FI69067C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner-(2) - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner-(2) Download PDFInfo
- Publication number
- FI69067C FI69067C FI792251A FI792251A FI69067C FI 69067 C FI69067 C FI 69067C FI 792251 A FI792251 A FI 792251A FI 792251 A FI792251 A FI 792251A FI 69067 C FI69067 C FI 69067C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hal
- imidazoline
- defined above
- substituent
- Prior art date
Links
- JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC=C1 JCOPITWIWLFFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 30
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 abstract 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- LLDKCOYIVPKCTE-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-n-(3-methylbut-3-enyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1N(CCC(=C)C)C1=NCCN1 LLDKCOYIVPKCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
rm KUULUTUSJULKAISU 69067 Ma [Λ1) utlAggningsskrift C (45) Fr.tcr.t II Ey"n.;c t ly ID 12 1955 Potc-nt neddelat v (51) Kv.lk.‘/lnt.ci.‘ C 07 D 233/50 ^ q |^| I __ FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentin s&kntng 792251 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 18.07.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 18.07.79 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvit offentllg 2 0.01 .8 0
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— ·,« qo or
Patent-och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publlcerad JU* °·°5 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 19.07.78 Saksan L i i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2831671.*» (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasaval- ta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Helmut Stähle, Ingelheim/Rhein, Herbert Köppe, Ingelheim/Rhein,
Werner Kummer, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE), Walter Kobinger, Wien, Christian Lillie, Wien,
Ludwig Pichler, Wien, Itävalta-österrike(AT) (Jk) Leitzinger Oy (5I4) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia substituo?tuja 2-fenyy- liamino-imidatsoliineja-(2) - Förfarande för framställning av tarapeutiskt verkande substituerdde 2-fenyTamino-imidazoliner-(2) '
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia substituoituja 2-fenyyliamino-imidatsoliineja-(2), joiden kaava I on
R H
jossa Rl ja r2 , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia/ tarkoittavat vetyatomia, klooriatomia tai metyyliryhmää, jolloin R* ja R2 eivät saa samanaikaisesti olla vetyjä, ja R on ryhmä -(CH2)2~C(CH3)=CH2/ -(CH2)2-CH=CH2, -0-CH2-CH=CH2, -O-(CH2)2“CH=CH2» -0-CH2-C(CH3)=CH2 tai -o-ch2-ch=ch-ch3, sekä niiden happoadditiosuoloja.
2 69067
Keksinnön mukaan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu seuraavasti: a) yleiskaavan (II) mukainen 2-fenyyli-iminoimidatsolidiini
JC1 H
CU
jossa Rl ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen halogenidin kanssa
Hal - R (III) jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan (IV) mukaisten 2-[N-(subst.-fenyyli)-N-(subst.-metoksiamino]-imidatsoliinien-(2) valmistamiseksi
RZ I H
R' jossa r! ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on osakaava -CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)"CH2, -(CH2)2-CH=CH2 tai -CH2-CH=CH-CH3, yleiskaavan (V) mukainen 2-[N-subst.-fenyyli)-N-hydroksiamino)-imidatsoliini-(2)
Cl R1-('e)V- N -^ I (V) >-G 2 OH \N -1
^ R H
jossa R* ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen halogenidin kanssa I! 69067
Hal - R' (VI) jossa Hal ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kun kaavan II mukainen 2-aryyli-imino-imidatsolidiini alkyloidaan menetelmällä a), substituutio tapahtuu ainoastaan typpisilta-atomiin.
Menetelmän b) reaktiossa synteesi määrää loppuyhdisteiden rakenteen. Substituenttien asema voidaan määrittää synteesin lisäksi myös NMR-spektroskooppisesti. (Vrt. H. Stähle ja K.-H. Pook,
Liebigs Ann. Chem. 751, 159 ff(1971).
Mentelmän a) ja b) reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kuumentamalla reaktiokomponentteja - parhaiten polaarisen tai polaarittoman orgaanisen liuottimen läsnäollessa - lämpötiloissa noin 50 - 150°c. Kyseeseen tulevat reaktio-olosuhteet riippuvat voimakkaasti reaktiokomponenttien reaktiivisuudesta. Alkyloinnissa on suositeltavaa käyttää halogenidia ylimäärä ja suorittaa reaktio happoa sitovan aineen läsnäollessa.
Kaavan II mukaisia lähtöyhdisteitä on kuvattu esimerkiksi belgialaisissa patenteissa 623 305, 687 657 ja 705 944.
Kaavojen III ja VI mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa halo-genoimalla primääriset perusalkoholit.
Kaavan V mukaiset lähtöyhdisteet saadaan hapettamalla yleiskaavan II mukaiset yhdisteet perhapoilla patenttijulkaisun DE-OS 24 57 979 mukaisesti.
Keksinnön mukaan valmistetut kaavan I 2-fenyyliamino-imidatsolii-nit-(2) voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo bromivetyhappo, jodivetyhappo, fluorivety- 69067 happo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propioni-happo, voihappo, kapronihappo, valeriaanahappo, oksaalihappo, malonihappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p-aminobentsoehappo, ftaalihappo, kanelihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo, 8-klooriteofy1iini ja vastaavat.
Uusilla yhdisteillä sekä niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita analgeettisia ominaisuuksia ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää kiputilojen erilaisten ilmenemismuotojen, kuten esimerkiksi migreenien hoidossa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden analgeettinen vaikutus tutkittiin hiirillä Writhing-testissä (Blumberg, Wolf ja Dayton, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118 (1965) 763) ja Hot-Plate-testissä (Woolfe ja MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. J30 (1944) 300), jolloin osoittautui, että uusilla 2-fenyyliamino-imidatso-liineilla on jopa 100-kertainen vaikutus morfiiniin verrattuna. Uusien yhdisteiden vaikutus on myös noin 100-kertainen patenttijulkaisussa DE-OS 1 958 201 julkistettuihin N-allyyli-2-fenyyli-amino-imidätsoiiineihin-(2) verrattuna.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, erityisesti ne, joissa on syklo-propyylimetyyli- tai syklobutyylimetyyliryhmä, ja niiden happoaddi-tiosuolat, vaikuttavat sitä paitsi voimakkaasti bradykardisesti ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää koronaarisairauksien hoidossa. Yhdisteiden vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen tutkittiin kaniineilla ja spinaalirotilla sekä käsittelemättömillä, narkotisoiduilla rotilla. Annostus on 0,1 - 80 mg, parhaiten 1-30 mg.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaan valmistettuja kaavan I mukaisia yhdisteitä verrattiin tekniikan tason mukaisiin yhdisteisiin kokeissa, joissa pyrittiin selvittämään yhdisteiden vaikutus sydämen lyöntitaa-juuteen. Kokeissa käytettiin Spinaalirottia (5 eläintä jokaista yhdistettä kohti) ja yhdisteelle määrättiin se kumulatiivinen i.v.-annos joka aiheutti sydämen lyöntitaajuuden alenemisen 150 lyönnillä minuutissa (D 150).
li 5 69067 · <£ K 3 R i
H
Yhdiste R1 R2 R3 R D 150 __mg/kq_ A. Kaavan I mukaiset
Cl H Cl -(CH2)2~CH=CH2 1,4
Cl H Cl -0-CH2-CH=CH2 1,1
Cl H Cl “(CH2) 2“C(CH3)®CH2 °'28
Cl H CH3 -(CH2)2-C(CH3)»CH2 °'95
Cl H Cl -0-CH2-C(CH3)=CH2 i'1
Cl H Cl -0-CH2-CH=CH-CH3 °'65 B. Tekniikan taso
Cl H Cl -CH2-CH*CH2 2'5
Cl H Cl -CH2"CHeCH_CH3 1,7
Cl H Cl -CH2“CH*C(CH3)2 8'1
Cl H Cl -CH2-C(CH3)=CH2 7'°
Cl H CH3 -CH2“C(CH3)»CH2 4'3
Koetulokset osoittavat/ että keksinnön mukaan valmistetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tehokkaampi sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus kuin vertailuyhdisteillä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää myös muunlaatuisten tehoaineiden kanssa. Sopivia galeenisia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit/ kapselit/ puikot, liuokset tai jauheet; tällöin voidaan niiden valmistuksessa käyttää tavanomaisesti käytettyjä galeenisia apu-, kanto- tehostus- tai voiteluaineita, tai aineita, joilla saadaan aikaan kestovaikutus.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä.
