FI73417B - Bis-(2-alkoxikarbonylaminobensimidazol-5- yl)disulfidderivat som anvaends som utgaongsmaterial vid framstaellning av 5(6)-tiobensimidazolderivat. - Google Patents

Description

1 7341 7 Lähtöaineina 5(6)-tiobentsimidatsolijohdannaisten valmistuksessa käytettäviä bis-(2-alkoksikarbonyyliaminobentsimi-datsol-5-yyll)-disulfidijohdannaisia 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 781480 (patentti 71557)

Keksintö koskee bis-(2-alkoksikarbonyyliaminobentsimi-datsol-5-yyli)disulfidijohdannaisia, joiden kaava on: 10 K^rN \ I II /“ NH-COOR5 (VI) 2

H J

15 2 jossa R on vety, halogeeni, C, ,-alkyyli, trifluorimetyyli 3 . 3 i_b 5 tai OR , jolloin R on C^_^-alkyyli, ja R on C^_^-alkyyli.

Kaavan VI mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lähtöaineina valmistettaessa FI-patenttijulkaisussa 71557 20 kuvatulla menetelmällä 5(6)-tiobentsimidatsolijohdannaisia, joiden kaava on: 25 | }—NH-COOR5 (I)

H

2 jossa R on vety, halogeeni, C1 ,-alkyyli, trifluorimetyyli 3 3 4 tai OR , jolloin R on C^^-alkyyli, R on C1 _6~alkyyli, 30 C^y-sykloaklyyli, C3_6~alkenyyli , C-^g-alkynyyli f fenyyli tai bentsyyli ja R5 on C^^-alkyyli, ja niiden suoloja.

Erityisen edullisia kaavan VI mukaisia lähtöaineita ovat seuraavat johdannaiset: bis-(2-metoksikarbonyyliamino-bentsimidatsol-5-yyli)-di-35 sulfidi, 2 7341 7 bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyyli-bentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi, bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-butyyli-bentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi, 5 bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-bromi-bentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi, bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-kloori-bentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi, bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-fluori-bentsimidatsol-5-10 yyli)-disulfidi, bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-trifluorimetyyli-bentsimi-datsol-5-yyli)-disulfidi, bis- (2-metoksikarbonyyliamino-6-metoksi-bentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi.

15 Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on r2>WH2 20 I (VII) NH„ --S ^ L J 2 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 25 yhdisteen kanssa, jonka kaava on R5OOCN=C-NH-COOR5 (XII) A.» tai 30 NC-NH-COOR5 (XIII) 5 joissa kaavoissa R merkitsee samaa kuin edellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on

II

3 7341 7 ’ΧΧ>"· S H 2

5 L

saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on X-COOR5 (XIV) 10 tai (R50)2C0 (XV) joissa kaavoissa R^ merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni.

15 Menetelmän vaihtoehdon a) erään toteutuksen mukaan kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XII mukaisen isotioureajohdannaisen kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla komponentteja proottisessa liuottimessa hapon läsnäollessa. Reaktioväliaineena voidaan 20 käyttää vettä tai orgaanista liuotinta (esim. vesi-etanoli-seos). Reaktio suoritetaan edullisesti pH-arvossa 3-6, varsinkin 3,5-5. pH säädetään epäorgaanisella hapolla (esim. kloorivetyhappo, rikkihappo tai fosforihappo) tai orgaanisella hapolla (esim. muurahaishappo, etikkahappo, 25 propionihappo jne.), edullisesti etikkahapossa. Reaktio- lämpötila on edullisesti 50-100°C, ja edullisimmin työskennellään reaktioseoksen kiehumispisteessä.

Menetelmävaihtoehto a) toisen toteutuksen mukaan kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XIII 30 mukaisen karbalkoksisyanamidin kanssa veden kanssa sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa, esim. metanolissa, etanolissa, asetonissa, dioksaanissa tai pyridiinissä, tai veden ja orgaanisen liuottimen seoksessa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötila-alueella 20°C:n ja reaktioseoksen kie-35 humispisteen välillä.

4 73417

Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan Via mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan XIV mukaisen alkyylihalo-geeniformiaatin kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksisessä orgaanisessa liuottimessa (esim. pyridiinissä) 5 0-100°C:ssa.

Vaihtoehtoisesti kaavan Via mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan kaavan XV mukaisen dialkyylikarbonaatin kanssa alkalialkoholaatin läsnäollessa, jota käytetään ekvimolaarinen määrä. Liuottimena käytetään edullisesti 10 alkanolia. Reaktioväliaineena voidaan edullisesti käyttää alkalialkoholaatin R^-ryhmää vastaavaa alkoholia. Reaktio-lämpötila on 20-120°C, edullisesti liuottimena käytetyn alkoholin kiehumapiste.

Alan asiantuntevalle on ilmeistä, että esimerkeissä 15 esitettyjä yhdisteitä voidaan nimittää kahdella eri tavalla riippuen siitä, aloitetaanko numerointi N-atomista tai NH- ryhmästä. Bis-(2-metoksikarbonyyliaminobentsimidatsol-5- yyli)-disulfidia voidaan siten nimittää myös bis(2-metoksi- karbonyyliaminobentsimidatsol-6-yyli)-disulfidiksi.

20 Kaikki muut kaavan VII mukaiset yhdisteet paitsi ne, 2 joissa R on vety, ovat uusia. Tämän yhdisteen valmistamiseksi on kirjallisuudessa kuvattu erittäin hankala ja monimutkainen seitsemänvaiheinen synteesi, jossa aniliini roda-noidaan, aminoryhmä suojataan asetyyliryhmällä, tuote nit-25 rataan ja hydrolysoidaan, minkä jälkeen se muutetaan disulf idiksi, joka sitten pilkotaan 2-amino-4-merkaptoani-liiniksi, josta lopuksi muodostetaan disulfidi £Ber. 59, 190 (1926); J. Chem. Soc. 1928, 1364; Pharmazie 3, 151 (1948); Arzenimitte 1 forschung 2, 455 (1952)_7. Monimutkais-30 ten reaktiovaiheiden ja alhaisen saannon vuoksi tämä menetelmä on sopimaton teolliseen tuotantoon.

Nyt on havaittu, että kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan helposti valmistaa teollisessa mittakaavassa ilman sivutuotteita kuumentamalla yhdistettä, jonka kaava on 5 73417 RVip 5 Reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa katalysaattorin läsnäollessa.

Liuottimena voidaan käyttää vettä tai alempaa alkano-lia, esim. metanolia, etanolia tai propanolia, tai veden ja alemman alkanolin seosta. Katalysaattorina voi olla epä-10 orgaaninen emäs (edullisesti natriumhydroksidi tai kalium-hydroksidi) , alkalikarbonaatti (esim. natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti) tai edullisesti ammoniumhydroksidi.

Kaavan I mukaisten lopputuotteiden valmistus on kuvattu FI-patentissa 71557.

15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 2,78 g 3,3',4,4'-tetra-aminodifenyylidisulfidia ja 5,0 g S-metyyli-isotioureadiuretaania liuotetaan 100 ml:aan 50-tilavuus-%:sta alkoholia, ja liuokseen lisätään 1 ml 20 etikkahappoa. Seos keitetään, kunnes metyylimerkaptaanin kehitys lakkaa (noin 3 tuntia), sitten saostunut bis-(2-metoksikarbonyylibentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi suodatetaan, pestään ja kuivataan. Saadaan 4,2 g (95 %) tuotetta, sp. 328°C (hajoaa).

25 Esimerkki 2 8,8 g natriumhydroksidia liuotetaan 50 ml:aan vettä, ja liuokseen lisätään 4,2 g syanamidia. Seos jäähdytetään 10°C:een, ja siihen lisätään 30-45 minuutin kuluessa tipoittaan 9,4 g kloorimuurahaishappometyyliesteriä. Seosta 30 sekoitetaan vielä 30 minuuttia, sitten se lisätään liuokseen, jossa on 13,9 g 3,3',4,4'-tetra-aminodifenyylidisul-fidia 200 mlrssa 75-tilavuus-%:sta alkoholia. Reaktioseosta keitetään, ja lisäämällä silloin tällöin väkevää kloorive-tyhappoa sen pH pidetään alueella 3-4. 90 minuutin keittä-35 misen jälkeen seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, ja saostunut tuote eristetään suodattamalla. Saadaan 19,0 g bis-(2-metoksikarbonyyliaminobentsimidatsol-5-yyli)-disul-fidia, sp. 325°C (hajoaa).

6 73417

Esimerkki 3

Noudatetaan esimerkkien 1-2 menetelmää ja käytetään lähtöaineina seuraavia o-fenyleenidiamiinijohdannaisia: 2,2'-dimetyyli-4,4',5,5'-tetra-aminodifenyylidisulfidi, 5 2,2'-dibutyyli-4,4',5,5'-tetra-aminodifenyylidisulfidi, 2,2'-dibromi-4,4',5,5'-tetra-aminodifenyylidisulfidi, 2,2’-dikloori-4,4',5,5'-tetra-aminodifenyylidisulfidi, 2,2'-difluori-4,4',5,5'-tetra-aminodifenyylidisulfidi, 2,2'-di(trifluorimetyyli)-4,4',5,5'-tetra-aminodifenyyli-10 disulfidi, 2,2'-dimetoksi-4,4',5,5'-tetra-aminodifenyylidisulfidi.

Tällöin saadaan seuraavat yhdisteet: bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metyylibentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi, sp. 305-310°C, 15 bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-butyylibentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi, sp. 295-298°C, bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-bromibentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi, sp. 310°C (hajoaa), bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-klooribentsimidatsol-5-20 yyli)-disulfidi, sp. 305-310°C (hajoaa), bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-fluoribentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi, sp. 285-288°C, bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-trifluorimetyylibentsimi-datsol-5-yyli)-disulfidi, sp. yli 340°C, 25 bis-(2-metoksikarbonyyliamino-6-metoksibentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi, sp. 297-300°C (hajoaa).

Esimerkki 4 3,32 g bis-(2-aminobentsimidatsol-5-yyli)-disulfidia liuotetaan 300 ml:aan pyridiiniä, ja liuokseen lisätään 30 samalla jäähdyttäen 2,0 g kloorimuurahaishappometyylieste-riä. Seos saa seistä yön yli, sitten sitä kuumennetaan vesi-hauteessa 90-120 minuuttia. Pyridiini tislataan tyhjössä, jäännökseen lisätään vettä, ja sanostuneet kiteet suodatetaan, pestään ja kuivataan. Saadaan 3,4 g (78 %) bis-(2-35 metoksikarbonyyliaminobentsimidatsol-5-yyli)-disulfidia, sp. 325°C (hajoaa).

7 73417

Esimerkki 5 3,32 g (2-aminobentsimidatsol-5-yyli)-disulfidia liuotetaan 30 ml:aan metyylialkoholia, ja liuokseen lisätään 1,80 g dimetyylikarbonaattia ja 0,46 g metallista natriumia 5 liuotettuna 30 ml:aan metyylialkoholia. Seosta keitetään tunnin ajan. Sitten seos tehdään happameksi etikkahapolla pH-arvoon 5,5-6 ja saostunut bis-(2-metoksikarbonyyliamino-bentsimidatsol-5-yyli)-disulfidi suodatetaan. Paino: 4,1 g (92,5 %). Sp. 325°C (hajoaa).

Claims (3)

1. 8 73417 Patenttivaatimus Bis-(2-alkoksikarbonyyliamino-bentsimidatsol-5-yyli)-disulfidijohdannainen, joka on käyttökelpoinen lähtöainee-5 na valmistettaessa 5 (6)-tiobentsimidatsoli johdannaisia, joiden kaava on R1^yN v l /— NH-COOR5 (I)
2. 10 R4S „ Π 2 jossa R on vety, halogeeni, _g-alkyyli, trifluorimetyyli tai OR1, jolloin R2 on C^_^-alkyyli, R^ on C^_g-alkyyli,
3. 15 C^-y-sykloalkyyli, C^g-alkenyyli, C^g-alkynyyli, fenyyli tai bentsyyli ja R^ on C^_^-alkyyli, ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että sen kaava on 20 .M / NH-COOR5 (VI) _ H _ 2 5 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.