FI71307C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-/3-merkaptoacetylamino)bensoyl/glycin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-/3-merkaptoacetylamino)bensoyl/glycin Download PDFInfo
- Publication number
- FI71307C FI71307C FI781866A FI781866A FI71307C FI 71307 C FI71307 C FI 71307C FI 781866 A FI781866 A FI 781866A FI 781866 A FI781866 A FI 781866A FI 71307 C FI71307 C FI 71307C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mercaptoacetylamino
- benzoyl
- glycine
- salt
- prepared
- Prior art date
Links
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- RHBAQSBIDUVBHN-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[(2-sulfanylacetyl)amino]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CS)=C1 RHBAQSBIDUVBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- -1 mercaptoacetylamino Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical class CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- UDZHNOUYXZRNPF-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloroacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCl)=C1 UDZHNOUYXZRNPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 4
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNNJBBFQUFWGBX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chloroacetyl)amino]benzoyl chloride Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YNNJBBFQUFWGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;ethanol Chemical compound CCO.O=C=O OSQPUMRCKZAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N ethanethioic S-acid Chemical compound CC(S)=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- SDERRUCPVJNARU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[3-(3-oxobutanethioylamino)benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=S)CC(C)=O)=C1 SDERRUCPVJNARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMTQNBJOABYCFB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[3-[(2-chloroacetyl)amino]benzoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CCl)=C1 UMTQNBJOABYCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- VYQLXFDWYFQLHL-UHFFFAOYSA-M potassium;2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CS1 VYQLXFDWYFQLHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJGDJNRXDGNBHC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[[3-[(2-sulfanylacetyl)amino]benzoyl]amino]acetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CS)=C1 AJGDJNRXDGNBHC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPUVVPRYZCFJOS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)ethanol;2-[[3-[(2-sulfanylacetyl)amino]benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound OCCNCCO.OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CS)=C1 GPUVVPRYZCFJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANDDMMCCGKYKM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-aminoethanol Chemical compound NCCO.NCC(O)=O CANDDMMCCGKYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLFRWJCSQJEBIE-UHFFFAOYSA-N N.N.O.O.O Chemical compound N.N.O.O.O OLFRWJCSQJEBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSKNNCHMGBQMR-UHFFFAOYSA-N O.[NH4+].NCC(=O)[O-].O.O.NCC(=O)[O-].[NH4+] Chemical compound O.[NH4+].NCC(=O)[O-].O.O.NCC(=O)[O-].[NH4+] MHSKNNCHMGBQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVIIDZIBRDUKBT-LBPRGKRZSA-N SCC(=O)NC=1C=C(C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)C=CC1 Chemical compound SCC(=O)NC=1C=C(C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)C=CC1 FVIIDZIBRDUKBT-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000012801 analytical assay Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- CYMJZPZNYDPMBK-UHFFFAOYSA-N azanium;2-[[3-[(2-sulfanylacetyl)amino]benzoyl]amino]acetate Chemical compound N.OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)CS)=C1 CYMJZPZNYDPMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical class O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
KUULUTUSjULKAISU n * 7 n r, JSP·# l J '* UTL&GGNINGSSKRIFT f \ 0\J f • C (45) Pate ;tti .-.yöe.ne tty
Patent -e '.telet 19 1.3 13C0 (51) Kv.lk//lnt.ci.* C 07 C 149/Al, 149/23 7O , Q££ g y q |y| g __ pINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning ' (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 1 2.06.78 (Fl) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 12.06. 78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 6.1 2.78
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 09.09.86
Patent- och registerstyrelsen ' 1 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 15.06.77 USA(US) 806877 (71) Bristol-Myers Company, 345 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) Teli is Alexander Martin, Evansville, Indiana, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen N-/3-(merkaptoasetyyliamino)-bentsoyy 1 i./g 1 ys i in in valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt aktiv N-/3"(merkaptoacetylamino)bensoyl./g1ycin
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisen, kaavan (I) mukaisen N-/3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli7glysiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, ° 0 hsch2cnh_^^^^L_cnhch2co2h (I) Tämä yhdiste on käyttökelpoinen lääketieteessä limaa liuottavana aineena. Mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat vedettömiä tai hydratoituja.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tarkoittavat suoloja, joiden kationit eivät myötävaikuta tuotteen toksisuuteen eivätkä sen farmakologiseen aktiivisuuteen. Suoloja, jotka tulevat kysymykseen keksinnön puitteissa, ovat alkalimetallien suolat, esim. natrium-, kalium-, kalsium- ja bariumsuolat yms. sekä suolat, 2 71307 joiden kationit eivät myötävaikuta tuotteen toksisuuteen eivätkä sen farmakologiseen aktiivisuuteen. Suoloja, jotka tulevat kysymykseen keksinnön puitteissa, ovat alkalimetallien suolat, esim. natrium-, kalium-, kalsium-, ja barriumsuolat yms. sekä suolat, jotka on valmistettu ammoniakista ja orgaanisesta emäksestä kuten primäärisistä, sekundäärisistä ja tertiäärisistä alifaattisista amiineista. Edullisten suolojen ryhmään kuuluvat suolat, jotka on valmistettu ammoniakista, trimetyyliamiinista, trietyyliamiinista, etanoliamiinista, metyylietanoliamiinista, dietanoliamiinista, tri-etanoliamiinista, etyleenidiamiinista..
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan (V) mukainen tioesteri
0 O O
11 II II
CH3CS-CH2CNH_1%^/)_CNHCH2C02CH3 (V) hydrolysoidaan käyttäen alkoksidia, kuten esim. natrium- tai kalium-metoksidia, tai emästä, kuten esim. natriumhydroksidia tai kalium-hydroksidia, reaktiolle inertissä liuottimessa, edullisesti typpi-atmosfäärissä, ja reaktioseos tehdään happameksi, minkä jälkeen näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
3 71307
Kaavan (V) mukainen lähtöaine valmistetaan seuraavan reaktiosarjän mukaan: v'X, S I (II)
ClCHaCMH—
V
0 | 0
ClCHjCNH—i^^i—CCl (lii) ° ° g " (IV)
ClCHjCNH _Js55^^^_CNHCHaCOaCH3 KL ' 2 s |ί (V, CHjCS-CHjCNH—CNHCH2C02CH3 * 71307
Edellä esitetyssä menetelmässä happokloridi (III) saadaan helposti 77-96-%:n saantoina siten, että tionyylikloridi ja 3-(klooriasetyyliamino)bentsoehappo (II) reagoivat, edullisesti vähäisen pyridiinimäärän läsnäollessa, reaktioon nähden inertissä liuottimessa kuten esim. kloroformissa tai etyleenidikloridissa. Happokloridin (III) reaktio glysiinin metyyliesterin kanssa emäksen, kuten esim. natriumbikarbonaatin läsnäollessa tuottaa glysyy-liamidia (IV), joka edelleen reagoi tiolietikkahapon alkalimetal-lisuolan (esim. natrium.- tai kaliumsuolan kanssa liuottimessa kuten esim. metanolissa tioesteriksi (V). Käytettäessä alkok sidia, kuten esim. natrium- tai kaliummetoksidia tai emästä, kuten esim. natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, kuten esim. metanolissa, etanolissa, dimetyyliformamidissa yms., tioesterin (V) hydrolyysi sekä sitä seuraavan hapon muodostaminen tuottaa kaavan I mukaisen tuotteen vapaana happona. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti typpiatmosfää-rissä, jotta estetään vapaan sulfhydryylin hapettuminen disulfi-diksi.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan suolojen muodostamiseksi neutraloida osittain tai täydellisesti säätämällä pH sopivilla määrillä alkalisesti reagoivia aineita kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, ammoniumhydroksidia, kalsiumhydroksidia, ammoniakkia, etanoliamiinia, dietanoliamiinia, trietanoliamiinia, etyleeniamiinia yms. sopivassa liuottimessa. Sellaisia suoloja pidetään limaa liuottavan aktiivisuuden suhteen alkuperäisen hapon kanssa biologisesti samanarvoisina. Kaavan I mukainen happo muutetaan suolaksi tavallisesti lisäämällä ekvivalentti emästä tetra-hydrofuraanissa olevaan hapon seokseen sekä käyttämällä pientä määrää metalli-ionikompleksia muodostavaa ainetta kuten esim. dinatriumedetaattia , so. (etyleenidinitrilo)tetraetikkahapon dinatriumsuolaa. Kaavan I mukaisen hapon neutraloinnilla saatu suola otetaan talteen tavanomaisella tekniikalla kuten haihduttamalla, lyofilisoimalla tai saostamalla. Jotkut tällä tavalla saadut suolat ovat hydraatteja, kun taas toiset ovat vedettömiä.
Esim. N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyliy'glysiinin natrium-suola saadaan hydraattina, jossa on 1-3,5 moolia vettä suolamoo-lia kohti, neutraloimalla happo 10-% natriumhydroksidilla. Natriurn-suolahydraatit, jotka sisältävät vähemmän kuin 3,5 moolia vettä 5 71307 happomoolia kohti, ovat metastabiileja ja imevät itseensä lisäkos-teutta ilmakehässä, jolloin syntyy natriumsuola suhteellisen stabiilina 3,5-hydraattina. N-^3~merkaptoasetyyliamino)bentsyyli^_ glysiinin ammonium- ja kaliumsuolat ovat myös esimerkkejä hydraat-teja muodostavista suoloista. Kuten aikaisemmin on esitetty, kaikki suolat eivät muodosta hydraatteja, esim. kaksi molekyyliekvi-valenttia N-{3-(merkaptoasetyyliaminoi-bentsoyyli^glysiiniä liittyy yhden molekyyliekvivalentin kanssa etyleenidiamiinia muodostaakseen ei-hygroskooppisen vedettömän suolan.
N-/"3-(merkaptoasetyyliamino)-bentsoyyli^glysiinia ja sen suolojen limaa liuottava aktiivisuus voidaan määrittää standardin mukaan in vitro suoritettavalla limanliuotusmäärityksellä, kuten esim. J. Liebermanin kuvaamalla määrityksellä, Am. J. Resp. Dis.
17, 662 (1968). Liebermanin menetelmä käsittää viskometrisen menetelmän, jossa käytetään kartiolevyviskometria (Brookfield Engineering Laboratories, Jne., Stonghton, Mass.). Limaa liuottavan aktiivisuuden määrittämistä varten siirretään 2 ml:n erä ihmisen märkäisestä ysköksestä (joka on saatu kroonista keukoputkentuleh-dusta ja astmaa potevilta potilailta) viskometrin levyn keskustaan ja annetaan lämpötilan tasoittua. Levyä pyöritetään asteittain lisääntyvällä nopeudella, aina 100 kierr./min. saakka kahden minuutin jaksoa aikana. Tämä vähentää ysköksen määrää koelevyllä 1 ml:aan ja vähentää näytteen viskositeettia toistettavaan arvoon saakka, joka on välttämätöntä ysköksen tiksotroppisten ominaisuuksien vuoksi. Pyörimistä hidastetaan, jotta laitteessa saadaan sopiva lukema, ja 0,2 ml:n tilavuus tutkittavaa lääkkeen liuosta lisätään sitten ysköskuppiin, ja viskositeetin laskua prosentteina alkuperäisestä arvosta vastaavat lukemat merkitään muistiin aikaväliin kokonais ajanjakson ollessa 15 min. Toistamalla koe limaaliuottavalla standariaineella kuten N-asetyyli-L-kysteiinillä määritetään kontrolliarvo, josta voidaan määrät koeyhdisteen suhteellinen molaarinen teho.
Edelläesitetyssä kokeessa on osoitettu N-<f3-merkaptoase-tyyliamino)bentsoyyli7glysiinin vapaan hapon ja sen suolojen kuten esim. natriumsuolan, etyleenidiamiinisuolan jne. olevan 8-lä kertaa aktiivisempia molaarisin perustein.
On selvää, että limanliuotustapahtuma yhdistettä (I) käyttäen voidaan toteuttaa in vivo sekä in vitro. In vivo menettelyä käytetään, kun on toivottavaa tai välttämätöntä liuottaa limaa, s 71307 joka on muodostunut patologisissa olosuhteissa, limaa tuottava kudos mukaanluettuna, erityisesti esim. hengitystiehyen verentungoksen, emättimen yms. ollessa kysymyksessä. In vitro menettelyä käytetään, kun halutaan vähentää liman viskositeettia helpottamaan analyyttistä määritystä tai muuta tutkimusta. Esim. kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää liman liuottajana mykobaktee-reja eristettäessä. Konsentraatio, jossa yhdisteen I on todettu tehokkaasti aikaansaavan liman liukenemisen, on noin 0,003-0,5 molaarinen. Toteutettaessa kaavan (I) mukaisille yhdisteille liman liuotusmenettelyä yhdisteen vesiliuosta tai suspensiota sopivassa apuaineessa valmistetaan halutun väkevyyden omaavana, ja sitä sekoitetaan sitten liman kanssa suhteessa, joka on noin 0,2 ml kutakin liman 1,0 ml:aa kohti. Tässä konsentraatiossa tapahtuu liman liukeneminen tyydyttävästi 1-15 minuutin kuluessa. On ymmärrettävää, että in vitro voidaan käyttää kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen lisäksi muita sopivia kationeja, joita ei yleensä käytetä in vivo menettelyssä kohtuuttoman myrkyllisyyden vuoksi.