6 69067
Esimerkki 1 2-[N-(2,6-dikloorifenyyli)-N-(2-metyyli-l-buten-4-yyli)-amino]- 2-imidätsoii ini
Cl CH2 h c-ch3
II
ch2 6,9 g (0,03 moolia) klonidiinia, 5,6 g 4-bromi-2-metyyli-buteenia- (1) ja 5 ml trietyyliamiinia kuumennetaan 25 ml:ssa tolueenia 24 tuntia putkessa 120°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin dekantoidaan ja jäännös liuotetaan IN suolahappoon. Uutetaan useita kertoja eetterillä (eetteriuutteet heitetään pois), minkä jälkeen fraktiouutetaan eetterillä nousevissa pH-arvoissa (alkali-soidaan 2N natriumhydroksidilla). Ohutlevykromatogrammin perusteella yhtenäiset eetteriuutteet yhdistetään, kuivataan magnesium-sulfaatilla ja eetteri poistetaan tyhjiössä. Saanto 1,8 g (19,6 % teoreettisesta), sulamispiste: 117-119°C.
Analogisesti edellisen esimerkin kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet. Sulamispisteet koskevat kaavan I mukaisia emäksiä. Muussa tapauksessa on annettu suolamuoto.
Esim Saanto teo- n:o Rl r2_r___Sp. [°C] reettisesta, % 2 H Cl -(CH2)2-CH=CH2 133-135 39,6 3 H Cl -0-CH2-CH=CH2 153-154 61,9 4 H Cl -0-CH2-C(CH3)=CH2 112-113 18,4 5 H Cl -0-(CH2)2-CH=CH2 108-109 39,6 6 H Cl -0-CH2-CH=CH-CH3 135-138 47,6 7 H CH3 -(CH2)2-C(CH3)=CH2 109-111 19,3
Claims (2)
- 69067 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavia substituoituja 2-fenyyliamino-imidatsoliineja-(2), joiden kaava I on -n >-O R ' N-* R H jossa r! ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, klooriatomia tai metyyliryhmää, jolloin r! ja R2 eivät saa samanaikaisesti olla vetyjä, ja R on ryhmä -(CH2)2-C(CH3)=CH2, -(ch2)2-ch=ch2, -o-ch2-ch=ch2, -o-(ch2)2-ch=ch2, -0-CH2-C(CH3)=CH2 tai -o-ch2-ch=ch-ch3, sekä niiden happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen 2-fenyyli-iminoimidatsolidiini R2 H jossa r! ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (III) mukaisen halogenidin kanssa Hal - R (III) jossa Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) yleiskaavan (IV) mukaisten 2-[N-(subst.-fenyyli)-N-(subst.-metoksiaminol-imidatsoliinien-(2) valmistamiseksi '-C ,0 ' N-1 (IV) R R· H 69067 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R' on osakaava -CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH2, ~(CH2)2“CH=CH2 tai -CH2-CH=CH-CH3, yleiskaavan (V) mukainen 2-[N-subst.-fenyyli)-N-hydroksiamino]-imidätsoii ini~ ( 2) _ *C1 rMOV n —\ (v) L - OH 'N-1 R2 H jossa r! ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan (VI) mukaisen halogenidin kanssa Hal - R' (VI) jossa Hai ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä, ja näin saatu lopputuote mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuolaksi. n Patentkrav 6 90 6 7 9 Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner-(2) med formeln (I) \-o R \N _I H där R* och R2, vilka kan vara lika eller olika, avser en väteatom, en kloratom eller en metylgrupp, varvid R^ och R2 inte samtidigt kan avse väte, och R avser gruppen -(CH2 )2“C(CH3)=CH2, -(CH2)2~CH=CH2, -0-CH2-CH=CH2, -O-(CH2)2~CH=CH2 r -0-CH2-C(CH3)=CH2 eller -0-CH2~CH=CH-CH3, samt deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) 2-fenylimino-imidazolidin med den allmänna formeln (II) ^R H där r! och R2 avser detsamma som ovan, omsätts med en halogenid med den allmänna formeln (III) Hal - R (III) där Hai avser en klor-, brom- eller jodatom och R avser detsamma som ovan, eller b) för framställning av 2-[N-(subst.-fenyl)-N-(subst.-metoxiamino]-imidazoliner-(2) med den allmänna formeln (IV) -Π '-C.
