FI77264B - Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycin med antitumoer effekt. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycin med antitumoer effekt. Download PDF

Info

Publication number
FI77264B
FI77264B FI840301A FI840301A FI77264B FI 77264 B FI77264 B FI 77264B FI 840301 A FI840301 A FI 840301A FI 840301 A FI840301 A FI 840301A FI 77264 B FI77264 B FI 77264B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
rebeccamycin
strain
agar
medium
yellow
Prior art date
Application number
FI840301A
Other languages
English (en)
Other versions
FI840301A0 (fi
FI77264C (fi
FI840301A (fi
Inventor
Terrence William Doyle
Jr Donald Edward Nettleton
James Allen Bush
William Turnbull Bradner
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI840301A0 publication Critical patent/FI840301A0/fi
Publication of FI840301A publication Critical patent/FI840301A/fi
Priority to FI882363A priority Critical patent/FI80047C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77264B publication Critical patent/FI77264B/fi
Publication of FI77264C publication Critical patent/FI77264C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205Bacterial isolates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/044Pyrrole radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/02Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using fungi
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12PFERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/26Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
    • C12P19/28N-glycosides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12RINDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/365Nocardia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

77264
Menetelmä kasvaintenvastaisen rebekkamysiinin valmistamiseksi
Keksintö koskee uuden kasvaintenvastaisen aineen, 5 rebekkamysiinin valmistusta, jolla on kaava
H
10 i ^ y5t>,5 · lf n lf f 15 I 4aY4'
Cl | | ' “ ' 0 2" 20 HO v 5 " 'Aa
IS OH
: 25 4" 0CH3
Keksinnön mukaisten kasvaintenvastaisten ainei-30 den kanssa samankaltainen kasvaintenvastäinen aine on staurosporiini (käytetään myös nimitystä AM-2282), joka saadaan Streptomyces staurosporeuksen käymistuotteena. Staurosporiini on kuvattu julkaisussa J. C. S. Chem.
Comm. (1978), ss. 800 - 801, sekä julkaisussa J. Antibio-35 ties 30 (4) (1977), ss. 275 - 282.
2 77264
Julkaisussa Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19(6) (1980), ss. 459 - 460, on kuvattu useita indolipigmentte-jä, jotka on saatu limahomeen Arcyria denudata lisäänty-misosista ja jotka rakenteellisesti ovat samankaltaisia 5 kuin staurosporiini. Tietyillä pigmenteillä on aktiivisuutta Bacillus brevistä sekä Bacillus subtilista kohtaan .
Rebekkamysiini valmistetaan keksinnön mukaisesti viljelemällä Nocardia aerocolonigenes-kantaa ATCC 39243 10 vettä sisältävässä elatusaineessa pinnanalaisissa, aerobisissa olosuhteissa, kunnes mainittu organismi on tuottanut olennaisen määrän rebekkamysiiniä mainittuun elatus-aineeseen, ja lisäksi eristämällä rebekkamysiini elatus-aineesta.
15 Rebekkamysiinillä ja sen tetra-asetaatilla sekä 5'-N-metyyli-johdannaisilla on aktiivisuutta kokeellisia eläinkasvain-järjestelmiä, esim. hiiren P-388-leukemiaa vastaan.
Rebekkamysiiniä tuottava kanta on eristetty maa-20 näytteestä, joka on kerätty Panamassa, ja kannan keksijät ovat nimittäneet kannaksi C38,383-RK2. Tämän kannan viljelmä on tallennettu talletuslaitokseen American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, talletusnumerol-la ATCC 39243.
25 Tulokset taksonomisista tutkimuksista, joita on suoritettu kannalla C38,383-RK2, osoittavat, että kanta luokitellaan Nocardia-suvun ei-tyypilliseksi lajiksi. Seuraavassa esitettyjen ominaisuuksien perusteella kannan C38,383-RK2 uskotaan kuuluvan Nocardia aerocolonige-30 nes-lajiin.
Kannalla C38,383-RK2 on seuraavat ominaisuudet:
Morfologia
Kanta C38,383-RK2 muodostaa yksisoluisia, rihma-maisia soluja, jotka kehittyvät substraatiksi ja ilmahuo-35 vastoksi. Molemmat huovastot ovat pitkiä, hyvin haaroit tuneita, eivätkä hajoa lyhyiksi säikeiksi (leveys 0,5 pm). Artrosporeja syntyy koko ilmahuovastossa. Nämä itiöt ovat järjestäytyneet siten, että välissä sijaitsee tyhjiä hyy- 3 77264 fejä, tai ne muodostuvat jatkuvana ketjuna. Samalla tavalla kuin itiöityminen lajilla Nocardiopsis dassonvil-lei £lntl. J. Syst. Bacteriol. 26 (1976), ss. 487 - 4937 tapahtuu, kannan C38,383 ilmahyyfit jakautuvat pitkiksi 5 segmenteiksi, jotka myöhemmin jakautuvat edelleen epä säännöllisen kokoisiksi itiöiksi. Jaksottain sijoittuneiden tai peräkkäisten itiöiden ketjut ovat muodoltaan suoria tai kiemuraisia. Erittäin pitkiä itiöketjuja, jotka sisältävät ketjussa 50 - 100 itiötä, muodostuu yhdessä 10 lyhyiden ja keskipitkien ketjujen kanssa. Itiöt ovat muodoltaan sylinterimäisiä, kooltaan 0,5 4v»o,7 x 0,7/w 5 μτα, ja niillä on pehmeä pinta.
Sklerotia muodostuu ilmahuovaston pinnalle, mutta ei havaita itiöpesäkkeitä, liikuntakykyisiä itiöitä 15 eikä itiökiehkuroita.
Viljelyominaisuudet
Kanta C38,383 on obligatorisesti aerobinen acti-nomyces-sieni, ja se kasvaa hyvin useimmissa agar-elatus-aineissa. Ilmahuovastoa muodostuu runsaasti Czapekin sak-20 karoosi-nitraatti-agarilla, ISP-elatusaineilla n:ot 2, 4, 5 ja 7, ravintoagarilla ja Bennettin agarilla, mutta se kasvaa huonosti glukoosi-asparagiini-agarilla sekä ISP-elatusaineilla n:ot 3 ja 6. Ilmahuovaston väri on valkoinen tai vaaleankeltainen. Kellahtavaa pigmenttiä muodos-25 tuu substraattihuovastossa, joka leviää vähän agar- elatusaineeseen. Tämä pigmentti ei ole pH-indikaattori. Melanoidipigmenttiä ei muodostu. Viljelyominaisuudet on esitetty taulukossa 1.
Fysiologiset ominaisuudet 30 Kannan C38,383 optimikasvulämpötila on lämpö tila-alueella 28 - 37°C, ja kohtalaista kasvua havaitaan 20°C:ssa sekä 41°C:ssa. Mitään kasvua ei havaita 7°C:ssa eikä 45°C:ssa. Gelatiini ja tärkkelys hajoavat. Tyrosi-naasi-reaktio on negatiivinen. Kasvu inhiboituu, kun läs-35 nä on 8 % NaCl, mutta se ei inhiboidu lysotsyymin 0,01-% konsentraatiolla. Kanta C38,383 käyttää hyväkseen useimpia sokereita. Fysiologiset ominaisuudet ja hiilihydraattien hyväksikäyttö esitetään vastaavasti taulukoissa 2 ja 3.
4 77264
Solunseinämän aminohappo- ja koko solun soke- rikomponentit
Solunseinämän aminohappokoostumus tutkittiin Beckerin et ai. ^Appl. Microbial. 13 (1965), ss. 236 -5 243) sekä Yamaguchin /j. Bacteriol. 89 (1965), ss. 441 - 453^ kuvaamien menetelmien mukaisesti, ja kokosoluhydro-lysaatin sokerikomponentti identifioitiin Lechvalierin ja Lechvalierin esittämien menetelmien mukaisesti /Biology of the Actinomycetes and Related, Orgamisms 11 10 (1976), ss. 78 - 92). Kannan C38,383 solunseinämä sisäl tää meso-diaminopimeliinihappoa, mutta siitä puuttuu ly-siini. Kokosoluhydrolysaatissa on glukoosia, galaktoosia, mannoosia sekä ramnoosia. Edellä mainittu soluseinämä-koostumus ja kokonaisten solujen sokerikomponentit ilmai-15 sevat, että kanta C38,383 on actinomycetes-laji, jonka soluseinämä on tyyppiä IIIC.
Taksonomia
Kantaa C38,383 verrattiin Actinomycetales-luo-kan kahdeksan suvun kanssa, mukaanluettuina Nocardia, 20 Micropolyspora, Microteraspora, Nocardiopsis, Saccaropo-lyspora, Pseudonocardia, Actinomadura sekä Streptoallo-teichus, jotka kaikki muodostavat itiöketjuja ilmahuovas-ton pinnalle ja sisältävät solunseinämässään meso-diaminopimeliinihappoa. Näistä kahdeksasta suvusta Nocardiopsis-25 suku on läheisin kannalle C38,383 itiöketjun ja itiöiden morfologian suhteen, mutta se eroaa kannasta C38,383 ko-kosoluhydrolysaatista puuttuvan galaktoosin ja mannoosin suhteen.
Gordon et ai. /J. Gen. Microbiol. 109 (1978), 30 ss. 69 - 7karakterisoivat 14 Nocardiae-lajia fysiologisten ominaisuuksien sekä kokosoluhydrolysaatin kemiallisen koostumuksen perusteella. Kanta 038,383 muistutti eniten Nocardia aerocolonigenes-lajia kokosoluhydrolysaa-; tin aminohappo- ja sokerikoostumuksen perusteella. Siitä 35 syystä kantaa 038,383 verrattiin N. aerocolonigenesin diagnostisiin fysiologisiin ominaisuuksiin. Kuten taulukossa 4 on esitetty, kannan 038,383 havaittiin olevan läheisesti samankaltainen N. aerocolonigenes-lajin kanssa, 5 77264 mutta eroavan merkittävästi Nocardia (Nocardiopsis) das-sonvillei-lajista. Kuitenkin kaikilta 14 N. Aerogoloni-genes-lajilta puuttuu kyky, tai ne menettävät kykynsä muodostaa itiöitä ja ilmahuovastoa. Täten kannan C38,383 5 ajatellaan edustavan Nocardia aerocolonigenes-lajiryhmi-tyksen sporogeneettistä lajia.
Kannan C38,383 havaittiin myös menettävän kykynsä muodostaa ilmahuovastoa ja itiöitä. Viiden peräkkäin suoritetun siirrostuksen jälkeen 70 % yksittäisistä iso-10 laateista menetti nämä kykynsä. Sellainen kannan C38,383 ominaisuus näyttää olevan samankaltainen kuin Nocardia aerocolonigenesillä havaittu vaihtelu itiöiden ja ilma-huovaston muodostamisen suhteen.