Keksinnön in vivo menettelyn mukaisesti kaavan I mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa annetaan riittävästi aikaansaamaan nisäkkäiden hengitystiehyen liman liukeneminen, kun niitä tarvitaan. Kaavan I mukaisen yhdisteen henki-torvensisään tapahtuva antaminen saadaan aikaan erilaisa sisään-hengitys- tai sisaänpuhalluskeinoin, kuten esim. nenätippoina, ruiskeina, aerosoleina, ilmanpuhaltajien yms. avulla. Natrium-tai etyleenidiamiinisuolojen liuokset ovat suhteellisen kestäviä disulfidin muodostumiseen nähden ja ovat sen mukaisesti erityisen suosittuja. Liuokset ja suspensiot, joissa on noin 0,5-5 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä, ovat kestäviä annettaviksi ruiskuttaen suuttimen tai sumuttimen avulla, aerosolina yms. Eräs sopiva ja suosittu antamismenetelmä on käyttää ilmanpuhallinta. Tätä tarkoitusta varten N-/*3- (merkaptoasetyyliamino )bentsoyyli/glysiini ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat täytyy saattaa hyvin hienojakoiseen muotoon, t.s. 1-ä mikronin suuruisiksi hiukkasiksi, tai jauhaa ultrahienoksi jauheeksi.
On selvää, että kaavan I mukaisen yhdisteen oikea annos, joka tulee käyttää tietyllä nisäkkäällä, määräytyy limaa liuottavaa hoitoa vaativien olosuhteiden ankaruuden, sekä iän, painon ja i 71307 hoidettavan fysikaalisen kunnon perusteella. Ihmisen sisäänhengi-tettäväksi sopivat annokset, jotka ovat 5-100 mg:n alueella, ja ne voidaan tarvittaessa toistaa toivotun limaa liuottavan vaikutuksen aikaansaamiseksi.
US-patenttijulkaisussa 3 518 992 on kuvattu edullisena pidetty ilmanpuhallin, joka soveltuu kaavan (I) mukaisen yhdisteen ja sen suolojen antamiseen. Tämä mekaaninen laite, joka käyttää hyväksi vain sisäänhengittäjän sisäänhengitysenergiaa, vaatii suljetun kaksiosaisen kovan gelatiinikapselin, joka sisältää yksinkertaisen annosyksikön lääkettä täyteaineen kuten laktoosin kanssa tai ilman sitä. Keksinnön mukaisen aktiivisen aineen täytyy olla kiinteässä muodossa, joka voidaan jauhaa hienoksi tai edullisesti mikronisoida, jotta sillä olisi rutiinikäyttöä US-patenttijulkaisun 3 518 992 kuvaamassa, suussa käytettävässä hengityskojeessa. Lisäksi aktiivisen aineen tulee olla normaalissa ilmakehän olosuhteissa kestävän ja suhteellisen ei-hygroskooppisia, jotta varmistutaan tasaisesta annostelusta.
Jotta voitaisiin määrittää, ovatko N-Z_3-merkaptoasetyyliamino)-bentsyyli7glysiini ja sen tietyt suolat stabiileja normaaleissa ilmakehän olosuhteissa t.s. eivät hajoa disulfideiksi, jauhettuja näytteitä suljetaan ampulleihin, joiden kaasutilassa on ilmaa tai happea, ja säilytetään pimeässä huoneen lämpötilassa (RT) (24-27°C), 40°C:ssa ja 50°C:ssa. Ampullit otetaan pois varastosta ajoittain ja niiden sisältö analysoidaan nestekromatografiällä (HPLC).
Natrium-, ammonium- ja etanoliamiinisuoloja koskevat tulokset on esitetty taulukoissa I-III.
8 71 307
Taulukko I
Hyvin hienojakoisen N-£3-merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli^glysiinin natriumsuolan 3,5 hydraatin jauhestabiilisuus_
Varastointiolosuhteet _% disulfidia5_ Lämpötila Kaasutila 6 päivää 8 päivää 15 päivää 26 päivää 35 päivää 51 Ilma 7.6 7.4 7.7 7.3 7.7 02 7.4 7.2 7.3 7.1 7.2 40° 1+ päivää___7_päivää 1U päivää ?7 päivää 41 päxvää
Ilma 7.2 8.1 7.8 8.8 - 9.0 02 8.9 8.8 9.2 10.0 - 10.4 50° _ 7 päivää 16 päivää 28 päivää
Ilma - 9.9 14.9 23.5 02 - 15.4 34.2 - a disulfidisisällön alkuarvo oli 6,5 %.
Taulukko II
Hyvin hienojakoisen N— —(merkaptoasotyyliamino)bentsoyy1p7glysiinin amnonium-suolan seskvihydraatin jauhestabiilisuus
Varastointiolosuhteet __%disulfidiaa Lämpötila Kaasutila 0 päivää 7 päivää 14 päivää 34 päivää 42 päivää RT Ilma 3.7 3.8 3.4 4.7 3.9 02 3.7 3.7 4.2 4.1 · 3.8 40® Ilma 3.7 4.8 6.0 9.7 10.1 02 3.7 5.4 9.0 29.4 67.4 50® Ilma 3.7 10.3 14.8 26.2 27.6 02 3.7 16.5 21.7 31.0 45.0 9 71307
l^ulukko III
N-^3-(nerkaptoasetyyliamino)bentsoyyiyglysiinin etanoliamiinisuolan jauhe-stabiilisuus
Varastointiolosuhteet _% disulfidia___ Lämpötila Kaasutila 0 päivää 8 päivää 15 päivää 27 päivää .42 päivää päivää RT Ilma 3.4 4.0 3.2 3.5 3.6 02 3.4 3.2 3.2 3.3 3.5 3.5 40° Ilma 3.4 3.7 3.8 4.4 5.3 02 3.4 3.5 3.7 4.1 3.8 4.5 50° Ilma 3.4 4.6 4.8 ' 7.6 11.1 14.0 02 3.4 3.9 4.4 10.7 14.4 26.2
Tiedot, joista on esitetty yhteenvedot taulukoissa I-III osoittavat, että kaikki suolat ovat suhteellisen kestäviä huoneenlämpötilassa ilma- tai happikehässä. 40°C:ssa natrium- ja etanoliamiinisuolat ovat oleellisesti kestävämpiä kuin ammonium-suola (joka on suhteellisen epästabiili 14 päivän varastoinnin jälkeen) ja niin ollen niitä pidetään parempina sulfhydryyli-kestävyyteen nähden.