- 2 ° 'n-1 <IV) R R. H
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782831671 DE2831671A1 (de) | 1978-07-19 | 1978-07-19 | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2831671 | 1978-07-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792251A7 FI792251A7 (fi) | 1980-01-20 |
| FI69067B FI69067B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69067C true FI69067C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=6044762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792251A FI69067C (fi) | 1978-07-19 | 1979-07-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner-(2) |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4277487A (fi) |
| EP (1) | EP0007438B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5515466A (fi) |
| AT (1) | ATE1503T1 (fi) |
| AU (1) | AU524192B2 (fi) |
| CA (1) | CA1121824A (fi) |
| DE (2) | DE2831671A1 (fi) |
| DK (1) | DK146939C (fi) |
| ES (1) | ES482581A1 (fi) |
| FI (1) | FI69067C (fi) |
| GR (1) | GR69931B (fi) |
| IE (1) | IE48452B1 (fi) |
| IL (1) | IL57834A (fi) |
| NO (1) | NO150435C (fi) |
| NZ (1) | NZ191052A (fi) |
| PT (1) | PT69934A (fi) |
| ZA (1) | ZA793636B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2947563A1 (de) * | 1979-11-26 | 1981-06-04 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| DE2950345A1 (de) * | 1979-12-14 | 1981-07-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben |
| FR2499991A1 (fr) * | 1981-02-19 | 1982-08-20 | Sandoz Sa | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments |
| US4393077A (en) * | 1981-07-02 | 1983-07-12 | William H. Rorer, Inc. | 1-Methylene-1-phenylguanidine compounds |
| IT1211138B (it) * | 1981-12-01 | 1989-09-29 | Ausonia Farma Srl | Composto antiipertensivo procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| DE3514351A1 (de) * | 1985-04-20 | 1986-11-06 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue substituierte 2-(n-alkinyl-n-phenyl)amino)-imidazolinderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759125A (fr) * | 1969-11-19 | 1971-05-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Nouvelles n-allyl-2-arylamino-imidazolines-(2) substituees et procedes pour les fabriquer |
| DE2102733A1 (en) * | 1971-01-21 | 1972-08-03 | CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 2-arylamino-2-imidazolines |
| US3850926A (en) * | 1971-01-21 | 1974-11-26 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(n-substituted-phenylamino)-imidazolines-(2) |
| DD95843A5 (fi) * | 1971-01-21 | 1973-02-20 |
-
1978
- 1978-07-19 DE DE19782831671 patent/DE2831671A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-06-21 DE DE7979102052T patent/DE2963605D1/de not_active Expired
- 1979-06-21 EP EP79102052A patent/EP0007438B1/de not_active Expired
- 1979-06-21 AT AT79102052T patent/ATE1503T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-09 JP JP8600679A patent/JPS5515466A/ja active Pending
- 1979-07-13 GR GR59597A patent/GR69931B/el unknown
- 1979-07-17 US US06/058,165 patent/US4277487A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-18 DK DK302679A patent/DK146939C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-18 NO NO792389A patent/NO150435C/no unknown
- 1979-07-18 IL IL57834A patent/IL57834A/xx unknown
- 1979-07-18 ZA ZA00793636A patent/ZA793636B/xx unknown
- 1979-07-18 FI FI792251A patent/FI69067C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-18 PT PT69934A patent/PT69934A/pt unknown
- 1979-07-18 CA CA000332040A patent/CA1121824A/en not_active Expired
- 1979-07-18 NZ NZ191052A patent/NZ191052A/xx unknown
- 1979-07-18 ES ES482581A patent/ES482581A1/es not_active Expired
- 1979-07-18 AU AU49022/79A patent/AU524192B2/en not_active Ceased
- 1979-08-08 IE IE1356/79A patent/IE48452B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5515466A (en) | 1980-02-02 |
| ES482581A1 (es) | 1980-04-01 |
| IE791356L (en) | 1980-01-19 |
| NO150435C (no) | 1984-10-17 |
| PT69934A (de) | 1979-08-01 |
| IL57834A0 (en) | 1979-11-30 |
| AU524192B2 (en) | 1982-09-02 |
| DK146939C (da) | 1984-07-30 |
| GR69931B (fi) | 1982-07-21 |
| US4277487A (en) | 1981-07-07 |
| EP0007438A1 (de) | 1980-02-06 |
| NO792389L (no) | 1980-01-22 |
| DE2831671A1 (de) | 1980-02-07 |
| DK146939B (da) | 1984-02-20 |
| AU4902279A (en) | 1980-01-24 |
| CA1121824A (en) | 1982-04-13 |
| FI69067B (fi) | 1985-08-30 |
| IL57834A (en) | 1983-03-31 |
| FI792251A7 (fi) | 1980-01-20 |
| DK302679A (da) | 1980-01-20 |
| NZ191052A (en) | 1981-02-11 |
| DE2963605D1 (en) | 1982-10-28 |
| NO150435B (no) | 1984-07-09 |
| ZA793636B (en) | 1981-03-25 |
| ATE1503T1 (de) | 1982-09-15 |
| EP0007438B1 (de) | 1982-09-01 |
| IE48452B1 (en) | 1985-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2891544B2 (ja) | ピラゾロおよびピロロピリジン類 | |
| KR102786409B1 (ko) | 개선된 인도시아닌 그린의 제조방법 | |
| JP3238397B2 (ja) | 新規のスルホニル化合物 | |
| FI69067C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande substituerade 2-fenylamino-imidazoliner-(2) | |
| KR850000212B1 (ko) | 디벤조옥사제핀 유도체의 제법 | |
| FI62070B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiska och/eller blodtryckssaenkande 2-(n-propargyl-n-fenylamino)-imidazoliner-(2) | |
| NO174848B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte | |
| FR2557570A1 (fr) | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FI68616C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1-alkyl-2-(n-allyl-n-(2,6-diklorfenyl)-amino)-2-imidazoliner | |
| FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| HU211554A9 (en) | Circulation-active dibenzo/1,5/dioxocin-5-ones | |
| FI63940B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 2-fenylaminoimidazoliner-(2) | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH0436156B2 (fi) | ||
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| JPS6141915B2 (fi) | ||
| EP1242381A2 (fr) | Derives de 2-phenyl-quinoleine et leur utilisation en tant qu'agent contractant des muscles lisses | |
| EP0195374A2 (en) | N-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives, process for the production thereof and composition containing same for treating disorders of cardiovascular system | |
| JPH0353314B2 (fi) | ||
| GB1561153A (en) | Process for the preparation of thiochroman derivatives | |
| JPH1129471A (ja) | クマリン誘導体を薬効成分として含有する肝疾患治療剤 | |
| KR810000631B1 (ko) | 치환된 2-페닐아미노-이미다졸린-(2)유도체의 제조방법 | |
| JP3985121B2 (ja) | ジヒドロキノリン誘導体 | |
| HUT61997A (en) | Process for producing benzopyran derivatives, as well as antihypertensive and vasodilator pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| KR20010055765A (ko) | 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: C.H. BOEHRINGER SOHN |