FI69835C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3-NDOLYL-TERTIAERBUTYLAMINOPROPANOLDERIVAT - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3-NDOLYL-TERTIAERBUTYLAMINOPROPANOLDERIVAT Download PDFInfo
- Publication number
- FI69835C FI69835C FI782205A FI782205A FI69835C FI 69835 C FI69835 C FI 69835C FI 782205 A FI782205 A FI 782205A FI 782205 A FI782205 A FI 782205A FI 69835 C FI69835 C FI 69835C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- indolyl
- compound
- prepared
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
γβΙ Π1 KUULUTUSJULKAISU CQO-7C »tSTl? ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT Oy O ODγβΙ Π1 AD CQO-7C »tSTl? ^ UTLÄGGNINGSSKRIFT Oy O OD
C (45) Pate Λ tl rayjr-.stty (51) Kv.lk//lnt.ci.« e 07 D 209/1**, **03/12 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 782205 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 10.07-78 (23) Alkupäivä —Giltighetsdag 10.07-78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1^4.01.79C (45) Pate Λ tl rayjr-.stty (51) Kv.lk//lnt.ci. «E 07 D 209/1 **, ** 03/12 FINLAND —FINLAND (21) Patent application - Patentansökning 782205 (22 ) Date of application - Ansökningsdag 10.07-78 (23) Starting date —Giltighetsdag 10.07-78 (41) Made public - Blivit offentlig 1 ^ 4.01.79
Patentti· ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 31 12 85National Board of Patents and Registration of Finland Date of publication and publication 31 31 85
Patent- och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 13-07-77 USA(US) 815138 (71) Bristol-Myers Company, 3**5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA(US) (72) William E. Kreighbaum, Evansville, Indiana,Patent and registration authorities '' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32) (33) (31) Privilege requested — Begärd priority 13-07-77 USA (US) 815138 (71) Bristol-Myers Company, 3 ** 5 Park Avenue, New York, New York 10022, USA (72) William E. Kreighbaum, Evansville, Indiana,
William T. Comer, Evansville, Indiana, USA(US) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*i) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3“indolyy1i-tertiääri-butyy1iaminopropanolijohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för f ramstä11 ning av terapeutiskt användbara 3"indoly1-tertiärbu-ty1 am inopropanolder i vatWilliam T. Comer, Evansville, Indiana, USA (US) (7 * 0 Oy Koi ster Ab (5 * i) Process for the preparation of therapeutically useful 3 "indolyl-tertiary-butylaminopropanol derivatives - For the preparation of 3" indolyl-tert-butylaminopropanol derivatives tertiary-ty1 am inopropanolder i vat
Tämä keksintö koskee heterosyklisten aminosubstituoitujen indolijohdannaisten valmistusmenetelmää. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetaan terapeuttisesti käyttökelpoisia kaavan I tai IIThis invention relates to a process for the preparation of heterocyclic amino-substituted indole derivatives. The method of the invention provides therapeutically useful compounds of formula I or II
ch3 OHch3 OH
, : -t-CH -C-NHCH-CHCH -O-Ar-X I,: -t-CH -C-NHCH-CHCH -O-Ar-X I
1 ; ; 2 , 22 n k CH_ * / (K 31; ; 2, 22 n k CH_ * / (K 3
HB
taior
ch3 OHch3 OH
, ^---------------CH -C-NHCH„CHCH_-0-Ar-Het II, - --------------- CH -C-NHCH „CHCH_-O-Ar-Het II
i I 1 2 , 2 2 k !i CH3i I 1 2, 2 2 k! i CH3
NOF
HB
2 69835 mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Edellä olevissa rakennekaavoissa Ar on fenyyli tai naftyyli, X tarkoittaa alempaa alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, alkoksi-, alkanoyyli- tai alkyylisulfonyyliryhmää tai halogeenia, n on 0, 1 tai 2 osoittaen X-ryhmien, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, lukumäärää, ja2,68935 and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. In the above structural formulas, Ar is phenyl or naphthyl, X represents a lower alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkanoyl or alkylsulfonyl group or halogen, n is 0, 1 or 2, indicating X groups which may be the same or different, number, and
Het on N-atomin sisältävä heterosyklinen rengas, jossa on 5 tai 6 rengasatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu enintään kahdella okso- ja/tai karboksamidoryhmällä.Het is an N-containing heterocyclic ring having 5 or 6 ring atoms and optionally substituted by up to two oxo and / or carboxamide groups.
Yhdisteet, joilla on kaava I tai II, ovat ainutlaatuisia verenpainetta alentavia aineita sikäli, että niissä yhdistyy adrener-ginen y-salpausvaikutus ja verisuonia laajentava vaikutus. Ne ovat myös käyttökelpoisia angina pectorista ehkäiseviä aineita, rasitusta ehkäiseviä aineita, sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäiseviä aineita, hyytymistä ehkäiseviä aineita ja hoidettaessa tiloja, joissa sydämen tarvitseman hapen määrää on vähennettävä, kuten hoidettaessa sydänlihas-infarktin jälkeistä tilaa. Ensisijaisilla yhdiste jäsenillä on erityisen toivottava edellä mainittujen vaikutusten yhteisvaikutus, ja farmakologisia sivuvaikutuksia, tai niiltä puuttuvat ne, mikä tekee ne erityisen sopiviksia tiettyjen edellä lueteltujen hoidonaiheiden yhteydessä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Ar on fenyyli, n = 1 ja X on sijoittunut orto-asemaan, suositellaan käytettäviksi ensisijaisesti verenpainetta alentavina aineina. Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuutta voidaan demonstroida erilaisin eläinmallein, mukaan luettuna isoproterenoli-antagonismi suun kautta käsitellyllä tajuissaan olevalla rotalla (adrenerginen p-reseptori-salpausvaiku-tus), spontaanisesti liikapaineisella rotalla (verenpainetta alentava vaikutus), koiran takaraajan preparaatti (verisuonia laajentava vaikutus), ouabain'ilia indusoitu kammion tiheälyöntisyys koiralla (rytmihäiriöitä ehkäisevä vaikustus), sepelvaltimon sulkeutuma koiralla (rytmihäiriöitä ehkäisevä vaikutus), in vitro mittaamalla fotometrisesti verihiutaleiden kasautuminen verihiutale-rikkaassa plasmassa verihiutaleiden kehittymistä edistävälle äänelle, kuten adenosiini-difosfaatille tai kollageenille, altis-The compounds of formula I or II are unique antihypertensive agents in that they combine an adrenergic γ-blocking effect with a vasodilating effect. They are also useful as anti-angina agents, anti-stress agents, anti-pulse agents, anticoagulants, and in the treatment of conditions where the amount of oxygen required by the heart must be reduced, such as in the treatment of post-myocardial infarction. The preferred compound members have a particularly desirable combination of the above effects, and pharmacological side effects, or lack thereof, which makes them particularly suitable for certain of the therapeutic topics listed above. Compounds of formula I in which Ar is phenyl, n = 1 and X is in the ortho position are recommended for use primarily as antihypertensive agents. The utility of the compounds of formulas I and II can be demonstrated in a variety of animal models, including isoproterenol antagonism in an orally treated conscious rat (adrenergic β-receptor blocking effect), spontaneously hypertensive rat (hypotensive effect), antihypertensive effect) ), ouabain-induced ventricular tachycardia in dogs (antiarrhythmic effect), coronary artery occlusion in dogs (antiarrhythmic effect), by in vitro photometric measurement of platelet aggregation
IIII
3 69835 tamisen jälkeen (verihiutaleiden keräytymistä ehkäisevä vaikutus), ja erilaisia muita eläin- ja laboratoriomalleja käyttäen.3 69835 (antiplatelet effect), and using various other animal and laboratory models.
Keksinnön piiriin sisältyy edellä esitettyjen rakennekaavojen mukaisten yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolojen valmistusmenetelmä. Lääkekäyttöön suositellaan käytettäviksi farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, joissa anioni ei vaikuta merkittävästi suolan myrkyllisyyteen tai farmakologiseen vaikutukseen, ja sellaisina ne ovat farmaseuttisesti saman arvoisia kuin edellä olevien rakennekaavojen mukaiset emäkset. Eräissä tapauksissa suoloilla on fysikaalisia ominaisuuksia, jotka tekevät niistä halutuimpia farmaseuttisiin reseptitarkoituk-siin kuten liukoisuus, hygroskooppisuuden puute, puristettavuus tablettien muodostamista silmällä pitäen ja sekoittuvuus muiden aineosien kanssa, joiden kanssa aineita voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin. Happoadditiosuolat, jotka eivät täytä edellä olevia farmaseuttisia soveltuvuusvaatimuksia, esimerkiksi myrkyllisyyden suhteen, ovat joskus käyttökelpoisia väliyhdistei-nä eristettäessä ja puhdistettaessa keksinnön mukaisesti valmistettavia aineita tai muihin kemiallisiin synteesitarkoituksiin kuten optisten isomeerien eroittamiseksi.The invention includes a process for the preparation of compounds of the above structural formulas and their acid addition salts. The use of pharmaceutically acceptable acid addition salts for pharmaceutical use is recommended. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are those in which the anion does not significantly affect the toxicity or pharmacological activity of the salt, and as such are pharmaceutically equivalent to the bases of the above structural formulas. In some cases, the salts have physical properties that make them most desirable for pharmaceutical prescription purposes such as solubility, lack of hygroscopicity, compressibility for tablet formation, and miscibility with other ingredients with which the agents can be used for pharmaceutical purposes. Acid addition salts which do not meet the above pharmaceutical suitability requirements, for example in terms of toxicity, are sometimes useful as intermediates in the isolation and purification of the substances of the invention or for other chemical synthetic purposes such as the separation of optical isomers.
Happoadditiosuoloja valmistetaan antamalla edellä olevan rakennekaavan mukaisen emäksen reagoida hapon kanssa saattamalla ne kosketuksiin toistensa kanssa liuoksessa. Niitä voidaan valmistaa myös vaihtoreaktion avulla tai käsittelemällä anionivaihta-jahartsin kanssa, jolloin aineen suolan anioni korvataan toisella anionilla olosuhteissa, jotka mahdollistavat ei-toivotun osan eristämisen kuten saostamalla liuoksesta tai uuttamalla liuotti-meen, tai eluoinnin anioninvaihtajahartsista tai liittämisen tähän. Suolan muodostamistarkoituksiin farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoja ovat suolahappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, sitruuna-happo, etikkahappo, bentsoehappo, fosforihappo, typpihappo, lima-happo, isetionihappo , metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihap-po, glukosokerihappo, palmitiinihappo, enantyylihappo, oksaalihappo, syklamiinihappo, ja muut hapot.Acid addition salts are prepared by reacting a base of the above structural formula with an acid by contacting them with one another in solution. They can also be prepared by an exchange reaction or by treatment with an anion exchange resin, in which case the anion of the salt of the substance is replaced by another anion under conditions which allow isolation of the undesired part, such as precipitation from solution or solvent extraction, or elution from or coupling with anion exchange resin. For salt formation purposes, pharmaceutically acceptable acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, citric acid, acetic acid, benzoic acid, phosphoric acid, nitric acid, succinic acid, isethionic acid, methanesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid acids.
Edellä olevien rakennekaavojen esittämien yhdisteiden pro-panoliamiini-sivuketjussa on asymmetrinen hiiliatomi ja yhdisteet 69835 esiintyvät optisesti aktiivisina isomeereinään samoin kuin näiden raseemisina seoksina. Tämän keksinnön piiriin kuuluu kaikkien optisesti aktiivisten ja raseemisten muotojen valmistus. Eräiden tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen aineiden X- tai Het-substituentissa on asymmetrinen hiiliatomi, ja täten on olemassa rasemaattien diastereoisomeeri-pareja. Keksintö käsittää myös näiden muotojen valmistuksen.The compounds represented by the above structural formulas have an asymmetric carbon atom in the propanolamine side chain and compounds 69835 exist as their optically active isomers as well as racemic mixtures thereof. The present invention encompasses the preparation of all optically active and racemic forms. The X or Het substituent of some of the materials prepared in accordance with this invention has an asymmetric carbon atom, and thus diastereoisomeric pairs of racemates exist. The invention also encompasses the manufacture of these forms.
Raseemisten seosten hajoittaminen komponenteikseen edellä mainittujen yhdisteiden optisesti aktiivisten isomeerien saamiseksi suoritetaan, esimerkiksi, muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon kanssa, joista useat ovat alan asiantuntijain tiedossa, kuten optisesti aktiivisen viinihapon, mantelihapon, sappihapon, 0,O-di-p-toluoyyli-viinihapon, ja 0,O-dibentsoyyli-viinihapon tai muiden happojen kanssa, joita tavallisesti käytetään tähän tarkoitukseen. Patenttivaatimusten katsotaan tämän vuoksi kattavan useiden raseemisten seosten muodossa olevien tuotteiden samoin kuin optisesti aktiivisten isomeerien muodossa olevien, tarkoitukseen sopivien tuotteiden valmistuksen.The resolution of racemic mixtures into components to give optically active isomers of the above compounds is accomplished, for example, by salt formation with an optically active acid, many of which are known to those skilled in the art, such as optically active tartaric acid, mandelic acid, bile acid, O, di-p-toluoyl tartaric acid, and with O, O-dibenzoyltartaric acid or other acids commonly used for this purpose. The claims are therefore considered to cover the preparation of products in the form of several racemic mixtures as well as suitable products in the form of optically active isomers.
Terapeuttisiin menetelmiin sisältyy kaavan I tai kaavan II mukaisen yhdisteen tai jommankumman farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan systeeminen antaminen tehoavana, myrkyttömänä määränä nisäkkäälle, jolla on sairaus, joka aiheutuu adrenergisten '’-reseptorien liiallisesta stimuloivata vaikutuksesta, tai nisäkkäälle, jonka hoito edellyttää verisuonien laajentamista, tai nisäkkäälle, jolla on liian suuri verenpaine. Tehoavan määrän katsotaan tarkoittavan annosta, joka aiheuttaa adrenergista ''-reseptoria salpaavan vaikutuksen, verisuonia laajentavan vaikutuksen, tai verenpainetta alentavan vaikutuksen tautia sairastavassa aiheuttamatta kohtuuttoman myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Systeemisen annon piiriin sisältyy sekä suun kautta että parenteraalisesti suoritettavat antotavat. Esimerkkeinä parenteraalisesta annosta ovat laskimoruiske tai "pisto" ja vatsaontelon sisäinen, lihaksensisäinen tai ihonalainen ruiske. Antotapana voidaan käyttää antoa peräaukkoon voiteen tai peräpuikon muodossa. Annostus vaihtelee antotiestä riippuen, jolloin noin 0,1 mikrogrammaa -100 mg kehon painon kiloa kohden kaavan I tai kaavan II mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio-Therapeutic methods include the systemic administration of a compound of formula I or a compound of formula II, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, in an effective, non-toxic amount to a mammal having a disease caused by excessive stimulation of adrenergic receptors, or by a mammal. with too much blood pressure. An effective amount is considered to mean a dose that produces an adrenergic '' receptor blocking effect, a vasodilating effect, or an antihypertensive effect in a patient with the disease without causing unduly toxic side effects. Systemic administration includes both oral and parenteral routes of administration. Examples of parenteral administration include intravenous injection or "injection" and intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous injection. The method of administration may be rectal administration in the form of an ointment or suppository. The dosage will vary depending on the route of administration, from about 0.1 microgram to 100 mg per kilogram of body weight of the compound of formula I or formula II or a pharmaceutically acceptable acid addition agent thereof.
IIII
5 69835 suolaa yleensä antaa halutun terapeuttisen vaikutuksen. Akuut-tiset myrkyllisyydet, jotka on määritetty hiirillä, annon tapahtuessa suun kautta, ovat rajoissa noin ALC^q 250 mg ->2000 mg kehon painon kiloa kohden, ei-tappavien lääkevaikutusoireiden kuten keskushermostosysteemin stimuloitumisen tai masentuneisuuden, avaramustuaisuuden, tai kyynelerittyisen ilmaantuessa annoksen ollessa tuosta annostuksesta 1/2-1/10.5,698,35 salts generally give the desired therapeutic effect. Acute toxicity, as determined in mice, when administered orally is in the range of about ALC ^ 250 mg -> 2000 mg per kilogram body weight, in the presence of non-lethal drug symptoms such as central nervous system stimulation or depression, space blackness, or tear production. dosage 1 / 2-1 / 10.
Esimerkin 8 yhdisteen,l-/72-(3-indolyyli)-l,l-dimetyyli-etyyl^aminoT'-S- (2-metyylifenoksi) -2-propanoli-hydrokloridin farmakologisten ominaisuuksien yhdistelmä osoittaa, että se on erityisen toivottava verenpainetta alentavana aineena käytettäväksi. Sillä on propranololiin verrattuna viisinkertainen adrenergis-ta 3-reseptoria salpaava teho, joka on osoitettu antamalla ainetta suun kautta rotille sen jälkeen kun eläimet on altistettu laski-moruiskeena annetulla isoproterenolilla. Viimemainittu on hyvin tunnettu adrenergisen /-reseptorin stimulantti, joka aiheuttaa sydämen sykinnän nopeutumista ja verenpaineen alentumista. Näitä isoproterenolin vaikutuksia vastustavat adrenergistä /^-reseptoria salpaavat aineet, ja edellä mainitut suhteelliset tehokkuusarvot pohjautuvat näiden kahden yhdisteen osalta saatujen log. annos-reaktio-arvojen regressio-analyysiin. Hoitoon käytettäessä annostuksen määrä ja antotaajuus vaihtelevat kohteesta ja anto-tiestä riippuen, ihmiselle sopivan määrän ollessa välillä 0,2 mg laskimoruiskeena annettaessa - noin 100 mg suun kautta annettaessa.The combination of the pharmacological properties of the compound of Example 8, 1- [72- (3-indolyl) -1,1-dimethylethyl] amino] -S- (2-methylphenoxy) -2-propanol hydrochloride, indicates that it is particularly desirable for hypertension. for use as a depressant. It has a 5-fold adrenergic 3-receptor blocking effect compared to propranolol, which has been demonstrated by oral administration to rats after exposure of animals to isoproterenol given as a booster injection. The latter is a well-known adrenergic / receptor stimulant that causes an increase in heart rate and a decrease in blood pressure. These effects of isoproterenol are counteracted by adrenergic β-receptor blockers, and the relative efficacy values mentioned above are based on the logs obtained for the two compounds. for regression analysis of dose-response values. When used for treatment, the dosage amount and frequency of administration will vary depending on the subject and the route of administration, with a suitable amount for a human being ranging from 0.2 mg for intravenous injection to about 100 mg for oral administration.
Esimerkin 8 aine eroaa muista adrenergistä ^reseptoria salpaavista lääkkeistä sikäli, että se aiheuttaa verenpaineen alentumista rotalla, jolla on spontaani kohonnut verenpaine. Vaikkakin adrenergistä /'-reseptoria salpaavia aineita on käytetty laajalti ihmisten lääkkeinä verenpainetautia hoidettaessa, niiden vaikutusmekanismia ei tunneta eikä useimmissa tapauksissa niiden vaikutusta verenpainetta alentavina aineina voida havaita tässä eläinkokeessa. Annettaessa tämän keksinnön ainetta rotalle, jolla on spontaanisesti kohonnut verenpaine, verenpaine alenee 25 mmHg annoksen ollessa suun kautta annettuna 100 mg kehon painon kiloa kohden, sydämen sykintänopeuden pienentyessä vain minimaalisen vähän. Tämän katsotaan osoittavan sen käyttökelpoisuutta liikapaineisuus-tapauksissa, joiden yhteydessä muut adrenergistä ^-reseptoria salpaavat lääkkeet ovat tehottomia tai vähemmän toivottavia.The agent of Example 8 differs from other adrenergic receptor blocking drugs in that it causes a decrease in blood pressure in a rat with spontaneous hypertension. Although adrenergic / 'receptor blockers have been widely used as human drugs in the treatment of hypertension, their mechanism of action is unknown and in most cases their effect as antihypertensive agents cannot be detected in this animal experiment. When the agent of this invention is administered to a rat with spontaneously hypertension, the blood pressure is reduced at a dose of 25 mmHg orally at 100 mg per kilogram of body weight, with only a minimal decrease in heart rate. This is considered to indicate its utility in cases of hypertension in which other adrenergic receptor blockers are ineffective or less desirable.
6 698356 69835
Esimerkin 8 aine aiheuttaa myös verenpaineen alentumista kun sitä annetaan laskimosisäisesti nukutetulle koiralle annoksen ollessa 3,33 mg kehon painon kiloa kohden. Sille on myös ominaista se, että se ei alenna sydämen lyöntinopeutta eikä oikean kammion supistumiskyvyn voimakkuutta kuten tapahtuu monien aikaisempien adrenergistä /^-reseptoria salpaavien aineiden käytön yhteydessä. Aineella ilmenee sekä positiivista inotrooppista että positiivista sykintää säätävää vaikutusta, ja nämä vaikutukset ilmenevät silloinkin kun eläintä käsitellään ensin adrenergistä k -reseptoria salpaavalla aineella kuten sotalolilla. Keuhkojen valtimoverenpaine pysyy pääasiallisesti muuttumattomana aortan veren virtauksen ja ääreisverenkierron vastuksen alentuessa, kaikki edellä esitetty nukutetulla koiralla todettuna.The agent of Example 8 also causes a reduction in blood pressure when administered intravenously to an anesthetized dog at a dose of 3.33 mg per kilogram of body weight. It is also characterized by the fact that it does not reduce the heart rate or the intensity of the right ventricular contractile activity, as is the case with many previous adrenergic β-receptor blockers. The substance exhibits both a positive inotropic and a positive pulse-regulating effect, and these effects also occur when the animal is first treated with an adrenergic k-receptor blocking agent such as sotalol. Pulmonary arterial blood pressure remains essentially unchanged as aortic blood flow and peripheral circulatory resistance decrease, all of the above seen in an anesthetized dog.
Esimerkin 8 yhdisteellä on verisuonia laajentava vaikutus, josta voidaan katsoa osittain johtuvan sen ainutlaatuisen verenpainetta alentavan vaikutuksen. Nukutetulla hermosolmu-blokeera-tulla (kloorisondamiinikloridi), verisuonipaineen alaisella rotalla suoraan verisuonia laajentavat aineet kuten diatsoksidi aiheuttavat verenpaineen alenemista. Esimerkin 8 aine on tässä kokeessa teholtaan samanlainen kuin diatsoksidi. Sen verisuonia laajentava vaikutus voidaan osoittaa myös pumpulla perfusoidussa koiran takaraajassa annosten ollessa 0,03-1,0 mg/perfuusi-min. Rotille suun kautta antamisen jälkeen virtatilavuus pienenee ja natriumsuonien erittyminen vähenee, mikä on tyypillinen verisuonia laajentavien yhdisteiden ominaisuus.The compound of Example 8 has a vasodilatory effect, which may be attributed in part to its unique antihypertensive effect. In an anesthetized nerve node-blocked (chlorosondamine chloride), in a hypertensive rat, direct vasodilators such as diazoxide cause a decrease in blood pressure. The material of Example 8 is similar in potency to the diazoxide in this experiment. Its vasodilatory effect can also be demonstrated in a pump-perfused dog's hind limb at doses of 0.03-1.0 mg / perfusion-min. Following oral administration to rats, current volume decreases and sodium vascular excretion decreases, a characteristic feature of vasodilators.
Esimerkin 8 aineen hyytymistä ehkäisevä vaikutus ilmenee sen kykynä vähentää verihiutaleiden kasautumista in vitro veri-hiutalepitoisessa plasmassa ADP:lla tai kollageenilla altistamisen jälkeen. Sen in vitro-aktiivisuutta voidaan verrata sulokti-diilin tai papaveriinin vaikutukseen.The anticoagulant effect of the agent of Example 8 is manifested in its ability to reduce platelet aggregation in vitro in platelet-containing plasma after exposure to ADP or collagen. Its in vitro activity can be compared to that of suloctilil or papaverine.
Annettaessa liiallisin määrin adrenergistä /'-reseptoria salpaavia aineita potilaille, jotka kärsivät ei-allergisesta keuhkoputkenkouristuksesta, tämä saattaa olla vaarallista näiden aineiden pyrkiessä käynnistämään astmakohtauksen tai tehdessä potilaan kyvyttömäksi vastaan ottamaan käsittelyä adrenergisen . ' -reseptorin stimulanteilla kuten isoproterenolilla, joita käytetään hoidettaessa äkillisiä kohtauksia. Esimerkin 8 aineella ei 69835 ole taipumusta aiheuttaa keuhkoputkikouristuksia, jota osoittaa se tosiseikka, että se ei alenna painetta keuhko-ontelokammiossa ja aiheuttaa vain lievän reaktion lisääntymisen immunologisesti indusoidulle keuhkoputkikouristukselle herkistetyillä rotilla laskimoruiskeena annetun annoksen ollessa 0,5 mg kehon painon kiloa kohden. Sitä vastoin propranololi, laskimoruiskeena annetun annoksen ollessa 0,5 mg kehon painon kiloa kohden, alentaa painetta keuhko-ontelokammiossa ja jouduttaa immunologisesti indusoidulle keuhkoputkikouristukselle herkistetyillä rotilla äkillistä keuh-koputkikouristusreaktiota.Excessive administration of adrenergic / 'receptor blocking agents to patients suffering from non-allergic bronchospasm may be dangerous if these agents attempt to initiate an asthma attack or render the patient unable to receive adrenergic therapy. 'receptor stimulants such as isoproterenol, which are used to treat sudden seizures. The agent of Example 8 does not tend to cause bronchospasm, as evidenced by the fact that it does not lower the pressure in the bronchial chamber and causes only a slight increase in response to immunologically induced bronchospasm in rats given an intravenous dose of 0.5 mg per kg body weight. In contrast, propranolol, given as an intravenous dose of 0.5 mg per kilogram of body weight, lowers pressure in the bronchial chamber and accelerates a sudden bronchospasm reaction in rats sensitized to immunologically induced bronchospasm.
Kaavan I tai kaavan II mukaisia yhdisteitä sisältävien, suun kautta annettaviksi tarkoitettujen annosyksiköiden muodossa olevien farmaseuttisten seosten valmistamista varten yhdiste sekoitetaan k.iinteä, jauhemaisen kantajan kuten laktoosin, ruokosokerin, sorbitolin, mannitolin, perunatärkkelyksen, maissitärk-kelyksen, amylopektiinin, selluloosajohdannaisten, tai gelatiinin kanssa, sekä luistoaineiden kuten magnesiumstearaatin, kalsium-stearaatin, polyetyleeniglykolivahojen tai näiden kaltaisten aineiden kanssa ja puristetaan tableteiksi. Tabletteja voidaan käyttää päällystämättöminä tai päällystettyinä tunnetuin menetelmin hajaantumisen ja absorption mahdollistamiseksi maha-suoli-alueessa ja vaikutuksen säilyttämiseksi näin pitkähkön ajan. Haluttaessa pinnoitettuja tabletteja, edellä valmistettu sydänosa voidaan päällystää väkevällä sokeriliuoksella, joka liuos voi sisältää esim. arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidoksidia tai näiden kaltaisia aineita. Edelleen tabletit voidaan päällystää helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuotinseokseen liuotetulla lakalla ja haluttaessa, tähän pinnoitteeseen voidaan lisätä väriainetta.For the preparation of pharmaceutical compositions in dosage unit form containing a compound of formula I or formula II, the compound is mixed with a solid, powdered carrier such as lactose, cane sugar, sorbitol, mannitol, potato starch, corn starch, amylopectin, cellulose, amylopectin, , as well as glidants such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol waxes or the like and compressed into tablets. The tablets may be used uncoated or coated by known methods to allow disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby maintain the effect for a relatively long time. If coated tablets are desired, the core part prepared above may be coated with a concentrated sugar solution, which solution may contain e.g. gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide or the like. Furthermore, the tablets may be coated with a varnish dissolved in a volatile organic solvent or solvent mixture, and if desired, a colorant may be added to this coating.
Valmistettaessa pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka sisältävät gelatiinia ja esim. glyseriiniä ja näiden kaltaisia aineita, aktiivinen aine sekoitetaan kasvisöljyn kanssa ja kapseloidaan tavalliseen tapaan. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita kiinteän, jauhemaisen kantajan kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen (kuten esim. perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin) , selluloosajohdannaisten tai gelatiinin yhdistelmänä.In preparing soft gelatin capsules containing gelatin and e.g. glycerin and the like, the active ingredient is mixed with a vegetable oil and encapsulated in the usual manner. Hard gelatin capsules may contain granules of the active ingredient in combination with a solid, powdered carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch (such as potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin.
---
IIII
6983569835
Peräpuikkoina annettaviksi tarkoitettuja annosyksiköitä voidaan valmistaa peräpuikkojen muotoisiksi annoksiksi, jotka sisältävät yhdistettä seoksena neutraalin rasvapohjäisen aineen kanssa, tai gelatiini-peräpuikkokapselien muotoisiksi valmisteiksi seoksena kasvisöljyn tai parafiiniöljyn kanssa.Dosage units for suppository administration may be prepared in the form of suppositories containing the compound in admixture with a neutral fat-based substance, or in the form of gelatin suppositories in admixture with vegetable oil or paraffin oil.
Suun kautta annettaviksi soveltuvat nestemäiset valmisteet ovat supsensioita, siirappeja ja eliksiirejä, jotka sisältävät noin 0,2 paino-% - noin 20 paino-% aktiivista ainetta.Liquid preparations suitable for oral administration include suspensions, syrups and elixirs containing from about 0.2% to about 20% by weight of active ingredient.
Sopiva ruiskeena annettava seos sisältää vesiliuokoisen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan vesiliuosta, jonka pH on säädetty fysiologisesti hyväksyttäväksi.A suitable injectable mixture comprises an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable acid addition salt, the pH of which is adjusted to be physiologically acceptable.
Kaavan I ja kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan soveltamalla tunnettuja menetelmiä sopiviin lähtöaineisiin.Compounds of formula I and formula II are prepared by applying known methods to suitable starting materials.
Äryylioksipropanoliamiinivhdisteiden valmistamiseen soveltuvia edustavia tunnettuja menetelmiä on esitetty esimerkiksi CA-pa-tenttijulkaisussa 834 751 (Troxler) ja US-patenttijulkaisussa 3 984 436 (Jaeggi, ym.). Tämän keksinnön mukaista valmistusmenetelmää havainnollistaa seuraava reaktiokaavio: ch3Representative known methods for preparing aryloxypropanolamine compounds are disclosed, for example, in CA Patent 834,751 (Troxler) and U.S. Patent 3,984,436 (Jaeggi, et al.). The production method of this invention is illustrated by the following reaction scheme: ch3
0 3-indolyyli-CH^C-NHO 3-indolyl-CH 2 C-NH
Ar'-OH —-ä Ar ’ -0-CH_CHCH_ CH, , I, IIAr'-OH - and Ar '-O-CH_CHCH_ CH 2, I, II
(1) 2 2 ----------------------*------> (2)(1) 2 2 ---------------------- * ------> (2)
Edellä olevassa reaktiokaaviossa symboli Ar' vastaa ryhmiä ArX^ ja ArHet sellaisina kuin ne on määritelty kaavan I ja kaavan II yhteydessä. Vaiheeseen (1) sisältyy sopivasti substituoidun fenoli-yhdisteen Ar'-OH reaktio epikloorihydriinin kanssa katalyyttisen amiinimäärän läsnäollessa, minkä jälkeen seuraa käsittely alkalimetallihydroksidin vesiliuoksen kanssa, tai reaktion suorittaminen vesipitoisessa alkalimetallihydroksidi-reaktioväli-aineessa, jolloin amiinikatalyyttiä ei tarvita. Vaiheessa (1) valmistetaan Ar1-epoksipropyylieetteriä, jonka annetaan reagoida vaiheessa (2) 2-(3-indolyyli)-1-dimetyylietyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I tai kaavan II mukaista tuotetta lähtöaineena käytetyn Ar'OH:n luonteesta riippuen. Reaktiovaiheet (1) ja (2) tapahtuvat kumpikin helposti tavallisessa laboratorio- tai tehdäslaitteistossa tarkoituksenmukaisissa työskentelyolosuhteissa.In the above reaction scheme, the symbol Ar 'corresponds to the groups ArX1 and ArHet as defined in connection with formula I and formula II. Step (1) involves the reaction of an appropriately substituted phenolic compound Ar'-OH with epichlorohydrin in the presence of a catalytic amount of amine, followed by treatment with an aqueous alkali metal hydroxide solution, or reaction in an aqueous alkali metal hydroxide reaction medium without the need for an amine catalyst. In step (1), an Ar 1 epoxypropyl ether is prepared, which is reacted in step (2) with 2- (3-indolyl) -1-dimethylethylamine to give a product of formula I or formula II, depending on the nature of the starting Ar'OH. Reaction steps (1) and (2) each easily take place in conventional laboratory or factory equipment under appropriate working conditions.
9 69835 Lämmittämällä pääasiallisesti moolin verran ylimäärin käytettyä epikloorihydriiniä fenolin Ar'OH:n kanssa, jonka joukossa on katalyyttinä pisara tai kaksi piperidiiniä, vesihauteella yön ajan, tuloksena on vaiheen (1) kuvaama kondensoituminen. Tällöin muodostuu myös jonkin verran vastaavaa halogeenihydriini-väliyhdistettä ja tämä muutetaan eristämättä esitetyksi oksiraa-niksi käsittelemällä seosta alkalimetallihydroksidin vesiliuoksella. Vaihtoehtoisesti ArΌΗ-fenolin ja epikloorihydriinin voidaan antaa reagoida huoneen lämpötilassa happamen Ar'-OH-ryhmän neutralointiin riittävän alkalimetallihydroksidin laimean vesiliuosmää-rän läsnäollessa, jolloin muodostuu haluttua väliyhdistettä Ar'-OCH^ 'CHCH2. Vaihe (2) suoritetaan yksinkertaisesti lämmittämällä vaiheessa (1) muodostunutta oksiraani-väliyhdistettä 2—(3 — indolyyli)-1,1-dimetyyli-etyyliamiinin kanssa joko sellaisenaan tai reaktion suhteen neutraalin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Katalyyttiä tai kondensointiainetta ei tarvita. Sopiva liuotin on 95-prosenttinen etanoli, mutta muitakin reaktion suhteen neutraaleja orgaanisia nesteitä, joihin reagoivat aineet liukenevat, voidaan käyttää. Näitä ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, bentseeni, tetrahydrofuraani, dibutyylieetteri, butanoli, heksano-li, metanoli, dimetoksietaani, etyleeniglykoli, jne. Sopivat reak-tiolämpötilat ovat välillä, noin 60-200°C.9,69835 Heating the substantially used molar excess of epichlorohydrin with phenol Ar'OH, which includes a drop or two of piperidine as a catalyst, in a water bath overnight results in the condensation described in step (1). In this case, some of the corresponding halohydrin intermediate is also formed and this is converted without isolation to the oxirane shown by treating the mixture with an aqueous alkali metal hydroxide solution. Alternatively, the Ar'-phenol and epichlorohydrin can be reacted at room temperature to neutralize the acidic Ar'-OH group in the presence of a dilute aqueous solution of a sufficient amount of alkali metal hydroxide to form the desired intermediate Ar'-OCH ^ 'CHCH2. Step (2) is carried out simply by heating the oxirane intermediate formed in step (1) with 2- (3-indolyl) -1,1-dimethylethylamine either as such or in the presence of a reaction-neutral organic solvent. No catalyst or condensing agent is required. A suitable solvent is 95% ethanol, but other reaction-neutral organic liquids in which the reactants are soluble may be used. These include, but are not limited to, benzene, tetrahydrofuran, dibutyl ether, butanol, hexanol, methanol, dimethoxyethane, ethylene glycol, etc. Suitable reaction temperatures range from about 60 to 200 ° C.
Käytettävää 2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyylietyyliamiinia valmistetaan H.R. Snyder'in ym:n menetelmällä, J. Am. Chem. Soc., 69, 3140 (1947), 3-indolyylimetyylidimetyyliamiinista ja 2-nitropropaa-nista, minkä jälkeen seuraa saadun 2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyyli-nitroetaanin pelkistys.The 2- (3-indolyl) -1,1-dimethylethylamine used is prepared by H.R. By the method of Snyder et al., J. Am. Chem. Soc., 69, 3140 (1947), from 3-indolylmethyldimethylamine and 2-nitropropane, followed by reduction of the resulting 2- (3-indolyl) -1,1-dimethylnitroethane.
Seuraavissa menetelmissä lämpötilat on ilmoitettu Celsiusasteissa (°). Sulamispisteet ovat U.S.P.-menetelmän mukaisesti korjattu arvoja, milloin on käytetty merkintää (corr.). Ydinmag-neettiset resonanssi(NMR)-spektri-ominaisuudet viittaavat kemialliseen muutokseen (-3) ilmaistuna mil joonaosina (ppm) vertailustan-dardina käytettyyn, tetrametyylisilaaniin (TMS) verrattuna. Eri muutosten osalta ilmoitettu suhteellinen ala vastaa molekyylin tietyn funktionaalisen tyypin vetyatomien lukumäärää, ja muutoksen luonne samoin kuin kerrannaisuus on ilmoitettu leveänä singlettinä 69835 10 (bs) , singlettinä (s) , multiplettina (m) , dublettina (d) , trip-lettinä (t), tai kvadruplettina (q), jolloin kytkentävakiot (J) on ilmoitettu milloin se on tarkoituksenmukaista. Kaava on NMR (liuotin) : £ (suhteellinen ala, kerrannaisuus, J-arvo). Käytetyt ly henteet ovat MeOH (metanoli), DMSO-dg (deuterodimetvylisulfoksidi), i-PrOH (isopropanoli), sbs. EtOH (absoluuttinen etanoli), EtOAc (etyyliasetaatti), EtOH (95-prosenttinen etanoli), i-PrOH (isopropanoli) , 1-PrOAc (isopropyyliasetaatti), 1-Pr20 (di-isopropyyli-eetteri), d (hajaantumista). Muilla lyhenteillä on tavanomaiset vahvistetut merkitykset. Infrapuna(IR)spektraali-kuvauksiin sisältyvät ainoastaan absorptioaaltoluvut (cm ^), joilla on funktionaalisen ryhmän identifiointiarvoa. Kaikissa IR-spektraalimäärityksissä laimentimena on käytetty KB:a. NMR-spektraalimäärityksissä sisäisenä referenssinä käytettiin TMS:ää. Alkuaineanalyysiarvot on ilmoitettu painoprosentteina.In the following methods, temperatures are reported in degrees Celsius (°). Melting points are corrected values according to the U.S.P. method when correlation is used. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectral properties refer to the chemical change (-3) expressed in parts per million (ppm) compared to the tetramethylsilane (TMS) used as a reference standard. The relative area reported for the various changes corresponds to the number of hydrogen atoms in a particular functional type of molecule, and the nature of the change as well as the multiplicity is reported as a wide singlet 69835 10 (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), triplet ), or as a quadruplet (q), in which case the coupling constants (J) are given when appropriate. The formula is NMR (solvent): ε (relative area, multiplicity, J value). The abbreviations used are MeOH (methanol), DMSO-dg (deuterodimethylsulfoxide), i-PrOH (isopropanol), sbs. EtOH (absolute ethanol), EtOAc (ethyl acetate), EtOH (95% ethanol), i-PrOH (isopropanol), 1-PrOAc (isopropyl acetate), 1-Pr 2 O (diisopropyl ether), d (decomposition). Other abbreviations have the usual established meanings. Infrared (IR) spectral imaging includes only absorption wave numbers (cm 2) with a functional group identification value. KB has been used as a diluent in all IR spectral assays. TMS was used as an internal reference in NMR spectral assays. Elemental analysis values are expressed as percentages by weight.
Menetelmä 1. 4-(metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksimetyyli-oksiraani (Lähtöaine)Method 1. 4- (Methylsulfonyl) -m-tolyloxymethyloxirane (Starting material)
Seokseen, jossa on 3-metyyli-4-metyylisulfonyylifenolia, 8,1 g (0,0435 moolia), ja 20,0 g (0,216 moolia) epikloorihydriiniä, lisätään kaksi pisaraa piperidiiniä kondensointikatalyytiksi ja seosta lämmitetään 105-108°:ssa 18 tuntia. Sen jälkeen ylimääräinen epikloorihydriini poistetaan tislaamalla käyttämällä tolueenia ajoaineena. Sitten lisätään liuos, jossa on 2,1 g natriumhydroksidia 50 ml:ssa vettä ja 70 ml dimetoksietaania ja seosta sekoitetaan 2 tuntia lämmittämällä silloin tällöin vesihauteella fenoksikloori-hydriini-yhdisteen muuttamiseksi kokonaan oksiraaniksi. Sitten liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa ja jäännös liuotetaan eetterin ja bentseenin seokseen (til. suhde 1:1). Liuos kuivataan vedettömällä natriumkarbonaatilla ja halutun oksiraanin puhtaus tutkitaan levykromatograafisesti käyttämällä kehittämiseen kloroformin ja metanolin seosta (9:1) (R = 0,8). Sen jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, jolloin saadaan 10,7 g jäännöstä, joka on haluttua oksiraania. Oleellisten hydroksyyli-pitoisten epäpuhtauksien poissaolon varmentamiseksi käytetään infrapuna-absorptiospektrimääritystä. Tämä aine soveltuu enemmittä puhdistuksitta käytettäväksi jatko-reaktioon esimerkissä 1.To a mixture of 3-methyl-4-methylsulfonylphenol, 8.1 g (0.0435 moles) and 20.0 g (0.216 moles) of epichlorohydrin, two drops of piperidine are added as a condensation catalyst and the mixture is heated at 105-108 ° for 18 hours. . Excess epichlorohydrin is then removed by distillation using toluene as the propellant. A solution of 2.1 g of sodium hydroxide in 50 ml of water and 70 ml of dimethoxyethane is then added and the mixture is stirred for 2 hours by occasional heating in a water bath to completely convert the phenoxychlorohydrin compound to oxirane. The solvent is then removed by distillation in vacuo and the residue is dissolved in a mixture of ether and benzene (v / v 1: 1). The solution is dried over anhydrous sodium carbonate and the purity of the desired oxirane is examined by plate chromatography using a mixture of chloroform and methanol (9: 1) for development (R = 0.8). The solvent is then removed by distillation to give 10.7 g of a residue which is the desired oxirane. An infrared absorption spectral assay is used to verify the absence of essential hydroxyl-containing impurities. This material is suitable without further purification for use in the further reaction in Example 1.
HB
69835 1169835 11
Menetelmä 2. 2-kloorifenoksimetyyli-oksiraani (Lähtöaine)Method 2. 2-Chlorophenoxymethyl-oxirane (Starting material)
Liuosta, jossa on 12,9 g 2-kloorifenolia (0,1 moolia) 125 ml:ssa vettä, jossa on 6,5 g (0,162 moolia) natriumhydroksidia, ja 18,5 g (0,2 moolia) epikloorihydriiniä sekoitetaan 25°:ssa 20 tuntia. Sen jälkeen seos uutetaan kahdesti 70 ml:n metyleeniklo-ridi-erillä. Uute kuivataan vedettömällä natriumkarbonaatilla ja liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa. Jäännös on haluttua oksiraania ja soveltuu muutettavaksi edelleen esimerkissä 2 selostettavalla tavalla.A solution of 12.9 g of 2-chlorophenol (0.1 mol) in 125 ml of water containing 6.5 g (0.162 mol) of sodium hydroxide and 18.5 g (0.2 mol) of epichlorohydrin is stirred at 25 ° at 20 hours. The mixture is then extracted twice with 70 ml portions of methylene chloride. The extract is dried over anhydrous sodium carbonate and the solvent is removed by distillation in vacuo. The residue is the desired oxirane and is suitable for further modification as described in Example 2.
Esimerkki 1. 1-//2-(3-indolyyli)-1,l-dimetyylietyyldj7 amino/- 3-Z3-(metyylisulfonyyli)-m-tolyylioksi/-2-propanoliExample 1. 1- [2- (3-Indolyl) -1,1-dimethylethyl] amino] -3- [3- (methylsulfonyl) -m-tolyloxy] -2-propanol
Menetelmän 1oksiraani, 10,7 g, liuotettiin 150 ml:aan tolu-eenia, lisättiin 8,2 g (0,044 moolia) 2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyyli-etyyliamiinia ja seosta kiehutettiin 18 tuntia. Tolueeni poistettiin tislaamalla vakuumissa ja osa jäännöksestä muutettiin ase-taattisuolaksi, sp. 142-147°C. Rakenne varmistettiin tutkimalla infrapuna-absorptio- ja ydinmagneettisia resonanssispektrejä. Loput näytteestä muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä sen asetonitriililiuosta 8-norm. HCl:n etanoliliuoksella. CH^CN/MeOH-seoksesta suoritetun uusintakiteytyksen jälkeen saatiin tuotetta, sp. 174,0-177,0° (korj.).The oxirane of Method 1, 10.7 g, was dissolved in 150 ml of toluene, 8.2 g (0.044 mol) of 2- (3-indolyl) -1,1-dimethylethylamine were added and the mixture was boiled for 18 hours. The toluene was removed by distillation in vacuo and part of the residue was converted to the acetate salt, m.p. 142-147 ° C. The structure was confirmed by studying infrared absorption and nuclear magnetic resonance spectra. The remainder of the sample was converted to the hydrochloride salt by treating its acetonitrile solution with 8-norm. With ethanolic HCl solution. Recrystallization from CH 2 CN / MeOH gave the product, m.p. 174.0-177.0 ° (corr.).
Analyysi, saatu: C, 59,40; H, 6,90; N, 5,87.Analysis found: C, 59.40; H, 6.90; N, 5.87.
NMR (DMSO-dg): 1,29 (6,s); 2,52 (3,s); 3,12 (2,s); 3,16 (4, m); 4,18 (3,m); 5,95 (l,bs); 7,10 (8,m); 9,00 (2,bs); ja 11,12 (lfbs).NMR (DMSO-d 6): 1.29 (6, s); 2.52 (3, s); 3.12 (2, s); 3.16 (4, m); 4.18 (3 m); 5.95 (l, bs); 7.10 (8, m); 9.00 (2, bs); and 11.12 (lfbs).
IR. 740, 765, 1120, 1290, 1450, 1590 ja 3270.IR. 740, 765, 1120, 1290, 1450, 1590 and 3270.
/Esimerkki 2. l-(2-kloorifenoksi)-3-/~/2-(3-indolyyli)-l,l-dimetyylietyyli/amino./-2-propanoli/ Example 2. 1- (2-chlorophenoxy) -3- [2- (3-indolyl) -1,1-dimethylethyl] amino] -2-propanol
Osaa menetelmän 2 oksiraani-tuotetta, 7 g (0,033 moolia), kiehutettiin liuoksena 6,3 gramman (0,033 moolia) kanssa 2-(3-indolyyli) -1, 1-dimetyylietyyliamiinia 70 ml:ssa etanolia. 24 tunnin kuluttua liuotin poistettiin tislaamalla vakuumissa ja viskoosinen nestemäinen jäännös liuotettiin 200 ml:aan eetteriä, tehtiin happa-meksi 8-norm. HCl:n etanoliliuoksella ja liuottimet poistettiin uudelleen tislaamalla. Kiteytyminen käynnistettiin lisäämällä ase-tonitriiliä ja hiertämällä lasisauvalla. Kiteytettiin uudelleen asetoni triilistä ja di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 4,8 g 69835 12 tuotetta, sp. 150,5-153,5°C (korj.).A portion of the oxirane product of Method 2, 7 g (0.033 moles), was boiled as a solution with 6.3 grams (0.033 moles) of 2- (3-indolyl) -1,1-dimethylethylamine in 70 mL of ethanol. After 24 hours, the solvent was removed by distillation in vacuo and the viscous liquid residue was dissolved in 200 ml of ether, acidified to 8-norm. HCl in ethanol and the solvents were removed again by distillation. Crystallization was initiated by the addition of acetonitrile and trituration with a glass rod. Recrystallization from acetone from triil and diisopropyl ether gave 4.8 g of 69835 12 products, m.p. 150.5-153.5 ° C (corr.).
Analyysi, saatu: C, 61,54; H, 6,41; N, 6,94.Analysis found: C, 61.54; H, 6.41; N, 6.94.
NMR (DMSO-dg): 1,28 (6,s); 3,22 (4,m); 4,25 (3,m); 5,96 (1,bs); 7,23 (9, m); 8,84 (2,bs); ja 11,12 (l,bs).NMR (DMSO-d 6): 1.28 (6, s); 3.22 (4, m); 4.25 (3, m); 5.96 (1, bs); 7.23 (9, m); 8.84 (2, bs); and 11.12 (1.1 bs).
IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 ja 2780.IR: 745, 1250, 1455, 1480, 1590 and 2780.
Soveltamalla edellä olevia menetelmiä valmistettiin seu-raavassa taulukossa lueteltuja tuotteita.Using the above methods, the products listed in the following table were prepared.
il 69835 13 «· #> « * « ooo ooo --- oocc vo σ> co omo co^r^ *—< <r —< r-- oil 69835 13 «· #>« * «ooo ooo --- oocc vo σ> co omo co ^ r ^ * - <<r - <r-- o
.—i (N ^ -I CM -h <r CO. — I (N ^ -I CM -h <r CO
*—» —* vN* - »- * vN
»noo ooo - - - γν γν co r* m ο ο ιτι o rs (N m r*·* <r vo r^. r^. cr.»Noo ooo - - - γν γν co r * m ο ο ιτι o rs (N m r * · * <r vo r ^. R ^. Cr.
— —< ι-h ^ rj m O'. τ-4 ·~4 ·""* ooo moo --- m —< ό <f >c co O o o o r- <7 γν m m m m co -r p—I — —< rH ri in n p“< n- - <ι-h ^ rj m O '. τ-4 · ~ 4 · "" * ooo moo --- m - <ό <f> c co O o o o r- <7 γν m m m m co -r p — I - - <rH ri in n p “<n
/-N \ r-S /-S /-S /-S /-“S /**S /-V/ -N \ r-S / -S / -S / -S / - “S / ** S / -V
rnt s /—s ^ * £ 'Λ O /—v >—s /-^ ^-n VJ /—n tT. O') O') /"-v <—v * «'—v VI V) r oo c E ό - x x wwegxsxxx ο, εΕ'Ό^εχχ A - ·» - -> /*> fNJ - - --------- rg Osjro — n^cn)-- »rfOsTfOH^H^H ο <mo ^ I ^ -* —« 5] W \«/ w 2; ’W' s»/ s./ S»/ N»/ W S*/ 'w' s^· ^ 'W s-/ 'W w w Q o -—- oo <r co -I -j c· o o ocowpiinCNNO o o c- fn · o vo o M N (Ί O · r"> O O Cl <N .—! -h O'. —I i-< ο ΠΝ-ΟίΛΙΊΟΟΠ K · · . <i · · · .... ...rnt s / —s ^ * £ 'Λ O / —v> —s / - ^ ^ -n VJ / —n tT. O ') O') / "- v <—v *« '—v VI V) r oo c E ό - xx wwegxsxxx ο, εΕ'Ό ^ εχχ A - · »- -> / *> fNJ - - - -------- rg Osjro - n ^ cn) - »rfOsTfOH ^ H ^ H ο <mo ^ I ^ - * -« 5] W \ «/ w 2; 'W' s» / s. / S »/ N» / WS * / 'w' s ^ · ^ 'W s- /' W ww Q o -—- oo <r co -I -jc · oo ocowpiinCNNO oo c- fn · o vo o MN (Ί O · r "> OO Cl <N .—! -H O '. —I i- <ο ΠΝ-ΟίΛΙΊΟΟΠ K · ·. <I · · · .... ...
S I—i n >J O r^00-H rHCNr~ls3-Lnr-C0Cr»p-( Η Π ·ί O rv CO OVS I — i n> J O r ^ 00-H rHCNr ~ ls3-Lnr-C0Cr »p- (Η Π · ί O rv CO OV
2 «-Η A2 «-Η A
+j Φ <r <U I, J p- vo n uo <j· o m i +J n vo o o ci r~- · -P H >1 ... ... . . . (^ n 3 h p~ r- r·» γη ο Ό Ή 3 § S -p ^ Ό ^ 4J <Q U _ _ 3 U X Z UIZ u x z u H ^ jj1 = „7 ti * 2 LZ S ? ^ . φ n Cu w H -P 4J X I JJ> :r0 H u ·η hj CE Hr ^ ^ > §5 Is; ° ° ° SSij23E = z «e c ä >pz| to <D O +J p4+ j Φ <r <U I, J p- vo n uo <j · o m i + J n vo o o ci r ~ - · -P H> 1 ... .... . . (^ n 3 hp ~ r- r · »γη ο Ό Ή § 3 S -p ^ Ό ^ 4J <QU _ _ 3 UXZ UIZ uxzu H ^ jj1 =„ 7 ti * 2 LZ S? ^. φ n Cu w H -P 4J XI JJ>: r0 H u · η hj CE Hr ^ ^> §5 Is; ° ° ° SSij23E = z «ec ä> pz | to <DO + J p4
« S«S
" 0¾ o 3 T? ^’d ^ d °° d 0 °° o o <* o * I 2 I M I 2 0 o -a o -3 O t"0¾ o 3 T? ^ 'D ^ d °° d 0 °° o o <* o * I 2 I M I 2 0 o -a o -3 O t
• CM ^ ΙΠ rrj P~ rS• CM ^ ΙΠ rrj P ~ rS
α n >, vo g, σ> 5, co cn χ: -1 x: — jzα n>, vo g, σ> 5, co cn χ: -1 x: - jz
HB
r—I *Hr — I * H
s I & 1 . Jj f 3 : I & § = Ή ti 5 S I r f < p4 00 00s I & 1. Jj f 3: I & § = Ή ti 5 S I r f <p4 00 00
HB
Λ5 .y S-ι oo in Φ e 'd · CO o w e 14 69835 I o o o o o o oΛ5 .y S-ι oo in Φ e 'd · CO o w e 14 69835 I o o o o o o o
I m —< O V-; ^ un OI m - <O V-; ^ and O
1 — un co (N un c-i co j — —» CM —* —I cm1 - and co (N and c-i co j - - »CM - * —I cm
| m O O lt un o O O| m O O lt and o O O
t ιλ ό ^ ^ co co n- ot ιλ ό ^ ^ co co n- o
Ph '·' rj n <r < un H 1 —* — —-CM f-i ^ i I o LO o un o un o o o [ ^-r cc «*t ι-n ^C' un vc o , n: un r-^ -n o r·'- enPh '·' rj n <r <and H 1 - * - —-CM fi ^ i I o LO o and o and ooo [^ -r cc «* t ι-n ^ C 'and vc o, n: and r- ^ -nor · '- en
—J^5 /—N r- /—. /—>. tft s~\ 'J) /, z^· z—v /—N /Ό CO /**> CO ✓'"'N ✓"> z'-'. * •'“N CO CO—J ^ 5 / —N r- / -. / ->. tft s ~ \ 'J) /, z ^ · z — v / —N / Ό CO / **> CO ✓' "'N ✓"> z'-'. * • '“N CO CO
r cnujr-vE S-O E X) co n E E — Π ^ !Λ « E E Ό ^ E ^ Λ W. en χ· < m — C' *—<1 ^ ^ n ^ -j ^ - mc ^vtnnc:c\iN^r cnujr-vE SO EX) co n EE - Π ^! Λ «EE Ό ^ E ^ Λ W. en χ · <m - C '* - <1 ^ ^ n ^ -j ^ - mc ^ vtnnc: c \ iN ^
Q ! o CMQ! o CM
— O γμ · cr. —: O", nj C »— O un o O <T r-<< MD O O CC un CM · (N ιΛ O- O γμ · cr. -: O ", nj C» - O and o O <T r - << MD O O CC and CM · (N ιΛ O
rv j c^· en n·. Γ., f-^ n m n n n o n " O e cc n r·,’ m -> e n M h n g I —i —i n vj lo n co O' h Tn1 n -e ^ n co h n n sr o i—irv j c ^ · en n ·. Γ., F- ^ n m n n n o n "O e cc n r ·, 'm -> e n M h n g I —i —i n vj lo n co O' h Tn1 n -e ^ n co h n n sr o i — i
i-HI-h
. !. !
O Ή I vD r—1 m ro O' O <f iO ro CO r-^ VOO Ή I vD r — 1 m ro O 'O <f iO ro CO r- ^ VO
G 10 I cc in O m L- ~i O- O O C' o- ^i' ίΛ n C in e lnC cc m 3 M n o o n g g ! . . . .........G 10 I cc in O m L- ~ i O- O O C 'o- ^ i' ίΛ n C in e lnC cc m 3 M n o o n g g! . . . .........
^ ^ ! O S 2 U U ^ - Z Z 0=2 :(0 U3 en G) _ 3 5 ? o i? O £ o &3 -h ä 4-> rH 2 ^ rH = O =^^! O S 2 U U ^ - Z Z 0 = 2: (0 U3 en G) _ 3 5? o i? O £ o & 3 -hä 4-> rH 2 ^ rH = O =
^ Sji e O^ Sji e O
-P 4-> 2 O 2-P 4-> 2 O 2
C CDC CD
33 ^ . Ή • o pj op! un pj33 ^. Ή • o pj op! and pj
•p . "O . T3 . -H• p. "O. T3. -H
y un 'rl \H <r ^y and 'rl \ H <r ^
g % o ^ r-- Og% o ^ r-- O
r* _ Q ^ 0 -h Hr * _ Q ^ 0 -h H
| «Η I I—i , ^| «Η I I — i, ^
c o ° Sc o ° S
tn . n % 5¾ rn i? ^ x: jg s | ^ I | § ! g 5 g 5 1 S 3 3 'id ! !h £ ^tn. n% 5¾ rn i? ^ x: jg s | ^ I | §! g 5 g 5 1 S 3 3 'id! ! h £ ^
u i en +j Cu i en + j C
. I ^ 0) -p1 .C O en Φ S< -jJ cö g m i cd i r < I | (N 04 04. I ^ 0) -p1 .C O en Φ S <-jJ cö g m i cd i r <I | (N 04 04
-H-B
ΛίΛί
MM
UU
a E * r- oo en Q M c | li 15 69835 f. Λ * * o O LO O o oa E * r- oo en Q M c | li 15 69835 f. Λ * * o O LO O o o
(O 0"\ LO O —'O(O 0 "\ LO O —'O
n in —i lo ίο <r H H —* —< H o O O O o o o o (V O —1 O CO—< neo π —' to <r ι-~ ιθ -J ό> 1—1 t —< Γ"> «—< *—* « σ O O o o o oon in —i lo ίο <r HH - * - <H o OOO oooo (VO —1 O CO— <neo π - 'to <r ι- ~ ιθ -J ό> 1—1 t - <Γ ">« - <* - * «σ OO ooo oo
<T l°i Ό O O O vO O<T l ° i Ό O O O vO O
· r- ro oo r^vo 1 —i ro ·—< rsj *—< /-s £ ^ /-V r-N /-s /*\ » '"s /“N ^ Vö yj /-»s /»> y* g yj /-—s /^s /—n /*> y? yj (Λ ^ CO f* ΙΛ Cft Τ3 ro .o E £ .o £ » ,o ro ro E E ·£> Ό Ώ ro e ό .o ' -O ^ Γ ·.«»·>« «.·. » r- O) ,—, « —J ► « Q ' vs—^co—>oj—<«—i vcci'jnnOHH oi · E —1 —i h -1 m | ^ ----- s_____ V^< _- N—* '-' W W · '---' v--' W '-' <J - '--' L-C '—' S co i o U I CfOONO^O o Ό Ό o juoio O LO lO —i iO LO O —< I —I Cl CO O 31 Cl fI—l ΓΟ —I O (N O C CO CN ΙΊιΛΝ^ΟΗΟιΟ S I M Cl M O in O MO rrOCIOvOOfOCN —I OI CO O C' CO O' r^ ’rn o n co oi oi O —< <r o σ' —' n -o .Jqi/^roco ro ό o <r n o> o oo o tn 2 n1 <to.o ro ό ό — —i lo o o o o- rifrt’r^—i co o>lOi—ι ή· R- ro oo r ^ vo 1 —i ro · - <rsj * - </ -s £ ^ / -V rN / -s / * \ »'" s / “N ^ Vö yj / -» s / » > y * g yj / -— s / ^ s / —n / *> y? yj (Λ ^ CO f * ΙΛ Cft Τ3 ro .o E £ .o £ », o ro ro EE · £> Ό Ώ ro e ό .o '-O ^ Γ ·. «» ·> ««. ·. »r- O), -,« —J ► «Q' vs— ^ co—> oj - <« - i vcci'jnnOHH oi · E —1 —ih -1 m | ^ ----- s_____ V ^ <_- N— * '-' WW · '---' v-- 'W' - '<J -' - 'LC' - 'S co io UI CfOONO ^ O o Ό Ό o juoio O LO lO —i iO LO O - <I —I Cl CO O 31 Cl fI — l ΓΟ —IO (NOC CO CN ΙΊιΛΝ ^ ΟΗΟιΟ SIM Cl MO in O MO rrOCIOvOOfOCN —I OI CO OC 'CO O' r ^ 'rn is co oi oi O - <<ro σ' - 'n -o .Jqi / ^ Roco ro ό o <rno> o oo o tn 2 n1 <to.o ro ό ό - —i lo ooo o- rifrt'r ^ —i co o> lOi — ι ή
^ ^ J x 5S (.) XX U U S E 2 /0 O^ ^ J x 5S (.) XX U U S E 2/0 O
:<C X: <C X
Ui U o en < lj Φ o w J -S £ m g P Q -h| "ro n u o.1 m u <Ui U o en <lj Φ o w J -S £ m g P Q -h | "ro n u o.1 m u <
Φ O 31 · OΦ O 31 · O
y e-1 < o o u H C <u λ ω -S fr - S « 5 jj a •S3 IS ιί ·Η *H 4-ίy e-1 <o o u H C <u λ ω -S fr - S «5 jj a • S3 IS ιί · Η * H 4-ί
O *3 LOr^j (QO * 3 LOr ^ j (Q
0 · Ή * *H rö0 · Ή * * H rö
— · O S-t ^ U M- · O S-t ^ U M
• \0 οι O οι o ό •no’ oi —| oj,_( >, Ö 7 o 3 In’S 5 ^ °w 7 -Ö o <τ·(3 —* &· N 3 01 e οι X* οι Xl hj ά ~ (Ji .1 ! φ —( O \rrst• \ 0 οι O οι o ό • no ’oi - | oj, _ (>, Ö 7 o 3 In'S 5 ^ ° w 7 -Ö o <τ · (3 - * & · N 3 01 e οι X * οι Xl hj ά ~ (Ji .1! φ - (O \ rrst
33 I Ή O I33 I Ή O I
ä 1 1 i *c a g ti g k r s f s oj m ^ m-ιä 1 1 i * c a g ti g k r s f s oj m ^ m-ι
•H•B
λ: λ;λ: λ;
HB
φ O —Iφ O —I
£ CTN —I <—I£ CTN —I <—I
•H•B
en · w 8 “ s 6 9 8 3 5 16 " 'n 4-)en · w 8 “s 6 9 8 3 5 16" 'n 4-)
o o in j Eo o in j E
v-n r j Ί! :rCv-n r j Ί! : -C
—< -T , +->- <-T, + ->
Oh --~ '1 -UOh - ~ '1 -U
H ! . . „ F >1 ~ o c rä :rö ! :n o -H ΛH! . . „F> 1 ~ o c rä: rö! : n o -H Λ
„ ^ H K„^ H K
, ζΐ ^ P"'} r~*, ζΐ ^ P "'} r ~ *
! +» -H! + »-H
"Ib | '1 2 Ξ. rl c.~. ij c XS j iC'i'-i’H >, a; 6 j :* Jj 1 O ΓΝ- rj CN cm O γ-j 4J fr» ä m o o v.t f\i <t o in Q) _\ S ........ s ^ -nrnm-cor>0!J\ i 7 « , Λ +5 ^ « i r^7 H >, i ~J τ - — en , t; rt >1 I ...... —5"Ib | '1 2 Ξ. Rl c. ~. Ij c XS j iC'i'-i'H>, a; 6 j: * Jj 1 O ΓΝ- rj CN cm O γ-j 4J fr» ä moo see f \ i <to in Q) _ \ S ........ s ^ -nrnm-cor> 0! J \ i 7 «, Λ +5 ^« and ^ 7 H>, i ~ J τ - - en, t; rt> 1 I ...... —5
j H r-' r^ o o m m , -Hj H r- 'r ^ o o m m, -H
X ui ; n m -PX ui; n m -P
<! S I ..... Ti 2<! S I ..... Ti 2
:rt ! u ~ = = * z S -H: rt! u ~ = = * z S -H
m o ^ ω o ^ (ö ίΛ C ) n C tn -* -H f ^ Ή $m o ^ ω o ^ (ö ίΛ C) n C tn - * -H f ^ Ή $
fr ! α, I .Ifr! α, I .I
fr 8 ! .1; 2 Ufr 8! .1; 2 U
CL) -Ή i n 4-1 rH ^ 1 o 3$ | ! SS i?s S .fr 1-1 4-> £j jS -H :f3 ^ X l i J “rt •H J-> "H m 0 -o m en £ : · Ή ~ i i SS g sCL) -Ή i n 4-1 rH ^ 1 o 3 $ | ! SS i? S S .fr 1-1 4-> £ j jS -H: f3 ^ X l i J “rt • H J->" H m 0 -o m en £: · Ή ~ i i SS g s
Ή I —1 iH >( 2 'HΉ I —1 iH> (2'H
Q I ά o 5 V £ ^ I fr £ 7 -¾ | 0 | - frs 3 ^ ! " 5 n ω E 1 1 tH mQ I ά o 5 V £ ^ I fr £ 7 -¾ | 0 | - frs 3 ^! "5 n ω E 1 1 tH m
! -H ? C! -H? C
I tI > φ ; g e 3 s s « 3 !3 K ! =s m 2 ^ I CO Ή ’’►7I tI> φ; g e 3 s s «3! 3 K! = s m 2 ^ I CO Ή '' ►7
|. S|. S
'3 ä-H > S'3 ä-H> S
43 4-1 rH k,43 4-1 rH k,
c g £ 00 Ic g £ 00 I
X Γ q* e -HX Γ q * e -H
u (n 3 H e: < ~ ^ 'Π rt M 2 a> fr H e mu (n 3 H e: <~ ^ 'Π rt M 2 a> fr H e m
Ai -h 2 TJ1 o Γ4 W u >-\ S * •H , W o w e 17 69835Ai -h 2 TJ1 o Γ4 W u> - \ S * • H, W o w e 17 69835
Soveltamalla menetelmää 1 tai 2 sopivaan fenoliin, tai muita tavanomaisia menetelmiä, valmistetaan seuraavia oksiraa-neja ja muutetaan sitten kaavan I tai II mukaisiksi tuotteiksi antamalla niiden reagoida 2-(3-indolyyli)-1,1-dimetyylietyyli-amiinin kanssa esimerkin 1 tai 2 mukaisesti.By applying Method 1 or 2 to the appropriate phenol, or other conventional methods, the following oxiranes are prepared and then converted to products of formula I or II by reacting them with 2- (3-indolyl) -1,1-dimethylethylamine in Example 1 or 2. in accordance with.
Näistä lähtöaineista saatujen lopputuotteiden fysikaaliset ominaisuudet määritettiin seuraaviksi:The physical properties of the final products obtained from these starting materials were determined as follows:
Esimerkki 13 1-/72-(3-indolyyli)-1,l-dimetyylietyyli/amino/-3-/2-(pro-penyyli) fenoksi_7-2-propanoli-hydrokloridi sp. 163,0-168,6° (kor j .) , kiteytetty uudelleen MeOH/i-P^O-seoksesta.Example 13 1- [72- (3-Indolyl) -1,1-dimethylethyl] amino] -3- [2- (propenyl) phenoxy] -2-propanol hydrochloride m.p. 163.0-168.6 ° (corr.), Recrystallized from MeOH / i-P 2 O.
Analyysi, saatu: C, 69,22; H, 7,56; N, 6,70.Analysis found: C, 69.22; H, 7.56; N, 6.70.
NMR (DMSO-dÄ). 1,30 (6,s); 3,32 (6,m); 4,20 (3,m); 5,03 6 (2,m); 6,00 (2,m); 7,25 (9,m); 8,90 (l,bs); 9,60 (l,bs); ja 11,40 (l,bs) .NMR (DMSO-d 6). 1.30 (6, s); 3.32 (6, m); 4.20 (3, m); 5.03 δ (2, m); 6.00 (2, m); 7.25 (9, m); 8.90 (l, bs); 9.60 (l, bs); and 11.40 (1.1 bs).
IR: 752, 1120, 1245, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980 ja 3350.IR: 752, 1120, 1245, 1490, 1590, 1600, 2790, 2980 and 3350.
Esimerkki 14 1-/7.2- (3-indolyyli) -1,l-dimetyylietyyli7aminö7-3-72- (2-metyy-li-l-propyyli)fenoksi7-2-propanoli-hydrokloridi, sp. 163,0-166,0° (kor.), kiteytetty uudelleen MeOH/CH^CN-seoksesta.Example 14 1- [7,2- (3-Indolyl) -1,1-dimethylethyl] amino] -3-72- (2-methyl-1-propyl) phenoxy] -2-propanol hydrochloride, m.p. 163.0-166.0 ° (cor.), Recrystallized from MeOH / CH 2 Cl 2.
Analyysi, saatu: C, 69,34; H, 8,19; N, 6,49.Analysis found: C, 69.34; H, 8.19; N, 6.49.
NMR (DMSO-dg): 0,81 (3,t, 7,0 Hz); 1,17 (3,d, 7,0 Hz); 1,32 (6,s); 1,39 (2,m); 3,28 (5,m); 4,22 (3,m); 6,04 (l,bs); 7,22 (9,m); 9,00 (l,bs); 9,60 (l,bs); 11,20 (l,bs).NMR (DMSO-d 6): 0.81 (3, t, 7.0 Hz); 1.17 (3, d, 7.0 Hz); 1.32 (6, s); 1.39 (2, m); 3.28 (5, m); 4.22 (3, m); 6.04 (1.1 bs); 7.22 (9, m); 9.00 (l, bs); 9.60 (l, bs); 11.20 (l, bs).
IR: 750, 1100, 1240, 1450, 1490, 1582, 1600, 2780, 2960 ja 3320.IR: 750, 1100, 1240, 1450, 1490, 1582, 1600, 2780, 2960 and 3320.
Esimerkki 15 3-(2-etyylifenoksi)-1-772-(3-indolyyli)-1,l-dimetyylietyyli7“ amino7~2-propanoli-hydrokloridi, sp. 170,0-171,5° (korj.), kiteytetty uudelleen EtOH:sta.Example 15 3- (2-ethylphenoxy) -1-772- (3-indolyl) -1,1-dimethylethyl-7-amino-2-propanol hydrochloride, m.p. 170.0-171.5 ° (corr.), Recrystallized from EtOH.
Analyysi; saatu; C, 68,36; H, 7,95; N, 6,85.Analysis; received; C, 68.36; H, 7.95; N, 6.85.
NMR (DMSO-dg); 1,21 (3,5, 7,0 Hz); 1,33 (6,s); 2,64 (2,m); 3,24 (4,m); 4,21 (3,m); 6,00 (l,bs); 7,25 (9,m); 9,00 (l,bs); ja 9,55 (1,bs).NMR (DMSO-d 6); 1.21 (3.5, 7.0 Hz); 1.33 (6, s); 2.64 (2, m); 3.24 (4, m); 4.21 (3, m); 6.00 (l, bs); 7.25 (9, m); 9.00 (l, bs); and 9.55 (1, bs).
IR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970 ja 3350.IR: 750, 1130, 1240, 1460, 1495, 1590, 1605, 2800, 2970 and 3350.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81513877A | 1977-07-13 | 1977-07-13 | |
US81513877 | 1977-07-13 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI782205A FI782205A (en) | 1979-01-14 |
FI69835B FI69835B (en) | 1985-12-31 |
FI69835C true FI69835C (en) | 1986-05-26 |
Family
ID=25216976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI782205A FI69835C (en) | 1977-07-13 | 1978-07-10 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3-NDOLYL-TERTIAERBUTYLAMINOPROPANOLDERIVAT |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5419972A (en) |
AR (1) | AR225274A1 (en) |
AT (1) | AT364821B (en) |
AU (1) | AU525064B2 (en) |
BE (1) | BE868943A (en) |
CA (1) | CA1116598A (en) |
CH (1) | CH642066A5 (en) |
CY (1) | CY1274A (en) |
DE (1) | DE2830884A1 (en) |
DK (1) | DK156568C (en) |
ES (1) | ES471674A1 (en) |
FI (1) | FI69835C (en) |
FR (1) | FR2397404A1 (en) |
GB (1) | GB2001633B (en) |
GR (1) | GR74488B (en) |
HK (1) | HK1385A (en) |
HU (1) | HU178992B (en) |
IE (1) | IE47122B1 (en) |
IL (1) | IL55115A (en) |
IT (1) | IT1105091B (en) |
KE (1) | KE3485A (en) |
LU (1) | LU79966A1 (en) |
MY (1) | MY8500946A (en) |
NL (1) | NL189946C (en) |
NO (1) | NO149311C (en) |
NZ (1) | NZ187763A (en) |
SE (1) | SE429339B (en) |
SG (1) | SG82584G (en) |
YU (1) | YU40528B (en) |
ZA (1) | ZA783744B (en) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2463765A1 (en) * | 1979-08-17 | 1981-02-27 | Clin Midy | NEW ACTIVE INDOLE DERIVATIVES ON THE CARDIOVASCULAR SYSTEM |
US4321398A (en) * | 1981-05-07 | 1982-03-23 | Mead Johnson & Company | Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols |
DE3119796A1 (en) * | 1981-05-19 | 1982-12-23 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | SUBSTITUTED TRYPTAMINE DERIVATIVES OF THIENYLOX PROPANOLAMINES, METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS AND THEIR USE |
FR2523964B1 (en) * | 1982-03-23 | 1985-09-27 | Sanofi Sa | NOVEL TRYPTAMINE DERIVATIVES ACTIVE IN PARTICULAR ON THE CARDIOVASCULAR SYSTEM AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION |
NZ208337A (en) * | 1983-06-10 | 1988-10-28 | Bristol Myers Co | 2-(2-hydroxy-3-((2-(ar-hydroxy-1h-aminopropoxy-yl)ethyl benzonitriles and pharmaceutical compositions |
FR2601008B1 (en) * | 1986-07-03 | 1990-03-30 | Sanofi Sa | PROCESS FOR THE STEREOSPECIFIC SYNTHESIS OF INDOLE DERIVATIVES |
DE60120748T2 (en) | 2000-11-10 | 2007-05-16 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 3-SUBSTITUTED OXINDOLE DERIVATIVES AS BETA-3 AGONISTS |
DE60215028T2 (en) | 2001-08-14 | 2007-03-15 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | INDOL DERIVATIVES AS BETA-3-ADRENERGE AGONISTS FOR THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES |
ATE325119T1 (en) | 2001-08-14 | 2006-06-15 | Lilly Co Eli | 3-SUBSTITUTED OXINDOLE BETA-3 AGONISTS |
WO2003044016A1 (en) | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Eli Lilly And Company | 3-SUBSTITUTED OXINDOLE β3 AGONISTS |
EP1448561B1 (en) | 2001-11-20 | 2008-02-20 | Eli Lilly And Company | Beta 3 adrenergic agonists |
JP2005520805A (en) | 2002-01-11 | 2005-07-14 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 2-Oxo-benzimidazolyl substituted ethanolamine derivatives and their use as β3 agonists |
US8946284B2 (en) | 2008-08-01 | 2015-02-03 | Arca Biopharma, Inc. | Methods and compositions involving (S)-bucindolol |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1532210A (en) * | 1963-06-21 | 1968-07-12 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds and their preparation process |
CH495983A (en) * | 1968-02-09 | 1970-09-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of levorotatory 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole |
US3371098A (en) * | 1966-11-29 | 1968-02-27 | Philips Corp | 5- and 6-methoxy-3-(phenoxyethyl-aminoethyl)-indoles |
US3946009A (en) * | 1972-05-05 | 1976-03-23 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation | 2-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)-3-substituted pyrazines |
-
1978
- 1978-06-12 CA CA000305281A patent/CA1116598A/en not_active Expired
- 1978-06-29 ZA ZA00783744A patent/ZA783744B/en unknown
- 1978-07-03 NZ NZ187763A patent/NZ187763A/en unknown
- 1978-07-03 AU AU37704/78A patent/AU525064B2/en not_active Expired
- 1978-07-05 YU YU1611/78A patent/YU40528B/en unknown
- 1978-07-07 AR AR272873A patent/AR225274A1/en active
- 1978-07-10 IL IL55115A patent/IL55115A/en unknown
- 1978-07-10 IT IT50228/78A patent/IT1105091B/en active
- 1978-07-10 GB GB787829333A patent/GB2001633B/en not_active Expired
- 1978-07-10 FI FI782205A patent/FI69835C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-10 CY CY1274A patent/CY1274A/en unknown
- 1978-07-10 SE SE7807700A patent/SE429339B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-11 GR GR56751A patent/GR74488B/el unknown
- 1978-07-11 NO NO782407A patent/NO149311C/en unknown
- 1978-07-12 LU LU79966A patent/LU79966A1/en unknown
- 1978-07-12 CH CH759378A patent/CH642066A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 FR FR7820851A patent/FR2397404A1/en active Granted
- 1978-07-12 ES ES471674A patent/ES471674A1/en not_active Expired
- 1978-07-12 BE BE189237A patent/BE868943A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 IE IE1400/78A patent/IE47122B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 DK DK313878A patent/DK156568C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-12 HU HU78BI569A patent/HU178992B/en unknown
- 1978-07-13 JP JP8461378A patent/JPS5419972A/en active Granted
- 1978-07-13 AT AT0508978A patent/AT364821B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 NL NLAANVRAGE7807564,A patent/NL189946C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-07-13 DE DE19782830884 patent/DE2830884A1/en active Granted
-
1984
- 1984-11-19 SG SG825/84A patent/SG82584G/en unknown
- 1984-12-07 KE KE3485A patent/KE3485A/en unknown
-
1985
- 1985-01-03 HK HK13/85A patent/HK1385A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-30 MY MY946/85A patent/MY8500946A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI69835C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT ANVAENDBARA 3-NDOLYL-TERTIAERBUTYLAMINOPROPANOLDERIVAT | |
US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
JPS6089474A (en) | Morphinan derivative, production thereof and antitumor agent containing said compound | |
IE60028B1 (en) | New diphenylpropylamine derivatives, processes for their preparation and their pharmaceutical use | |
US4210653A (en) | Pyridyloxypropanolamines | |
JPS61282360A (en) | Pyridine derivative, manufacture and use | |
GB1583428A (en) | Alkylenediamine derivatives | |
JPH0473432B2 (en) | ||
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
FR2480286A1 (en) | NOVEL THEOPHYLLINYLMETHYLDIOXOLANE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC USE | |
IE921319A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy | |
IE52345B1 (en) | Alkanolamine derivatives | |
JPS6334865B2 (en) | ||
JPS6191172A (en) | 2-pyridine-thiol derivative, manufacture and medicinal composition | |
EP0000809B1 (en) | Anti-inflammatory 1-phenylethanolamine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and processes for their manufacture | |
EP0061379B1 (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use in therapeutic preparations | |
JPS6391374A (en) | Imidazolium hydrogen carbonate | |
EP0367944A2 (en) | Ether derivative of 4-[3H] -quinazolinone, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions | |
EP0027977A1 (en) | Amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole, process for their preparation and compositions containing them | |
KR820001447B1 (en) | Process for preparing 3 indolyl tertiary butylaminopropanols | |
FI70022B (en) | SAOSOM MELLANPRODUKTER ANVAENDBARA 2-CHLORADENINDERIVAT | |
KR800001288B1 (en) | Process for the production of substituted arylalkylamines | |
DD153682A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING NEW ALKANOLAMINE | |
KR800001287B1 (en) | Process for the production of substituted arylalkylamines | |
FR2676733A1 (en) | DERIVATIVES OF PHENYL-1-DIHYDRO-1,4-HYDROXY-3-OXO-4-PYRIDAZINES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN THERAPEUTICS. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |