FI72124B - Foerfarande foer tillvaratagande av interferon - Google Patents
Foerfarande foer tillvaratagande av interferon Download PDFInfo
- Publication number
- FI72124B FI72124B FI802566A FI802566A FI72124B FI 72124 B FI72124 B FI 72124B FI 802566 A FI802566 A FI 802566A FI 802566 A FI802566 A FI 802566A FI 72124 B FI72124 B FI 72124B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- interferon
- water
- heparin
- insoluble
- human
- Prior art date
Links
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims description 69
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims description 69
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 17
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 9
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 5
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 5
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- YKCWQPZFAFZLBI-UHFFFAOYSA-N cibacron blue Chemical compound C1=2C(=O)C3=CC=CC=C3C(=O)C=2C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C1NC(C=C1S(O)(=O)=O)=CC=C1NC(N=1)=NC(Cl)=NC=1NC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O YKCWQPZFAFZLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- -1 polysaccharide sulfate Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYLLULUTZPKQBW-UHFFFAOYSA-N Acrinol Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1=C(N)C=CC2=C(N)C3=CC(OCC)=CC=C3N=C21 IYLLULUTZPKQBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 235000011960 Brassica ruvo Nutrition 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N acrylaldehyde Natural products C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/811—Interferon
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/837—Lymph; lymph-glands; thymus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/838—Marrow; spleen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/848—Lungs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
G3=^l KUULUTUSjULKAISU
β ^ UTLÄGG NIN GSSKRIFT ^ ^ C (45) Nyo::: v tty ^ ^ ^ ^ ' (51) Kv.ik.‘/lnt.ci.« C 07 K 3/20, 15/26, C 12 P 21/00 g y q |^| | FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 802566 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 4.08.80 (F·) (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 1 4.08.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit olfentlig 06.04.8 1
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— i ] ] £ 86
Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 05-10.79 Japani-Japan(JP) 128513/79 (71) The Green Cross Corporation, 1-47, Chuo-1-chome, Joto-ku, Osaka,
Japan i-Japan(JP) (72) Yahiro Uemura, Hirakata-shi, Hirofumi Arimura, Toyonaka-shi,
Hiroshi Mori se, Hirakata-shi, Satoshi Funakoshi, Katano-shi,
Tadakazu Suyama, Kyoto, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä interferonin ta 1teenottamiseksi -Förfarande för ti11varatagande av interferon
Keksinnön kohteena on menetelmä interferonin talteenottami-seksi, jolloin ihmisperäisten indusoitujen solujen tuottamaa interferonia sisältävä liuos saatetaan kosketukseen veteen liukenemattomaksi tehdyn adsorbentin kanssa interferonin adsorboimiseksi veteen liukenemattomaksi tehdylle adsorbentille ja sen jälkeen interferoni eluoidaan epäorgaanisen suolan vesiliuoksella.
Interferoni on tietyn tyyppinen glykoproteiini, jonka muodostumista ihmisen tai muiden eläinten soluissa indusoi virus- tai muut ärsykkeet. Interferoni vaikuttaa ehkäisevästi virusten, bakteerien tai alkueläinten kasvuun soluissa. Lajispesifisyyden vuoksi interferonin käyttämiseksi ihmisellä lääkeaineena on välttämätöntä saada ihmissoluissa tuotettua interferonia. Ihmisen interferonin suurten määrien saamiseksi on välttämätöntä kerätä suuri määrä ihmisen imusoluja, ihmisen sidekudosemosoluja tai vakiintuneen sukupolven ihmisen varhaisimusoluja, ärsyttää niitä sitten sopivin keinoin tuottamaan interferonia ja ottaa muodostunut in- 2 72124 terferoni talteen suurella saannolla. Tavanomaiset interferonin talteenottomenetelmät ovat menettelyltään kuitenkin liian monimutkaisia ja ne ovat liian aikaavieviä suoritettaviksi kaupallisessa mitassa ja lisäksi niillä saatavat saannot ovat pieniä.
US-patenttijulkaisu 4 041 152 koskee lääkeaineita, jotka sisältävät interferonia, joka on tehty veteen liukenemattomaksi sitomalla se kantajaan, esimerkiksi Sepharose-tuotteeseen. Tämän julkaisun mukaan polysakkaridia, esimerkiksi sulfatoitua polysakkaridia käytetään kantajana. Kantaja aktivoidaan BrCN:llä tai etanoliamiinilla ja sen jälkeen se yhdistetään ihmisperäiseen interferoniin kovalenttisilla sidoksilla. Vaihtoehtoisesti interferoni liitetään kantajaan, joka sisältää konkonavaliini A:ta, veteen liukenemattoman interferonivalmisteen saamiseksi. Tällä tunnetulla keksinnöllä pyritään parantamaan tuotteen terapeuttista tehoa parantamalla interferonin biologista tehoa syntetisoimalla sen johdannaisia.
Sitävastoin esillä olevassa keksinnössä hepariinia käytetään interfenonin adsorboimiseen liuoksesta, jolloin interferoni on helppo eristää adsorbentiltä ja lopuksi puhdistaa. Täten esillä oleva keksintö eroaa edellä mainitusta tunnetusta keksinnöstä sekä keksinnön tarkoituksen että keksinnön vaikutuksen osalta.
FR-patenttijulkaisu 23 51 665 koskee menetelmää interferonin puhdistamiseksi, jossa menetelmässä interferoni-affUnisena aineena käytetään Cibacron Blue F3GA-nimistä ainetta, kun taas esillä olevassa keksinnössä käytetään interferoni-affiinisena aineena hepariinia.
Julkaisussa Biochemistry 15 (1976) 5182 käsitellään kiinnitetyn Cibacron Blue F3GA:n ja interferonin yhdistelmää. Tässä julkaisussa ei kuitenkaan esitetä interferonin puhdistusta hepa-riinin avulla.
Julkaisussa Pharmacia Fine Chemicals Affinity Chromatography, Principles and Methods, Örebro, Ruotsi, kesäkuu 1979, s. 64 käsitellään interferonin eristämistä käyttämällä adsorbenttina poly-uridyylihappo-Sepharose 4B:tä. Tällöin interferoni-affiinisena aineena käytetään polyuridyylihappoa. Kuten jo edellä on esitetty käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä hepariinia interfero-ni-affiinisena ryhmänä.
li 3 72124 Tämän keksinnön tekijät ovat tutkineet useita vuosia menetelmiä, joilla olisi helppo ottaa talteen interferonia ja suurilla saannoilla. Tällöin havaittiin ensimmäistä kertaa, että sulfa-toidulla polysakkaridilla, kuten hepariinilla, kondroitiinisulfaa-tilla, dekstraanisulfaatilla ja sen kaltaisilla yhdisteillä on kyky sitoa interferonia spesifisesti. Jatkotutkimuksissa havaittiin, että suuri määrä interferonia voidaan ottaa teollisessa mitassa talteen lyhyessä ajassa, kun ihmisperäisten indusoitujen solujen tuottamaa interferonia sisältävä liuos saatetaan kosketukseen veteen liukenemattomaksi tehdyn adsorbentin kanssa interferonin adsorboimiseksi veteen liukenemattomaksi tehdylle adsorbentille ja sen jälkeen interferoni eluoidaan epäorgaanisen suolan vesiliuoksella.
Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle interferonin tal-teenottamiseksi on tunnusomaista, että veteen liukenemattomaksi tehtynä adsorbenttinä käytetään veteen liukenemattomaksi tehtyä hepariinia, jolta interferoni eluoidaan epäorgaanisen suolan vesi-liuoksella .
Tämän keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavassa yksityiskohtaisemmin.
Adsorbentin tekemiseksi veteen liukenamattomaksi on sopivaa noudattaa menetelmää, jonka P. Cuatrecasas /J.B.C., 245 (12) (1970) 3059? on esittänyt sulfatoidun polysakkaridin kiinnittämiseksi kan-toaineeseen. Se toteutetaan esimerkiksi aktivoimalla kantoaineena toimiva veteen liukenamatan suuren molekyylipainon omaava polysakkaridi, kuten esimerkiksi Sepharose-tuote, agaroosi tai selluloosa syaanibromidilla tai vesiliuoksella karbodi-imidillä ja antamalla aktivoidun materiaalin reagoida polysakkaridisulfaatin kanssa. Myös muita menetelmiä voidaan käyttää.