Kuten aikaisemmin on todettu, tulee lääkkeen olla suhteellisen ei-hygroskooppista, jotta sitä voidaan käyttää sisäänpuhal-tamalla tapahtuvaan rutiinimaiseen annosteluun. Taulukko IV osoittaa N-/”3- (merkaptoasetyyliaminoibentsyyli^glysiinin erilaisten suolojen hygroskooppisuusasteen.
10 71 307
Taulukko IV
N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli^glysiinin suolojen hydros-kooppisuus 58-% suhteellisessa kosteudessa_
Suola Hydraatti veden alku- peräinen moolimäärä Kosteuden Hygroskooppi- _______ päiviä llsays « 5UUS_
Natrium 1,5 6 9,0 kyllä
Natrium 3,5 10 -0,05 ei
Kalium 1 10 2,1 kyllä
Anrnoniakki 1,5 10 -0,28 ei
Etanoliamiini 0 12 2,1 kyllä
Dietanoliamiini 0 11 7,7 kyllä
Ylläesitetyistä tiedoista käy ilmi, että natrium-3,5-hydraatti on suhteellisen ei hygroskooppinen ja on niin ollen N-^3- (merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli>)rglysiinin edullinen suolamuoto sisäänpuhaltamalla tapahtuvaa antamista varten.
Kaavan I mukainen yhdiste on suhteellisen myrkytön aine eikä sillä ole oleellisesti muuta farmakologista vaikutusta.
Täten N-^3- (merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli/'glysiinin, suun kautta annettu likimääräinen TD^q ja LD^on hiirellä enemmän kuin 2000 mg/kg ruumiin painoa.
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus valaista keksintöä, eikä niiden tarkoitus ole rajoittaa keksintöä missään suhteessa.
Esimerkki 1 N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli^glysiini a) 3-(klooriasetyyliamino)bentsoyylikloridi Lämpimään (55-60°C) liuokseen, jossa on 250 ml tionyyli-kloridia ja 50 ml kloroformia sekä 6 tippaa pyridiiniä lisätään 3-(klooriasetyyliamino)bentsoehappoa (150 g, 0,702 moolia) kolmessa osassa 0,5 t:n välein. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta lämmitetään 55-65°C:n lämpötilaan 2 tunnin ajan, jäähdytetään ja laimennetaan 500 ml :11a petrolieetteriä (k.p. 30-60°C). Muodostuva sakka kerätään, pestään petrolieetterillä (kp. 30-60°C) ja kuivataan vakuumissa kaliumhydroksidin päällä, huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan 143 g (88-¾ saanto) 3-(klooriasetyyliamino)-bentsoyyli-kloridia, sp. 106-108°C.
(b) N-£3-(klooriasetyyliaminoibentsoyyli^glysiinin metyyliesteri n 71307
Seokseen, jossa on glysiinin metyyliesterin hydroklori-dia (35 g, 2,85 moolia) ja 2,4 1 vettä, lisätään natriumbikarbonaattia (239,4 g, 2,85 moolia). Huoneen lämpötilassa suoritettavan 0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen seos laimennetaan 1 1:11a metanolia, jäähdytetään 0°C:ssa, samalla kun lisätään natriumbikarbonaattia (239,4 g, 2,85 moolia), jonka jälkeen 3-(klooriase-tyyliamino)bentsoyylikloridia (650 g, 2,8 moolia) lisätään annoksittain 0,75 tunnin aikana. Tapahtuu huomattavaa vaahtoamista, kun noin puolet happokloridista on lisätty, ja sitä hillitään lisäämällä ajoittain pieniä määriä metanolia. Reaktioseosta sekoitetaan 16 tunnin ajan, se laimennetaan 800 ml :11a vettä, ja sitä sekoitetaan sitten vielä 0,5 tunnin ajan, jolloin muodostuu kiinteä aine, joka kootaan ja pestään peräkkäin 500 ml :11a 50-% metanolia, 2 1:11a vettä ja 500 ml :11a 50-% metanolia. Pestyä ainetta kuivataan ensin ilmassa 3 päivän ajan ja sitten vakuumissa 45°C:ssa, jolloin saadaan 626,7 g (77-%:n saanto) N-£3-(kloori-asetyyliamino)bentsoyyli?glysiinin metyyliesteriä, sp. 122,0 -124,0°C. Analyyttisesti puhdas N-^3-(klooriasetyyliamino)bentso-yyli7glysiinin metyyliesteri saadaan kiteyttämällä metanolista, sp. 122-127°C.
Analyysi. Laskettu C-j^H^ClN^^ : lie (%): C, 50 ,63 ; H, 4,60; N, 9,84.
Määritetty (%): C, 50,78; H, 4,57; N, 9,71.
(c) N-^3-asetyylitioasetyyliamino)bentsoyyli)glysiinin metyyliesteri
Kaliumtioliasetaatin liuos valmistetaan lisäämällä 495 ml 2N kaliumhydroksidin metanoliliuosta (0,99 moolia) 15 min:n aikana liuokseen, jossa on 74,3 ml tiolietikkahappoa (79,1 g, 1,04 moolia) ja 500 ml metanolia, samalla kun lämpötila pidetään l-5°C:ssa. Täten valmistettu kaliumtioliasetaatin metanoliliuos lisätään yli puolen tunnin kuluessa N-^3-(klooriasetyyliamino)bentsoyyli7-glysiinin metyyliesterin (267,5 g, 0,94 moolia) liuokseen 2 l:ssa metanolia, samalla kun lämpötila pidetään 0-5°C:ssa. Jäähdyttämättä suoritetun 1 tunnin mittaisen sekoituksen jälkeen reaktio-seosta lämmitetään 40-45°C:ssa 2 tunnin ajan, jäähdytetään ja suodatetaan. Kerätty aine pestään peräkkäin 50-%: isella metanolilla vedellä ja 50-%:isella metanolillu, kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 262 ,4 g (86 % saanto) N-^"3-(asetyylitriasetyyliamino)bentso- i2 71 307 yyli7glysiinin metyyliesteriä, sp. 8 6-8 8°C. Metanolista suoritetun kiteyttämisen avulla saadaan analyyttisesti puhdas N-/3-(asetyyli-tioasetyyliamino)bentsoyyli7glysiinin metyyliesteri, sp. 90,0-92,0°C. Analyysi. Laskettu C11+H^gN205S :lie (%): C, 51,84; H, 4,97; N, 8,64.
Määritetty (%): C, 51,95; H, 5,01; N, 8,62.
(d) N-ζΖ-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli7glysiini Natriumhydroksidin 10-% vesiliuosta (12 ml, 0,03 moolia) lisätään N-^3-(asetyylitioasetyyliamino)bentsoyyl^7glysiini metyyliesterin (2,8 g, 0,0086 moolia) lietteeseen, joka on 30 ml:ssa metanolia, ja lisäys suoritetaan typpikehässä. Muodostunutta liuosta sekoitetaan 25°C:ssa yhden tunnin ajan, jäähdytetään, tehdään happameksi 5,3 ml :11a 6N suolahappoa ja suodatetaan. Kerätty aine pestään peräkkäin 50-% metanolilla, vedellä ja 50-% metano-lilla, jolloin saadaan 2,4 g (90-%) analyyttisesti puhdasta N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli7glysiiniä, sp. 207,0 -209,0°C (haj.).
Analyysi. Laskettu cnHi2N2°4S:Ile (%): C, 49,24; H, 4,51; H, 4,51; N, 10,44; SH, 12,33. Määritetty (%): C, 49,14; H, 4,48; N, 10,36; SH, 12,32.
Esimerkki 2 (a) N-£3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli7glysiinin ammo-niumsuola N- C3-(merkaptoasetyyliamino )bentsoyyli_7 glysiiniin (0,8 g), 0,003 moolia) 8 ml:ssa metanolia lisätään tipoittain 1,1 ml 3N ammoniumhydroksidia typpikehässä. Edelleen typpikehässä poistetaan ylimäärä liuotinta lämmittämällä liuos 40-45°C: seen. Sen jälkeen kun jäännöstä on sekoitettu isopropanolin kanssa yli yön typpikehässä, seos suodatetaan ja aine kerätään, pestään asetonilla ja kuivataan vakuumieksikaattorissa kaliumhydroksidin päällä, jolloin saadaan 0,75 g (88-% saanto) analyyttisesti puhdasta N-^3-(merkap-toasetyyliamino)bentsoyyl47glysiinin ammoniumsuolaa, sp. 144,0 -154,0°C (hajoaa).
Analyysi. Laskettu ^H^ille (%); C, 46,31; H, 5,30; N, 14,73; SH, 11,59.
Määritetty (%): C, 46,24; H, 5,31; N, 14,52; SH, 12,17.
13 71 307 (b) N-43-merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli^/glysiinin ammoniurnsuolan seskvihydraatti 3N ammoniumhydroksidin vesiliuosta (7,2 ml, 0,0216 moolia) lisätään hitaasti N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli*)glysiinin (5 g, 0,0186 moolia) suspensioon, joka on 40 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jossa on 5 mg dinatriumedetaattia. Muodostuva liuos laimennetaan 300 ml :11a tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen kun sitä kiteytymisen edistämiseksi jäähdytetään hiilihappojäa-etanoli-hauteella, sekoitetaan sitä yön ajan. Saostunut kiinteä aine kootaan, pestään tetrahydrofuraanilla ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 4,6 g (79,3 % saanto) N-<^3-(merkaptoasetyyliamino)-bentsoyyliy'glysiinin ammoniumsuolan seksvihydraattia, sp. 56-119°C (haj .).
Analyysi. Laskettu c1iH]_in2°4S· NH4 · Hielle (%): C, 42,30; H, 5,81; N, 13,45; SH, 10,59.
Määritetty (%): C, 42,40; H, 5,53; N, 13,23; SH, 10,37.
Esimerkki 3 (a) N-^3- (merkaptoasetyyliamino) bents oyyli^gly s iinin natriumsuolan seskvihydraatti 1,5 ml 10-% natriumhydroksidin vesiliuosta lisätään hitaasti ja jäähdyttäen N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli}-glysiinin (1 g, 0,00373 moolia) ja natriumedetaatin (1 mg) seokseen 20 ml:ssa tetrahydrofuraania. 0,5 tunnin seisottamisen jälkeen seos suodatetaan, ja kerätty aine pestään tetrahydrofuraanilla ja kuivataan vakuumissa kalsiumkloridin päällä, jolloin saadaan 1,1 g (93 % saanto) N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli^lysiinin natriumsuolaa sekvihydraattia, sp. 74-124° (haj.).
Analyysi. Laskettu O^S.Na. 1,5H20 (%): C, 41,64; H, 4,45; N, 8,83; SH 10,42.
Määritetty (%): C, 41,34; H, 4,18; N, 8,82; SH, 10,19.
(b) N-{3-( merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli^glysiinin natriumsuolan dihydraatti lQ-% natriumhydroksidin vesiliuosta (7,5 ml, 0,01875 moolia) lisätään hitaasti N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli)glysiinin (5 g, 0,0186 moolia) ja dinatriumedetaatin (5 mg) seokseen 60 ml:ssa tetrahydrofuraania jäähdyttäen jääveden lämpötilassa. Seos jota on sekoitettu ja joka on tasapainoitettu huoneen lämpötilaan, muodostaa täydellisen liuoksen ja sen jälkeen saostuman, jota se- im 7130 7 koitetaan vielä 0,5 tunnin ajan, ja joka suodatetaan. Koottu kiinteä aine pestään kolmella 20 ml:n erällä tetrahydrofuraania ja kuivataan sitten vakuumissa kalsiumkloridin päällä, jolloin saadaan 4 g (66~% saanto) N-^3-(merkaptoasetyyliumino) bentsoyyli^-glysiinin natriumsuolaa dihydraattia, sp. 108-136,0°C (haj.). Analyysi. Laskettu 0 4 S ’Na * 2H2 0 (%): C, 40,49; H, 4,63; N, 8,59; SH, 10,14.
Määritetty (%): C, 40,80; H, 4,32; N, 8,48; SH, 10,14.
(c) N- £3- (merkaptoasetyyliamino ) bentsoyyl ν'glysiinin natriumsuolan monohydraatti
Esimerkissä 3 (b) saatu dihydraatti, joka on kuivattu 60°C:ssa vakuumissa 0,5 tunnin ajan, muodostaa N-^3-(merkaptoasetyyliamino )bentsoyyli7glysiinin natriumsuolan monohydraatin, sp. 117-165°C (haj.).
Analyysi. Laskettu Na‘H20 :11° %: C, 42,86; H, 4,25; N, 909; SH, 10,73.
Määritetty (%): C, 42,77; H, 4,43; N, 8,91; SH, 10,67.
(d) N-^3 -merkaptoasetyyliamino)bentuoyyl ν'glysiinin natriumsuolan stabiili hydraatti 10-% natriumhydroksidin vesiliuosta (65 ml, 0,1625 moolia) lisätään hitaasti N-£3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyylv^glysiinin (43 g, 0,16 moolia) suspensioon 230 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdyttäen 10-20°C:ssa. Seosta lämmitetään noin 20-25°C:een ja siitä poistetaan suodattamalla vähäinen määrä kiinteää ainetta. Laimentamalla suodosta 4 80 ml :11a tetrahydrofuraania edistetään suspension muodostamista, suspensiota sekoitetaan 2 tunnin ajan ja kiinteä aine kerätään . Kerätty aine pestään tetrahydrofuraanilla ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 50 g (88,3 % saanto) N-^3-( merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli7glysiinin natriumsuolaa, jossa on kidevettä 3,5 moolia, sp. 68-120°C (haj.).
Analyysi. Laskettu . Na. 3,5H20 : lie (%): C, 37,39; H, 5,13; N, 7,93; SH, 9,36; H20, 17,8. Määritetty (%): C, 37,65; H, 5,07; N, 7,70; SH, 9,04.
Esimerkin 3 (c) monohydraatin 3 päivän pituinen alttiinaolo ilmalle liuottaa N- £3- (merkaptoasetyyliamino) bent s oyyl ij^ glysiinin natriumsuolan monohydraatin, sp. 66-120°C (haj.).
Analyysi. Määritetty (%): C, 37,43; H, 4,88, N, 7,84; SH, 9,37; H20, 17,22.
15 71 307
Esimerkki 4 N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli7glysiinin kaliumsuolan hydraatti M-N kaliumhydroksidin vesiliuosta (4,65 ml, 0,01 moolia) ja 4 ml vettä lisätään hitaasti N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bent-soyylij/glysiinin (5 g, 0,0186 moolia) suspensioon 5 mg:n kanssa dinatriumedetaattia. Lämmittämällä seosta 45°C:een muodostuu kirkas liuos, joka ensin laimennetaan 200 ml :11a tetrahydrofuraania ja jäähdytetään sitten hiilihappojää-etanoli-hauteessa kiteyttämisen edistämiseksi. Sen jälkeen kun seosta on sekoitettu 16 tunnin ajan 25°C:ssa, saostunut kiinteä aine kerätään, pestään tetra-hydrofuraanilla ja kuivataan tyhjössä kalsiumkloridin päällä, jolloin saadaan 5,6 g (93 % saanto) N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bent-soyyl47glysiinin kaliumsuolan hydraattia, sp. 175°C (haj.). Analyysi. Laskettu °4 * S' H2° : (%): C, 40,73; H, 4,04; N, 8,64; SH, 10,19.
Määritetty (%): C, 40,51; H, 3,88; N, 8,38; SH, 9,77.
Esimerkki 5 N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli^glysiinin 2-hydroksietyyli-ammoniumsuola
Etanoliamiiniliuosta 1,13 ml (1,15 g, 0,0188 moolia) sekä 1Q ml tetrahydrofuraania lisätään N-^3-(merkaptoasetyyliamino)-bentsoyylp'glysiinin (5 g, 0,0186 moolia), dinatriumedetaatin (5 mg), veden (6 ml) ja tetrahydrofuraani n (40 ml) muodostamaan suspensioon. Lämmittämällä seosta 40-45°C:een saadaan kirkas liuos, joka laimennetaan ensin 200 ml :11a tetrahydrofuraania, jäähdytetään sitten hiilihappojää-asetonihauteessa kiteytymisen edistämiseksi ja sekoitetaan tämän jälkeen 16 tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa. Syntynyt saostunut aine kootaan, pestään tetrahydrofuraa-nilla ja kuivataan kalsiumkloridin päällä, jolloin saadaan 5,7 g (93-% saanto) N-^(3-merkaptoasetyyliamino)-bentsoyylj^glysiinin 2-hydroksietyyli-ammoniumsuola, sp. 144,0-160,0°C (haj.).
Analyysi. Laskettu C^-^H^^N^O^S . C2HgN0 : lie (%): C, 47,41; H, 5,82; N, 12,76; SH, 10,04. Määritetty (%): C, 47,19; H, 5,76; N, 12,72; SH, 9,86.
i6 71 307
Esimerkki 6 \ N-^3-(merkaptoasetyyliam:Lno)bentsoyylv'glysiinin bis- (2-hydroks ietyyli)ammoniumsuola
Liuos, jossa on 1,82 ml dietanoliamiinia (2 g, 0,0189 moolia) 10 mltssa tetrahydrofuraania, lisätään N-£3-(merkaptoasetyyli-amino)bentsoyyli}'glysiinin (5 g, 0,0186 moolia), dinatriumedetaa-tin (5 mg), veden (4 ml) ja tetrahydrofuraanin (40 ml) muodostamaan seokseen, typpikehän alla, 5 minuutin aikana, huoneen lämmössä. Syntynyt seos lämmitetään ensin 40-45°C:een 20 min:ksi ja jäähdytetään sitten hiilihappojää-etanolihauteessa 0,5 tunnin ajan kiteytymisen edistämiseksi. Jäähdyttäminen lopetetaan, ja seosta sekoitetaan yön ajan typpikehän alla, ja seos suodatetaan. Aine kootaan, pestään tetrahydrofuraanilla ja kuivataan vakuumissa kalsiumkloridin päällä, jolloin saadaan 5,8 g N-^3-(merkapto-as etyyli amino) bents oyylij^glysiinin bis-(2-hydroksietyyli)ammonium-suolaa, sp. 64-74,5°C (haj.).
Analyysi. Laskettu ^ . S. : He (%): C, 48,25; H, 6,21; N, 11,25; SH, 8,86.
Määritetty (%): C, 48,24; H, 6,35; N, 11,2; SH, 8,43.
Esimerkki 7 N-(β-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli7glysiini-l,2- etaanidiammoniumsuola
Liuos, jossa on 0,62 ml etyleenidiamiinia (0,56 g, 0,0093 moolia) 10 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään 10 min:n aikana N-^S-(merkaptoasetyyliaminoibentsoyyli^glysiinin (5 g, 0,0186 moolia), dinatriumedetaatin (5 mg), veden (6 ml) ja tetrahydrofuraanin (40 ml) seokseen typpikehässä. Syntynyttä liuosta sekoitetaan 2 5°C:ssa 0,5 tunnin ajan, ja liuos laimennetaan sitten 200 ml :11a tetrahydrofuraania. Huoneenlämpötilassa, typpikehässä suoritetun 16 tunnin sekoituksen jälkeen muodostunut valkoinen kiinteä aine kootaan, pestään tetrahydrofuraanilla ja kuivataan tyhjössä kalsium-sulfaatin päällä, jolloin saadaan 3,9 g N-^3-(merkaptoasetyyli-amino^entsoyylp'glysiinin 1,2-etaanidiammoniumsuolaa, sp. 204,5 -205,5°C (haj.).
Analyysi. Laskettu (C^pH^^N^O^S)^ . ^2^10^2 : lie (%): C, 48,31; H, 5,41; N, 14,08; SH, 11,08.
Määritetty (%): C, 48,01; H, 5,31; N, 13,82; SH, 10,58.
I, 71307
Esimerkki 8
Hengityslaitteen avulla annettava jauhe
Aineosa Määrä N-^3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyliglysiinin natriumsuolaa 3,5 hydraatti hienojakoinen 20 g
Laktoosijauhe 20 g
Jauheet sekoitetaan aseptisesti ja täytetään koviin gelatii-nikapseleihin, joista kukin sisältää 40 mg seosta. Sisäänhengitys ilmaan hajoaminen tapahtuu sisäänhengityksen avulla toimivalla laitteella, joka rikkoo kapselin seinämän ennen annostamista.
Claims (11)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen, kaavan (I) mukaisen N-£3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli7glysiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 0 0 Il I II CD HSCH2CNH CNHCH2C02H tunnettu siitä, että kaavan (V) mukainen tioesteri 0. lii o (V) il il I n CH3CS-CH2CNH —CNHCH2C02CH3 hydrolysoidaan käyttäen alkoksidia, kuten esim. natrium- tai ka-liummetoksidia, tai emästä, kuten esim. natriumhyroksidia tai kaliumhydroksidia, reaktiolle inertissä liuottimessa, edullisesti typpiatmosfäärissä, ja reaktioseos tehdään happameksi, minkä jälkeen näin saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan haluttaessa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola, jolla on pysyvä kidemuoto.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä että valmistetaan N-Z3(-merkaptoasetyyliamino)bentsoyyli7-glysiinin natriumsuola.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-Z.3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyy-li7glysiinin natriumsuolan 3,5-hydraatti.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan N-/3-(merkaptoasetyyliamino)bentsoyyl£7^ glysiinin 1,2-etaanidiammoniumsuola. 19 71 307
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-/3-(merkaptoasetyyliamino)bentso-yyli7glysiinin kaliumsuola.
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-/3-(merkaptoasetyyliamino)bentso-yyli?glysiinin kaliumsuolan monohydraatti.
8. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-/3-(merkaptoasetyyliamino)bentso-yyli/glysiinin bis-( 2-hydroks.ietyyli)ammoniumsuola.
9. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-Z.3-(merkaptoasetyyliamino)bentso-yyli7glysiinin ammoniumsuolan seskvihydraatti.
10. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-Z3-(merkaptoasetyyliamino)bentso-yyl£7glysiinin 2-aminoetaanisuola.
11. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan N-Z3-(merkaptoasetyyliamino)bentso-yyli7glysiini. 20 7 1 3 0 7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/806,877 US4093739A (en) | 1977-06-15 | 1977-06-15 | Mercaptoacylamidobenzoyl glycine and mucolytic process |
| US80687777 | 1977-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781866A7 FI781866A7 (fi) | 1978-12-16 |
| FI71307B FI71307B (fi) | 1986-09-09 |
| FI71307C true FI71307C (fi) | 1986-12-19 |
Family
ID=25195031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781866A FI71307C (fi) | 1977-06-15 | 1978-06-12 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-/3-merkaptoacetylamino)bensoyl/glycin |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4093739A (fi) |
| JP (1) | JPS545933A (fi) |
| AU (1) | AU520094B2 (fi) |
| BE (1) | BE868114A (fi) |
| CA (1) | CA1132607A (fi) |
| CH (1) | CH635067A5 (fi) |
| DE (1) | DE2825931C2 (fi) |
| DK (1) | DK268478A (fi) |
| ES (1) | ES470825A1 (fi) |
| FI (1) | FI71307C (fi) |
| FR (1) | FR2394526A1 (fi) |
| GB (1) | GB2001958B (fi) |
| GR (1) | GR73530B (fi) |
| IE (1) | IE46995B1 (fi) |
| IT (1) | IT1107483B (fi) |
| LU (1) | LU79805A1 (fi) |
| NL (1) | NL7806360A (fi) |
| PH (1) | PH13512A (fi) |
| SE (1) | SE441526B (fi) |
| YU (1) | YU40195B (fi) |
| ZA (1) | ZA783443B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5296500A (en) * | 1991-08-30 | 1994-03-22 | The Procter & Gamble Company | Use of N-acetyl-cysteine and derivatives for regulating skin wrinkles and/or skin atrophy |
| SE9103572D0 (sv) * | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
| US5432186A (en) * | 1993-11-16 | 1995-07-11 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclic amino acid derivatives |
| DK0655461T3 (da) * | 1993-11-16 | 2000-10-02 | Novartis Ag | Cykliske aminosyrederivater med ACE- og NEP-inhiberende aktivitet |
| US5451405A (en) * | 1994-04-25 | 1995-09-19 | Chesebrough-Pond's Usa Co. | Skin treatment composition |
| JP3261969B2 (ja) * | 1996-02-29 | 2002-03-04 | 豊田合成株式会社 | ホースとその製造方法 |
| US6294695B1 (en) | 1998-03-26 | 2001-09-25 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Aminobenzoic acid derivatives having anti-tumorigenic activity methods of making and using the same |
| JP2003106051A (ja) * | 2001-09-28 | 2003-04-09 | Tostem Corp | サッシ |
| US6797319B2 (en) * | 2002-05-31 | 2004-09-28 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Application of foam to tissue products using a liquid permeable partition |
| FI3678739T3 (fi) | 2017-09-07 | 2024-05-21 | Childrens Hospital Philadelphia | Koostumuksia ja menetelmiä periytyvän kystatiini c -amyloidiangiopatian (hccaa) ja muiden poikkeaviin amyloidikertymiin liittyvien hermostoa rappeuttavien häiriöiden hoitoon |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2520293A (en) * | 1947-01-30 | 1950-08-29 | Endo Products Inc | Mercaptoacetanilide derivatives |
| US3091569A (en) * | 1960-08-26 | 1963-05-28 | Mead Johnson & Co | Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus |
| US3663690A (en) * | 1969-08-12 | 1972-05-16 | Hoechst Co American | Mucolytic composition and method of treatment of broncho-pulmonary disorders therewith |
| BE789811A (fr) * | 1971-10-07 | 1973-04-06 | Bristol Myers Co | 1,4-bis-acylpiperazines |
| BE789838A (fr) * | 1971-10-13 | 1973-02-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouveaux derives de la cysteine et leur application en therapeutique |
| FR2187327B1 (fi) * | 1972-06-15 | 1975-06-20 | Rech Pharm Scientifiques | |
| US3971828A (en) * | 1972-10-03 | 1976-07-27 | Santen Pharmaceutical Co. Ltd. | N-(mercaptoacyl)aminoacids |
| US3857951A (en) * | 1973-09-14 | 1974-12-31 | Cassenne Lab Sa | Use of 2-mercaptopropionylglycine and its alkali metal salts in treating respiratory diseases |
| US4005222A (en) * | 1975-05-21 | 1977-01-25 | Mead Johnson & Company | Mucolytic mercaptoacylamidobenzoic and benzenesulfonic acid compounds and process |
-
1977
- 1977-06-15 US US05/806,877 patent/US4093739A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-03-24 US US05/889,674 patent/US4132803A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-21 CA CA301,723A patent/CA1132607A/en not_active Expired
- 1978-06-09 YU YU1375/78A patent/YU40195B/xx unknown
- 1978-06-10 GR GR56494A patent/GR73530B/el unknown
- 1978-06-12 NL NL7806360A patent/NL7806360A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-12 FI FI781866A patent/FI71307C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-06-13 JP JP7046078A patent/JPS545933A/ja active Granted
- 1978-06-13 LU LU79805A patent/LU79805A1/xx unknown
- 1978-06-14 SE SE7806880A patent/SE441526B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-14 IT IT49864/78A patent/IT1107483B/it active
- 1978-06-14 FR FR7817799A patent/FR2394526A1/fr active Granted
- 1978-06-14 BE BE188564A patent/BE868114A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-14 GB GB7826928A patent/GB2001958B/en not_active Expired
- 1978-06-14 DE DE2825931A patent/DE2825931C2/de not_active Expired
- 1978-06-14 DK DK268478A patent/DK268478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-06-14 AU AU37112/78A patent/AU520094B2/en not_active Expired
- 1978-06-14 IE IE1194/78A patent/IE46995B1/en unknown
- 1978-06-15 ZA ZA00783443A patent/ZA783443B/xx unknown
- 1978-06-15 CH CH655278A patent/CH635067A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-15 ES ES470825A patent/ES470825A1/es not_active Expired
- 1978-06-19 PH PH21281A patent/PH13512A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2001958B (en) | 1982-02-03 |
| ES470825A1 (es) | 1979-10-01 |
| FI71307B (fi) | 1986-09-09 |
| JPS6225657B2 (fi) | 1987-06-04 |
| FR2394526B1 (fi) | 1980-07-04 |
| SE7806880L (sv) | 1978-12-16 |
| CH635067A5 (de) | 1983-03-15 |
| AU520094B2 (en) | 1982-01-14 |
| BE868114A (fr) | 1978-12-14 |
| US4132803A (en) | 1979-01-02 |
| ZA783443B (en) | 1979-06-27 |
| AU3711278A (en) | 1979-12-20 |
| YU40195B (en) | 1985-08-31 |
| SE441526B (sv) | 1985-10-14 |
| IE781194L (en) | 1978-12-15 |
| IT7849864A0 (it) | 1978-06-14 |
| NL7806360A (nl) | 1978-12-19 |
| IE46995B1 (en) | 1983-11-30 |
| GB2001958A (en) | 1979-02-14 |
| CA1132607A (en) | 1982-09-28 |
| JPS545933A (en) | 1979-01-17 |
| FR2394526A1 (fr) | 1979-01-12 |
| LU79805A1 (fr) | 1979-02-02 |
| DK268478A (da) | 1978-12-16 |
| DE2825931A1 (de) | 1979-01-04 |
| GR73530B (fi) | 1984-03-12 |
| US4093739A (en) | 1978-06-06 |
| FI781866A7 (fi) | 1978-12-16 |
| IT1107483B (it) | 1985-11-25 |
| YU137578A (en) | 1983-01-21 |
| PH13512A (en) | 1980-06-03 |
| DE2825931C2 (de) | 1987-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4096277A (en) | Mucolytic mercaptoacylamidobenzamides and process of using same | |
| FI71307C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv n-/3-merkaptoacetylamino)bensoyl/glycin | |
| US10981943B2 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
| JPS6328411B2 (fi) | ||
| JPS58131962A (ja) | 新規アミノ酸誘導体の製法 | |
| US20240391944A1 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
| US4132802A (en) | Benzoic acid derivative and benzenesulfonic acid mucolytic process | |
| US4386084A (en) | N-Pyrimidinyl-carbamic acid esters, their preparation, and drugs containing these compounds | |
| US11377468B2 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
| US4248890A (en) | L-Cysteine derivatives and medicaments containing them | |
| US3898338A (en) | 1,4-Bis-acylpiperazine mucolytic process | |
| US12226489B2 (en) | Compounds and methods for treating gastrointestinal disease | |
| US5744495A (en) | N, N-diethyl-8, 8-dipropyl-2-azaspiro 4.5! decane-2-propanamine | |
| US4178301A (en) | Benzoic acid derivatives | |
| WO2020176791A1 (en) | Nitric oxide releasing vaping formulations, compounds, use, and methods of forming | |
| KR860001311B1 (ko) | 2-테노일메르캅토프로피온일글리신과 치환 히드록시벤젠류와의 에스테르 제조방법 | |
| US12030908B2 (en) | Antimicrobial compounds, compositions, and uses thereof | |
| US4243679A (en) | S-(3-Methyl-2-butenyl)cysteine | |
| EP0155006A2 (en) | Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| IT9020483A1 (it) | Derivato di idrossiprolina, sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono | |
| GB2193719A (en) | Antiallergic phenoxypropanol thioether derivatives | |
| JP2000247902A (ja) | 薬物の生体内組織分布促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |