- (4-metoksifenyyli)'etyyli/-syklohek- sanoli_

Hydrokloridi: sp. 215-217°C.

5 Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 279 (M+l)+, C.I.M.S. (vapaa emäs).

NMR-analyysi: δ 7,32, 6,98 (4H kvartetti, p-substituoitu aromaattinen) 3,78 (3H, O-CH3) 3,64 (2H, multipletti CH2N(CH3)2) 3,06 (1H, multipletti CH-CH2(NCH3)2) 2,74 10 (6H, N(CH3)2) 1,38 (10H, leveä multipletti, alifaattinen sykloheksyyli) ppm.

Esimerkki 4 l-^"(a-aminometyy li) bentsyyli/-sykloheksanoli

Fenyyliasetonitriiliä (10 g, 0,08 moolia) lisättiin 15 kuivaan THF:iin (100 ml)ja liuos jäähdytettiin -70°C:seen typen suojaamana. Lisättiin tiputtamalla n-butyylilitiu-mia heksaanissa (64 ml, 0,1 moolia) pitämällä lämpötila -40°C:n alapuolella ja ilmaantui keltaista sakkaa.

Lisäyksen jälkeen reaktioseosta pidettiin 30 minuutin ajan 20 -70°C:n tienoilla ja lisättiin sykloheksanonia (10 g, 0,1 moolia). Seoksen oltua edelleen 45 minuuttia -70°C:ssa lämpötilan annettiin kohota 0°C:seen ja lisättiin kylläs-tettyä ammoniumkloridiliuosta. Kerrokset erotettiin ja ee-sikerros uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetty orgaa-25 ninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Tuote, l-/a-syaano-: bentsyyli7-sykloheksanoli, kiteytyi (4,93 g, sp. 100-102°C) .

Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 215 (M+).

NMR-analyysi:67,4 (5H, singletti) aromaattinen 3,8 (1H, 30 singletti, CH-CN) 1,6 (10H, multipletti alifaattinen sykloheksyyli) ppm.

Liuosta, jossa oli 1-(α-syaanobentsyyli)sykloheksanolia (3,43 g, 0,02 moolia) metanolin ja ammoniakin seoksessa .·.· (til.suhde 9:1, 60 ml), hydrattiin Parr'in laitteessa 35 5 % rodiumia sisältävällä aluminiumoksidilla (2 g). Kata- : lyytti suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin kui- - · viin. Jäännös liuotettiin etyyliasetattiin ,pestiin suo laliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdu-

II

19 77647 tettiin kuiviin. Hydrokloridi, sp. 220-222° (1,2 g), kiteytyi dietyylieetteri-asetoni-seoksesta.

Analyysi yhdisteelle: C^^H^-^NO.HCl laskettu: C, 64,29; H, 8,67; N, 5,47 %; 5 saatu: C, 65,74; H, 8,51; N, 5,56 %.

NMR-analyysi (DMS0):<5 7,73 (5H singletti, aromaattinen) 3,46 (2H, multipletti CI^-Ni^), 3,0 (1H multipletti CH-CH2NH2) 0,9-1,7 (10H, multipletti-alifaattinen syklo-heksyyli) ppm.

10 Massaspektri-analyysi kemiallisen ionisoinnin avulla: 220 (M+M)+ (mol. paino 219) (vapaa emäs).

Esimerkki 5 1-(a-/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli)-sykloheksanoli 1 (aminome tyyl i) bentsyy1i7syklohek sanoi ia I5 (1,38 g, 0,006 moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli formaldehydiä (2 ml), muurahaishappoa (2,6 ml) ja vettä (25 ml), ja kiehutettiin 95°C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi kiinteällä KOH:lla ja uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin suolaliuok-20 sella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Hydrokloridia (sp. 225-227°C) valmistettiin käyttämällä 3-norm. HCl:n isopropanoliliuosta. Saanto 589 mg.

Analyysi yhdisteelle C^gl^^NO.HCl: 25 laskettu: C, 67,36; H, 9,12; N, 4,88 %; saatu: C, 67,7; H, 9,23; N, 4,93 %.

Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 247 (M , vapaa emäs). NMR-analyysi: (DMSO) <5 7,4 (5H, singletti, aromaattinen), 3,68 (2H, multipletti CH2-N (CH3)2, 3,18 (1H, multipletti 30 CH-CH2N-(CH3)2 2,68 (6H,.N(CH3)2; 0,9-1,7 (10H multipletti alifaattinen sykloheksyyli) ppm.

20 77647

Esimerkki 6 1-(g-/7metyyliamino)metyyli7bentsyyli)sykloheksanoli 1-/£-( aminome tyy 1 i) bentsyyl i7sykloheksanol ia (1,59 g, 0,007 moolia) liuotettiin dietyylieetteriin 5 (10 ml) ja jäähdytettiin 5°C:seen. Lisättiin trifluori- etikkahappoanhydridiä (2 g) ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia. Seos neutraloitiin käyttämällä kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 10 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.Saatiin kiteistä trifluoriasetamidia, sp. 78-80°C (975 mg). Trifluoriasetamidia (975 mg) liuotettiin kuivaan asetoniin (20 ml) ja käsiteltiin metyylijodidin (2 g) kanssa. Liuos lämmitettiin kiehumislämpötilaan ja lisättiin kui-15 vaa jauhomaista kaliumhydroksidia (1 g), ja sen jälkeen ylimäärin metyylijodidia. Seosta kiehutettiin viisi minuuttia, sitten jäähdytettiin ja asetoni haihdutettiin pois. Lisättiin vettä (20 ml) ja seosta kiehutettiin 15 minuuttia. Se jäähdytettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla.

20 Uute pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kiteiseksi tuotteeksi, sp. 92-94°C. Tämä muutettiin hydrokloridiksi käyttämällä 3-norm. HCl:n isopropanoliliuosta. Saanto 235 mg, sp. 208-210°C.

25 NMR-analyysi (CHCl^), β7,3 (7H, aromaattinen, HC1 ja NH*CH3); 3,9 (1H, multipletti CH-CH2NH2) ,· 3,25 (2H, multi-pletti CH2-NH2); 2,6 (3H singletti NH-CH3); 0,8-1,9 (10H multipletti, alifaattinen sykloheksyyli)ppm. Massaspektri-analyysi: molekyylipaino kemiallisen ionisoin-30 nin avulla.

M.S. 233 (M + 1 kohdalla 234, vapaa emäs).

Il 21 77647

Esimerkki 7 1- (ct-^7dimetyyliamino) metyyli7bentsyyli) sykloheksanoli- asetaatti_ 1~(a"/7dimetyyliamino)metyyli7bentsyyli)syklohek-5 sanolia (0,5 g, 0,0025 moolia) käsiteltiin etikkahappo-anhydridin (1 ml) ja pyridiinin (3 ml) kanssa ja seos oli paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan. Reaktio-seos kaadettiin veteen, tehtiin emäksiseksi kiinteällä KOH:lla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin ve-10 della ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Pyridiinijäännösten poistamiseksi tolueenin kanssa suoritetun aseotrooppisen tislauksen jälkeen öljyä käsiteltiin 3-norm. HCl:n isopropanoliliuoksen kanssa ja otsikon yhdistettä saatiin kiteisenä hydroklori-15 dina (70 mg), sp. 163-165°C.

NMR-analyysi: (CHCI3) 6 7,35 85H singletti, aromaattinen); 4,2 (1H, multipletti CHCH2N(CH3)2; 3,6 (2H multipletti CH2-N(CH3)2); 2,65 (6H, singletti, N(CH3)2); 2,1 (3H singletti, -0-C-CH3); 0,9-1,7 (10H multipletti, alifaattinen 20 sykloheksyyli) ppm.

Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 289 (M+, vapaa emäs). Esimerkki 8 1-^syaano(4-kloorifenyyli)metyyli7 sykloheksanoli

Korvaamalla p-metoksifenyyli-asetonitriili esimer-25 kissä 1 mooliekvivalenttimäärällä p-kloorifenyyli-asetonit- riiliä saatiin 1-syaano(p-kloorifenyyli)metyyli-sykloheksa-nolia (13,7 g), sp. 115-117°.

Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 249 (M+l)+, C.I.M.S. Esimerkki 9 30 1-^2-amino-l-(4-kloorifenyyli)etyyli7sykloheksanoli

Litiumaluminiumhydridiä (3,5 g) suspendoitiin jääkylmään tetrahydrofuraaniin (125 ml) ja sekoittaen lisättiin varovaisesti väkevää rikkihappoa (2,5 ml).

Tunnin kuluttua 1-^syaano(p-kloorifenyyli)metyyli7~ 35 sykloheksanolia (15 g, 0,06 moolia) liuotettiin tetra hydrofuraaniin (100 ml) ja lisättiin nopeasti tiputta- 22 77647 maila, voimakkaasti sekoittaen ja jäähdyttäen.Edelleen kahden tunnin kuluttua lisättiin tetrahydrofuraani-vesi-seosta (1:1, 30 ml) ja sen jälkeen 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta (50 ml). Tetrahydrofuraani dekan-5 toitiin pois ja jäännös pestiin hyvin dietyylieetterillä ja etyyliasetaatilla. Yhdistettu orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin öljyksi (12 g).

Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 253 (M+l)+, C.I.M.S.

10 Esimerkki 10- 1-(1- (4-kloorif enyyli) -2- (dimetyyliamino) etyyli7-*syklohek- sanoli_ 1-^2-amino-l-(4-kloorifenyyli)etyyli7sykloheksa-nolia (12 g, 0,04 moolia) käsiteltiin seoksen kanssa, jos-15 sa oli formaldehydiä (13, 7 ml) muurahaishappoa (18,1 ml) ja vettä (160 ml) ja kiehutettiin 100°C:ssa neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, uutettiin hyvin etyyliasetaatilla ja uute hävitettiin. Vesipitoinen jäännös jäähdytettiin jäissä ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteätä 20 kaliumhydroksidia, kyllästettiin natriumkloridilia ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteinen kiinteä aine (3 g) suodatettiin erilleen. Se muutettiin hydrokloridisuolaksi 25 käyttämällä 4-norm. HCl:n isopropanoliliuosta; saanto 4,7 g, sp. 241-243°C. +

Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 281 (M+l) , C.I.M.S.

NMR-analyysi:6 7,35 (4H singletti, 4-kloori-substituoitumi- selle tyypillinen) 3,65 (2H multipletti, CH2~CHN(CHj)2)/ 30 3,0 (1H multipletti CH2CHN(CH3)2 1,4 (10H multipletti, alifaattinen sykloheksyyli) ppm.

Esimerkki il l-/L-(4-metoksifenyyli)-2- (metyyliamino)etyyli7sykloheksa- noli_ 33 Korvaamalla 1-^ä-(aminometyyli)bentsyyli7sykloheksa~ noli esimerkissä 6 ekvivalenttimoolimäärällä l-/2-amino-l-

II

23 77647 (p-metoksifenyyli)etyyli7sykloheksanolia saatiin 1-/Ϊ-(4-metoksifenyyli)-2-metyyliamino)etyylijsykloheksanoli-hydrokloridia (sp. 164-166°C).

Massaspektri-analyysi: molekyylipaino 263 (M+l) + , C.I.M.S.

5 NMR-analyysi: δ 7,28, 6,92 (4H kvartetti, p-substituoitu aromaattinen) 3,76 (3H singletti, OMe) 3,4 (2H multiplet-ti, CH2-CHNCH3)2 2,9 (1H multipletti, CH2CHN(CH3)2) 2,54 (3H, NCH3) 1,4 (10H leveä multipletti, alifaattinen svk-loheksyyli) ppm.

10 Esimerkki 12 4-bromi-N,N-dimetyylibentseeni-asetamidi

Para-bromifenyylietikkahappo (50 g, 0,233 moolia) liuotettiin metyleenikloridiin (500 ml) ja käsiteltiin oksalyylikloridin (23,3 ml, 0,27 moolia) ja D.M.F.:n 15 (0,5 ml) kanssa huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin neljä tuntia kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kuivattiin vakuumissa ylimääräisen oksalyylikloridin poistamiseksi. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (300 ml) ja käsiteltiin yli-20 määrin käytetyn kaasumaisen dimetyyliamiinin kanssa.

Seosta sekoitettiin yön ajan ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös liuotettiin uudelleen metyleenikloridiin ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, 1-norm. suolahapolla, vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin 25 magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Nahanvä-riset kiteet suodatettiin heksaanin kanssa ja kuivattiin ilmassa.

Saanto 51,2 g, sp. 73-76°C.

Analyysi yhdisteelle C^QH^NOBr: 30 laskettu: C, 49,59; H, 4,96; N, 5,79; saatu: C, 48,98; H, 5,14; N, 5,77.

NMR-analyysi (CHC13):δ7,55 (4H kvartetti, aromaattinen) 3,65 (2H singletti) 2,95 (6H singletti, N(CH3)2) ppm.

24 77647

Esimerkki 13 l-/l4-bromifenyyli)/Idimetyyliamino)karbonyyli7metyyli7_ sykloheksanoli_ 4-bromi-N,N-dimetyylibentseeni-asetamidia (15 g, 5 0,06 moolia) lisättiin kuivaan THF:iin (250 ml) ja liuos jäähdytettiin -78°C:seen typen suojaamana. Lisättiin suo-raketjuista butyylilitiumia heksaanissa (43,3 ml, 0,06 moolia) tiputtamalla, pitämällä lämpötila kauttaaltaan -70°C:n alapuolella. Muodostui oranssinväristä sakkaa.

10 Lisäyksen päätyttyä reaktioseos pidettiin -70°C:n tienoilla 20 minuutin ajan ja lisättiin sykloheksanonia (7,5 ml, 0,07 moolia). Reaktioseoksen oltua edelleen 50 minuuttia -78°C:ssa, se kaadettiin sekoitettuun kyllästettyyn ammo-niumkloridiliuokseen. Kerrokset erotettiin ja vesikerros 15 uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetty orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Tuote kiteytyi ja suodatettiin erilleen isopropanolin kanssa (9,8 g sp. 140-144°C).

Analyysi yhdisteelle cigH22NCl2Br: 20 laskettu: C 56,47; H, 6,47; N, 4,12; saatu: C, 57,22;H, 6,66; N, 4,21.

NMR-analyysi (CHCI3) δ 7,35 (4H, aromaattinen) 3,63 (1H singletti CH-CONiCH^) 2) 2,95 (6H singletti, F-(CH·^); 1,45 (10H multipletti, alifaattinen sykloheksyyli) ppm.

25 Esimerkki 14 1-^1-(4-bromifenyyli)-2-(dimetyyliamino)etyyli7~syklohek- sanoli_

Litiumaluminiumhydridiä (0,7 g) suspendoitiin kuivaan THF:iin (25 ml), jäähdytettiin 0°C:seen ja 30 lisättiin varovaisesti väkevää rikkihappoa (0,5 ml) in situ valmistetun aluminiumhydridin joukkoon. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 0°C:ssa ja amidi, l-/l4-bromifenyyli)/dimetyyli- aminokarbonyyli7metyyli7sykloheksanoli (4 g, 0,012 moolia) liuotettiin THF:iin (35 ml) ja lisättiin nopeasti ti-35 puttamalla. Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan. Lisättiin hitaasti THF-vesi-seosta (til.suhde 1:1, 11 25 7 7 6 4 7 6 ml) ja sen jälkeen 10-prosenttista natriumhydroksidia (10 ml). Seos suodatettiin ja jäännös pestiin hyvin etyyliasetaatilla. Yhdistetty suodos kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin öljyksi (3,5 g), jo-5 ka muutettiin hydrokloridisuolaksi käyttämällä 4-norm.

HCl:n isopropanoliliuosta.

Analyysi yhdisteelle ci6H24NOBr. HC1: laskettu: C, 52,97; H, 6,9; N, 3,86; saatu: C, 52,71; H, 6,63; N, 3,71.

10 NMR-analyysi: (DMSO): 6 7,4 (4H aromaattinen) 3,55 (2H dubletti CH-CH2N(CH3)2); 3,05 (1H, tripletti, CH-CH2N (CH3)2; 3,05 (1H, tripletti, CH-CH2N(CH3)2); 2,63 (6H singletti, N-(CH3)2 1,30 (10H multipletti, alifaattinen sykloheksyyli)ppm.

15 Esimerkki 15 1-/Ϊ-(3-bromifenyyli)-2-(dimetyyliamino)etyyli7-sykloheksa- noli_

Korvaamalla p-bromifenyylietikkahappo esimerkissä 12 mooliekvivalenttimäärällä m-bromifenyylietikkahappoa, 20 ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 selostettuja menetelmiä, saatiin 1-/I-(3-bromifenyyli)-2-(dimetyyliamino) etyyli7sykloheksanolia hydrokloridina, sp. 198-201°C. Analyysi yhdisteelle C^H^NOBr. HC1: laskettu: C, 52,97; H, 6,90; N, 3,86; 25 saatu: C, 52,84; H, 6,92; N, 3,99.

Esimerkki 16 1-/I-(3-kloorifenyyli)-2-(dimetyyliamino)etyyli7“Syklohek- sanoli___

Korvaamalla p-bromifenyyli-etikkahappo esimerkissä 30 12 mooliekvivalenttimäärällä m-kloorifenyylietikkahappoa ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 selostettuja menetelmiä, saatiin 1-/Ϊ-(3-kloorifenyyli)-2-(dimetyyliamino) etyyli7sykloheksanolia hydrokloridina, sp. 214-216°C Analyysi yhdisteelle C^gH^NOCl.HCl: 35 laskettu: C, 60,38; H, 7,86; N, 4,4; saatu: C, 60,07; H, 7,79; N, 3,93.

26 7 7 6 4 7

Esimerkki 17 1-/Ϊ-(2-kloorifenyyli)-2-(dimetyyliamino)etyyli7~syklo- heksanoli_^

Korvaamalla p-bromifenvylietikkahappo esimerkissä 5 12 mooliekvivalenttimäärällä o-kloorifenyylietikkahappoa, ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 selostettuja menetelmiä,saatiin 1-/Ϊ-(2-kloorifenyyli)-2-(dimetyyliamino) etyyli7sykloheksanolia hydrokloridina, sp.

205-206°C.

10 Analyysi yhdisteelle C-^I^^NOCl. HCl: laskettu: C, 60,38; H, 7,86; N, 4,4; saatu: C, 60,45; H, 7,71; N, 4,79.

Esimerkki 18 i-Zi- (3,4-dikloorifenyvli)-2-(dimetyyliamino)etyyli/- 15 sykloheksanoli_

Korvaamalla p-bromifenyylietikkahappo esimerkissä 12 mooliekvivalenttimäärällä 3,4-dikloorifenyylietikka-happoa, ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 selostettuja menetelmiä, saatiin 1-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyvli)-2-20 (dimetyyliamino)etyyli7sykloheksanolia hydrokloridina, sp. 241-244°C.

Analyysi yhdisteelle C^gl^-jNOC^.HCl: laskettu: C,54,47; H, 6,81; N, 3,97; saatu: C,54,8; H, 6,83; N, 399.

25 Esimerkki 19 1-/Ϊ-(3,4-dikloorifenyyli)-2-(dimetyyliamino)etyyli7~ sykloheksanoli_

Edellisen esimerkin tuotetta valmistetaan samalla tavalla seuraavan menetelmän mukaisesti: 30 Litiumdi-isopropyyliamidia valmistettiin liuottamalla di- isopropyyliamiinia (69 ml) THF:iin (500 ml), minkä jälkeen lisättiin n-butyylilitiumia (325 ml). 10 minuutin sekoittamisen jälkeen oljenvärinen neste jäähdytettiin -78°C:seen ja 3,4-dikloori-N,N-dimetyylibentsamidin liuos 35 (110,9 g, raaka) liuotettiin 300 ml:aan THF:a ja lisät tiin hitaasti. Saatiin tummanpunaista lietettä. Seosta

II

27 77647 sekoitettiin edelleen 20 minuuttia ja lisättiin syklohek-sanonia (55,7 ml). Reaktioseoksen oltua 60 minuuttia -78°C:ssa, se kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridi-liuokseen. Vesikerros uutettiin dietyylieetterillä ja 5 yhdistetty orgaaninen liuos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin I^COjjlla ja haihdutettiin kuiviin. Tuote, 1-[_ (3,4-dikloorifenyyli) (dimetyyliaminokarbonyyli)-metyyli/ sykloheksanoli, kiteytyi ja suodatettiin erilleen. Kiteet pestiin isopropanolilla ja petrolieetterillä ja kuivat-10 tiin ilmassa. Saanto 73,6 g, sp. 118-120°C.

Jääkylmään boraani-THF-kompleksin liuokseen (152 ml, 152 mmoolia) lisättiin liuos, jossa oli 1-/(3,4-dikloorifenyyli) (dimetyyliaminokarbonyyli)metyylijsyklo-heksanolia (30 g, 90 mmoolia) THFrssa. Seosta kiehutet-15 tiin 2 tuntia ja jäähdytettiin uudelleen jäähauteessa. Lisättiin 2-norm. HCl:a (23 ml) ja seosta kiehutettiin 1,5 tuntia. Sen annettiin jäähtyä yön ajan. Reaktioseos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 14 kiinteällä kaliumhyd-roksidilla ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros 20 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja'.haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Tämä suodatettiin erilleen ja pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin ilmassa. Saanto: 15,4 g; sp. 128-130°C.

Tämä tuote muutettiin hydrokloridiksi, joka oli 25 identtistä esimerkin 18 tuotteen kanssa.

Esimerkki 20 1-^2-(dimetyyliamino)-l-(3-metoksifenyyli)etyyli7syklohek- sanoli_

Korvaamalla p-bromifenyylietikkahappo esimerkissä 30 12 mooliekvivalenttimäärällä m-metoksifenyylietikkahappoa, ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 selostettuja menetelmiä, saatiin 1-^2-(dimetyyliamino)-l-(3-metoksifenyyli) etyyli7sykloheksanolia hydrokloridina, sp. 166-168°C. Analyysi yhdisteelle C16H25N02*HC1: 35 laskettu: C, 64,11; H, 8,68; N, 4,67; saatu: C, 63,12; H, 8,54; N, 4,46.

28 7 7 6 4 7

Esimerkki 21 1-/Ϊ-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-(dimetyyliamino)etyyli7syklo-heksanoli_______

Korvaamalla p-bromifenyylietikkahappo esimerkissä 5 12 mooliekvivalenttimäärällä 3,4-dimetoksifenyylietikka- happoa ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 selostettuja menetelmiä, saatiin 1-^1-(3,4-dimetoksifenyyli)-2-{dimetyyliamino )etyyli7sykloheksanolia hydrokloridina.

Analyysi yhdisteelle C^gl^gNOg . HC1: 10 laskettu: C, 62,88; H, 8,74; N, 4,08: saatu: C, 62,42; H, 8,56; N, 3,98.

Esimerkki 22 1-/2-(dimetyyliamino)-1-(4-trifluorimetyylifenyyli)etyyli7 sykloheksanoli_ 15 Korvaamalla p-bromifenyylietikkahapppo esimerkissä 12 mooliekvivalenttimäärällä p-trifluorimetyylifenyyli-etikkahappoa ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 selostettuja menetelmiä, saatiin l-/2-(dimetyyliamino)-l-(4-trifluorimetyylifenyyli)etyyli7sykloheksanolia hydroklori-20 dina, sp. 238-240°C.

Analyysi yhdisteelle ci7H25NOF3.HC1: laskettu: C, 58,03; H, 7,16, N, 3,98; saatu: C, 58,47; H, 7,16; N, 4,07.

Esimerkki 23 25 1-/2-(dimetyyliamino)-1-(3-trifluorimetyylifenyyli) etyyli/-sykloheksanoli

Korvaamalla p-bromifenyylietikkahappo esimerkissä 12 mooliekvivalenttimäärällä m- trifluorimetyylifenyyli-etikkahappoa, ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 30 selostettuja menetelmiä, valmistettiin 1-/2-(dimetyyli amino)-!- (3-trifluorimetyylifenyyli)etyyli7sykloheksanolia hydrokloridina, sp. 194-196°C.

Analyysi yhdisteelle C2.7H25NOF3* HCl: laskettu: C, 58,03; H, 7,16; N, 3,98; 35 saatu: C, 58,31; H, 7,09; N, 4,09.

Il 29 7 7 6 4 7

Esimerkki 24 1-/2-(dimetyyliamino)-1-(4-metyylifenyyli)etyyli7syklohek-sanoli_

Korvaamalla p-bromifenyylietikkahappo esimerkissä 5 12 mooliekvivalenttimäärällä p-metyylifenyylietikkahappoa, ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 selostettuja menetelmiä, valmistettiin 1-/2-(dimetyyliamino)-1-(4-metyyli-fenyyli)etyyli7“sykloheksanolia hydrokloridina.

Analyysi yhdisteelle C^H^NO.HC1: 10 laskettu: C, 68,54; H, 9,17; N, 4,70; saatu: C,68,37 ; H, 9,31; N, 4,83.

Esimerkki 25 1-/2-(dimetyyliamino)-1-(4-hydroksifenyyli)etyyli7syklohek- sanoli_ 15 Korvaamalla p-bromifenyylietikkahappo esimerkissä 12 mooliekvivalenttimäärällä p-bentsyylioksifenyylietikka-happoa, ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 selostettuja menetelmiä,saatiin l-/l-(4-bentsyylioksifenyyli)-2-(di-metyyliamino)-etyyli7sykloheksanolia.

20 Tämän tuotteen hydrogenolyysi bentsyvli-suojaryh- män poistamiseksi 4-hydroksifenyyli-ryhmästä suoritettiin liuottamalla 1,0 gramma tuotetta 10 ml:aan etanolia. Lisättiin yksi gramma 10-prosenttista Pd/C:ltä ja sen jälkeen sykloheksa-l,4-dienonia (5 ml). Seosta sekoitettiin 25 yhdeksänkymmentä minuuttia ympäristön lämpötilassa. Ka talyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin poistettiin haihduttamalla kuiviin, jolloin saatiin 800 mg kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä 4-hydroksifenyylituote muutettiin fumaraattisuolakseen asetoni-etanoli-liuoksen avulla, 30 sp. 140-142°C.

Analyysi yhdisteelle ci6H25N02*C4H4°4: laskettu: C, 63,30; H, 7,70; N, 3,69; saatu: C, 62,18; H, 7,90; N, 3,63.

30 77647

Esimerkki 26 1- /2-(dimetyyliamino)-1-(3-hydroksifenyyli)etyyli7syklohek- sanoli_

Korvaamalla p-bromifenyylietikkahappo esimerkissä 5 12 mooliekvivalenttimäärällä m-bentsyylioksifenyylietikka- happoa, ja noudattamalla esimerkeissä 13 ja 14 selostettuja menetelmiä, saatiin 1-/Ϊ-(3-bentsyylioksifenyyli)-2-(dimetyyliamino)etyyli/sykloheksanolia.

Tätä tuotetta (2,3 g) hydrogenolysoitiin 200 mlrssa 10 etanolia käyttämällä Paar'in pommia, 300 mg 10 % Pd/C, kunnes vedyn sitoutuminen oli päättynyt. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin kiinteätä tuotetta, joka muutettiin hydrokloridi-suolakseen 5-norm. kloorivedyn isopropanoliliuoksella, 15 sp. 162-164°C.

Analyysi yhdisteelle ci6H25N02 ·HC1: laskettu: C, 64,08; H, 8,74; N, 4,67; saatu: C, 62,78; H, 8,55; N, 4,55.

Esimerkki 27 20 1-/I-(4-bromifenyyli)-2-(dimetyyliamino)etyyli7syklobutanoli

Korvaamalla sykloheksanoni esimerkissä 13 mooliekvivalenttimäärällä syklobutanonia, ja noudattamalla esimerkissä 14 selostettua menetelmää, saatiin 1-/I-(4-bromifenyyli)- 2- (dimetyyliamino)etyyli7syfctobutanolia.

Se muutettiin hydrokloridisuolaksi, sp. 220-222 C.

Analyysi yhdisteelle C-^I^QNOBr.HC1: laskettu: C, 50,22; H, 6,28; N, 4,19; saatu: C, 50,26; H, 6,11; N, 4,13.

Esimerkki 28 30 1-/2-(dimetyyliamino)-1-(4-metoksifenyyli)etyyli7syklopen- tanoli_

Korvaamalla p-bromifenyylietikkahappo esimerkissä 12 mooliekvivalenttimäärällä p-metoksifenyylietikkahappoa, saatiin 4-metoksi-N,N-dimetyylibentseeniasetamidia. Sen 35 jälkeen, noudattamalla esimerkissä 13 hahmoiteltua mene telmää, korvaamalla sykloheksanoni mooliekvivalenttimää-

II

3i 77647 rällä syklopentanonia/ saatiin vastaava syklopentanoli-johdannaista. Tämä välituote muutettiin, esimerkissä 14 selostettua menetelmää noudattaen, otsikon yhdisteen hydrokloridiksi, sp. 194°C.

5 Analyysi yhdisteelle Cj, gH2gN02 .HCl: laskettu: C, 64,07; H, 8,76; N, 4,67; saatu: C, 64,19; H, 8,72; N, 4,33,

Esimerkki 29 1-/2-(dimetyyliamino)-1-(4-metoksifenyyli)etyyli7syklohep- 10 tanoli_

Korvaamalla syklopentanoni esimerkissä 26 mooli-ekvivalenttimäärällä syklopentanonia,saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 175-177°C.

Analyysi yhdisteelle C^gH2gN02.l/4 1^0: 15 laskettu: C, 65,03; H, 9,26; N, 4,21; saatu: C, 65,25; H, 9,16; N, 4,29.

Esimerkki 30 1-/2-(dimetyyliamino)-l-(4-metoksifenyyli)etyyli7~syklo- oktanoli_ 20 Korvaamalla syklopentanoni esimerkissä 28 mooli- ekvivalenttimäärällä syklo-oktonia, saatiin otsikon yhdistettä hydrokloridina, sp. 178-180°C.

Analyysi yhdisteelle CigH31N02.HCl.1/4 H20: laskettu: C, 65,87; H, 9,48; N, 4,04; 25 saatu: C, 65,79; H, 9,08; N, 3,95.

Esimerkki 31 1- /2-(dimetyyliamino)-1-(4-metoksifenyyli)etyyli7sykloheks- 2- en-l-oli_

Korvaamalla 4-bromi-N,N-dimetyylibentseeniasetami-30 di esimerkissä 13 mooliekvivalentilla 4-metoksi-N,N-dimetyy- libentseeniasetamidia, ja sykloheksanoni 2-sykloheksen-l-onilla, saatiin vastaavaa sykloheksenonijohdannaista. Tämä väliyhdiste muutettiin esimerkissä 14 selostettua menetelmää noudattaen otsikon yhdisteen fumaraatiksi, 35 sp. 128-130°C.

Analyysi yhdisteelle ci7H25N02*C4H4°4: 32 7 7 6 4 7 laskettu: C, 64,4; H, 7,31; N, 3,58; saatu: C, 63,8; H, 7,46; N, 3,88.

Esimerkki 32

Raseemisen 1-/2-(dimetyyliamino)-l-(4-metoksifenyyli) 5 etyyli7sykloheksanolin erottaminen 1-/2-(dimetyyliamino)-1-(4-metoksifenyyli)etyyli? sykloheksanolia (48,0 g, 0,173 moolia), joka oli liuotettuna etyyliasetaattiin (350 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli di-p-toluoyyli-d-viinihappoa (33,5 g, 0,082 moo-10 lia) liuotettuna etyyliasetaattiin (250 ml). Seoksen oltua paikoillaan yön ajan, kiinteä aine suodatettiin erilleen. Kiinteä aine kiteytettiin kolme kertaa uudelleen liuottamalla kiehuvaan etyyliasetaattiin (300 ml) ja metanoliin (50 ml), konsentroimalla kiehuttaen kiteytymisen käynnis- 15 tämiseksi ja jäähdyttämällä. Saanto 31,7 g, sp. 126-128°C. ,-?25 Lä/p = -50,51; c = 1,03 etanoli.

Suola muutettiin vapaaksi emäkseksi ravistelemalla 2-norm. natriumhydroksidissa ja dietyylieetterissä. Eetteri-kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä 20 natriumkarbonaatilla, haihdutettiin kuiviin jakuivattiin vakuumissa. Saanto 16,4 g, 68,5 %, sp. 104-5°C.

/ä7p^ =+ 27,95; c = 1,15, 95 % etanoli.

Emäs liuotettiin eetteriin (500 ml) ja käsiteltiin 4,5-norm. kloorivedyn isopropanoliliuoksen (20 ml) kanssa.

25 Muodostunut hydrokloridisuola kiteytettiin uudelleen lämpimästä metanolista (75 ml) laimentamalla eetterillä (400 ml) ja jäähdyttämällä. Saanto 16,6 g, sp. 239-241°C. /ä7^5 = -4,38; c = 1,01, 95 % etanoli.

Alkuperäisen di-p-toluoyyli-d-tartraattisuolan 30 suodos ja pesunesteet haihdutettiin kuiviin. Vapaata emästä saatiin ravistelemalla kiinteätä ainetta 2-norm. natriumhydroksidin (400 ml) kanssa, uuttamalla dietyyli-eetterin (3 x 250 ml) kanssa, pesemällä uutteet suolaliuoksella ja kuivaamalla. Saanto 24,2 g. Emäs liuotettiin 35 etyyliasetaattiin (150 ml) ja käsiteltiin di-p-toluoyyli-1-viinihapon (16,75 g, 0,0435 moolia) kanssa, joka oli

II

33 7 7 6 4 7 liuotettu etyyliasetaattiin (150 ml). Seoksen oltua paikoillaan yön ajan suola suodatettiin erilleen ja kiteytettiin kaksi kertaa uudelleen etyyliasetaatista (300 ml) ja metanolista (50 ml) selostetulla tavalla. Saanto 5 29,4 g, sp. 124-127°C. * +50,77, c = 0,845 etanoli.

Emästä saatiin selostetulla tavalla. Saanto 14,7 g sp. 104-105°C.

Zfl/p5 = -26,56, c = 1,22 %, 95 % etanoli.

Vapaa emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi. Saanto 10 14,5 g, sp. 239-241°C. /^5 = +4'98' c = 1'01' 95 % etanoli.

Esimerkki 33.

1-ΖΪ-(4-aminofenyyli)-2-dimetyyliaminoetyyli7sykloheksanoli 17,0 g (0,095 moolia) p-aminofenyylietikkahappoa, dimetyyliamidia liuotettiin 500 ml:aan tetrahydrofuraa-15 nia, suojattiin typpiatmosfäärillä, ja jäähdytettiin -20°C:seen. Lisättiin 23,6 g (1,15 ekvivalenttia) 1,1,4,4-tetrametyyli-l,4-dikloorisilyylietyleeniä, sen jälkeen tiputtamalla liuos, jossa oli 42 g (2,4 ekvivalenttia) natrium-bis(trimetyylisilyyli)amidia 250 ml:ssa THF:a.

20 Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 18 tuntia.

Seuraavaksi seos jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin 71,6 ml (1,2 ekvivalenttia) 1,6-norm, n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin 45 mi-25 nuuttia ja sitten lisättiin 20 ml (2,0 ekvivalenttia) sykloheksanonia . Seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan -78°C:ssa ja kaadettiin sitten kyllästettyyn ammo-niumkloridin vesiliuokseen. Orgaaninen faasi poistettiin ja vesifaasi uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt 30 orgaaniset faasit kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 20 g raakaa 1/74-aminofenyyli)(dimetyyliaminokarbo-nyylijmetyyli/sykloheksanolia. Kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä 1 % metanolia sisältävällä metyleeni-35 kloridilla saatiin 16 g pääasiallisesti puhdasta valkeata kiinteätä ainetta. Kaksi kertaa etanolista uudelleen ,. 77647 34 kiteytetyn näytteen sp. oli 169-170°C ja alkuaineanalyysi oli seuraava:

Analyysi yhdisteelle C^g h24o2n2: laskettu: C, 69,51; H, 8,77; N, 10,14; 5 saatu: C, 69,69; H, 8,96; N, 10,26.

5,0 g (0,018 moolia) edellä mainittua amidia liuotettiin 300 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja lisättiin tiputtamalla seokseen, jossa oli 1,1 g litiumaluminiumhyd-ridiä ja 8,0 ml väkevää rikkihappoa 200 ml:ssa tetrahydro-10 furaania 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 0°C:ssa viisi tuntia, sitten ylimääräinen reagenssi tuhottiin lisäämällä tiputtamalla 4 ml THF-vesi-seosta 50:50, sitten 4 ml 15-pro-senttista natriumhydroksidin vesiliuosta ja lopuksi 4 ml vettä. Seos suodatettiin ja sakka pestiin useaan kertaan 15 THF:lla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 3,8 g otsikon yhdistettä vapaana emäksenä. Käsittelemällä ylimäärin käytetyn oksaalihapon kanssa etyyliasetaatissa saatiin dioksalaattia, sp. 105°C(hajoten).

20 Analyysi yhdisteelle C20H30N2^9: laskettu: C, 54,28; H, 6,84; N, 6,33; saatu: C, 53,96; H, 6,83; N, 6,24.

Esimerkki 34 1-/I-(4-nitrofenyyli)-2-dimetyyliaminoetyyli7sykloheksanoli 25 2,0 g (7,6 mmoolia) l-^ϊ-(4-aminofenyyli)-2-dimetyy- liaminoetyyli/sykloheksanolia liuotettiin 50 ml:aan me-tyleenikloridia ja lisättiin tiputtamalla sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,2 g (2,5 ekvivalenttia) nitrosonium-tetrafluoriboraattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen 30 lämpötilassa neljä tuntia. Sitten metyleenikloridi pois tettiin vakuumissa ja korvattiin 100 ml:11a vettä. Tämä liuos lisättiin hitaasti seokseen, jossa oli 2,0 g kuparia 200 ml:ssa 1-norm. natriumnitriittiä ja yhdistelmää sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Uuttamalla me-35 tyleenikloridilla, kuivaamalla ja haihduttamalla kuiviin vakuumissa saatiin 2,0 g otsikon yhdisteen vapaata emästä.

Il 35 77647

Kiteyttämällä uudelleen HCl:n isopropanoliliuoksesta saatiin hydrokloridia, sp. 211-212°C.

Analyysi yhdisteelle ci6H24°3N2: laskettu: C, 58,42; H, 7,37; N, 8,52; 5 saatu: C, 58,03; H, 7,53; N, 8,69.

Esimerkki 35 1-^2-diraetyyliamino)-1-(3-bromi-4-metoksifenyyli)etyyli? sykloheksanoli_

Korvaamalla l-/2-amino-l-(p-metoksifenyyli)etyyli? 10 sykloheksanoli esimerkissä 3 mooliekvivalenttimäärällä 1- ^2-amino-l-(3-bromi-4-metoksifenyyli)etyyli/sykloheksa-nolia ja kiehuttamalla yön ajan, saatiin otsikon yhdistettä, sp. 218-220°C.

Analyysin yhdisteelle C^H^NC^Br.HCl: 15 laskettu: C,57,98; H, 6,92; N, 3,56; saatu: C,51,57; H, 6,79; N, 3,46.

Esimerkki 36 2- /Ϊ-(dimetyyliamino)-2-(4-metoksifenyyli)propyyli? sykloheksanoli_ 20 14,7 g (0,10 moolia)p-metoksifenyvliasetonitriiliä liuotettiin 250 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja pantiin kuivajää/isopropanoli-hauteeseen N2:n suojaamana. 30 minuutin aikana lisättiin tiputtamalla 69,0 ml 1,6-mol n.butyylilitiumin (0,11 moolia) liuosta ja seosta 25 sekoitettiin -78°C:ssa tunnin ajan. Nitriilin litiumsuo-la saostui tänä aikana keltaisena kiinteänä aineena.

Sitten lisättiin 71,0 g (0,50 moolia) metyylijodidia ja sekoittamista -78°C:ssa jatkettiin vielä tunnin ajan. Sitten seos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridi-30 liuokseen ja tuote uutettiin dietyylieetteriin, pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin natriumsuifidin päällä. Suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, liuotettiin uudelleen rnetyleenikloridiin ja laskettiin valmisteen Floriser®' läpi. Haihduttamalla 35 kuiviin saatiin 15,0 g a(p-metoksifenyyli)propionit-riiliä ^oranssinvärisenä öljynä.

36 77647

Edellä valmistettu a-(p-metoksifenyyli)propionit-riili liuotettiin uudelleen 250 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -78°C:seen kuivajää/isopropanoli-hautees-sa. 30 minuutin kuluessa lisättiin 69,0 ml 1,6-mol. n-bu-5 tyylilitiumliuDsta ja seosta sekoitettiin tunnin ajan typen suojaamana. Sitten lisättiin 20 ml sykloheksanonia ja sekoittamista -78°C:ssa jatkettiin vielä tunnin ajan. Seos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen ja tuote uutettiin dietyylieetterillä. Se pestiin vedellä, 10 kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodattamalla ja haihduttamalla kuiviin saatiin 21,5 g valkeata kiinteätä ainetta. Kaksi kertaa bentseenistä uudelleen kiteyttämisen jälkeen näytteen sp. oli 129°C ja analyysi oli seuraava: 15 Analyysi yhdisteelle laskettu: C, 74,10; H, 8,16; N, 5,40; saatu: C, 73,95; H, 8,04; N, 5,29.

4.0 g (15 mmoolia) edellä valmistettua β-hydroksinit-riiliä liuotettiin 200 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisät- 20 tiin 50 ml 1-mol. boraanin tetrahydrofuraani-kompleksia.

Seosta kiehutettiin 2 tuntia ja annettiin jäähtyä. Lisättiin 200 ml 2-norm. HCl:a ja THF poistettiin vakuumissa. Vesiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteätä kalium-karbonaattia ja tuote uutettiin 500 ml :11a etyyliasetaattia, 25 pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivat tiin natriumsulfaatilla. Tämä suodatettiin pois ja haihdutettiin kuiviin ja käsiteltiin HCl:n isopropanoliliuoksella dietyylieetterillä, jolloin saatiin 3,3 g primääristä amiinia, sp. 209°C.

30 Analyysi yhdisteelle ci6H26N02C^: laskettu: C, 64,09; H, 8,74; N, 4,67; saatu: C, 63,70; H, 8,60; N, 4,59.

3.0 g (10 mmoolia) primääristä amiinihydrokloridia liuotettiin 200 ml:aan absoluuttista etanolia. Lisättiin 35 5,0 ml 37-prosenttista formaldehydin vesiliuosta ja 1,0 g 10 % palladiumia sisältävää hiiltä, ja seosta käsiteltiin

II

37 77647 50 psi:n vetypaineessa Parr'in ravistimessa 3 päivää. Sitten seos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja liuotin korvattiin 300 ml:11a vettä ja pestiin 300 ml:11a etyyliasetaattia. Vesiliuos tehtiin sitten emäksiseksi kiinteäl-5 lä natriumkarbonaatilla ja uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella £ kuivattiin natriumsulfaatilla. Se suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin ja otsikon yhdiste saostettiin hydrokloridina isopropanoli/eetteri-seoksesta lisäämällä 10 HCl:n isopropanoliliuosta. Kiteyttämällä toisen kerran isopropanolista saatiin 2,0 g valkeata kiinteätä ainetta, sp. 271°C.

Analyysi yhdisteelle C^qH^qIK^CI: laskettu: C, 65,93; H, 9,22; N, 4,27; 15 saatu: C, 65,73; H, 8,93; N, 4,20.

Esimerkki 37.

Noudattamalla samanlaista menetelmää kuin esimerkeissä 12-14, käyttämällä p-bromifenyylietikkahapon asemesta (a) 3,4-dibromifenyylietikkahappoa, (b) 20 3-metyylifenyylietikkahappoa, (c) 4-bromifenyylietikka- happoa ja (d) 3-metoksifenyylietikkahappoa ja sykloalkanoni-na (a) sykloheksanonia, (b) sykloheksanonia, (c) syklo-butanonia ja (d) syklopentanonia, valmistettiin (a) 1(\-(3,4-dibromifenyyli)-2-(dimetyyliamino)etyyli7syklohek-25 sanolia, (b) \-{2-(dimetyyliamino)-l-(3-metyylifenyyli) etyyli7sykloheksanolia, (c) 1-/Ϊ-(4-bromifenyyli)-2-(di-metyyliamino)etyyli7syklobutanolia ja (d) 1-^2-(dimetyyli-amino)-1-(3-metoksifenyyli)etyyli7syklopentanolia.

Claims (5)

38 77647

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten.fenetyyliamiinijohdannaisten ja niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, /*1 N<T S ^R2 0R4 •-0^3 R6 n jossa kaavassa pisteviiva esittää valinnaista sidosta,

15 R^ on vety tai alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; R4 on vety tai alkanoyyli, jossa on 2-6 hiiliatomia; Rg on vety, hydroksyyli, alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, halogeeni, tri-20 fluorimetyyli, amino tai nitro; Rg on vety, alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai halogeeni; r7 on vety tai alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; ja n on jokin kokonaisluvuista 0, 1, 2, 3 tai 4; t u n -25 n e t t u siitä, että a) pelkistetään amidi, jonka kaava on V /R2 N c=o R6 CH2 n jossa R^, R2» r7 ja n ovat edellä määriteltyjä, piste-35 viiva merkitsee valinnaista sidosta, R,. ja R, ovat edellä määriteltyjä ja kun R,. on amino tai hyd- II 39 7 7 6 4 7 roksyyli, se on N-suojattu amino tai O-suojattu hydroksi, edellyttäen, että mainittu pelkistys suoritetaan selektiivisesti aluminiumhydridillä pisteviivan merkitessä renkaan tyydyttymätöntä sidosta; tai 5 b) pelkistetään nitriili, jonka kaava on i . p * n

10 R6 jossa R,j, Rg, R^, n ja pisteviiva ovat edellä kohdassa a) määriteltyjä, primäärisen amiinin valmistamiseksi, minkä jälkeen seuraa N-mono- tai di-alkylointi ja sen jälkeen suojauksen poisto ryhmästä R^ silloin, kun se on N- tai O-suo-15 jattu, ja sen jälkeen haluttaessa menetelmillä a tai b saatu tuote asyloidaan 2-6 hiiliatomia sisältävän alkaaniha-pon aktiivisella johdannaisella, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on alkanoyyli, tai R^-ryhmän ol-20 lessa amino se diatsotoidaan käsittelemällä nitriitillä tai nitriilillä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Rg on nitro, tai saatu kaavan (I) mukainen raseeminen yhdiste jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen tavanomaisilla menetelmillä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että l-/syaano(metoksifenyyli)metyyli^-sykloheksanoli hydrataan katalyyttisesti l-/2-amino-l-(4-metoksifenyyli)etyyli7sykloheksanolin saamiseksi, jonka annetaan reagoida formaldehydin ja muurahaishapon seok-30 sen kanssa, jolloin saadaan 1-/2-(dimetyyliamino)-1-(4-metoksifenyyli)etyylij-sykloheksanoli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että l-/*(3-bromi-4-metoksifenyyli) (dime-tyyliaminokarbonyyli)metyyli7sykloheksanoli pelkistetään 35 aluminiumhydridillä, jolloin saadaan 1-/2-(dimetyyliamino) -1-(3-bromi-4-metoksifenyyli)etyyliJ sykloheksanoli. 40 77 64 7

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että l-£K3-metoksifenyyli) (dimetyyliami-nokarbonyyli)metyyli7sykloheksanoli pelkistetään aluminium-hydridillä, jolloin saadaan l-£2-(dimetyyliamino)-1-(3-me- 5 toksifenyyli)etyylijsykloheksanoli.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1-^2-(dimetyyliamino)-1-(4-bentsyy-lioksifenyyli)etyyli7sykloheksanoli hydrataan katalyytti-sesti bentsyylisuojaryhmän poistamiseksi, jolloin saadaan 10 1-Cl-(dimetyyliamino)-1-(4-hydroksifenyyli)etyyli7syklo- heksanoli. Il 4i 77647