FI80047C - Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80047C FI80047C FI882363A FI882363A FI80047C FI 80047 C FI80047 C FI 80047C FI 882363 A FI882363 A FI 882363A FI 882363 A FI882363 A FI 882363A FI 80047 C FI80047 C FI 80047C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rebeccamycin
- preparation
- derivatives
- tetraacetate
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 80047
Menetelmä rebekkamysiinijohdannaisten valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 840301 5 Keksintö koskee uusien kasvaintenvastaisten rebekkamysiinijohdannaisten valmistusta.
Keksinnön mukaisten kasvaintenvastainen aineiden kanssa samankaltainen kasvaintenvastainen aine on stau-rosporiini (nimitetty myös AM-2282:ksi), joka saadaan 10 Streptomyces staurosporeuksen käymisestä. Staurosporii-ni on kuvattu julkaisussa J.C.S. Chem. Comm., 1978, ss. 800-801, sekä julkaisussa J. Antibiotics 30 (4):275-282 (1977) .
Julkaisussa Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19(6): 15 459-460 (1980) on kuvattu useita indolipigmenttejä, jot ka on saatu limahomeen Arcyria denudatan lisääntymisosis-ta ja jotka rakenteellisesti ovat samankaltaisia kuin staurosporiini. Tietyillä pigmenteillä on aktiivisuutta Bacillus brevistä sekä B. subtilista kohtaan.
20 Keksintö koskee täten uusien kasvaintenvastaisten aineiden rebekkamysiinin 5'-N-metyyli- ja 5",2",3",6"-tetra-asetaattijohdannaisten valmistusta. Lähtöaineena käytetty rebekkamysiini saadaan viljelemällä Nocardia aerocolonigenes-kantaa, edullisesti Nocardia aerocoloni-25 genes-kantaa C38,383-RK2 (ATCC 39242) tai sen mutanttia vettä sisältävässä ravintoalustassa pinnanalaisissa, aerobisissa olosuhteissa, kunnes mainittu organismi tuottaa huomattavan määrän rebekkamysiiniä mainitussa ravintoalustassa, ja sen jälkeen eristämällä rebekkamysiini 30 ravintoalustasta. Tetra-asetaattijohdannainen saadaan asetyloimalla rebekkamysiini, ja 5'-N-metyyli-johdannainen saadaan metyloimalla rebekkamysiini esim. metyylijodi-dilla ja kaliumkarbonaatilla jossakin inertissä liuotti-messa, kuten esim. asetonissa.
35 2 80047
Rebekkamysiini ja sen tetra-asetaatti- sekä 5'-N-metyyli-johdannaiset ovat aktiivisia kokeellisia eläinkasvinjärjestelmiä, esim. hiiren P-388-leukemiaa vastaan.
5 Rebekkamysiini-5',2",3",6"-tetra-asetaatilla on kaava (II):
T
io i 7—(y ^5Vn 3'‘
I 5 | lieHfV
15 Cl Ac I
j,.
O /^OAC
ψ' 20 AcOv V) ηλ" OAc 0CH3 25 ( II)
O
II
jossa Ac merkitsee ryhmää -CCH^, ja se valmistetaan asetyloimalla kaavan (I) mukainen rebekkamysiini
II
3 80047
H
o 7^-N
•?^V5cJ>/ V5b1 X
5 II i\_ 3'Vv^a^n <^V Jl yX 3 · M 5
Cl B I
Jl” C1
10 A
°l A°h 1 Γ HO 5*1
Ns^V Λ 3" 15 6" A1
OH
OCH, -5 (I ) 20 5'-N-metyylirebekkamysiinillä on kaava (III):
H
oJ/kV
1 S\--/6'
JLA
Cl 1 *B ' CH l
pV
3 Z— OH
ψ"
h°n J
3, AA3"
n. - OH
OCH3 (III) 4 80047 ja se valmistetaan metyloimalla edellä mainitun kaavan (I) mukainen rebekkamysiini. Lähtöaineena käytetty rebekkasymiini valmistetaan Nocardia aerocolonigenesin rebekkamysiiniä tuottavan kannan käymisen avulla. Val-5 mistusmenetelmä on kuvattu FI-patenttihakemuksessa 84031.
Erityisen edullinen rebekkamysiiniä tuottava kanta on eristetty maanäytteestä, joka on kerätty Panamasta, ja kannan keksijät ovat nimittäneet kannaksi C38,383-RK2. Tämän kannan viljelmä on tallennettu ATCC-talletuslaitokseen, Rockville, Maryland talletusnume-rolla ATCC 39243.
Rebekkamysiini muutetaan 5', 2",3" ,6"-tetra-asetaattijohdannaisekseen (kaava II yllä) suorittamalla asetylointi inertissä liuottimessa. Rebekkamysiinin voi-15 daan esimerkiksi antaa reagoida etikkahappoanhydridin kanssa pyridiinin ollessa liuottimena. Tetra-asetaatti-johdannaisella on myös havaittu kasvaintenvastaista aktiivisuutta kokeellisissa eläinkasvainjärjestelmissä. Metyloimalla rebekkasymiini esim. metyylijodidilla ja ka-20 liumkarbonaatilla jossakin inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonissa, saadaan 5'-N-metyylirebekka-mysiinijohdannainen , jolla myös on kasvaintenvastaista aktiivisuutta kokeellisissa eläinkasvainjärjestelmissä.
Rebekkamysiinin ja sen johdannaisten biologinen 25 aktiivisuus
Rebekkamysiini tutkittiin kasvaintenvastaisen aktiivisuuden suhteen siirrettyä hiiren leukemiaa P-388 vastaan Geran et al.:n julkaisemien menetelmien mukaisesti, Cencer Chetomer. Rpts. 3: 1-103, 1972.
30 Leukemiaa potevien hiirten eliniän piteneminen havaittiin useilla annostasoilla 8-256 mg/kg. Kokeen tulokset on esitetty alempana. Vertailuaine, NSC 38270, on olivo-mysiini A.
5 80047 t o •frt :rn «a vo u> «a h
rt C V X x X X X X X X
.A ·|Η«ο>βν>νο<ονβνβ>οο I
> «-* -H
C -H > ο φ '& !h
ölo f'· 4J
H ^ (0 (0 Λ * s S5 ~ to
-< -H
g M UJ CO fN Μ Ο Γ* U> |fl 6 ;S MO 0*0 0 H M* M M ‘2 "hj « C U"> > > •h c :ttJ Q) λ o e . -νοοιοοΜιΛ>η·Λ 5 c-cJ· «rn co m r» M rs M | r-tnj R rirt rldHHHH O )> g <#> r- X to <N nj oo — A!
ro -H
cH tttj
§U rH C
to 0 :m • 2 M > 'd < -P :<d M ►> «no ootAooo ο ·Η ιΛ :ιβ C +1
in M Eh -H * — - — — ·ν - ·» to Αί Ο -P
a 01 :tt! n m m γν o o o o to -P :te -Μ ±z -h 0 Φ g Cl' mm m m m m m m -h c C .¾ ^ ^ nJ :<0 -iH E-t p 3 aa · ft !> H W 5)
: Λ S ft — -H a)SE
d ro -H :to X»
El i rMcuc>>c H ft Φ a) 4J :to m η. ·Λί ^ <β :(0 (0 c r-l :ra
g M c ° -OCtO-HtU+J
f) -H « ·<» d d :Φ to :rd -P φ d - X- - » 1 to rH >0Ρ·ΡΌ
% 00 ^ 2 Μ Μ “ 0 0 ·Η pH :t0 to M
^ 2 <5* JQm m to :rd <υ :f0 :«J ft £> Η rp -P o t wS ft β ^ £ £ ·Η d to ·Η :π3 ή m G φ-Η,φΡβ-Ρ'ΑίΕΗίΝ
•d WiH-P-HUSPlOtOrH
η ·η -h m -h a) s H U X! -Ρ -H 3 ~ ΛΙ <0 to to to χ: c >1 <tj 0+ (0 II CJ U Q) 5 iH O VO X S +1 5 vofuC'xttEHEHd 3 , O O -H ^ to 3 70 ΉΟ (ÖVS<#><#> to 3 < ..............
.. w to •H >, •H c :rtj c ή a •M -r| ft to -H to Ed
-H J? }P >> -H >1 >, d -P
|H Γ' >i E ιΗ Ή to 10 -H
«J E «J <H G φ -P 3 M ' <0 a> Ο Λί Ο Ή :<Ö -P φ -Ρφ
‘Π f) > ,* PP-P+JrHOdtU
φ ·Η φ -Ρ O C ·Ρ r-t ·Η 3 -Ρ 4¾ U Ή Χ> G Ε :π} to Ο > ·Η ·Η
Sw ο φ ο dto:(t3dP(tJp Ζ « « £π Η « « < > « 6 80047
Keksinnön mukaisia rebekkamysiinijohdannaisia voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin farmaseuttisena koostumuksena, joka käsittää tehokkaan, kasvaimia inhiboivan määrän rebekkamysiini-tetra-asetaattia 5 tai tämän 5'-N-metyyli-johdannaista johonkin inert- tiin, farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja- tai lai-mennusaineeseen yhdistettynä. Nämä koostumukset voidaan valmistaa mihin tahansa sopivaan farmaseuttiseen muotoon, joka soveltuu haluttuun annostelutapaan.
10 Esimerkkeihin sopivista koostumuksista kuuluvat suun kautta tapahtuvaan annosteluun soveltuvat, kiinteät koostumukset, kuten esimerkiksi tabletit, kapselit, pillerit, jauheet ja rakeet, suun kautta annettavat nestemäiset koostumukset, kuten esimerkiksi liuokset, suspen-15 siot, siirapit, eliksiirit sekä parenteraaliseen annosteluun soveltuvat valmisteet, kuten esimerkiksi steriilit liuokset, suspensiot ja emulsiot. Ne voidaan valmistaa myös steriilien, kiinteiden koostumusten muodossa, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen, fysiologiseen 20 keittosuolaliuokseen tai johonkin muuhun, steriiliin, ;·' ruiskeena annettavaan väliaineeseen välittömästi ennen käyttöä.
Edulliset rebekkamysiini johdannaisten annokset - vaihtelevat käytettävän yhdisteen, formulaation annos- 25 telutavan sekä hoidettavan sairauden, isännän ja tautitilan mukaisesti.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on ainoastaan valaista keksintöä eikä rajoittaa sen piiriä.
Lähtöaineena käytetyn rebekkamysiinin valmistus 30 mikrobiologisesti Nocardia aerocolonigenes-kannan C38, 383-RK2 avulla on kuvattu FI-patenttihakemuksen 840301 esimerkissä.
il 7 80047
Esimerkki 1
Rebekkamysiini-5 1t2“t3"f6"-tetra-asetaatin valmistus
Etikkahappoanhydridiä (1 ml) lisättiin 10,1 mg:aan rebekkamysiiniä, joka oli 2 ml:ssa pyridii-5 niä ja seoksen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa (^21°C) 17 tunnin ajan. Seos laimennettiin ylimääräl lä vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotinjae pestiin vedellä, kuivattiin % väkevöitiin. Heksaani-etyyliasetaatista suoritettu kiteyttäminen antoi tetra-10 asetaatin hienoina, kellahtavina neulasina, 9,5 mg; sp. 243-244°C.
Ultraviolettispektri: Konsentraationa 0,01214 g/i metanolia tetra-asetaatti-johdannaisella on seuraavat maksimit ja absorptiivisuudet: 234 nm (58,5), 294 15 nm(50,2), 315 nm(70,8), 360 nm(6,3).
Infrapunaspektri: Tetra-asetaatti-johdannaisen infrapuna-absorptiospektrissä (KBr) on päävyöhykkeet seuraavilla aallonpituuksilla: 3362, 2940, 1782, 1740, 1703, 1541, 1492, 1460, 1427, 1410, 1364, 1327, 1277, / 20 1225, 1202, 1142, 1094, 1047, 790, 758, 590 cm
Protonin ydinmagneettinen resonanssispektri: kemialliset siirtymät havaittiin 10,34 (s, 1H, N8-H), 9,18(d, 1H, Cl-H), 9,05(d,lH, Cl'-H), 7,84 ja 7,80 25 (ds, 2H, C3-H ja C3'-H), 7,58(t, 1H, C2-H), 7,52(t, 1H, C2-H) , 7,36 (d, 1H,C1”-H) , 5,60(t, 1H, C3"-H) ; 5,14(t, 1H, C2"-H), 4,84-4,79(m, H, C6"-H2), 4,75-4,64 (m, 2H, C5"-H ja C6"-Hb), 3,98(t, 1H, C4"-N), 3,49(s, 3H, 0CH3), 2,65(s, 3H, C0CH3), 2,10(s, 3H, COCHj), l,88(s, 3H, 30 C0CH3), sekä 1,04 (s, 3H, 2"-C0CH3) miljoonasosan kohdalla.
Analyysi laskettu C35H29C12N3°n:lle: C, 56,92; H, 3,96; N, 5,69; Cl, 9,60.
Määritelty: C, 56,65; H, 4,11; N, 5,56; Cl, 9,47.
e 80047
Esimerkki 2 5 *-N-metyylirebekkamysiinin valmistus
Rebekkamysiiniä (50 mg) sekä 4 g vedetöntä kalium-karbonaattia lietettiin 25 ml:aan asetonia, jolloin 5 supernatantti-neste tuli syvänoranssiväriseksi. Sen jälkeen kun oli lisätty 4,0 ml metyylijodidia, seos saatettiin kiehumapisteeseen ja sitä palautusjäähdytettiin noin 90 minuutin ajan. Huoneen lämpötilaan suoritetun jäähdytyksen jälkeen reaktioseos suodatettiin, jolloin saa-10 tiin reagoimattoman karbonaatin sekä taikinamaisen, keltaisen materiaalin seos. Tämä otettiin veteen, ja pH säädettiin 5,5:ksi lisäämällä varovaisesti jääetikkaa, mikä antoi keltaisen saostuman, joka oli jossain määrin liukoinen etyyliasetaattiin. Saostuma koottiin suodattamalla ia se suodatuksen inertin apuaineen päällä, ja huokoinen aine uutettiin perusteellisesti tetrahydrofuraanissa. Tetrahydrofuraani-metanolista suoritettu kiteytys antoi 51-N-metyylirebekkamysiiniä 21,5 mg.
Haihdutettaessa reaktioseoksen suodosta saatiin 20 keltainen jäännös, joka liuotettaessa tetrahydrofuraa-niin, poistettaessa suodattamalla karbonaatin tähteet sekä kiteytettäessä edellä kuvatulla tavalla antoi lisää 51-N-metyylirebekkamysiiniä, sp. 386-387°C (hajoaa).
Ultraviolettispektri: Konsentraationa 0,01251 g/1 2^ metanolia 5'-N-metyylirebekkamysiinin johdannaisella on seuraavat maksimit ja absorptiivisuudet: 239 nm (72,1), 292 nm (68,7), 316 nm (73,.2), 362 nm (olkapää 9,2), 394 nm (7,4) .
Infrapunaspektri: 5'-N-metyyli-johdannaisen 30 infrapuna-absorptiospektrillä (KBr) on päävyöhykkeet seuraavilla aallonpituuksilla: 3345 (leveä), 1760, 1708, 1576, 1565, 1464, 1410, 1384, 1325, 1272, 1226, 1198, 1140, 113, 1071, 1050, 790, 768, 750, 727 cm"1.
tl 9 80047
Protonin ydinmagneettinen resonanssispektri: kemialliset siirtymät havaittiin arvoilla 10,67 (s, 1H, N8-H), 9,30(d, 1H, Cl-H), 9,13 (d, 1H, Cl'-H), 7,75(d, 1H) ja 7,71(d, 1H), (C3 ja C3'-Hs), 7,46 (peittävä dupletti esiintyy triplettinä, 2H, C2 ja C2'Hs), 6,96 (d, 1H, Cl"-H), 5,43(d, 1H, C3"-0H), 5,32(t, 1H, C6"-0H), 5,04 (d, 1H, C2"-0H), 5,04(s, 3H, N-CH3>, 3,98 (bt, 2H, C6”-CH2), 3,85 (m, 1H, C5"-H), 3,69 (m, 1H, C2'-H), 3,66 (t, 1H, C4'-H), 3,59 )s, 3H, 0CH3), 3,58 (m, havaittu, 1H, C3"-H).
Analyysi, laskettu C28H23C12W3°7 ’ H20: C, 57,33; H, 4,.32; N, 6,92, Cl, 77,67 Määritetty: C, 57,50; H, 4,32; N, 6,85; Cl, 11,65.
Claims (4)
10 80047 Patenttivaatimus Menetelmä kasvaintenvastaisten, kaavan (II) mukaisen rebekkamysiini-5',2",3",6"-tetra-asetaatin sekä kaavan (III) mukaisen 51-N-metyylirebekkamysiinin valmistamiseksi, H ° / 0 6)-
3 N^a 5*>, N 3' . · 4^4a I 5 5 I 4^Y4· ; / Jl" ' - : ci y/J Ac cl 0 /___OAc 1
\2" AcO ^ "L \ ^>7 \ 3" 6" 4" ' : : OAc ’ : 0CH3 ... H o -7/nN7' o 6>-ά * Cl /f” CH3 Cl ? U;0H (in) H°VyJ\3" 4" 1 OH OCH3 II n 80047 o II jolloin kaavassa (II) Ac merkitsee ryhmää -C-CH^, tunnettu siitä, että rebekkamysiini-5',2",3",6"-tetra-asetaatin valmistamiseksi asetyloidaan kaavan (I) mukainen rebekkamysiini H o 7/N\JL' 0 g)-v' A^scjyy i' 2(j η—
3 L 5aX ___i A ,, 4. b 5j
4>T4' Jl" K 1 Cl /7 Cl
0 L- OH 1 Γ2" (I) ho\J\3· f 4 " ' OH °C«3 ja 5'-N-metyylirebekkamysiinin valmistamiseksi metyloidaan kaavan (I) mukainen rebekkamysiini. 12 80047 Förfarande för framställning av rebeccamycin-5',2",3",6"-tetra-acetat med formeln (II) samt 5'-N-metyl-rebeccamycin med formeln (III), vilka har antitumör effekt H o -Z/'’NNsJJ o 6>—v>' 3 --N/5a 5a^;N__-l sy 3’ (II) 4| 4a I 5 5 4aV4 ' Jl II I Cl Ä ^ C1
0 L- OAc
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/461,817 US4487925A (en) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | Rebeccamycin and process for its preparation |
US46181783 | 1983-01-28 | ||
FI840301A FI77264C (fi) | 1983-01-28 | 1984-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycin med antitumoer effekt. |
FI840301 | 1984-01-25 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI882363A0 FI882363A0 (fi) | 1988-05-19 |
FI882363A FI882363A (fi) | 1988-05-19 |
FI80047B FI80047B (fi) | 1989-12-29 |
FI80047C true FI80047C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=26157554
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI882363A FI80047C (fi) | 1983-01-28 | 1988-05-19 | Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI80047C (fi) |
-
1988
- 1988-05-19 FI FI882363A patent/FI80047C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI882363A0 (fi) | 1988-05-19 |
FI80047B (fi) | 1989-12-29 |
FI882363A (fi) | 1988-05-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211556A9 (en) | Pyrroloindole derivatives related to dc-88a compound | |
EP0388962B1 (en) | BMY-41950 antitumor antibiotic | |
US4552842A (en) | Process for producing rebeccamycin | |
CA1220149A (en) | Rebeccamycin and process for its preparation | |
Nagamura et al. | Synthesis and antitumor activity of duocarmycin derivatives: modification of segment A of duocarmycin B2 | |
Leblanc et al. | [4+ 2] Cycloaddition reaction of bis (trichloroethyl) azodicarboxylate and glycals: preparation of a C1-C1 2-amino disaccharide | |
NL8201703A (nl) | Nieuwe 4 ,-joodderivaten van antracyclineglycosiden. | |
US5073633A (en) | BMY-41950 antitumor antibiotic | |
EP0602597A2 (en) | Process for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives | |
FI80047C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat. | |
EP0608111B1 (en) | Isolation and structure of spongistatin 1 and its use as an anti-tumor agent | |
GB2060609A (en) | N-glycosyl derivatives of anthracyline antibiotics and the method of their preparation | |
EP0647625A1 (en) | Novel antibiotics with immunosuppressive activity, delaminomycins, and production thereof | |
FI78109C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
EP0420552B1 (en) | New antifungal antibiotic, and the production and uses of same | |
US5162330A (en) | Dynemicin c antibiotic, its triacetyl derivative and pharmaceutical composition containing same | |
HU195834B (en) | Process for production of antibiotics with antitumor effect and medical compositions containing such active substances | |
Pichon et al. | Use of montmorillonite clay for the synthesis of linear tetrapyrroles and their cyclization to uroporphyrinogens | |
CA2299269A1 (en) | Macrolides with antitumor activity | |
CA1338184C (en) | Bu-3862t antitumor antibiotic | |
HU210499B (en) | Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them | |
DE69533833T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolopyrrolocarbazol-Derivaten | |
EP0185979A1 (en) | A novel substance having anti-tumor activity, a microbiological process for the preparation thereof and its use as a medicament | |
US5093248A (en) | BU-3862T antitumor antibiotic | |
Ford | Studies of marine macro-and microorganisms. Part I. The chemistry of ascidians from the family Didemnidea. Part II. Metabolites from marine sediment-derived actinomycetes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |