FI80047C - Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80047C FI80047C FI882363A FI882363A FI80047C FI 80047 C FI80047 C FI 80047C FI 882363 A FI882363 A FI 882363A FI 882363 A FI882363 A FI 882363A FI 80047 C FI80047 C FI 80047C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rebeccamycin
- rebeccamycinderivat
- tetraacetate
- foerfarande foer
- formula
- Prior art date
Links
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 claims description 25
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical class CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000970318 Lechevalieria aerocolonigenes Species 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000797033 Arcyria denudata Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000193764 Brevibacillus brevis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000921781 Lentzea albida Species 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 1
- WURKLEUBADSHTC-AJVJTBPOSA-N [(2s,3s,4s,6s)-6-[(2r,3r,4r,6s)-6-[(2r,3r,4r,6s)-6-[[(2s,3s)-6-[(2s,4r,5s,6r)-4-acetyloxy-5-[(2r,4r,5r,6r)-4-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-[(1s,3s,4r)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-8,9-dihydroxy-1-oxo-3,4-dihydro-2 Chemical compound O([C@@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@@H](O[C@@H]1C)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 WURKLEUBADSHTC-AJVJTBPOSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 80047
Menetelmä rebekkamysiinijohdannaisten valmistamiseksi
Jakamalla erotettu hakemuksesta 840301 5 Keksintö koskee uusien kasvaintenvastaisten rebekkamysiinijohdannaisten valmistusta.
Keksinnön mukaisten kasvaintenvastainen aineiden kanssa samankaltainen kasvaintenvastainen aine on stau-rosporiini (nimitetty myös AM-2282:ksi), joka saadaan 10 Streptomyces staurosporeuksen käymisestä. Staurosporii-ni on kuvattu julkaisussa J.C.S. Chem. Comm., 1978, ss. 800-801, sekä julkaisussa J. Antibiotics 30 (4):275-282 (1977) .
Julkaisussa Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19(6): 15 459-460 (1980) on kuvattu useita indolipigmenttejä, jot ka on saatu limahomeen Arcyria denudatan lisääntymisosis-ta ja jotka rakenteellisesti ovat samankaltaisia kuin staurosporiini. Tietyillä pigmenteillä on aktiivisuutta Bacillus brevistä sekä B. subtilista kohtaan.
20 Keksintö koskee täten uusien kasvaintenvastaisten aineiden rebekkamysiinin 5'-N-metyyli- ja 5",2",3",6"-tetra-asetaattijohdannaisten valmistusta. Lähtöaineena käytetty rebekkamysiini saadaan viljelemällä Nocardia aerocolonigenes-kantaa, edullisesti Nocardia aerocoloni-25 genes-kantaa C38,383-RK2 (ATCC 39242) tai sen mutanttia vettä sisältävässä ravintoalustassa pinnanalaisissa, aerobisissa olosuhteissa, kunnes mainittu organismi tuottaa huomattavan määrän rebekkamysiiniä mainitussa ravintoalustassa, ja sen jälkeen eristämällä rebekkamysiini 30 ravintoalustasta. Tetra-asetaattijohdannainen saadaan asetyloimalla rebekkamysiini, ja 5'-N-metyyli-johdannainen saadaan metyloimalla rebekkamysiini esim. metyylijodi-dilla ja kaliumkarbonaatilla jossakin inertissä liuotti-messa, kuten esim. asetonissa.
35 2 80047
Rebekkamysiini ja sen tetra-asetaatti- sekä 5'-N-metyyli-johdannaiset ovat aktiivisia kokeellisia eläinkasvinjärjestelmiä, esim. hiiren P-388-leukemiaa vastaan.
5 Rebekkamysiini-5',2",3",6"-tetra-asetaatilla on kaava (II):
T
io i 7—(y ^5Vn 3'‘
I 5 | lieHfV
15 Cl Ac I
j,.
O /^OAC
ψ' 20 AcOv V) ηλ" OAc 0CH3 25 ( II)
O
II
jossa Ac merkitsee ryhmää -CCH^, ja se valmistetaan asetyloimalla kaavan (I) mukainen rebekkamysiini
II
3 80047
H
o 7^-N
•?^V5cJ>/ V5b1 X
5 II i\_ 3'Vv^a^n <^V Jl yX 3 · M 5
Cl B I
Jl” C1
10 A
°l A°h 1 Γ HO 5*1
Ns^V Λ 3" 15 6" A1
OH
OCH, -5 (I ) 20 5'-N-metyylirebekkamysiinillä on kaava (III):
H
oJ/kV
1 S\--/6'
JLA
Cl 1 *B ' CH l
pV
3 Z— OH
ψ"
h°n J
3, AA3"
n. - OH
OCH3 (III) 4 80047 ja se valmistetaan metyloimalla edellä mainitun kaavan (I) mukainen rebekkamysiini. Lähtöaineena käytetty rebekkasymiini valmistetaan Nocardia aerocolonigenesin rebekkamysiiniä tuottavan kannan käymisen avulla. Val-5 mistusmenetelmä on kuvattu FI-patenttihakemuksessa 84031.
Erityisen edullinen rebekkamysiiniä tuottava kanta on eristetty maanäytteestä, joka on kerätty Panamasta, ja kannan keksijät ovat nimittäneet kannaksi C38,383-RK2. Tämän kannan viljelmä on tallennettu ATCC-talletuslaitokseen, Rockville, Maryland talletusnume-rolla ATCC 39243.
Rebekkamysiini muutetaan 5', 2",3" ,6"-tetra-asetaattijohdannaisekseen (kaava II yllä) suorittamalla asetylointi inertissä liuottimessa. Rebekkamysiinin voi-15 daan esimerkiksi antaa reagoida etikkahappoanhydridin kanssa pyridiinin ollessa liuottimena. Tetra-asetaatti-johdannaisella on myös havaittu kasvaintenvastaista aktiivisuutta kokeellisissa eläinkasvainjärjestelmissä. Metyloimalla rebekkasymiini esim. metyylijodidilla ja ka-20 liumkarbonaatilla jossakin inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonissa, saadaan 5'-N-metyylirebekka-mysiinijohdannainen , jolla myös on kasvaintenvastaista aktiivisuutta kokeellisissa eläinkasvainjärjestelmissä.
Rebekkamysiinin ja sen johdannaisten biologinen 25 aktiivisuus
Rebekkamysiini tutkittiin kasvaintenvastaisen aktiivisuuden suhteen siirrettyä hiiren leukemiaa P-388 vastaan Geran et al.:n julkaisemien menetelmien mukaisesti, Cencer Chetomer. Rpts. 3: 1-103, 1972.
30 Leukemiaa potevien hiirten eliniän piteneminen havaittiin useilla annostasoilla 8-256 mg/kg. Kokeen tulokset on esitetty alempana. Vertailuaine, NSC 38270, on olivo-mysiini A.
5 80047 t o •frt :rn «a vo u> «a h
rt C V X x X X X X X X
.A ·|Η«ο>βν>νο<ονβνβ>οο I
> «-* -H
C -H > ο φ '& !h
ölo f'· 4J
H ^ (0 (0 Λ * s S5 ~ to
-< -H
g M UJ CO fN Μ Ο Γ* U> |fl 6 ;S MO 0*0 0 H M* M M ‘2 "hj « C U"> > > •h c :ttJ Q) λ o e . -νοοιοοΜιΛ>η·Λ 5 c-cJ· «rn co m r» M rs M | r-tnj R rirt rldHHHH O )> g <#> r- X to <N nj oo — A!
ro -H
cH tttj
§U rH C
to 0 :m • 2 M > 'd < -P :<d M ►> «no ootAooo ο ·Η ιΛ :ιβ C +1
in M Eh -H * — - — — ·ν - ·» to Αί Ο -P
a 01 :tt! n m m γν o o o o to -P :te -Μ ±z -h 0 Φ g Cl' mm m m m m m m -h c C .¾ ^ ^ nJ :<0 -iH E-t p 3 aa · ft !> H W 5)
: Λ S ft — -H a)SE
d ro -H :to X»
El i rMcuc>>c H ft Φ a) 4J :to m η. ·Λί ^ <β :(0 (0 c r-l :ra
g M c ° -OCtO-HtU+J
f) -H « ·<» d d :Φ to :rd -P φ d - X- - » 1 to rH >0Ρ·ΡΌ
% 00 ^ 2 Μ Μ “ 0 0 ·Η pH :t0 to M
^ 2 <5* JQm m to :rd <υ :f0 :«J ft £> Η rp -P o t wS ft β ^ £ £ ·Η d to ·Η :π3 ή m G φ-Η,φΡβ-Ρ'ΑίΕΗίΝ
•d WiH-P-HUSPlOtOrH
η ·η -h m -h a) s H U X! -Ρ -H 3 ~ ΛΙ <0 to to to χ: c >1 <tj 0+ (0 II CJ U Q) 5 iH O VO X S +1 5 vofuC'xttEHEHd 3 , O O -H ^ to 3 70 ΉΟ (ÖVS<#><#> to 3 < ..............
.. w to •H >, •H c :rtj c ή a •M -r| ft to -H to Ed
-H J? }P >> -H >1 >, d -P
|H Γ' >i E ιΗ Ή to 10 -H
«J E «J <H G φ -P 3 M ' <0 a> Ο Λί Ο Ή :<Ö -P φ -Ρφ
‘Π f) > ,* PP-P+JrHOdtU
φ ·Η φ -Ρ O C ·Ρ r-t ·Η 3 -Ρ 4¾ U Ή Χ> G Ε :π} to Ο > ·Η ·Η
Sw ο φ ο dto:(t3dP(tJp Ζ « « £π Η « « < > « 6 80047
Keksinnön mukaisia rebekkamysiinijohdannaisia voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin farmaseuttisena koostumuksena, joka käsittää tehokkaan, kasvaimia inhiboivan määrän rebekkamysiini-tetra-asetaattia 5 tai tämän 5'-N-metyyli-johdannaista johonkin inert- tiin, farmaseuttisesti hyväksyttävään kantaja- tai lai-mennusaineeseen yhdistettynä. Nämä koostumukset voidaan valmistaa mihin tahansa sopivaan farmaseuttiseen muotoon, joka soveltuu haluttuun annostelutapaan.
10 Esimerkkeihin sopivista koostumuksista kuuluvat suun kautta tapahtuvaan annosteluun soveltuvat, kiinteät koostumukset, kuten esimerkiksi tabletit, kapselit, pillerit, jauheet ja rakeet, suun kautta annettavat nestemäiset koostumukset, kuten esimerkiksi liuokset, suspen-15 siot, siirapit, eliksiirit sekä parenteraaliseen annosteluun soveltuvat valmisteet, kuten esimerkiksi steriilit liuokset, suspensiot ja emulsiot. Ne voidaan valmistaa myös steriilien, kiinteiden koostumusten muodossa, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen, fysiologiseen 20 keittosuolaliuokseen tai johonkin muuhun, steriiliin, ;·' ruiskeena annettavaan väliaineeseen välittömästi ennen käyttöä.
Edulliset rebekkamysiini johdannaisten annokset - vaihtelevat käytettävän yhdisteen, formulaation annos- 25 telutavan sekä hoidettavan sairauden, isännän ja tautitilan mukaisesti.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on ainoastaan valaista keksintöä eikä rajoittaa sen piiriä.
Lähtöaineena käytetyn rebekkamysiinin valmistus 30 mikrobiologisesti Nocardia aerocolonigenes-kannan C38, 383-RK2 avulla on kuvattu FI-patenttihakemuksen 840301 esimerkissä.
il 7 80047
Esimerkki 1
Rebekkamysiini-5 1t2“t3"f6"-tetra-asetaatin valmistus
Etikkahappoanhydridiä (1 ml) lisättiin 10,1 mg:aan rebekkamysiiniä, joka oli 2 ml:ssa pyridii-5 niä ja seoksen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa (^21°C) 17 tunnin ajan. Seos laimennettiin ylimääräl lä vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotinjae pestiin vedellä, kuivattiin % väkevöitiin. Heksaani-etyyliasetaatista suoritettu kiteyttäminen antoi tetra-10 asetaatin hienoina, kellahtavina neulasina, 9,5 mg; sp. 243-244°C.
Ultraviolettispektri: Konsentraationa 0,01214 g/i metanolia tetra-asetaatti-johdannaisella on seuraavat maksimit ja absorptiivisuudet: 234 nm (58,5), 294 15 nm(50,2), 315 nm(70,8), 360 nm(6,3).
Infrapunaspektri: Tetra-asetaatti-johdannaisen infrapuna-absorptiospektrissä (KBr) on päävyöhykkeet seuraavilla aallonpituuksilla: 3362, 2940, 1782, 1740, 1703, 1541, 1492, 1460, 1427, 1410, 1364, 1327, 1277, / 20 1225, 1202, 1142, 1094, 1047, 790, 758, 590 cm
Protonin ydinmagneettinen resonanssispektri: kemialliset siirtymät havaittiin 10,34 (s, 1H, N8-H), 9,18(d, 1H, Cl-H), 9,05(d,lH, Cl'-H), 7,84 ja 7,80 25 (ds, 2H, C3-H ja C3'-H), 7,58(t, 1H, C2-H), 7,52(t, 1H, C2-H) , 7,36 (d, 1H,C1”-H) , 5,60(t, 1H, C3"-H) ; 5,14(t, 1H, C2"-H), 4,84-4,79(m, H, C6"-H2), 4,75-4,64 (m, 2H, C5"-H ja C6"-Hb), 3,98(t, 1H, C4"-N), 3,49(s, 3H, 0CH3), 2,65(s, 3H, C0CH3), 2,10(s, 3H, COCHj), l,88(s, 3H, 30 C0CH3), sekä 1,04 (s, 3H, 2"-C0CH3) miljoonasosan kohdalla.
Analyysi laskettu C35H29C12N3°n:lle: C, 56,92; H, 3,96; N, 5,69; Cl, 9,60.
Määritelty: C, 56,65; H, 4,11; N, 5,56; Cl, 9,47.
e 80047
Esimerkki 2 5 *-N-metyylirebekkamysiinin valmistus
Rebekkamysiiniä (50 mg) sekä 4 g vedetöntä kalium-karbonaattia lietettiin 25 ml:aan asetonia, jolloin 5 supernatantti-neste tuli syvänoranssiväriseksi. Sen jälkeen kun oli lisätty 4,0 ml metyylijodidia, seos saatettiin kiehumapisteeseen ja sitä palautusjäähdytettiin noin 90 minuutin ajan. Huoneen lämpötilaan suoritetun jäähdytyksen jälkeen reaktioseos suodatettiin, jolloin saa-10 tiin reagoimattoman karbonaatin sekä taikinamaisen, keltaisen materiaalin seos. Tämä otettiin veteen, ja pH säädettiin 5,5:ksi lisäämällä varovaisesti jääetikkaa, mikä antoi keltaisen saostuman, joka oli jossain määrin liukoinen etyyliasetaattiin. Saostuma koottiin suodattamalla ia se suodatuksen inertin apuaineen päällä, ja huokoinen aine uutettiin perusteellisesti tetrahydrofuraanissa. Tetrahydrofuraani-metanolista suoritettu kiteytys antoi 51-N-metyylirebekkamysiiniä 21,5 mg.
Haihdutettaessa reaktioseoksen suodosta saatiin 20 keltainen jäännös, joka liuotettaessa tetrahydrofuraa-niin, poistettaessa suodattamalla karbonaatin tähteet sekä kiteytettäessä edellä kuvatulla tavalla antoi lisää 51-N-metyylirebekkamysiiniä, sp. 386-387°C (hajoaa).
Ultraviolettispektri: Konsentraationa 0,01251 g/1 2^ metanolia 5'-N-metyylirebekkamysiinin johdannaisella on seuraavat maksimit ja absorptiivisuudet: 239 nm (72,1), 292 nm (68,7), 316 nm (73,.2), 362 nm (olkapää 9,2), 394 nm (7,4) .
Infrapunaspektri: 5'-N-metyyli-johdannaisen 30 infrapuna-absorptiospektrillä (KBr) on päävyöhykkeet seuraavilla aallonpituuksilla: 3345 (leveä), 1760, 1708, 1576, 1565, 1464, 1410, 1384, 1325, 1272, 1226, 1198, 1140, 113, 1071, 1050, 790, 768, 750, 727 cm"1.
tl 9 80047
Protonin ydinmagneettinen resonanssispektri: kemialliset siirtymät havaittiin arvoilla 10,67 (s, 1H, N8-H), 9,30(d, 1H, Cl-H), 9,13 (d, 1H, Cl'-H), 7,75(d, 1H) ja 7,71(d, 1H), (C3 ja C3'-Hs), 7,46 (peittävä dupletti esiintyy triplettinä, 2H, C2 ja C2'Hs), 6,96 (d, 1H, Cl"-H), 5,43(d, 1H, C3"-0H), 5,32(t, 1H, C6"-0H), 5,04 (d, 1H, C2"-0H), 5,04(s, 3H, N-CH3>, 3,98 (bt, 2H, C6”-CH2), 3,85 (m, 1H, C5"-H), 3,69 (m, 1H, C2'-H), 3,66 (t, 1H, C4'-H), 3,59 )s, 3H, 0CH3), 3,58 (m, havaittu, 1H, C3"-H).
Analyysi, laskettu C28H23C12W3°7 ’ H20: C, 57,33; H, 4,.32; N, 6,92, Cl, 77,67 Määritetty: C, 57,50; H, 4,32; N, 6,85; Cl, 11,65.
Claims (4)
10 80047 Patenttivaatimus Menetelmä kasvaintenvastaisten, kaavan (II) mukaisen rebekkamysiini-5',2",3",6"-tetra-asetaatin sekä kaavan (III) mukaisen 51-N-metyylirebekkamysiinin valmistamiseksi, H ° / 0 6)-
3 N^a 5*>, N 3' . · 4^4a I 5 5 I 4^Y4· ; / Jl" ' - : ci y/J Ac cl 0 /___OAc 1
\2" AcO ^ "L \ ^>7 \ 3" 6" 4" ' : : OAc ’ : 0CH3 ... H o -7/nN7' o 6>-ά * Cl /f” CH3 Cl ? U;0H (in) H°VyJ\3" 4" 1 OH OCH3 II n 80047 o II jolloin kaavassa (II) Ac merkitsee ryhmää -C-CH^, tunnettu siitä, että rebekkamysiini-5',2",3",6"-tetra-asetaatin valmistamiseksi asetyloidaan kaavan (I) mukainen rebekkamysiini H o 7/N\JL' 0 g)-v' A^scjyy i' 2(j η—
3 L 5aX ___i A ,, 4. b 5j
4>T4' Jl" K 1 Cl /7 Cl
0 L- OH 1 Γ2" (I) ho\J\3· f 4 " ' OH °C«3 ja 5'-N-metyylirebekkamysiinin valmistamiseksi metyloidaan kaavan (I) mukainen rebekkamysiini. 12 80047 Förfarande för framställning av rebeccamycin-5',2",3",6"-tetra-acetat med formeln (II) samt 5'-N-metyl-rebeccamycin med formeln (III), vilka har antitumör effekt H o -Z/'’NNsJJ o 6>—v>' 3 --N/5a 5a^;N__-l sy 3’ (II) 4| 4a I 5 5 4aV4 ' Jl II I Cl Ä ^ C1
0 L- OAc
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46181783 | 1983-01-28 | ||
| US06/461,817 US4487925A (en) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | Rebeccamycin and process for its preparation |
| FI840301A FI77264C (fi) | 1983-01-28 | 1984-01-25 | Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycin med antitumoer effekt. |
| FI840301 | 1984-01-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882363L FI882363L (fi) | 1988-05-19 |
| FI882363A0 FI882363A0 (fi) | 1988-05-19 |
| FI80047B FI80047B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80047C true FI80047C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=26157554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882363A FI80047C (fi) | 1983-01-28 | 1988-05-19 | Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI80047C (fi) |
-
1988
- 1988-05-19 FI FI882363A patent/FI80047C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI80047B (fi) | 1989-12-29 |
| FI882363L (fi) | 1988-05-19 |
| FI882363A0 (fi) | 1988-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211556A9 (en) | Pyrroloindole derivatives related to dc-88a compound | |
| EP0388962B1 (en) | BMY-41950 antitumor antibiotic | |
| CA1220149A (en) | Rebeccamycin and process for its preparation | |
| Nagamura et al. | Synthesis and antitumor activity of duocarmycin derivatives: modification of segment A of duocarmycin B2 | |
| Leblanc et al. | [4+ 2] Cycloaddition reaction of bis (trichloroethyl) azodicarboxylate and glycals: preparation of a C1-C1 2-amino disaccharide | |
| US5073633A (en) | BMY-41950 antitumor antibiotic | |
| NL8201703A (nl) | Nieuwe 4 ,-joodderivaten van antracyclineglycosiden. | |
| EP0602597A2 (en) | Process for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives | |
| US4303785A (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| FI80047C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av rebeccamycinderivat. | |
| EP0608111B1 (en) | Isolation and structure of spongistatin 1 and its use as an anti-tumor agent | |
| GB2060609A (en) | N-glycosyl derivatives of anthracyline antibiotics and the method of their preparation | |
| EP0647625A1 (en) | Novel antibiotics with immunosuppressive activity, delaminomycins, and production thereof | |
| FI88167B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4'-deshydroxiepipodofyllotoxinglukosider och mellanprodukter | |
| FI78109C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antracyklinglykosider. | |
| RU2285008C2 (ru) | Новые полициклические ксантоны и их применение | |
| US5162330A (en) | Dynemicin c antibiotic, its triacetyl derivative and pharmaceutical composition containing same | |
| EP0420552B1 (en) | New antifungal antibiotic, and the production and uses of same | |
| HU195834B (en) | Process for production of antibiotics with antitumor effect and medical compositions containing such active substances | |
| Pichon et al. | Use of montmorillonite clay for the synthesis of linear tetrapyrroles and their cyclization to uroporphyrinogens | |
| HU210499B (en) | Process for preparing 6-o-alkylelsamicin a deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them | |
| DE69533833T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolopyrrolocarbazol-Derivaten | |
| CA1338184C (en) | Bu-3862t antitumor antibiotic | |
| EP0185979A1 (en) | A novel substance having anti-tumor activity, a microbiological process for the preparation thereof and its use as a medicament | |
| Bellomo et al. | Synthesis and antibacterial activity of some derivatives of tolypomycinone. Relation between structure and activity in ansamycins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |