FI76565C

FI76565C - Foerfarande foer framstaellning av 2-aminopyridiner av 2-pyridinkarboxylsyra-n-oxider.

Info

Publication number: FI76565C
Application number: FI830640A
Authority: FI
Inventors: Daniel Quarroz
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1982-03-31
Filing date: 1983-02-25
Publication date: 1988-11-10
Also published as: EP0090173B1; FI830640A0; EP0090173A1; FI76565B; CA1217191A; DK146483D0; JPS58180470A; ATE21510T1; DE3365385D1; FI830640L; DK146483A; CH647763A5; ES520047A0; ES8403874A1; US4496733A

Description

1 76565

Menetelmä 2-aminopyridiinien valmistamiseksi 2-pyridiini-karboksyylihappo-N-oksideista

Keksinnön kohteena on menetelmä 2-aminopyridiini-5 en, erityisesti 2-aminopyridiinikarboksyylihapon valmistamiseksi.

On tunnettua valmistaa 2-aminopyridiinejä saattamalla pyridiinejä reagoimaan natriumamidin kanssa korotetussa lämpötilassa. Tämä synteesi tunnetaan "Tschitschiba-10 bin-reaktiona" (Ullmann Enzykl. der techn. Chemie, 4. painos, nide 19, sivu 602). Natriumamidin kanssa työskentely on epämiellyttävää, koska kysymyksessä on ihoa ja limakalvoa ärsyttävä aine. Edelleen on tunnettua (Beilstein, nide 22, s. 542), että 2-kloorinikotiinihappo voidaan reak-15 tiolla ΝΗ^ίη kanssa 170°C:ssa muuttaa 2-aminonikotiiniha-poksi. Saanto on n. 50 %. Tämän keksinnön tavoitteena on valmistaa 2-aminopyridiinikarboksyylihappoa ja 2-aminopyridiine jä yksinkertaisen menetelmän mukaisesti.

Keksinnön mukaisesti tämä saavutetaan menetelmällä, 20 jolla valmistetaan 2-aminopyridiinejä, joilla on yleinen kaava R3

Rl^ N^vNH2 25 jossa 12 3 4 a) R , R , R ja R ovat vetyatomeja tai 12 3 4 b) yksi radikaaleista R , R , R ja R on karbok- syyliryhmä ja muut ovat vetyatomeja tai 12 3 4 30 c) yksi radikaaleista R , R , R ja R on metyyli ja muut ovat vetyatomeja tai 1 2 d) R ja R yhdessä muodostavat 1,3-butadien-l,4-2 3 diyyliryhmän ja R ja R ovat vetyatomeja, 2-pyridiini-karboksyylihappo-N-oksideista, joilla on yleinen kaava

Rl>v. Jjr x^gooh

O

2 76565 12 3 4 jossa R , R , R ja R ovat edellä määritellyt siten, että 2-pyridiinikarboksyylihappo-N-oksidi saatetaan reagoimaan alemman alifaattisen karboksyylihappoanhydridin ja terti-aarisen amiinin kanssa karboksyylihapponitriilin läsnä 5 ollessa ja sen jälkeen muodostunut 2-asetaminopyridiini hydrolysoidaan.

Alempina alifaattisina anhydrideinä käytetään erityisesti etikkahapon anhydridiä, propionihapon anhydridiä ja pivaliinihapon anhydridiä, edullisesti etikkahapon an-10 hydridiä.

Karboksyylihappoanhydridiä käytetään pyridiinikar-boksyylihappo-N-oksidiin nähden 1-10-kertainen mooliyli-määrä ja se voi toimia myös liuottimena.

Karboksyylihapponitriileinä voidaan käyttää sekä 15 alifaattisia nitriilejä, joissa edullisesti on 1-8 C-ato-mia ja jotka voivat olla tyydyttyneitä tai tyydyttymättö-miä, että myös aromaattisia nitriilejä. Voidaan käyttää esimerkiksi asetonitriiliä, akryylinitriiliä, kapryylinit-riiliä, glutaarinitriiliä, metyyliglutaarinitriiliä, bent-20 sonitriiliä. Edullisesti käytetään kuitenkin asetonitrii liä.

Anhydridiä käytetään edullisesti 15-80-kertainen moolimäärä N-oksidiin verrattuna.

Katalyyttinä voidaan trietyyliamiinin ohella käyt-25 tää myös muita alifaattisia tai alifaattis/aromaattisia tertiaarisia amiineja, esimerkiksi tributyyliamiinia, 2,6-lutidiinia tai pyridiiniä. Edullisesti käytetään tri-etyyliamiinia ja sitä käytetään tertiaarisen amiinin suhteessa pyridiinikarboksyylihappo-N-oksidiin väliltä 30 1:1-20:1, edullisesti 5:1 - 2:1.

Tämän menetelmän mukaisesti saadaan yllättäen 2- aminopyridiiniyhdisteitä suurin saannoin, jolloin reaktio tapahtuu jo suhteellisen matalissa lämpötiloissa suurella nopeudella.

3 76565 Lähtöaineina tulevat 2-pyridiinikarboksyylihappo-N-oksidin ohella kysymykseen myös vastaavat pyridiinikar-boksyylihappo-N-oksidit, kuten - pyridiinidikarboksyylihappo-(2,3)-N-oksidi (kinoliini- 5 happo) - pyridiinidikarboksyylihappo-(2,4)-N-oksidi (lutidiini-happo) - pyridiinidikarboksyylihappo-(2,5)-N-oksidi (isokinko-meronihappo) 10 ~ pyridiinidikarboksyylihappo-(2,6-)-N-oksidi (dipikoliini- happo).

Reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa väliltä 0 - 90°C, edullisesti 20 - 80°C:ssa.

Esimerkki 1 15 2-amino-5-pyridiinikarboksyylihapon valmistus isokinkome- ronihappo-N-oksidista (IVSO).

13 g etikkahapon anhydridiä (0,15 moolia), 30 g trietyyliamiinia (0,3 moolia) ja 100 g CH3CN (2,43 moolia) pantiin keittopulloon ja lisättiin annoksittain 18,3 g 20 ICSO (0,1 moolia) 40°C:ssa, niin että CC^ kehittyi vilkkaasti. Kun lisääminen oli loppuunsuoritettu, annettiin jälkireagoida vielä n. 1 tunti 40°C:ssa, kunnes CC^Jta ei enää kehittynyt. Syntynyt ruskeanmusta liuos haihdutettiin kiertohaihduttimella (30 torria, 60°C) ja paksujuoksuinen 25 jäännös hydrolysoitiin lisäämällä 10 %:ista KOH (loppu-pH

n. 12) 80°C:ssa, 2 tuntia.

Trietyyliamiinin poistamiseksi juokseva reaktioseos tislattiin ja tehtiin sen jälkeen happameksi väkevällä HClillä (pH 5,6). Tällöin saostunut sakka imusuodatettiin, 30 pestiin H20:lla ja kuivattiin 45°C:ssa, 20 torrissa.

Saanto: 6,8 g (titrimetrisesti määritetty pitoisuus 99,5 %), mikä vastaa 49 % 2-amino-5-pyridiinikarboksyylihapon teoreettisesta saannosta. 6-aminonikotiinihapon (kiteytetty H20:sta) sulamispiste: 312-320°C (hajoaminen). Emäliuos 35 tehtiin happameksi pH l,5:een. Saostui vielä 1,1 g 6-hyd-roksinikotiinihappoa (pitoisuus 95 %). Saanto oli 8 % laskettuna ICSO:sta.

4 76565 o —

P :tÖ -P -P

0) tn ^ .

I O4-H · · tO U ^ P -n ·

-HO Cl) (O

Ed) oo+i o ,G P

tO -P m +j rr — 3

rH tn l tl) l M

3 -H ["- 0) <Ti o -p co Cu in -h m ι-t <o _.__ rH tn -n

0 Old ET

<#> G -H G -H -H

tn cncncncntntncncncn tn en tn -h e ·ηη e m

0 Z ZZZZZZZZZ ZZ Z e-H 6 >1-H I

-P < << < <0 -H <0 >i-H en C l Ό I +·Ό ft m m mo m m m -h m <u -h <;

tO — « — — — HEP

en m +Diniorooo'<j,<N^f,'r mm ο σ\ >, to ι >i h· m^rmm^frHm^cN rrm m n ft ho ft n 1 -------

-H

P

:θ mo mmm ϋ, U m to oo 'T ^

E 0 I II III

:t0 to o oooomoooo oo o o o o j H 'a1 rr h* 'a· 'd· . --a--------

O I -H

a 0 rH

H z ZZZZZZ UtO-rlZZ z z z z -π u cjuuuuu ii-p-hucj u α u o -H m m m m m m (¼ z m e P roro m m m m H K ΒΟΰΚΚΕβιϋΟΚΦ-ΡΚΚ K « K ®

In U UUUUUUSU^-HUU u u u u

-P G

-H o m^r^r^r^TTOoom *ί· h* -¾1

Z CN r-CNCNCNCNtNCNmCN !N <N CN CN (N tN

-H

-P

P

rH -H

•H t0 z zzzzzzzzz ZIGZ z z z C-H m mmmmmmmmm m to -h m m m m

•HrH -p +)+)+)+)+)+)+)+)+1 3--H+J -P -P -P

•HO W WWWWWWWWW CQ CN Ό W W W W

E 0 <; E ro mmr^mmmmmm mm m m m m — j

I O I

Ο Λ o 04 04 Ol

O4-H (0 Oi-H

t0 »O Ä <0 Ό

Xi -Η -Η -Η Λ -H

•H <0 p G Ό 10 P

Ό Μ Ό -H -H X Ό Η Λ! >i -H P X >1 P ID -HJ3 HO ·Η£

Ό -H -PC tO >1 -P G

>,rH d)(Oer = SESSSE EE > ,3 d> t0 ε e

Xl O --H G

30 m mommmmmmm mm 04 <0 m m m

I^J g *, K *» *» fe. **I

1—I »H LO rH rH H rH rH r—I rH rH rH (N rH H rH

-r-p—1----------- «D 0 - -POO-HO 000000000 00 o 0 Λ G Eh en tntncncncncncntncn tnen en o O 0 :to-H ο ουυυυυυυυ uo u o a cn

PI (0 rH H HHHHHHHHH HH H A E O

«V--E4-,- -H ~ ~ “ 1— ------— I λ; HP tN m^mior-oocriOrH mm m +0 r-~

tn d) rH rH rH rH rH i—I i—I i—I

« e 5 76565

I I

-Ρ Ή ^ I Ο ·Η Ο ·Η 0 • -rt CU Ό Dj Ό ft •π ·Ρ ft ·Ρ ft -Η ft

1 id ο Ό id P id >p id -P

co CJ Λ en ·Ρ ,C >i ,G >i ,G G

•H O ' »H Ρ Ή ft *H ft Ή ·Ρ g φ I >ι rp I rp I <—I ·Ρ

Id -P O <J\ ft >ι Π >ι Ί1 >i H

H 01 O CM I >ι I >ι I >1 0

3-H m iH m en O en O en G

co ft λ ι a: G Ai G Ai -P

-------O O -H O -H o Ai

— G Λ £ -Q S Λ O

CM tH -P P Id P Id P G

—' ^ g id I «J I ιβ *h <#> Hj ϋ (N JC N a: e *3« I Ή Ή Ή (0

o I CM Ö II Ö II C I

P CO IN

G CM O II m

id < < I I II

id co co co

co o ^ Z Pm CM U

in m < <C < < ΊΓ

Ή I

£ in in -h -Ρ ‘X CJ ^ Μ* ·Ρ Ή "Ρ

& O II ·Η c ·Η G

.5 td O O G -Η -Ρ ·Ρ •I® Η ·Μ< -Η -Η Ρ Μ •Ρ ·Η g -Ρ id ----- g id -h id

Id ·Η G -Ρ

•Η rp ·Η G

rp >ί rp rp •Ρ Ζ Ζ >1 >1 >ι Ö' ι—I CJ CJ >1 -Ρ >1 -Η H en m -Ρ G Ρ Ή •Η W ® Φ Λ ft >1 ·ρ

u cj CJ -Η ·Ρ Id >ι rP

4J Ρ Ρ Μ -Ρ ·Ρ •H 'S* «ϋ* -Ρ -Ρ Φ -Ρ 2 CM CM II £ Ρ

---Il II

Z II

z z cj

m m CM Z -P G m 13 -H

W CQ CJ S Ό

•rH

CO

-p (d Z Z 9

G -p co en I

•P rH -P -P 2 p o W W -P I ·* g o tj o d 2 g m en -ρ ι ft -p __ CO z -p ft en

Ai ι Ό id Ai

I O O -Ρ Λ O

O ι *p ft ·ρ ·ρ en ·ρ ι

ft Z T3 ft τ3 Ό Αί ή Z

ft-H I *p id "Ρ -Ρ Ο I

idO O en .G en cn ι >i O

J3 -P ft Ai -p Ai A! Z CO ft id P ft O G O o I Ai ft •p aj Ό id I -Ρ I I O O <d Ό * >ι Λ Z -H Z z ft Λ Ä

-Ρ -Ρ Λ ·Ρ I Ή I I ft Ρ -P

pid -P G G 0 O O O id [d C

t3 ·ρ φ id = o ft a: ft ft .g a: -p

>,rP P ft -P ft ft -P -P -P

c*. Π ID U1 Φ f0 Ch <d (TJCJC^

CO - - £ Ä -H -G Ä -H -H rH

< g ι—I τΗ Ο -P rP -P -P -P -P Id

•P____ Ai G >i C C rP rp G

I rP G -p >1 ‘Ρ *P -Ρ 0 Ο -p ® ο Ο -P -p <J Ό -p -p Ai G Ai

.ρ φ O O CO A! rp Φ -P rP xJ-P-P

PCS CO CJ O O StnO -pftAi-P

:id -P »G CJ CO ft* I Ai G -Ρ --P l rP

^ J IdH -P -P IO0-H G Ό IN Φ

G---- ft Ai rP

G -Ρ I I I 1

X Ai I 1 I

p I Ai O O O O

id p M oo a\ co O O O O co co •i-ieneu f—ι »ρ cj cj cm co co ft u

^ w g HCMSUGIOU

6 76565

Edellä esitetyssä taulukossa tarkoittaa (1), että lopputuote saatiin uuttamalla emäksisessä ympäristössä. Sivutuotteena aminopyridiiniyhdisteiden synteesissä syntyy osaksi huomattavia määriä vastaavaa hydroksituotetta.

5 Siten esimerkissä 15 muodostuu 40 % 2-hydroksipyridiiniä, esimerkissä 17 22 % 2-hydroksi-3-pyridiinikarboksyylihap-poa jne.

Amino- ja hydroksipyridiiniyhdisteiden saantojen summa on suuruusluokkaa 60 - 75 %.

Claims

7 76565

1. Menetelmä 2-aminopyridiinien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava: r1/\n^NH2 10 2-pyridiinikarboksyylihappo-N-oksideista, joilla on yleinen kaava: ? Joi R ^ N^COOH 15 l o joissa kaavoissa 12 3 4 a) R , R , R ja R ovat vetyatomeja tai 12 3 4 b) yksi radikaaleista R , R , R ja R on karbok- 20 syyliryhmä ja muut ovat vetyatomeja, 12 3 4 c) yksi radikaaleista R , R , R ja R on metyyli ja muut ovat vetyatomeja tai 1 2 d) R ja R yhdessä muodostavat 1,3-butadien-l,4- 3 4 diyyliryhmän ja R ja R ovat vetyatomeja, tunnet-25 t u siitä, että 2-pyridiinikarboksyylihappo-N-oksidi saa tetaan reagoimaan alemman alifaattisen karboksyylihappo-anhydridin ja tertiaarisen amiinin kanssa karboksyyli-happonitriilin läsnä ollessa ja reaktiotuote hydrolysoidaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että karboksyylihappoanhydridinä käytetään etikkahappoanhydridiä.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tertiaarisena amiinina käyte-35 tään trietyyliamiinia. 8 76565

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karboksyylihapponit-riilinä käytetään alifaattista karboksyylihapponitriiliä, jossa on 1 - 8 C-atomia karboksyylihappotähteessä, tai 5 aromaattista karboksyylihapponitriiliä.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että moolia kohti N-oksi-dia käytetään 1-5 moolia anhydridiä, 3-7 moolia tertiääristä amiinia ja 15 - 80 moolia nitriiliä.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa 0 - 90°C, edullisesti 20 - 80°C:ssa. 9 76565