Hepariinin lähteinä voidaan käyttää hepariinia ja sen natrium- ja kaliumsuoloja. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä interferonia sisältävä vesiliuos saatetaan kosketukseen veteen liukenemattomaksi tehdyn adsorbentin kanssa, jossa on kemiallisesti yhtynyttä hepariinia tai sen alkalimetallisuolaa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäväksi tarkoitettu, interferonia sisältävä lähtöaine voi olla ihmisen solu- 4 72124 viljelmä, joka sisältää indusoitua interferonia tai materiaalia, joka on osittain puhdistettu siitä ammoniumsulfaattifraktioinnil-la, ioninvaihtoadsorbtiolla tai bentoniittiadsorbtiolla.
Hepariinin tiedetään adsorboivan antitrombiini-III:a tai muita veren hyytymistekijöitä. Jos on olemassa pelkoa tällaisten aineiden aiheuttamasta kontaminaatiosta, ne on poistettava ennen käyttöä tai prosessoinnin kuluessa. Tehokas keino tähän tarkoitukseen on bentoniittiadsorptio tai geelisuodatus. Yhdistämällä tämän keksinnön mukainen menetelmä näihin puhdistuskäsittelyihin on mahdollista saada erittäin puhdasta interferonia suuressa mittakaavassa .
Esimerkkejä muista puhdistusmenetelmistä, jotka sopivat käytettäväksi yhdessä keksinnön mukaisen menetelmän kanssa, ovat eta-nolifraktiointi (Tissue Culture Association, In Proceedings of a Tissue Culture Association Work Shop in Vitro, Raportti no. 3, 1973); menetelmä jossa pylväskromatografia ja geelisuodatus on yhdistetty käyttäen heikosti happamia ja heikosti emäksisiä io-ninvaihtimia (Japanilainen patentti nro. 34 442/76); menetelmä, jossa käytetään ammoniumkloridia tai dekstraania /Änn. Med. Exp. Bio. Fenn. 44 (1966) 265-273; Ditto 45 (1967) 20- 297;ja fraktioin-ti käyttäen vahvasti hapanta kationinvaihdinta (Japanilainen patenttihakemus Kokai nro 89 011/69).
Ihmisalkuperää olevat solut, jotka sopivat käytettäväksi tässä prosessissa, ovat valkosoluja, imusoluja, retikuloendoteeli-soluja, kuten ruoansulatuskanavan, keuhkon ja pernan soluja, viljeltyjä ihmisen varhaisimusolumaisia soluja ja muita tunnettuja soluja, jotka kykenevät tuottamaan interferonia. Tuottavuuden kannalta suositeltavia ovat ihmisen valkosolut ja viljellyt ihmisen varhaisimusolumaiset solut, erityisesti Namalva-sukua olevat. Navalma-suku on vakiintunut solusukupolvi, joka on valittu 20:stä vakiintuneesta imusolusukupolvesta, jotka ovat peräisin Burkitfin imukudoskasvain- ja leukemiapotilailta. Se tunnetaan soluna, joka tuottaa eniten interferonia /Intern. J. Cancer 11 (1973) 121J.
Vaikka interferonin erotuksessa käytettäväksi tarkoitettua veteen liukenemattomaksi tehtyä hepariinia tarvitsee vain pestä vedellä ennen käyttöä, sitä on suositeltavaa pitää tasapainotettuna puskuriliuoksella, jonka pH on 5-10. Puskuriliuos on suositel- 11 5 72124 tavaa säätää suolaväkevyyteen 0,5 mol/1 tai alle sen, edullisesti arvoon 0,3 mol/1 tai sen alle. Interferonia sisältävä vesiliuos on myös suositeltavaa säätää samaan suolaväkevyyteen ja samaan pH-arvoon kuin yllä mainittiin. Interferonin adsorbointi vesiliuoksesta suoritetaan esimerkiksi saattamalla epäpuhdasta interferonia sisältävä vesiliuos kosketukseen hepariinin kanssa, jota kannattaa edullisesti kolonniin pakattu liukenematon kantoaine.
Veteen liukenemattomaan hepariiniin adsorboitu interferoni eluoidaan kantoaineesta epäorgaanisen suolan vesiliuoksella, jonka suolaväkevyys on 0,5-2 mol/1. Vesiliuoksessa käytetty suola voi olla alkalimetalli tai maa-alkalimetallin epäorgaaninen suola, kuten natriumkloridi, kaliumkloridi, kalsiumkloridi tai natrium-sulfaatti. Näistä suoloista natriumkloridia on suositeltavinta käyttää. Lisäksi epäorgaaninen suola voi sisältää kondroitiini-sulfaattia. Adsorptio- ja eluointikäsittelyissä käytettäväksi tarkoitetun vesiliuoksen vetyioniväkevyys, ts. pH on 5-10.
Keksinnön mukaisella meentelmällä interferoni saadaan talteen suuremmin saannoin kuin tavanomaisesti käytetyillä menetelmillä. Tällä menetelmällä saannot ovat yli 70 % ja välttämättömiä käsittelyvaiheita ovat vain interferonin vesiliuoksen saattaminen kosketukseen liukenemattomaksi tehdyn hepariinin kanssa ja interferonin eluointi epäorgaanisen suolan vesiliuoksella. Koska nämä käsittelyvaiheet ovat sekä yksinkertaisia että helppoja suorittaa, tämä prosessi on sopiva interferonin kaupalliseen tuotantoon.
Keksintöä kuvataan seuraavassa esimerkein. Esimerkeissä interferonin voimakkuus määritettiin plakin 50 %:sen vähenemisen menetelmällä käyttäen rakkulasuutulehdusvirusta ja FL-solua, joka on peräisin ihmisen vesikalvosta. Interferonin tiitteri ilmoitettiin kansainvälisenä yksikkönä (IU) laskettuna testattavana olevan näytteen ja interferonin standardinäytteen analyysistä. //'Saishin Iyaku" (Modern Medicine) 29 (4) (1974) 66_θ7·
Esimerkki 1
Ihmisen laskimosta peräisin olevia imusoluja viljeltiin MEM-väliaineessa, joka sisälsi 0,25 % ihmisen albumiinia ja interferoni indusoitiin Sendai-viruksella. Viljelyneste säädettiin pH— arvoon 2 kloorivetyhapolla indusointiaineena käytetyn Sendai-viruk-sen inaktivoimiseksi. Saatu raakainterferonineste sentrifugoitiin 6 72124 yläpuolisen nesteen keräämiseksi talteen. Yhteen litraan yläpuolista nestettä lisättiin 2,0 g bentoniittiä interferonin adsor-boimiseksi. Bentoniitti kerättiin talteen sentrifugoimalla ja suspendoitiin 1 %:seen ammoniumsulfaattiliuokseen, jota seurasi sentrifugointi. Tämä käsittely toistettiin kolme kertaa pesten bentoniitti joka kerta epäpuhtaksien poistamiseksi. Pestyyn bento-niittiin sekoitettiin 0,5 % akrinoliliuosta (pH 2,5) ja sekoitettiin 37°C:ssa 30 minuuttia interferonin eluoimiseksi. Eluaatti säädettiin 4-N natriumhydroksidiliuoksella pH-arvoon 7 ja siihen lisättiin pieni määrä (5 g) CM-Sephadex (Pharmacia Co.)-tuotetta akri-nolin poistamiseksi adsorptiolla.
Valmistettiin hepariini-sepharose-kolonnin kiinnittämällä hepariinia Sepharose 4B-tuotteeseen, jota oli aktivoitu syaani-bromidilla P. Cuatrecasas'in menetelmän mukaisesti ja pakkaamalla hepariini-sepharose 50 ml:n kolonniin. Kolonni tasapainoitettiin 0,9 %:sella natriumkloridiliuoksella. Yllä saatu epäpuhdas eluaatti syötettiin hepariini-sepharose-kolonniin interferonin adsor-boimiseksi. Kolonnin pestiin 0,9 %:sella natriumkloridiliuoksella epäpuhtauksien poistamiseksi, kunnes O.D.-arvo (optinen tiheys) aallonpituudella 280 nm oli saavuttanut arvon 0,050 tai alle sen. Natriumkloridin väkevyys nostettiin sitten 2-molaariseksi interferonin eluomiseksi. Jakeet, joilla oli suuret interferoniaktiivi-suudet /.Saishin Iyaku (Modern Medicine) 29 (4) (1974) 660.7 kerät tiin yhteen, väkevöitiin ultrasuodatuksella ja dialysoitiin sello-faaniputkella fysiologista suolaliuosta vastaan puhdistetun interferonin saamiseksi.
Interferoniaktiivisuuden kokonaistalteenotto oli 48 % olettaen lähtöaineen aktiivisuuden olleen 100 % ja talteenotto oli 80 % olettaen aktiivisuuden ennen kolonniin adsorboimista olleen 100 %. Puhdistus oli 5100-kertainen lähtöaineesta laskettuna.
Puhdistetun interferonin väkevöity liuos johdettiin steriilin bakteerisuodattimen läpi. Suodos jaettiin edelleen annoksiin ja jokainen lyofilisoitiin kuivan valmisteen saamiseksi. Hiirille ja kaniineilla annettiin yllä mainittua valmistetta 1 000 000 IU/kg:n annos ja niitä tarkkailtiin 7 päivän ajan. Mitään epätavallista ruumiinpainon nousua tai laskua ja karvan jäykistymistä ei havaittu.
72124 7
Esimerkki 2
Vakiintuneen solusukupolven ihmisen varhaisimusoluja indusoitiin Sendai-viruksella interferonin tuottamiseksi. Sendai-viruksen inaktivoinnin jälkeen saatiin interferonia sisältävä vil-jelyneste. 20 litraan viljelynestettä lisättiin 2 kg märkäpainos-ta laskettuna SP-Sephadex-tuotetta interferonin adsorboimiseksi siihen. Kontaminanttiproteiinit poistettiin pesemällä 0,01-M asetaattipuskurilla (pH 4), joka sisälsi 0,4 % natriumkloridia. Adsorboitunut interferoni eluoitiin 0,10-M fosfaattipuskurilla (pH 8,0). Esimerkissä 1 saatu hepariini-sepharose pakattiin 1000 ml:n kolonniin. Kolonni tasapainotettiin 0,01-M asetaattipuskuriliuok-sella (pH 5,0). Tähän kolonniin syötettiin yllä mainittu eluaatti SP-Sephadex-tuotteesta interferonin adsorboimiseksi kolonniin.
Kontaminanttiproteiinien poiston jälkeen kuten esimerkissä 1 interferoni eluoitiin 2-M natriumkloridiliuoksella, joka sisälsi 0,02 % kondroitiinisulfaattia (keskimääräinen molekyylipaino 4000) puhdistetun interferoniliuoksen saamiseksi.
Interferoniaktiivisuuden kokonaistalteenotto oli 80 % lähtöaineesta laskettuna puhdistuksen oltua 4200-kertainen. Talteenotetun interferonin kuivuttua valmistetta annettiin hiirille ja kaniineille havaitsematta mitään epänormaalia.
Claims (5)
1. Menetelmä interferonin talteenottamiseksi, jolloin ihmisperäisten indusoitujen solujen tuottamaa interferonia sisältävä liuos saatetaan kosketukseen veteen liukenemattomaksi tehdyn adsorbentin kanssa interferonin adsorboimiseksi veteen liukenemattomaksi tehdylle adsorbentille ja sen jälkeen interferoni eluoidaan epäorgaanisen suolan vesiliuoksella, tunnettu siitä, että veteen liukenemattomaksi tehtynä adsorbenttinä käytetään veteen liukenemattomaksi tehtyä hepariinia, jolta interferoni eluoidaan epäorgaanisen suolan vesiliuoksella.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että veteen liukenemattomaksi tehty hepariini pestään vedellä ennen käyttöä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että veteen liukenemattomaksi tehtyä hepariinia pidetään tasapainotettuna puskuriliuoksella, jonka pH on 5-10.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että epäorgaanisena suolana käytetään natriumkloridia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että käytetään epäorgaanista suolaa, joka sisältää kond-roitiinisulfaattia. Il
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12851379A JPS5651995A (en) | 1979-10-05 | 1979-10-05 | Preparation of interferon |
| JP12851379 | 1979-10-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI802566A7 FI802566A7 (fi) | 1981-04-06 |
| FI72124B true FI72124B (fi) | 1986-12-31 |
| FI72124C FI72124C (fi) | 1987-04-13 |
Family
ID=14986594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI802566A FI72124C (fi) | 1979-10-05 | 1980-08-14 | Foerfarande foer tillvaratagande av interferon. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4314935A (fi) |
| EP (1) | EP0026970B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5651995A (fi) |
| CA (1) | CA1137470A (fi) |
| DE (1) | DE3064130D1 (fi) |
| FI (1) | FI72124C (fi) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2687995B2 (ja) | 1980-04-03 | 1997-12-08 | バイオゲン インコーポレイテッド | Ｄｎａ配列、組替えｄｎａ分子およびヒト繊維芽細胞インターフェロン様ポリペプチドの製造方法 |
| US4526782A (en) * | 1981-02-17 | 1985-07-02 | The Green Cross Corporation | Process for recovering interferon |
| US4382027A (en) * | 1981-08-18 | 1983-05-03 | Meloy Laboratories, Inc. | Purification of human immune interferon |
| US4440675A (en) * | 1981-08-18 | 1984-04-03 | Meloy Laboratories, Inc. | Human immune interferon |
| DE3214337C2 (de) * | 1982-04-19 | 1984-04-26 | Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster | Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US4462940A (en) * | 1982-09-23 | 1984-07-31 | Cetus Corporation | Process for the recovery of human β-interferon-like polypeptides |
| US4992271A (en) * | 1982-09-23 | 1991-02-12 | Cetus Corporation | Formulation for lipophilic IL-2 proteins |
| US5702699A (en) * | 1982-09-23 | 1997-12-30 | Cetus Corporation | Process for the recovery of lipophilic proteins |
| US4723000A (en) * | 1983-07-05 | 1988-02-02 | Biospectrum, Inc. | Human interferon gamma and interleukin-2 |
| EP0150067A3 (en) * | 1984-01-23 | 1986-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable composition of gamma-interferon |
| US4499014A (en) * | 1984-02-07 | 1985-02-12 | Interferon Sciences, Inc. | Method for purifying gamma-interferon |
| US4803163A (en) * | 1984-06-04 | 1989-02-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Preparation of a protein fraction exhibiting cell growth-inhibiting activity |
| GB8522336D0 (en) * | 1985-09-09 | 1985-10-16 | Biogen Nv | Composition for treatment of allergies |
| US6235726B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-05-22 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| US6030958A (en) * | 1987-09-18 | 2000-02-29 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of hyaluronic acid |
| US5527893A (en) * | 1987-09-18 | 1996-06-18 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| US6174999B1 (en) * | 1987-09-18 | 2001-01-16 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| US6610669B1 (en) | 1987-09-18 | 2003-08-26 | Genzyme Corporation | Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides |
| US5641868A (en) * | 1991-04-18 | 1997-06-24 | Toray Industries, Inc. | Interlekin-6 compositions, and a production process thereof |
| US6399296B1 (en) * | 1994-07-20 | 2002-06-04 | The General Hospital Corporation | Interaction trap systems for detecting protein interactions |
| US6294202B1 (en) | 1994-10-06 | 2001-09-25 | Genzyme Corporation | Compositions containing polyanionic polysaccharides and hydrophobic bioabsorbable polymers |
| US6299613B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-10-09 | Sdgi Holdings, Inc. | Method for the correction of spinal deformities through vertebral body tethering without fusion |
| US6296643B1 (en) | 1999-04-23 | 2001-10-02 | Sdgi Holdings, Inc. | Device for the correction of spinal deformities through vertebral body tethering without fusion |
| US6746450B1 (en) | 1999-07-07 | 2004-06-08 | Children's Hospital Medical Center | Spinal correction system |
| UY27373A1 (es) * | 2001-07-09 | 2003-02-28 | Schering Ag | Formulaciones de interferón beta-humano |
| WO2008051178A2 (en) * | 2006-04-12 | 2008-05-02 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Purification of proteins with cationic surfactant |
| US8188224B2 (en) | 2005-04-11 | 2012-05-29 | Savient Pharmaceuticals, Inc. | Variant forms of urate oxidase and use thereof |
| US9072554B2 (en) | 2005-09-21 | 2015-07-07 | Children's Hospital Medical Center | Orthopedic implant |
| EP4635567A3 (en) | 2009-06-25 | 2025-12-03 | Horizon Therapeutics USA, Inc. | Methods and kits for preventing infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy |
| CN110234340A (zh) | 2016-11-11 | 2019-09-13 | 好利恩风湿病制药有限责任公司 | 泼尼松和尿酸酶分子的组合疗法及其用途 |
| US20200237881A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-07-30 | Horizon Pharma Rheumatology Llc | Reducing immunogenicity to pegloticase |
| US12121566B2 (en) | 2019-01-30 | 2024-10-22 | Horizon Therapeutics Usa, Inc. | Methods for treating gout |
| US12269875B2 (en) | 2023-08-03 | 2025-04-08 | Jeff R. Peterson | Gout flare prevention methods using IL-1BETA blockers |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3144390A (en) * | 1960-06-28 | 1964-08-11 | Nat Res Dev | Process for the purification of interferon |
| FR2244543B1 (fi) * | 1973-07-27 | 1977-07-01 | Inst Nl Sante Rech Medica | |
| FR2351665A1 (fr) * | 1976-05-21 | 1977-12-16 | Elf Aquitaine | Procede de purification de preparations possedant notamment une activite interferon, preparations purifiees ainsi obtenues et leur application en tant que medicament |
-
1979
- 1979-10-05 JP JP12851379A patent/JPS5651995A/ja active Granted
-
1980
- 1980-08-06 EP EP80302696A patent/EP0026970B1/en not_active Expired
- 1980-08-06 DE DE8080302696T patent/DE3064130D1/de not_active Expired
- 1980-08-06 US US06/175,744 patent/US4314935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-08 CA CA000357884A patent/CA1137470A/en not_active Expired
- 1980-08-14 FI FI802566A patent/FI72124C/fi not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-07-06 US US06/280,687 patent/US4343736A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI72124C (fi) | 1987-04-13 |
| US4314935A (en) | 1982-02-09 |
| EP0026970B1 (en) | 1983-07-13 |
| FI802566A7 (fi) | 1981-04-06 |
| DE3064130D1 (en) | 1983-08-18 |
| CA1137470A (en) | 1982-12-14 |
| US4343736A (en) | 1982-08-10 |
| EP0026970A1 (en) | 1981-04-15 |
| JPS5651995A (en) | 1981-05-09 |
| JPS6149959B2 (fi) | 1986-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72124B (fi) | Foerfarande foer tillvaratagande av interferon | |
| US4275056A (en) | HGI-Glycoprotein capable of stimulating proliferation and differentiation of human granulocyte, process for preparing same and leukopenia curative containing same | |
| CA1135622A (en) | Type ii interferon and agents thereof | |
| US4230697A (en) | Virus-inactivated HGI-glycoprotein capable of stimulating proliferation and differentiation of human granulocyte, process for preparing same and leukopenia curative containing same | |
| FI60501B (fi) | Foerfarande foer selektiv separering av interferon fraon interferon-raopreparat | |
| US4440675A (en) | Human immune interferon | |
| US4541952A (en) | Purification method of human interferon | |
| JPS59137417A (ja) | 人尿由来コロニ−形成刺激因子及びカリクレインの製造法 | |
| JPH07116236B2 (ja) | アンチトロンビン調製物およびその調製方法 | |
| FI72143C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av maenniskointerferon. | |
| US4510084A (en) | Method of producing an antithrombin III-heparin concentrate or antithrombin III-heparinoid concentrate | |
| KR0131204B1 (ko) | 암 면역치료용 보조제 | |
| US4455300A (en) | Fibronectin compositions | |
| US20030190732A1 (en) | Plasma fraction containing bikunin, method for the production thereof and use of the same | |
| GB2108387A (en) | A pharmaceutical composition containing myeloperoxidase | |
| US5114710A (en) | M-csf as a therapeutic agent for thrombocytopenia | |
| US4526782A (en) | Process for recovering interferon | |
| EP0098123B1 (en) | A process for concentrating and purifying human urinary kallikrein | |
| JPS6159610B2 (fi) | ||
| EP0280859A2 (en) | Polypeptide having an antiviral activity, and its use | |
| IL29066A (en) | Pharmaceutical preparations containing multi-chain poly-nucleotides to encourage interferon production in humans, animals or cell cultures | |
| CN1064049C (zh) | 血小板生成素制备工艺 | |
| JPS641117B2 (fi) | ||
| JPS641118B2 (fi) | ||
| GB2125048A (en) | Process for the production of anti-tumor glycoproteins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: THE GREEN CROSS CORP |