15 Taulukko 1 (*
Kannan C38,383 viljelyominaisuudet / * is
Tryptoni-hiivauute- G :kohtalainen; villakarvaisia, 20 lihaliemi (ISP no 1) vaaleankeltaisia pallosia D; ei mitään
Sakkaroosi-nitraatti- D: runsas agar (Czapekin agar) R: voimakkaan keltaisesta - (84 )C* * * heleän keltaiseen 25 (82) ; A: kohtalainen, kellahtavan valkoisesta (92) vaaleankeltaiseen (89) D: tummanharmahtavankeltaises- 30 ta (91) vaaleanoliivinrus- keaan (94)
Glukoosi-asparagiini- G: heikko agar R: valkoinen (263) A: niukka, kellahtavan valkoi- 35 sesta (92) vaaleankeltai seen (89) D: ei mitään (jatkuu...) 6 77264
Taulukko 1 (jatkoa)
Glyseroli-asparagiini- G: runsas agar loistavankeltaisesta (83) 5 (ISP no 5) R: voimakkaankeltaiseen (84) A: runsas, hailakankeltaisesta (89) vaaleankeltaiseen (86) D: kellahtavanharmaasta (93) harmahtavankeltaiseen (90) 10 Epäorgaaniset suolat- tärkkelvs-agar G: runsas (ISP no 4) R: hailakankeltaisesta (89) voimakkaankeltaiseen (84) A: runsas, valkoisesta (263) 15 kellahtavanvalkoiseen (92) D: ei mitään
Tyrosiini-agar G: runsas (ISP no 7) R: loistavankeltaisesta (83) voimakkaankeltaiseen (84) 20 A: kohtalainen, hailakankel taisesta (89) vaaleankeltaiseen (86) D: hailakankeltainen (89) Ravinne-agar G: runsas 25 R: kellahtavanvalkoisesta (92) hailakankeltaiseen (89) A: runsas, valkoinen (263) D: ei mitään
Hiivauute-mallasuute-30 agar G: runsas (ISP no 2) R: loistavanoranssinkeltaisesta (67) voimakkaanoranssinkel-taiseen (68) A: runsas, kellahtavanvalkeasta 35 (92) hailakankeltaiseen (89) D: tummanoranssinkeltaisesta (72) kohtalaiseen kellahta-vanruskeaan (77) (jatkuu..)
II
7 77264
Taulukko 1 (jatkoa)
Kaurajauho-agar G: kohtalainen (ISP) no 3) R: vaaleankeltaisesta (86) 5 loistavankeltaiseen (83) A: niukka, kellahtavanvalkoi-sesta (92) hailakankeltai-seen (89) D: ei mitään 10 Bennettin-agar G: runsas R: loistavankeltaisesta (83) voimakkaankeltaiseen (84) A: runsas, kellahtavanvalkoi-sesta (92) hailakankeltai-15 seen D: heleänkeltainen (82)
Peptoni-hiivauute- rauta-agar G: kohtalainen (ISP no 6) R: hailakankeltaisesta (89) 20 vaaleankeltaiseen (86) A: heikko, valkoisesta (263) kellahtavanvalkoiseen (92) D: ei mitään *) havaittu 28°C:ssa 3 viikon ajan suoritetun inkuboinnin 25 jälkeen **) Lyhennys: G = kasvu; R = käänteispuolen väri; A = ilmahuovasto; D = diffundoituva pigmentti ***^Väri ja suluissa oleva numero noudattavat väristan-dardia, joka on esitetty julkaisussa Kelly, K.L. & 30 D.B. Judd: ISCC-NBS color-name charts illustrated with Centroid Colors. US Dept, of Comm. Cir. 553, Washington, D.C., no., 1975" β 77264
Taulukko 2
Kannan C38,383 fysiologiset ominaisuudet
Koe Vaste Käytetty menetelmä tai _ _ elatusaine_
Kasvulle soveltuva Maksimaalinen Bennettin agar 5 lämpötila-alue 28-37°C:ssa. koh talainen kasvu 20-41°C:ssa. Ei kasvua 7°C:ssa eikä 45°C:ssa.
Gelatiinin Liuennut 1 % mallasuutetta, 0,4 % liuotus hiivauutetta, 0,4 % glu- 10 toosia, 20 % gelatiinia.
Tärkkelyksen Hydrolysoitunut Tärkkelys-agar-levy hydrolyysi
Reaktiot kuoritus- Ei koaguloitunut Difco kuorittu maito sa maidossa eikä täydellises ti peptoniso itunut 15 Melanoidi-pigmen- negatiivinen Tyrosiini-agar, peptoni- tin muodostus hiivauute-rauta-agar ja tryptoni-hiivauutelihaliemi
Tyrosinaasi-reak- negatiivinen Arain menetelmä* tio
Nitraatin pelkis- positiivinen Czapekin sakkaroosi-nit- 2 q tyminen raatti-lihaliemi positiivinen 0,5 % hiivauutetta, 1 % glukoosia, 0,5 % ΚΝ0.,, 0,1 % CaC03.
Hapon sieto Kasvua pH 5,0:ssa Hiivauute-mallasuute-agar ei kasvua pH 4,5:ssä 25
NaCl:n sieto Kasvu 7 %:ssa Peruselatusaine: 1 %
NaClra tai sitä hiivauutetta, 2 % liukoista alhaiseimassa tärkkelystä, 1,5 % agar ia konsentraatiossa
Lysotsymin kesto- Vastustuskykyinen Tryptikaasi-soijaliemi kyky kasvu 0,01 %:lla sekä 1,5 % agaria.
2q lysotsyymiä.
*Arai, T. sekä Y. Mikami: Chromogenicity of Streptomyces
Appi. Microbiol. 23: 402-406, 1972.
Il 9 77264
Taulukko 3
Kannan C38,383 hiilihydraatin hyväksikäyttö Glyseroli + D(-)-arabinoosi + 5 L(+)-arabinoosi + D-ksyloosi + D-riboosi + L-ramnoosi + D-glukoosi + 10 D-galaktoosi + D-fruktoosi + D-mannoosi + L(-)-sorboosi
Sakkaroosi + 15 Laktoosi +
Melibioosi +
Trehaloosi +
Raffinoosi + D(+)-meletsitoosi 20 Liukoinen tärkkelys +
Selluloosa +
Dulsitoli
Inositoli + D-mannitoli + 25 D-sorbitoli
Salisiini + havaittu 37°C:ssa suoritetun 3 viikon pituisen inkuboinnin jälkeen
Peruselatusaine: Pridham-Gottliebin epäorgaaninen elatus-30 aine
Lyhennys : +:positiivinen hyväksikäyttö, negatiivinen hyväksikäyttö 10 77264
Taulukko 4
Kantojen C38,383, Nocardia aerocolonigenes ja Nocardia dassonvillei diagnostisten fysiologisten ominaisuuksien 5 vertailu
NocardiaNocardiopsis^*
Kanta aerogoloni- dassonvillei genes _C38,383 (14) (**_(31) 1_ 10 Hajotettava yhdiste;
Adeniini - +
Kaseiini + + +
Hypoksantiini + + +
Tyrosiini + + + 15 Urea - +
Ksantiini - - +
Vastustuskyky seuraa-ville yhdisteille;
Lysotsyymi + + 20 Rifampiini - - -
Hydrolyysi;
Eskuliini + +
Hippuraatti V + Tärkkelys + + + 25 Hapon muodostus seu- raavista yhdisteistä;
Inositoli + + -
Laktoosi + +
Melibioosi + +
30 Raffinoosi + V
Hyväksikäyttö:
Bentsoaatti - - -
Sitraatti + + +
Mukaatti - - 35 Sukkinaatti + + +
Tartraatti -
Nitriittiä nitraatista + V +
Eloonjääminen 50°C/8 h V +
II
11 „ „ 77264 + : positiivinen - : negatiivinen V : 15 - 84 % kannasta positiivisia (*
Gordon et al.:n esittämät tiedot /J. Gen. Microbiol.
5 109 (1978), ss. 69 - 787 (**
Tutkittujen kantojen numero
Rebekkamysiinin valmistus
Rebekkamysiiniä valmistetaan viljelemällä Nocar-10 dia aerocolonigenesin rebekkamysiiniä tuottavaa kantaa
Nocardia aerocolonigenes C38,383-RK2 (ATCC 39243) pinnanalaisissa, aerobisissa olosuhteissa, vettä sisältävässä elatusaineessa. Organismi kasvatetaan ravinne-elatusai-neessa, joka sisältää assimiloituvan hiilen lähteen, 15 esim. sakkaroosia, laktoosia, glukoosia, ramnoosia, fruktoosia, mannoosia, melibioosia, glyserolia tai liukoista tärkkelystä. Ravinne-elatusaineen tulisi sisältää myös assimiloituva typen lähde, kuten esimerkiksi kalajauhoa, peptonia, soijapapujauhoa, maapähkinäjauhoa, pellavansie-20 menjauhoa tai maissin liotusvettä. Epäorgaaniset ravin-nesuolat saattavat myös sisältyä elatusaineeseen. Sellaiset suolat voivat käsittää mitä tahansa tavallisia suoloja, jotka voivat antaa käyttöön natrium-, kalium-, ammonium-, kalsium-, fosfaatti-, sulfaatti-, kloridi-, bromi-25 di-, nitraatti-, karbonaatti- yms. ioneja.
Rebekkamysiiniä voidaan valmistaa missä tahansa lämpötilassa, joka osaltaan vaikuttaa organismin tyydyttävän kasvun muodostumiseen, esim. 20 - 41°C:ssa, ja edullisesti se tapahtuu 27°C:ssa.
30 Käyminen voidaan suorittaa pulloissa tai labora torio- tai teollisuus-fermenttoreissa, joilla on erilaiset kapasiteetit. Kun käytetään säiliökäymistä, on toivottavaa valmistaa vegetatiivinen ymppi ravinnelihalie-meen ymppäämällä pieni tilavuus viljelyyn käytettävää 35 elatusainetta organismin lyofilisoidun viljelmän vinopin-ta- tai maaviljelmän avulla. Sen jälkeen kun tällä tavalla on saatu aktiivinen ymppi, se siirretään aseptisesti käymissäiliöelatusaineeseen rebekkamysiinin valmistami- 12 77264 seksi suuressa mittakaavassa. Elatusaine, jossa vegeta-tiivinen ymppi valmistetaan, voi olla samanlainen tai se voi olla erilainen kuin elatusaine, jota käytetään säiliössä, sikäli kuin se on sellainen, että saadaan or-5 ganismin hyvä kasvu.
Yleensä rebekkamysiinin optimituotto saavutetaan noin 7 päivän pituisten inkubointijaksojen jälkeen.
Rebekkamysiini on käymisen päätuote, ja sitä muodostuu ainoastaan huovastoon. Tuote voidaan ottaa 10 talteen huovastosta uuttamalla jollakin orgaanisella liuottimena, kuten esim. tetrahydrofuraanilla tai asetonilla. Sen jälkeen kun uute on tyhjössä konsentroitu, rebekkamysiini saostuu hienojakoisena, kiinteänä aineena. Sitten suoritetaan pesu dietyylieetterillä, metyyli-tert.-15 butyylieetterillä tai muulla suhteellisen polaarittomalla liuottimena, jotta poistetaan öljyt, jotka vaikeuttavat myöhempää suodatusta. Raaka rebekkamysiinikonsentraatti kelluu jakopinnassa, ja se eristetään helposti suodattamalla. Puhdistettua, kiteistä rebekkamysiiniä saadaan 20 uudelleenkiteyttämällä raaka tuote sopivasta orgaanises ta liuotinseoksesta, kuten esim. tetrahydrofuraani/meta-nolista.
Rebekkamysiinin fysiokemialliset ominaisuudet
Puhdistetun rebekkamysiinin fysikaaliset ominai-25 suudet ovat seuraavat:
Rebekkamysiini on keltainen, kiteinen kiinteä aine, joka fluoresoi 254 ja 366 nm:n alapuolella vaaleankeltaisena ollessaan kiinteänä aineena, ja liuoksena ollessaan se fluoresoi vihreästä siniseen. Se liukenee tet-30 rahydrofuraaniin ja dimetyylisulfoksidiin ja jossain määrin asetoniin sekä alempien alkoholien seoksiin metylee-nikloridissa tai kloroformissa.
Infrapunaspektri:
Rebekkamysiinin infrapuna-absorptiospektrissä 35 päävyöhykkeet ovat seuraavilla aallonpituuksilla: 3418, 3355, 1752, 1704, 1575, 1465, 1431, 1411, 1379, 1327, 1273, 1213, 1191, 1174, 1144, 1110, 1075, 1048, 970, 799, 788 ja 757 cm ^
»I
13 77264
Ultraviolettispektri:
Metanolissa 0,01138 g/l:n konsentraatiolla re-bekkamysiinillä on seuraavat maksimit ja absorboituvuu-det: 238 nm (75,75), olkapää 256 nmrssä (29,79), 293 nm 5 (55,27), 314 nm (9,51), 362 nm (8,35) ja 389 - 391 nm (7,91) .
Ydinmagneettinen resonanssispektri: a) 100 MHz protonin magneettinen resonanssispektri;
Kun rebekkamysiini liuotettiin dimetyylisulfok-10 sidiin, spektri ilmaisi seuraavat kemialliset siirtymät miljoonasosina, ja rakennepiirteet: 11,37 (s, 1H, N5'-H), 10,30 (s, 1H, N8-H), 9,27 (d, 1H, Cl-H), 9,09 (d, 1H,
Cl1-H), 7,74 ja 7,69 (ds, 2H, C3-H ja C3'-H), 7,45 (t, 2H, C2-H ja C2'-H), 6,97 (d, 1H, Cl"-H), 5,45 (d, 1H, 15 C3"-OH), 5,36 (t, 1H, C6"-0H), 5,03 (d, 1H, C2"-0H), 3,90 (bt, 2H, C6’’-CH2), 3,66 (kvintetti, 1H, C5"-H) , 3,56 (dt, 1H, C2"-H), 3,53 (t, 1H, C4".H), 3,48 (s, 3H, OCH3> ja 3,45 (pimennetty, 1H, C3"-H).
b) 25 MHz ^C-magneettinen resonanssispektri: 20 Kun rebekkamysiini liuotettiin DMSO-dgieen, spektri ilmaisi seuraavat kemialliset siirtymät: 14 77264
Miljoonaosaa Laatu 170.3 ""c7 170.1 C7' 137.4 C4a 5 137,0 C4a' 129,7 C3' 129.5 C5a ja C5a' 126.9 C3 125.9 C5 10 123 C5' 123 Cl 123.1 Cl' 122.4 C2 ja C6 121.9 C21 15 120,4 C6' 119.2 C41 117.5 C4 116,0 C5b ja C5b' 84,2 Cl" 20 (80,1) C3” (79,0) C4" (77,2) C5" 72.0 C21 60.0 0CH3 25 59,7 C6" 21
Optinen rotaatio (tetrahydrofuraani): of = +131;
D
a578 - *137,4; <X^6 = +166,1
Seoksiin sisältyvän rebekkamysiinin analyysi suoritettiin suurpainenestekromatografiän (HPLC) avulla 30 RCM-100 (Waters Assosiates, Milford, Mass.) -järjestel mällä, käyttäen "Radial Pack Silica"-brikettiä, 8 mm x 10 cm, 10 yU:n täyte, sekä liuotinjärjestelmänä 2-% metanolia kloroformissa. Havaitut retentiot olivat k'= 2,46 - 2,60.
Il 1C 77264 1 b
Rebekkamysiinin ja sen johdannaisten biologinen aktiivisuus
Rebekkamysiini tutkittiin kasvaintenvastaisen aktiivisuuden suhteen transplantoitua hiiren leukemiaa 5 P-388 kohtaan Geran et al.:n julkaisemien menetelmien mukaisesti (Cancer Chemother. Rpts. 3 (1972), ss. 1 -103}. Leukemiaa potevien hiirten eliniän piteneminen havaittiin useilla annostasoilla välillä 8 - 256 mg/kg. Kokeen tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 5.
10 Vertailuaine, NSC 38270, on olivomysiini A.
77264 16 1 2 :iH -«rt toto u ui ui te φ φ #-ί
-r-i, .3 U>VO φ φ φ φ φ φ O I
’[> *-< -rt § flj ‘Il _ ^ Ö CO ^ 5 td td 11¾ " § §3 tn -tn
• tn :ro rH -H
3 .5 riveoor^nr-iorHU» (0 y ,2 ·- — *· Jfrt I 1 •a S 'S *H O O O O rl *Η ΓΊ r-i r> rn
S Sα · * ·'··♦+♦ -H S
G ITI > > •p c :ιϋ α> cu o s ζ?. '»»moriini/»·/» _ 2 "λ tj fj ·>»(*1 Φ U\ ΓΪ rt M N I _ r— Γη ^ H H rl r| H rl H H O *> g* r- X tn (N PÖ 00 — Ai
ro -H
i—I titl
C U rH C
(3 W O :p0 5 Z M > g -P :td
m r> m o o o </i o o o o -a in :<d c -P
IDV Fh -H *·*“ - — — v - » ·» 0) O JJ
D Ui vd <a «h m tn o o o o. e -P :id ·Η Λί -H
O II) ga HrtrtHHH -P CC M
% ^ <d :td -H En a -S „ · (¾ > rH U) Q) rH §0 Op ^ -H Q) s e 3 ro -a :td \
Ä I I rH CU C >1 C
Eh 0-· td (D -P :rd tn o, -r^j nj :tö (0 C H :to
3 H c O -n c w -H Q) +J
.p -p cd * P p :td tn :td -P <u p - \ - >- _ ' tn rH > o a -a ts •5 δ 51 ° ° 2 2 2 2 2° o -a ^ :td oi -a 2 Qe S h +> w m :td <D :td :td Dj S H +» O I ao O. β Ji ^ SS -a 3 oi -a :rd -a m
c Q)-a,tupCH->J»iE-<(N
5-rl «rH+)-atcatnuirH
a -a td -a <u s υ Λ -P -a m ~ ai m tn tn tn x: c td o+ td il u u <u
g a o to \ \ P
5 vohC^HHEnc 2 o Q -a -o1 ui 3 "S rHUidvSdPöPoi 1 < ..............
k tn •P ta •a c :id C -a Qj •a -a Cu oi •a tn E 3
._i o oi >i -a ta >, 3 -P
,_| >, E -a rHtntn-a m n £ e -He cu-a 3 a (dcoOrUi o -a ad -P <D .p <u ‘Π fO > Λί P P -P -P rH O 3 Φ
3 -a a) 4J o c -a rH -a λ- 4J
U r-ι Xl c E :id tn o > -a -a td W O <U O 3 tn :td 3 a td a S Z w 05
II
17 77264
Kun rebekkamysiini tutkittiin mikrobienvastaisen aktiivisuuden suhteen monia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, sillä ei ollut mitään merkittävää mikrobienvastaista aktiivisuutta.
5 Terapeuttinen käyttö
Rebekkamysiinillä ja sen 51,2",3",6"-tetra-ase-taatti- ja 5'-N-metyyli-johdannaisilla on kasvaintenvas-taista aktiivisuutta nisäkkäiden pahanlaatuisia kasvaimia vastaan, esim. hiiren P-388 leukemiaa vastaan.
10 Rebekkamysiiniä voidaan sisällyttää farmaseutti siin koostumuksiin, jotka käsittävät tehokkaan, kasvaimia inhiboivan määrän rebekkamysiiniä johonkin inerttiin, farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja- tai laimennus-aineeseen yhdistettynä. Nämä koostumukset voidaan valmis-15 taa mihin tahansa sopivaan farmaseuttiseen muotoon, joka soveltuu haluttuun annostelutapaan.
Esimerkki
Rebekkamysiinin valmistus A. Käyminen 20 Nocardia aerocolonigenes-kantaa C38,383-RK2 (ATCC 39243) pidettiin yllä ja siirrostettiin koeputkissa hiiva-mallasuute-agarin agar-vinopinnoille. Tämä ela-tusaine käsittää 4,0 g glukoosia, 4,0 g hiivauutetta, 10 g mallasuutetta ja 20 g agaria täytettynä 1 litraksi 25 tislatulla vedellä. Kunkin siirrostuksen yhteydessä agar-vinopintaa inkuboitiin 7 päivän ajan 27°C:ssa. Ympin valmistamiseksi tuotantovaihetta varten vinopintaviljelmän pintakasvu siirrettiin 500 ml:n Erlenmeyer-pulloon, joka sisälsi 100 ml steriiliä elatusainetta, jossa oli 30 g 30 glukoosia, 10 g puuvillansiemenydinjauhoa ja 3 g CaCO^ täytettynä 1 litraksi tislatulla vedellä. Tätä vegetatii-vista viljelmää inkuboitiin 27°C:ssa 48 tuntia Gyrotori-kerrosravistelijalla (malli G53; New Brunswick Scientific Co., Inc.), joka oli säädetty nopeudelle 210 kier-35 rosta/minuutti ympyrän kehän läpimitan ollessa 5,1 cm.
4 ml vegetatiivista viljelmää siirrettiin 500 ml:n Erien- is 7 7 2 6 4 meyer-pulloon, joka sisälsi tuotantoelatusainetta, jossa oli 60 g vehnätärkkelystä, 10 g glukoosia, 15 g pellavansiemen jauhoa , 5 g autolysoitua hiivaa, 3 g FeS0^.7H20, 1 g NH^H2PO^, 1 g (NH^)2SO^ ja 10 g CaCO^, täytettynä yh-5 deksi litraksi tislatulla vedellä. Tuotantoviljelraää in- kuboitiin 27°C:ssa ravistelijassa menetellen samoin kuin vegetatiivisen viljelmän suhteen. Ravistelunopeus säädettiin 250 kierrokseen/minuutti. 168 tunnin kuluttua rebek-kamysiinin saanto HPLC-analyysin perusteella oli 183 jug/ml. 10 B. Eristys
Juuri koottu käymistuote (8 1), joka oli valmistettu edellä esitetyn kohdan A mukaisesti, suodatettiin käyttämällä piimaata suodatuksen apuaineena (suodatuksen apuaine sekoitettiin lihaliemen kanssa ja sitä käytettiin 15 myös huokoisen pohjan muodostamiseen). Suodos heitettiin pois, ja huokoista pohjaa uutettiin tetrahydrofuraanilla (10 1), joka sisälsi säilytysaineena noin 0,025 % buty-loitua hydroksitolueenia. Tästä vaiheesta saatua suodosta väkevöitiin tyhjössä, kunnes orgaaninen liuotin oli pois-20 tettu, jolloin saatiin maitomainen, vettä sisältävä jäännös, joka sisälsi hienojakoisia kiinteitä aineita ja öljyjä. Viimeksimainitut poistettiin uuttamalla dietyyli-eetterillä (tai mikäli työskentely tapahtui suuremmassa ·: mittakaavassa, metyyli-tert -butyylieetterillä), jolloin 25 jäljelle jäänyt saostuma muodosti rajapinnassa kellahtavien, hienojakoisten partikkeleiden massan. Sen jälkeen kun neste oli erotettu molemmista jakeista, jakopinta suodatettiin, jolloin saatiin 1,74 g raakaa rebekkamysiiniä.
Kiinteä raaka rebekkamysiini liuotettiin tetra-30 hydrofuraaniin (50 ml), ja sitä keitettiin kunnes sen tilavuus oli 20 ml. Lisättiin kuumaa metanolia ja keittämistä jatkettiin lisäämällä enemmän alkoholia, kunnes kiteytyminen alkoi. Sitten seoksen annettiin jäähtyä 8°C:seen ja kiinteät aineet koottiin suodattamalla, jol-35 loin saatiin 1,13 g tuotetta hienoina keltaisina neulasina.
ti is 77264 750 mg:n erä tätä tuotetta uudelleenkiteytet-tiin metanoli/tetrahydrofuraanista liuottamalla se uudelleen tetrahydrofuraaniin, suodattamalla Millex SR (Milli-pore Corp., Bedford, Mass., USA) 0,5 pm:n suodattimen lä-5 pi, sekä käsittelemällä edellä kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 363 mg rebekkamysiiniä tyhjössä, kiehuvan etanolin päällä 6 tunnin ajan suoritetun kuivauksen jälkeen.

Claims (6)

  1. 20 77264
  2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisen kasvaintenvastaisen rebekkamysiinin valmistamiseksi
  3. 5 H 10 11 10 jj J \ n \ 3 r 7 4aV4· C1 I
  4. 15 J1" H Cl - O 2"
  5. 20 HO. 5Ί VH" tK oh 4"
  6. 25 OCH3 tunnettu siitä, että viljellään rebekkamysiiniä tuottavaa Nocardia aerocolonigenes-kantaa ATCC 39243 vettä sisältävässä ravinnealustassa, jossa on assimiloi- 30 tuvia hiilen ja typen lähteitä, pinnanalaisissa, aerobisissa olosuhteissa, kunnes mainittu organismi mainitussa elatusaineessa on tuottanut olennaisen määrän rebekkamysiiniä, ja rebekkamysiini otetaan talteen viljelyväliai-neesta. Il
FI840301A 1983-01-28 1984-01-25 Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycin med antitumoer effekt. FI77264C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI882363A FI80047C (fi) 1983-01-28 1988-05-19 Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/461,817 US4487925A (en) 1983-01-28 1983-01-28 Rebeccamycin and process for its preparation
US46181783 1983-01-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI840301A0 FI840301A0 (fi) 1984-01-25
FI840301A FI840301A (fi) 1984-07-29
FI77264B true FI77264B (fi) 1988-10-31
FI77264C FI77264C (fi) 1989-02-10

Family

ID=23834041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI840301A FI77264C (fi) 1983-01-28 1984-01-25 Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycin med antitumoer effekt.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4487925A (fi)
EP (1) EP0115350B1 (fi)
JP (1) JPS59141597A (fi)
KR (1) KR910002856B1 (fi)
AT (1) ATE36540T1 (fi)
AU (1) AU564256B2 (fi)
CA (1) CA1220149A (fi)
DE (1) DE3473459D1 (fi)
DK (1) DK160429C (fi)
ES (1) ES8607396A1 (fi)
FI (1) FI77264C (fi)
GR (1) GR81748B (fi)
IE (1) IE56651B1 (fi)
PT (1) PT78019B (fi)
ZA (1) ZA84582B (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524145A (en) * 1984-09-04 1985-06-18 Bristol-Myers Company 4'-Deschlororebeccamycin pharmaceutical composition and method of use
US4567143A (en) * 1984-09-04 1986-01-28 Bristol-Myers Company Process for preparing 4'-deschlororebeccamycin
US4743594A (en) * 1984-09-17 1988-05-10 Schering Corporation Antibiotic, antitumor compounds and their use
US4764510A (en) * 1986-04-11 1988-08-16 Eli Lilly And Company Antibiotic A42125 and process for its production
US4808613A (en) * 1986-11-21 1989-02-28 Bristol-Myers Company Rebeccamycin derivative containing pharmaceutical composition
US4785085A (en) * 1986-11-21 1988-11-15 Bristol-Myers Company Rebeccamycin analogs
US5158938A (en) * 1990-03-06 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Rebeccamycin
IL97233A (en) * 1990-03-06 1995-03-30 Bristol Myers Squibb Co Analogs of rabamycin, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
US5344823A (en) * 1990-03-06 1994-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Antitumor antibiotic BMY-41219
EP0445736A1 (en) * 1990-03-06 1991-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Rebeccamycin analog and pharmaceutical composition containing it
US5478813A (en) * 1990-05-11 1995-12-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor substance BE-13793C derivatives
ES2125976T3 (es) * 1992-03-20 1999-03-16 Wellcome Found Otros derivados de indol con accion antiviral.
US6677450B2 (en) 2000-10-06 2004-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase inhibitors
US6610727B2 (en) 2000-10-06 2003-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Anhydro sugar derivatives of indolocarbazoles
US6653290B2 (en) * 2000-10-06 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Tumor proliferation inhibitors
WO2002077255A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Topoisomerase i selective cytotoxic sugar derivatives of indolopyrrolocarbazoles
ES2326459B1 (es) 2008-04-08 2010-05-28 Universidad De Oviedo Indolocarbazoles glicosilados, su procedimiento de obtencion y sus usos.
FR2956934B1 (fr) 2010-02-26 2012-09-28 Blink E Procede et dispositif d'emission/reception de signaux electromagnetiques recus/emis sur une ou plusieurs premieres bandes de frequences.
FR2990315B1 (fr) 2012-05-04 2014-06-13 Blink E Procede de transmission d'informations entre une unite emettrice et une unite receptrice

Also Published As

Publication number Publication date
PT78019A (en) 1984-02-01
AU564256B2 (en) 1987-08-06
US4487925A (en) 1984-12-11
ES529170A0 (es) 1986-05-16
DK35684A (da) 1984-07-29
IE56651B1 (en) 1991-10-23
IE840201L (en) 1984-07-28
EP0115350B1 (en) 1988-08-17
ES8607396A1 (es) 1986-05-16
GR81748B (fi) 1984-12-12
FI840301A0 (fi) 1984-01-25
FI77264C (fi) 1989-02-10
JPH0452280B2 (fi) 1992-08-21
AU2372084A (en) 1984-08-02
EP0115350A3 (en) 1985-09-18
DK160429C (da) 1991-08-19
EP0115350A2 (en) 1984-08-08
KR840007257A (ko) 1984-12-06
DK35684D0 (da) 1984-01-26
JPS59141597A (ja) 1984-08-14
KR910002856B1 (ko) 1991-05-06
FI840301A (fi) 1984-07-29
DK160429B (da) 1991-03-11
ZA84582B (en) 1984-09-26
DE3473459D1 (en) 1988-09-22
PT78019B (en) 1986-06-18
CA1220149A (en) 1987-04-07
ATE36540T1 (de) 1988-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77264B (fi) Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycin med antitumoer effekt.
Oishi et al. Thiolactomycin, a new antibiotic I. Taxonomy of the producing organism, fermentation and biological properties
US4923990A (en) Pyrindamycins A and B and duocarmycin A antibiotics derived from certain streptomyces culture
US4552842A (en) Process for producing rebeccamycin
US4107297A (en) Antibiotic compound
US4518589A (en) BBM-2478 Antibiotic complex
US4524145A (en) 4&#39;-Deschlororebeccamycin pharmaceutical composition and method of use
EP0095154B1 (en) Biologically active ws 6049 substances, a process for the production thereof and their pharmaceutical compositions
EP0388956A2 (en) Phthalinide derivative, pharmaceutical composition and use
US4567143A (en) Process for preparing 4&#39;-deschlororebeccamycin
HU184256B (en) Process for producing citostatic antibiotic complexes
NL8501708A (nl) Antitumor antibioticum.
KUROSAWA et al. SW-163C and E, Novel Antitumor Depsipeptides Produced by Streptomyces sp. I. Taxonomy, Frmentation, Isolation and Biological Activities
EP0326173B1 (en) Novel antitumor antibiotic substance and a method for production thereof
US4792522A (en) Rigolettone antitumor complex
EP1001957B1 (en) Macrolides with antitumor activity
US4598145A (en) Albacarcins V and M
EP0702691B1 (en) New thiodepsipeptide isolated from a marine actinomycete
US4572895A (en) Process for preparing an antibiotic complex by culturing actinomyces strain ATCC 39417
US4301248A (en) Fermentation process for making rachelmycin
US5217885A (en) Antitumor substance BE-13793C
CA2006342A1 (en) Antibiotic a80915 and process for its production
US4387218A (en) Anthracycline antibiotics FA-1180 B and B1, or salts thereof
EP0787733B1 (en) Novel bioactive substance K93-0711 I-1 and I-2, and process for production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO